KR20010032083A - 헤테로사이클로 치환된 신규한 α-히드록시카르복실산유도체, 그의 제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도 - Google Patents

헤테로사이클로 치환된 신규한 α-히드록시카르복실산유도체, 그의 제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20010032083A
KR20010032083A KR1020007005207A KR20007005207A KR20010032083A KR 20010032083 A KR20010032083 A KR 20010032083A KR 1020007005207 A KR1020007005207 A KR 1020007005207A KR 20007005207 A KR20007005207 A KR 20007005207A KR 20010032083 A KR20010032083 A KR 20010032083A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
substituted
unsubstituted
phenyl
oxygen
Prior art date
Application number
KR1020007005207A
Other languages
English (en)
Inventor
빌헬름 암베르크
롤프 얀센
하인츠 힐렌
슈테판 헤르겐뢰더
만프레트 라샤크
릴리아네 운거
Original Assignee
스타르크, 카르크
바스프 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스타르크, 카르크, 바스프 악티엔게젤샤프트 filed Critical 스타르크, 카르크
Publication of KR20010032083A publication Critical patent/KR20010032083A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 카르복실산 유도체에 관한 것이다.
〈화학식 I〉
식 중,
A는 NR8R9, 아지도, OR10, SR10또는 C1-C4-알킬을 나타내고,
R1은 테트라졸 또는 (1)의 기를 나타내고,
R은 a) 라디칼 OR5,
b) N 원자에 의해 결합된 5원 헤테로 방향족기,
c) (2)의 기,
d) (3)의 라디칼이며,
기타 치환체는 본 명세서에서 주어진 의미를 갖는다. 본 발명은 또한 본 발명 유도체의 제법 및 그의 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

헤테로사이클로 치환된 신규한 α-히드록시카르복실산 유도체, 그의 제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도 {Novel Heterocyclically Substituted α-Hydroxycarboxylic Acid Derivatives, Method for Producing the Same and Their Use as Endothelin Receptor Antagonists}
본 발명은 신규한 카르복실산 유도체, 그의 제법 및 용도에 관한 것이다.
엔도셀린은 21개의 아미노산으로 이루어진 펩티드로서 혈관 내피로부터 합성되고 분비된다. 엔도셀린은 ET-1, ET-2 및 ET-3의 세가지 이성질체로 존재한다. ″엔도셀린″ 또는 ″ET″는 이후 엔도셀린 이성질체 중 하나 또는 모두를 지칭한다. 엔도셀린은 효과적인 혈관 수축제이며 혈관 긴장력에 큰 효과를 가진다. 이러한 혈관 수축은 엔도셀린이 그의 수용체와 결합하기 때문인 것으로 알려져 있다(Nature, 332 (1988), 411-415; FEBS Letters, 231 (1988), 440-444 및 Biochem. Biophys. Res. Commun., 154 (1988), 868-875).
엔도셀린 분비의 증가 또는 이상은 말초, 신장 및 뇌혈관의 지속적인 혈관 수축을 유발하여 질환을 일으킬 수 있다. 문헌에 보고된 바와 같이, 엔도셀린은 하기 질환을 포함하는 많은 질환에 수반된다: 고혈압, 급성 심근경색, 폐성 고혈압, 레이노드 증후군, 뇌혈관 경련, 뇌졸증, 양성 전립선 비대증, 아테롬성 동맥경화증 및 천식 및 전립선암(J. Vascular Med. Biology 2 (1990), 207, J. Am. Med. Association 264 (1990), 2868, Nature 344 (1990), 114, N. Engl. J. Med. 322 (1989), 205, N. Engl. J. Med. 328 (1993), 1732, Nephron 66 (1994), 373, Stroke 25 (1994), 904, Nature 365 (1993), 759, J. Mol. Cell. Cardiol. 27 (1995), A234; Cancer Research 56 (1996), 663, Mature Medicine 1 (1995), 944).
엔도셀린 수용체의 2종 이상의 아형 중 ETA와 ETB수용체는 현재 문헌에 기술되어 있다(Nature 348 (1990), 730, Nature 348 (1990), 732). 따라서 이들 두 수용체로의 엔도셀린의 결합을 억제하는 물질은 엔도셀린의 생리적 영향을 길항하며, 따라서 유용한 약물이 된다.
본 발명의 목적은 ETA및(또는) ETB수용체에 결합하는 엔도셀린 수용체 길항제를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 헤테로사이클로 치환된 α-히드록시카르복실산 유도체가 그 목적에 적합하다는 것을 드디어 발견했다.
식 중,
R1은 테트라졸 또는기이고,
R은 a) 라디칼 OR5(여기서, R5는 수소, 알칼리 금속의 양이온, 알칼리토금속의 양이온, t-C1-C4알킬암모늄 또는 암모늄 이온과 같은 생리적으로 허용되는 유기 암모늄 이온,
각각 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, 메르캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)21개 이상으로 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬, CH2-페닐,
1 내지 5개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐기,
1 내지 5개의 할로겐 원자 및(또는) 1 내지 3개의 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, 메르캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2를 가질 수 있는 페닐임),
b) 1 또는 2개의 할로겐 원자, 또는 1 또는 2개의 C1-C4-알킬, 또는 1 또는 2개의 C1-C4-알콕시기를 가질 수 있는, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴과 같은 N 원자를 통해 연결되는 5원 헤테로 방향족 시스템,
c)기
(여기서, k는 0, 1 및 2의 값을 가질 수 있고, p는 1, 2, 3 및 4의 값을 가질 수 있으며, R6은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 메르캅토 1 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐, C1-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐임),
d)라디칼
(여기서, R7은 c)에서 설명한 페닐, C1-C4-알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오 라디칼을 가질 수 있는, C1-C4-알킬, C3-C8-알케닐, C3-C8-알키닐, C3-C8-시클로알킬이거나,
c)에서 설명한 대로 치환된 C1-C4-할로알킬 또는 페닐이고,
A는 NR8R9, 아지도, OR10, SR10또는 C1-C4-알킬이고,
X는 산소, 황, CR11또는 NR12(단, X = CR11일 경우 Y는 산소 또는 황 또는 NR14임)이며,
Y는 산소, 황, CR13또는 NR14(단, Y = 산소 또는 황 또는 NR14일 경우 X = CR11임)이고,
R2및 R3(서로 동일할 수도, 상이할 수도 있다)은
각각 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 메르캅토, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 페녹시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 페닐(이는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 단일 또는 다중, 예를 들어 1 내지 3개로 치환될 수 있다) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸,
오르쏘 위치에서 직접 결합에 의해 함께 연결된 페닐 또는 나프틸, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N(C1-C4-알킬)기,
각각의 경우 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시로 단일 또는 다중 치환될 수 있는 C5-C6-시클로알킬이고,
R4와 R11는 서로 동일할 수도, 상이할 수도 있으며, 수소, 할로겐, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐록시, C3-C6-알키닐록시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, 히드록실, NH2, N(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2,
할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 시아노로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐이거나,
또는 CR4는 CR11과 함께 5- 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 이루며, 이들은 치환되지 않거나 치환될 수 있고 각각의 경우 1개 이상의 메틸렌 기는 산소, 황, -NH 또는 -N(C1-C4-알킬)로 대체될 수 있고,
R8은
각각의 경우 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 아미노, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐록시, C3-C6-알키닐록시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-C8-알킬카르보닐알킬, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, C3-C8-시클로알킬, 페녹시 또는 페닐(이들 아릴 라디칼은 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시,아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 페닐 또는C1-C4-알킬티오로 단일 또는 다중, 예를 들어 1 내지 3개로 치환될 수 있다)로 단일 또는 다중 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐, C1-C5-알킬카르보닐,
각각의 경우 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 디옥소메틸렌 또는 디옥소에틸렌 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸,
각각의 경우 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시로 단일 또는 다중 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬이거나,
또는 R8은 R9와 함께 닫힌 고리를 이루고 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시로 단일 또는 다중 치환될 수 있으며 1개의 알킬렌기가 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-와 같이 산소 또는 황으로 대체될 수 있는 C3-C7-알킬렌 사슬을 형성하고,
R9는 수소, C1-C4-알킬이거나,
또는 R9는 R8로 나타낸 R8과 결합되어 고리를 이루며,
R10은 각각의 경우 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 아미노, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐록시, C3-C6-알키닐록시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시,C1-C4-알콕시카르보닐,C3-C8-알킬카르보닐알킬, 카르복사마이드, CONH(C1-C4-알킬), CON(C1-C4-알킬)2, CONR15R16, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, C3-C8-시클로알킬,5- 또는 6원을 이루며 1개 내지 3개의 N 원자 및(또는) 황 또는 산소 원자를 포함하는 헤테로아릴록시 또는 헤테로아릴, 페녹시 또는 페닐(이들 아릴 라디칼은 모두 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르복실, R19, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 페닐 또는 C1-C4-알킬티오로 단일또는 다중, 예를 들어 1 내지 3개로 치환될 수 있다) 단일 또는 다중으로 치환될 수 있는, 수소, C1-C8-알킬, C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐,
각각의 경우 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시,페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2,디옥소메틸렌 또는 디옥소에틸렌 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸,
각각의 경우 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시 1 내지 3개로 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬이고,
R12는 수소, C1-C4-알킬이거나, 또는 NR12는 CR4와 함께 C1-C4-알킬 1 내지 3개로 치환될 수 있고 각각의 경우 1개 이상의 메틸렌기가 산소 또는 황으로 대체될 수 있는 5- 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 이루며,
R13은 할로겐에 의해 치환될 수 있는, 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐이며,
R14는 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
R15는 R16과 함께 닫힌 고리를 이루고 페닐고리(할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, 히드록실, 카르복실, 아미노로 1 내지 3개가 치환될 수 있다)가 융합되어 있는 C3-C7-알킬렌, 또는 C4-C7-알케닐렌 사슬을 형성하고,
R19는 히드록실, 카르복실, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 카르복사마이드 또는 CON(C1-C4-알킬)21개 이상을 가지는 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알콕시이다.
이들 경우 및 이후의 본 명세서에서 하기의 정의가 적용된다.
알칼리 금속은 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨이고,
알칼리토금속은 예를 들어 칼슘, 마그네슘, 바륨이며,
C3-C8-시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이고,
C1-C4-할로알킬은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 트리클로로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 펜타플루오로에틸이며,
C1-C4-할로알콕시는 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시 또는 펜타플루오로에톡시이고,
C1-C4-알킬은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 1-부틸 또는 2-부틸이며,
C2-C4-알케닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 에테닐, 1-프로펜-3-일, 2-프로펜-3-일, 1-프로펜-1-일, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 또는 2-부테닐이고,
C2-C4-알키닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 에티닐, 1-프로핀-1-일, 1-프로핀-3-일, 1-부틴-4-일 또는 2-부틴-4-일이며,
C1-C4-알콕시는 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 또는 1,1-디메틸에톡시이고,
C3-C6-알케닐록시는 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 알릴록시, 2-부텐-1-일록시 또는 3-부텐-2-일록시이며,
C3-C6-알키닐록시는 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 2-프로핀-1-일록시, 2-부틴-1-일록시 또는 3-부틴-2-일록시이고,
C1-C4-알킬티오는 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 1-메틸에틸티오, 부틸티오, 1-메틸프로필티오, 2-메틸프로필티오 또는 1,1-디메틸에틸티오이며,
C1-C4-알킬카르보닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 아세틸, 에틸카르보닐 또는 2-프로필카르보닐이고,
C1-C4-알콕시카르보닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐 또는 n-부톡시카르보닐이며,
C3-C8-알킬카르보닐알킬은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 2-옥소프로프-1-일, 3-옥소부트-1-일 또는 3-옥소부트-2-일이고,
C1-C8-알킬은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 C1-C4-알킬, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸이며,
할로겐은 예를 들어 F, Cl, Br, I이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물이 유리될 수 있는 화합물(프로드러그)에 관한 것이다.
바람직한 프로드러그는 신체의 특정 기관, 예를 들어 위, 내장, 혈류, 간에서 우세한 상태 하에 유리되는 프로드러그이다.
또한 본 발명은 상기 언급된 카르복실산 유도체의 약물, 특히 ETA및 ETB수용체 억제제를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
화합물 I 및 II와 같은 그의 제조 중간체는 1개 이상의 비대칭적으로 치환된 C 원자를 가질 수 있다. 이러한 화합물은 순수한 거울상 또는 순수한 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 거울상으로 순수한 화합물을 활성 성분으로서 사용하는 것이 바람직하다.
A가 C1-C4-알킬, 아지도, SR10또는 OR10인 하기 화학식 IIa의 화합물은 WO 96/11914호, 독일 특허 제 19614533.3호 또는 독일 특허 제 19726146.9호에 기술된 대로 제조할 수 있다.
또한, 독일 특허 제 19636046.3호에 기술된대로 산촉매 에스테르 변환을 통해 A가 SR10또는 OR10인 화학식 IIb의 거울상으로 순수한 화합물을 얻을 수도 있다.
또한 화학식 II의 화합물의 라세미체 또는 부분입체 이성질체를 적합한 거울상으로 순수한 염기를 사용하여 통상의 분리를 거쳐 화학식 II의 순수한 거울상 화합물을 얻을 수도 있다. 이러한 유형의 적합한 염기의 예는 4-클로로페닐에틸아민 및 WO 96/11914호에 언급된 염기이다.
A가 C1-C4-알킬, 아지도, SR10또는 OR10이며, 화학식 I에서 언급된 의미의 치환체를 갖는 본 발명에 따른 화합물 Ia는 예를 들어 언급된 의미의 치환체를 갖는 화학식 IIa의 카르복실산 유도체를 화학식 III의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 화학식 III에서, R17은 할로겐 또는 R18-SO2이며, R18은 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 페닐일 수 있다. 바람직하게는 반응은 실온 내지 용매의 비점의 온도 범위에서 불활성 용매 또는 희석제 중에서 적합한 염기, 즉 중간체 IIa를 탈양자화시키는 염기를 가해 진행시킨다.
R1이 COOH인 중간체 IIa를 2당량의 적합한 염기로 탈양자시키고, 화학식 III의 화합물과 반응시키는 방법을 이용해 R1이 COOH인 화학식 Ia의 화합물을 직접 얻을 수 있다. 또한 이 반응은 실온 내지 용매의 비점의 온도 범위에서, 불활성 용매 중에서 진행된다.
이러한 용매 또는 희석제의 예로는 각각의 경우 염화되거나 되지 않을 수 있는 지방족, 지환족 및 방향족 탄화수소, 예를 들어 헥산, 시클로헥산, 석유 에테르, 나프타, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 에틸 클로라이드 및 트리클로로에틸렌, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 프로필렌 옥사이드, 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 아마이드 및 디메틸 설폭시드와 설폴란과 같은 설폭시드 및 설폰을 들 수 있다.
화학식 III의 화합물은 공지되어 있거나 하기 문헌에 공지된 방법으로 제조될 수 있다:
H. Erlenmeyer, G. Bischoff, Helv. Chim. Acta, 29 (1946), 280-283, G. Kjellin, J. Sandstroem, Acta Chim. Scand., 23 (1969), 2879, E. R. Buchmann, A. O. Reims, H. Sargent, J. Org. Chem., 6 (1941), 764-766, F. C. James, H. D. Krebs, Aust. J. Chem., 35 (1982), 385-391, G. R. Humphrey, S. H. B. Wright, J. Heterocyclic Chem., 26 (1989), 23.
염기로는 나트륨 수소화물, 칼륨 수소화물 또는 칼슘 수소화물과 같은 알칼리 금속이나 알칼리 토금속 수소화물, 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속이나 알칼리 토금속의 수산화물, 부틸리튬과 같은 유기 금속 화합물 또는 리튬 디이소프로필아마이드나 리튬 아마이드와 같은 알칼리 금속 아마이드가 사용 가능하다.
화학식 IIb의 화합물은 독일 특허 제 19726146.9호에 기재된 방법과 비슷하게 반응시켜 화합물 Ib를 얻을 수 있다.
또한 화학식 I의 화합물은 상응하는 카르복실산, 즉 R1이 COOH인 화학식 I의 화합물을 출발 물질로 하여, 먼저 통상적인 방식으로 산 할로겐화물, 무수물 또는 이미다졸리드와 같은 활성 형태로 전환시킨 후, 이를 적절한 히드록실 화합물인 HOR5와 반응시키므로써 제조할 수 있다. 이 반응은 통상의 용매 중에서 진행되며 종종 염기의 첨가가 요구되며, 어느 경우에나 상기 언급된 염기가 적합하다. 이러한 두 반응 단계는 카르복실산을 카르보디이미드와 같은 탈수제의 존재하에서 히드록실 화합물과 반응시키는 등의 방법으로 단순화시킬 수도 있다.
또한 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물에 상응하는 카르복실산의 염을 출발 물질로 하여 즉, R1은 COOM기(여기서, M은 알칼리 금속 양이온 또는 그에 상응하는 알칼리 토금속 양이온이다)인 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이들 염은 화학식 R-W(여기서, W는 통상의 이핵성 이탈기, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 또는 예를 들어 톨루엔설포닐 및 메틸설포닐과 같은 할로겐-, 알킬- 또는 할로알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아릴- 또는 다른 이에 상응하는 이탈기임)의 많은 화합물과 반응할 수 있다. 반응성 치환체인 W를 가지는 화학식 R-W의 화합물은 공지되어 있거나 일반적인 전문 지식을 이용해 쉽게 얻을 수 있다. 이 반응은 통상의 용매 중에서, 유리하게는 염기를 첨가하여 수행할 수 있으며, 어느 경우이든 상기에 언급된 염기가 적합하다.
일부 경우에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는데 일반적으로 공지된 보호기 기술을 사용할 필요가 있다. 예를 들어, 만약 R10이 4-히드록시페닐이라면 히드록실기는 초기에 벤질 에테르로 보호되어야 하며, 벤질 에테르는 이후 연속 반응 중에 적합한 단계에서 제거한다.
R1이 테트라졸인 화학식 I의 화합물은 WO 96/11914호에 기술된 바에 따라 제조될 수 있다.
생물학적 효과의 관점에서, 화학식 I의 카르복실산 유도체(순수한 거울상 및 순수한 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물 모두)는 하기의 의미를 갖는 치환체를 가진 것이 바람직하다:
A는 NR8R9, 아지도, OR10, SR10또는 C1-C4-알킬이고,
X는 산소, 황, CR11또는 NR12(단, X = CR11일 경우 Y는 산소 또는 황 또는 NR14임)이며,
Y는 산소, 황, CR13또는 NR14(단, Y = 산소 또는 황 또는 NR14일 경우 X = CR11임)이고,
R2및 R3(서로 동일할 수도, 상이할 수도 있다)은
각각 할로겐, 시아노, 히드록실, 메르캅토, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬) 또는 N(C1-C4-알킬)2또는 페닐(이는 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오 1 내지 3개로 치환될 수 있다) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸,
오르쏘 위치에서 직접 결합에 의해 함께 연결된 페닐 또는 나프틸, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N(C1-C4-알킬)기,
각각의 경우 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시 1 내지 3개로 치환될 수 있는 C5-C6-시클로알킬이고,
R4와 R11는 서로 동일할 수도, 상이할 수도 있으며,
할로겐, 히드록실로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬,
수소, 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2이거나,
또는 CR4는 CR11과 함께 C1-C4-알킬 1 내지 3개로 치환될 수 있고 각각의 경우 1 내지 3개의 메틸렌 기는 산소, 황으로 대체될 수 있는 5- 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 이루며,
R8은
각각의 경우 할로겐, 히드록실, 카르복실, 아미노, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, C5-C6-시클로알킬, 페녹시 또는 페닐(이들 아릴 라디칼은 할로겐, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시,아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 페닐 또는C1-C4-알킬티오 1 내지 3개로 치환될 수 있다) 1 내지 3개로 치환될 수 있는 수소, C1-C8-알킬, C1-C5-알킬카르보닐,
각각의 경우 할로겐, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 디옥소메틸렌 또는 디옥소에틸렌 1 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸,
각각의 경우 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시 1 내지 3개로 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬이거나,
또는 R8은 R9와 함께 닫힌 고리를 이루고 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 1 내지 3개로 치환될 수 있으며 1개의 알킬렌기가 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-와 같이 산소 또는 황으로 대체될 수 있는 C4-C6-알킬렌 사슬을 형성하고,
R9는 수소, C1-C4-알킬이거나,
또는 R9는 R8로 나타낸 R8과 결합되어 고리를 이루며,
R10은 각각의 경우 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 아미노, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시,C1-C4-알콕시카르보닐,카르복사마이드, CONH(C1-C4-알킬), CON(C1-C4-알킬)2, CONR15R16, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, C5-C6-시클로알킬, 페녹시 또는 페닐(이들 아릴 라디칼은 할로겐, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르복실, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 페닐, C1-C4-알킬티오 또는 R19로 1 내지 3개 치환될 수 있다) 1 내지 3개로 치환될 수 있는 수소, C1-C8-알킬, C3-C8-알케닐 및 C3-C8-알키닐,
각각의 경우 할로겐, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시,C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2,디옥소메틸렌 또는 디옥소에틸렌 1 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸,
각각의 경우 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 1 내지 3개로 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬이고,
R12는 수소, 메틸 또는 NR12로 CR4와 함께 메틸 1 내지 3개로 치환될 수 있는 5- 또는 6원 알킬렌 고리를 이루며,
R13은 수소, 할로겐, 할로겐에 의해 1 내지 3개로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬이며,
R14는 수소 또는 메틸이고,
R15는 R16과 함께 닫힌 고리를 이루고 7-아자-비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔, 2,3-디히드로인돌, 인돌, 1,3-디히드로이소인돌, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 같이 페닐고리(각각의 경우 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시 1 내지 3개로 치환될 수 있다)가 융합되어 있는, C3-C7-알킬렌 또는 C4-C7-알케닐렌 사슬을 형성하며,
R19는 히드록실, 카르복실, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 카르복사마이드 또는 CON(C1-C4-알킬)21개를 가지는 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이다.
순수한 거울상 및 순수한 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기의 의미를 갖는 치환체를 가진다.
A는 NR8R9, 아지도, OR10, SR10또는 C1-C4-알킬이고,
X는 산소, 황 또는 CR11(단, X = CR11일 경우 Y는 산소 또는 황임)이며,
Y는 산소, 황 또는 CR13(단, Y = 산소 또는 황일 경우 X = CR11임)이고,
R2및 R3(서로 동일할 수도, 상이할 수도 있다)은
각각의 경우 할로겐, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, NH(C1-C4-알킬) 또는 N(C1-C4-알킬)2, 페녹시 또는 페닐(이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시 1 내지 3개로 치환될 수 있다) 1 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸,
오르쏘 위치에서 직접 결합에 의해 함께 연결된 페닐 또는 나프틸, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N(C1-C4-알킬)기,
시클로헥실이고,
R4와 R11은 서로 동일할 수도, 상이할 수도 있으며,
수소, 할로겐, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸렌, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, N(C1-C4-알킬)2이거나,
또는 CR4는 CR11과 함께 메틸로 단일 치환되거나 이중 치환될 수 있고 각각의 경우 메틸렌 기는 산소로 대체될 수 있는 5- 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 이루며,
R8은 할로겐, 히드록실, 카르복실, 아미노, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, C5-C6-시클로알킬, 페닐(이들 아릴 라디칼은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시,C1-C4-알킬티오 1 내지 3개로 치환될 수 있다) 1 내지 3개로 치환될 수 있는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐,
할로겐, 히드록실, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 디옥소메틸렌 또는 디옥소에틸렌 1 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐,
각각의 경우 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 1 내지 3개로 치환될 수 있는 C5-C6-시클로알킬이거나,
또는 R8은 R9와 함께 닫힌 고리를 이루고 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬로 1 내지 3회 치환될 수 있으며, 1개의 알킬렌기가 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)2-O-(CH2)2-와 같이 산소로 대체될 수 있는 C4-C6-알킬렌 사슬을 형성하며,
R9는 수소, C1-C4-알킬이거나,
또는 R9는 R8로 나타낸 R8과 결합되어 고리를 이루며,
R10은 각각의 경우 할로겐, 히드록실, 카르복실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐,카르복사마이드, CONH(C1-C4-알킬), CON(C1-C4-알킬)2, CONR15R16, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, C5-C6-시클로알킬, 페닐(이는 할로겐, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르복실, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시, NH(C1-C4-알킬), R19, N(C1-C4-알킬)2, 페닐 또는 C1-C4-알킬티오 1 내지 3개로 치환될 수 있다) 1 내지 3개로 치환될 수 있는 수소, C1-C4-알킬,
할로겐, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2,디옥소메틸렌 또는 디옥소에틸렌 1 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐,
각각의 경우 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시로 단일 또는 다중 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬이고,
R13은 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸이며,
R15는 R16과 함께 닫힌 고리를 이루고 2,3-디히드로인돌, 인돌, 1,3-디히드로이소인돌, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 같이 페닐고리(각각의 경우 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 히드록실 1 내지 3개로 치환될 수 있다)가 융합되어 있는 C3-C7-알킬렌 사슬을 형성하고,
R19는 히드록실, 카르복실, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 카르복사마이드 또는 CON(C1-C4-알킬)21개를 가지는 메톡시 또는 에톡시이다.
본 발명의 화합물은 고혈압, 폐성 고혈압, 심근 경색, 협심증, 부정맥, 급성/만성 신마비, 만성 심부전, 신부전, 뇌혈관 경련, 뇌혈관 허혈증, 거미막하출혈, 편두통, 천식, 아테롬성 동맥경화증, 내독성 쇼크, 내독소 유도 기관마비, 혈관내 응고, 혈관확장술 및 우회로 조성 수술 이후의 재협착, 양성 전립성 비대증, 허혈증 및 내독소유도 신장 마비 또는 고혈압, 전립선 암종과 같은 중간엽 조직 종양의 전이 및 성장, 조영제 유도 신장 마비, 췌장염, 위장 궤양의 치료를 위한 신규한 치료 효과를 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 I의 엔도셀린 수용체 길항제 및 레닌-앤지오텐신계 억제제의 조합 제제를 제공한다. 레닌-앤지오텐신계 억제제는 레닌 억제제, 앤지오텐신 II 길항제 및 앤지오텐신 변환 효소(ACE) 억제제이다. 화학식 I의 엔도셀린 수용체 길항제와 ACE 억제제의 조합 제제가 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 I의 엔도셀린 수용체 길항제 및 베라파밀과 같은 칼슘 길항제의 조합 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 엔도셀린 수용체 길항제 및 β-차단제의 조합 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 엔도셀린 수용체 길항제와 이뇨제의 조합 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 엔도셀린 수용체 길항제와 VEGF(혈관 엔도셀린 성장 인자)의 작용을 차단하는 물질의 조합 제제에 관한다. 이러한 물질은 예를 들어 VEGF에 직접 대항하는 항체나 특이적 결합 단백질, 구체적으로 VEGF의 분비나 수용체 결합을 억제시킬 수 있는 기타 저분자 물질이다.
상기에 언급된 조합 제제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이들은 단일 제약 조성물 또는 개별 조성물 모두로 사용될 수 있다. 또한 적용 형태는 변할 수도 있으며, 예를 들어 엔도셀린 수용체 길항제는 경구로 투여되고 VEGF 억제제는 비경구로 투여될 수 있다.
이들 조합 제제는 고혈압 및 그의 후유증의 치료 및 예방, 그리고 심부전 치료에 특히 적합하다.
상기 화합물의 양호한 작용은 하기 실험에서 나타낼 수 있다.
〈수용체 결합 연구〉
본 결합 연구를 위해 복제된 사람의 ETA또는 ETB수용체 발현 CHO 세포를 사용하였다.
〈막 제조〉
ETA또는 ETB수용체 발현 CHO 세포를 10% 소태자 혈청(PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022), 1mM 글루타민(Gibco사 No. 25030-024), 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml의 스트렙토마이신(Gibco사, Sigma No. P-0781)을 포함하는 DMEM NUT MIX F12배지(Gibco사, NO. 21331-020)중에서 증식시켰다. 48시간 후에 세포를 PBS로 세척하고 37oC에서 5분간 0.05%의 트립신 함유 PBS로 배양하였다. 이후 배지를 중성화시키고, 300 x g로 원심분리하여 세포를 수집하였다.
막의 제조를 위해 세포를 완충액(50mM 트리스염산 완충액, pH 7.4)ml당 108세포의 농도로 조절하고, 이후 초음파 브랜슨 소니피어(Branson Sonifier)250을 40-70초/일정/출력 20으로하여 분해시켰다.
〈결합 분석〉
ETA및 ETB수용체 결합 분석을 위해, 막을 배양 완충액(pH 7.4의 50mM 트리스염산, 5mM MnCl2, 40mg/ml 바시트라신 및 0.2%의 BSA)중에 분석용 혼합물 당 50㎍의 단백질 농도로 현탁시키고, 시험 물질이 존재 및 부재하에 25oC에서, 25pM [125I]-ET1(ETA수용체 분석) 또는 25pM [125I]-ET3(ETB수용체 분석)으로 배양시켰다. 비특이적 결합은 10-7M ET1로 측정하였다. 30분 후에 유리 및 결합된 방사성 리간드를 스카트론 세포 모집기(Skatron, Lier, Norway)에서 GF/B 유리섬유필터(Whatman, English)로 여과하여 분리시킨 후 필터를 얼음으로 냉각시킨 pH 7.4의 트리스염산 완충액과 0.2% BSA로 세척하였다. 필터 상에 수집한 방사능은 Packard 2200 CA 액상 섬광 계수기를 이용해 검정하였다.
〈생체내 ET 길항제 시험〉
체중이 250 내지 300g인 수컷 SD 래트를 아모바비탈로 마취시키고, 인공적으로 통풍시키고, 미주신경을 절제하고, 척수를 절단하여 희생시켰다. 경동맥과 경정맥에 카테타를 삽입하였다.
대조군 동물에서, 1mg/kg의 ET1을 정맥내 투여하여 장기간의 뚜렷한 혈압 상승을 유발시켰다.
시험동물에 ET1을 투여하기 30분 전, 시험 화합물(1mg/kg)을 정맥내 주사하였다. ET-길항 특성을 결정하기 위해, 시험동물의 혈압 변화를 대조군 동물의 혈압 변화와 비교하였다.
〈ETA및 ETB혼합 길항제의 경구 투여 시험〉
체중이 250-350g인 정상혈압 수컷 래트(Sprague Dawley, Janvier)에 시험 물질을 경구로 예비처리하고, 80분 후에 그 동물을 우레탄으로 마취시킨 후 혈압 측정을 위해 경동맥과 큰 엔도셀린/엔도셀린 1 투여를 위해 경정맥에 카테타를 삽입하였다.
안정화시킨 후, 큰 엔도셀린(20㎍/kg, 투여량 0.5ml/kg) 또는 ET1(0.3㎍/kg, 투여량 0.5ml/kg)을 정맥내 투여하였다. 이후 30분간 계속하여 혈압과 심박수를 기록하였다. 뚜렷한, 또 장기 지속되는 혈압 변화를 곡선하 면적(AUC)으로 계산하였다. 시험 물질의 길항 효과를 측정하기 위해 물질-처리 동물의 AUC를 대조군 동물의 AUC와 대조하였다.
본 발명에 따른 화합물은 경구로 또는 비경구로(피하, 정맥내, 근육내, 복강내), 통상의 방법을 이용해 투여할 수 있다. 또한 증기나 분무로 비인강을 통해 투여할 수도 있다.
투여 용량은 환자의 연령, 증상 및 체중, 및 투여 방식에 따라 결정된다. 대체로 활성 성분의 하루 투여량은 경구 투여의 경우 약 0.5 내지 50 mg/kg 체중이고 비경구 투여의 경우 약 0.1 내지 10 mg/kg 체중이다.
본 발명의 신규 화합물은 통상의 제약 투여형의 고상 또는 액상 형태, 예를 들어 정제, 필름코팅정, 캅셀, 분말, 과립, 코팅정, 좌제, 용액제, 연고, 크림 또는 분무제로 투여될 수 있으며, 이는 통상의 방식으로 제조된다. 이를 위해 활성 성분은 통상의 제약 보조제, 예를 들어 정제 결합제, 벌크화제, 방부제, 정제 붕해제, 유동 조절제, 가소제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, 서방제, 항산화제 및(또는) 추진제로 처리할 수 있다(참조: 서커(H. Sucker) 등: Pharmazeutische Technologie[Pharmaceutical Technology], Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). 이 방식으로 얻어진 투여 형태는 보통 활성 성분을 0.1 내지 90 중량% 함유한다.
〈합성예〉
〈실시예 1〉
2-메틸설포닐-4,5-디메틸티아졸
2-메틸메르캅토-4,5-디메틸티아졸 2.7g을 냉온의 메틸렌 클로라이드에 가한 후, mCPBA 5.9g을 가하였다. 배치를 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후 탄산수소나트륨과 소듐 티오설페이트 용액으로 1회 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 용매를 증류시켜 유상물 2.88g을 단리시켰으며, 이후 직접 사용하였다.
1H-NMR (200MHz): 3.25ppm(3H, s), 2.50(3H, s), 2.40 (3H, s).
ESI-MS: M+= 191
〈실시예 2〉
2-메틸메르캅토-4,5-시클로펜테노티아졸
암모늄 디티오카르바메이트 10.4g을 에탄올 중에 도입시키고 2-클로로시클로펜타논 7.5g을 가하였다. 30분 후에 반응을 완결시키고, 반응 혼합물을 물에 가하였다. 수상을 수산화나트륨 용액을 사용해 강알칼리성으로 만들고, 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 진한 염산을 사용해 pH 2로 조절하였다. 수상은 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상은 황산 마그네슘 상에서 건조시켰으며 용매를 증류시켰다. 잔류물은 톨루엔 중에 흡수시키고, 스파툴라 1팁의 p-톨루엔설폰산을 가하여 용매를 60oC에서 증류시켰다. 유상물 7.9g을 75ml의 수중에 용해시키고 수산화나트륨 2.4g과 디메틸 설페이트 5.7ml를 빠르게 적가했다. 1시간 후에, 반응을 완결시키고 혼합물을 물에 가하였다. 수상을 에테르로 추출하고 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰으며, 용매는 증류시켰다. 잔류물은 더 이상 정제하지 않고 이후 반응에 사용하였다.
〈실시예 3〉
2-메틸설포닐-4,5-시클로펜테노티아졸
초기에 2-메틸메르캅토-4,5-시클로펜테노티아졸 1.9g을 냉온의 메틸렌 클로라이드에 도입시키고, mCPBA 7.3g을 가하였다. 배치를 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 1N 수산화나트륨 용액과 소듐 티오설페이트 용액으로 1회 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 용매를 증류시켜 유상물 2.25g을 단리시켰으며, 직접 이후에 사용하였다.
1H-NMR (200MHz): 3.26ppm(3H, s), 3.05(2H, dd), 2.95(2H, dd), 2.55(2H, dddd).
ESI-MS: M+= 203
〈실시예 4〉
2-메틸설포닐-4,5-디메틸록사졸
2-메틸티오-4,5-디메틸록사졸 3g을 100ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, mCPBA 13g을 냉온에서 가하였다. 배치를 3시간 동안 교반시킨 후 소듐 티오설페이트 용액에 가하였다. 이를 탄산수소나트륨으로 중화시키고 그 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 용매를 증류시켜 조 생성물 2g을 단리시켰으며, 이후에 직접 사용하였다.
1H-NMR(200MHz): 3.30ppm(3H, s), 2.35(3H, s), 2.15(3H, s).
ESI-MS : M+= 175
〈실시예 5〉
(S)-2-(4,5-디메틸티아졸-2-일록시)-3-메톡시-3,3-디페닐-프로피온산 (I-1)
55% NaH 320mg을 20ml THF/20ml DMF 중의 S-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산 1g의 초기 혼합물에 가하고 그 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 2-메틸설포닐-4,5-디메틸티아졸 700mg을 이 혼합물에 가하고 실온에서 16시간 교반하였다. 이 배치를 물로 처리하고 혼합물을 시트르산으로 산성화시켜 생성물을 에테르로 추출하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 용매를 증류시키고, 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 에테르/n-헥산으로 결정화시켜 결정 522mg을 단리시켰다.
1H-NMR(200MHz): 7.35-7.20ppm(10H, m), 6.25(1H, s), 3.30(3H, s), 2.25
(3H, s), 2.20(3H, s).
ESI-MS : M+= 383
〈실시예 6〉
2-(4,5-시클로펜테노티아졸-2-일록시)-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-17)
1H-NMR(200MHz): 7.30-7.20ppm(10H, m), 6.80-6.60(3H, m), 6.25(1H, s), 3.85(3H, s), 3.80(3H, s), 3.70-3.40(2H, m), 2.9-2.6(4H, m), 2.30-2.25(2H, m).
ESI-MS : M+= 545
2-(4,5-디메틸록사졸-2-일록시)-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-15)
1H-NMR(200MHz): 7.30-7.20ppm(10H, m), 6.80-6.60(3H, m), 6.00(1H, s), 3.85(3H, s), 3.80(3H, s), 3.70-3.40(2H, m), 2.80(2H, tr), 2.10(3H, s), 1.90(3H, s).
ESI-MS : M+= 517
(S)-2-(벤조티아졸-2-일록시)-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산(I-6)
1H-NMR(200MHz): 7.70-7.50ppm(2H, m), 7.35-7.20(12H, m), 6.50(1H, s), 3.30(3H, s).
ESI-MS : M+= 405
(S)-2-(4,5-시클로펜테노티아졸-2-일록시)-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산(I-5)
1H-NMR(200MHz): 7.50-7.20ppm(10H, m), 6.40(1H, s), 3.30(3H, s), 2.80-2.60(4H, m), 2.30(2H, m).
ESI-MS : M+= 395
(S)-2-(4,5-디메틸록사졸-2-일록시)-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산(I-4)
1H-NMR(200MHz): 7.50-7.20ppm(10H, m), 6.10(1H, s), 3.25(3H, s), 2.1(3H, s), 1.90(3H, s).
ESI-MS : M+= 367
2-(4,5-디메틸티아졸-2-일록시)-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-13)
1H-NMR(200MHz): 7.30-7.20ppm(10H, m), 6.70-6.50(3H, m), 6.20(1H, s), 3.90(3H, s), 3.85(3H, s), 3.70-3.40(2H, m), 2.80(2H, tr), 2.20(3H, s), 1.15(3H, s).
ESI-MS : M+= 533
하기 표 I의 화합물은 유사한 방식으로 또는 일반에 기술된 대로 제조할 수 있다.
〈실시예 7〉
상기에 기술된 결합 분석에 따라, 하기에 나타낸 화합물의 수용체 결합 데이터가 측정되었다.
결과는 하기 표 2에 나타내었다.
수용체 결합 데이터(Ki값)
화합물 ETA(nM/1) ETB(nM/1)
I-1 13 650
I-15 215 485
I-6 900 〉7100
I-5 50 〉700
I-4 29 3100
I-13 145 210

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 헤테로사이클로 치환된 α-히드록시카르복실산 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염 및 순수한 거울상 및 순수한 부분입체 이성질체.
    〈화학식 I〉
    식 중,
    R1은 테트라졸 또는기이고,
    R은 a) 라디칼 OR5(여기서, R5는 수소, 알칼리 금속의 양이온, 알칼리토금속의 양이온 또는 생리적으로 허용되는 유기 암모늄 이온,
    각각의 경우 치환되지 않거나 치환된 C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬, CH2-페닐, C3-C8-알케닐, C3-C8-알키닐 또는 페닐,
    b) N 원자를 통해 연결되는 5원 헤테로 방향족 시스템,
    c)기
    (여기서, k는 0, 1 및 2의 값을 가질 수 있고, p는 1, 2, 3 및 4의 값을 가질 수 있으며, R6은 치환되지 않거나 치환된 페닐, C1-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐임),
    d)라디칼
    (여기서, R7은 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 및(또는) 페닐 라디칼을 가질 수 있는, C1-C4-알킬, C3-C8-알케닐, C3-C8-알키닐, C3-C8-시클로알킬이거나,
    치환되지 않거나 치환된 C1-C4-할로알킬 또는 페닐임)이고,
    A는 NR8R9, 아지도, OR10, SR10또는 C1-4-알킬이고,
    X는 산소, 황, CR11또는 NR12(단, X = CR11일 경우 Y는 산소 또는 황 또는 NR14임)이며,
    Y는 산소, 황, CR13또는 NR14(단, Y = 산소 또는 황 또는 NR14일 경우 X = CR11임)이고,
    R2및 R3(서로 동일할 수도, 상이할 수도 있다)은
    치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 나프틸,
    오르쏘 위치에서 직접 결합에 의해 함께 연결된 페닐 또는 나프틸, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N(C1-C4-알킬)기,
    치환되지 않거나 치환된 C5-C6-시클로알킬이고,
    R4와 R11는 서로 동일할 수도, 상이할 수도 있으며,
    치환되거나 치환되지 않은 수소, 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C3-C6-알케닐록시, C3-C6-알키닐록시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2,C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐이거나,
    또는 CR4는 CR11과 함께 5- 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 이루며, 이들은 치환되지 않거나 치환될 수 있고 각각의 경우 1개 이상의 메틸렌 기는 산소, 황, -NH 또는 -N(C1-C4-알킬)로 대체될 수 있고,
    R8은 치환되지 않거나 치환된 수소, C1-C8-알킬, C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐, C1-C5-알킬카르보닐,
    치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 나프틸,
    치환되지 않거나 치환된 C3-C8-시클로알킬이거나,
    또는 R8은 R9와 함께 닫힌 고리를 이루고 치환되지 않거나 치환될 수 있으며 1개의 알킬렌기가 산소 또는 황으로 대체될 수 있는 C3-C7-알킬렌 사슬을 형성하고,
    R9는 수소, C1-C4-알킬이거나,
    또는 R9는 R8로 나타낸 R8과 결합되어 고리를 이루며,
    R10은 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 나프틸로 치환되지 않거나 치환된 수소, C1-C8-알킬, C3-C8-알케닐, C3-C8-알키닐,
    치환되지 않거나 치환된 C3-C8-시클로알킬이고,
    R12는 수소, C1-C4-알킬이거나,
    또는 NR12는 CR4와 함께 치환되지 않거나 치환될 수 있으며 각각의 경우 1개 이상의 메틸렌기가 산소 또는 황으로 대체될 수 있는 5- 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 이루며,
    R13은 치환되지 않거나 치환될 수 있는, 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐이며, C2-C4-알키닐이며,
    R14는 수소 또는 C1-C4-알킬이다.
  2. 제 1항 기재의 헤테로사이클로 치환된 α-히드록시카르복실산 유도체 I의 질병 치료를 위한 용도.
  3. 제 2항에 있어서, 화합물 I의 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도.
  4. 제 1항 기재의 헤테로사이클로 치환된 α-히드록시카르복실산 유도체 I의 엔도셀린 수치가 상승하는 질병 치료용 약물의 제조를 위한 용도.
  5. 제 1항 기재의 헤테로사이클로 치환된 α-히드록시카르복실산 유도체 I의 엔도셀린이 그의 원인 및(또는) 진행에 기여하는 질병 치료용 약물의 제조를 위한 용도.
  6. 제 1항 기재의 헤테로사이클로 치환된 α-히드록시카르복실산 유도체 I의 만성 심부전, 재협착, 고혈압, 폐성 고혈압, 급성/만성 신부전, 뇌혈관 허혈증, 천식, 양성 전립선 비대증 및 전립선 암을 치료하기 위한 용도.
  7. 제 1항에 기재의 헤테로사이클로 치환된 α-히드록시카르복실산 유도체 I과, 레닌 억제제, 앤지오텐신 II 길항제, 엔지오텐신 변환 효소(ACE) 억제제, 혼합된 ACE/중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, β-차단제, 이뇨제, 칼슘 길항제 및 VEGF-차단 물질과 같은 레닌-앤지오텐신계의 억제제로부터 선택된 1종 이상의 활성 화합물의 조합 제제.
  8. 개별 투여량 당 통상의 약물 보조제와 함께 1종 이상의 제 1항 기재의 카르복실산 유도체 I을 포함함을 특징으로 하는 경구 및 비경구 사용을 위한 제약 제제.
  9. 엔도셀린 수용체 길항제의 구조적 단편으로서의 하기 화학식의 구조적 단편.
    식 중, 라디칼 R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 제 1항에서 언급된 의미를 가진다.
KR1020007005207A 1997-11-14 1998-11-04 헤테로사이클로 치환된 신규한 α-히드록시카르복실산유도체, 그의 제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도 KR20010032083A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19750529A DE19750529A1 (de) 1997-11-14 1997-11-14 Neue heterocyclisch substituierte alpha-Hydroxycarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
DE19750529.5 1997-11-14
PCT/EP1998/007026 WO1999025701A1 (de) 1997-11-14 1998-11-04 NEUE HETEROCYCLISCH SUBSTITUIERTE α-HYDROXYCARBONSÄUREDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ENDOTHELINREZEPTORANTAGONISTEN

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010032083A true KR20010032083A (ko) 2001-04-16

Family

ID=7848772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007005207A KR20010032083A (ko) 1997-11-14 1998-11-04 헤테로사이클로 치환된 신규한 α-히드록시카르복실산유도체, 그의 제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6358983B1 (ko)
EP (1) EP1037883A1 (ko)
JP (1) JP2001523671A (ko)
KR (1) KR20010032083A (ko)
CN (1) CN1278805A (ko)
AR (1) AR017581A1 (ko)
AU (1) AU752165B2 (ko)
BG (1) BG104400A (ko)
BR (1) BR9814157A (ko)
CA (1) CA2308746A1 (ko)
CO (1) CO4990973A1 (ko)
DE (1) DE19750529A1 (ko)
HR (1) HRP980591A2 (ko)
HU (1) HUP0004341A3 (ko)
ID (1) ID24819A (ko)
IL (1) IL135461A0 (ko)
NO (1) NO20002154L (ko)
NZ (1) NZ504289A (ko)
PL (1) PL340756A1 (ko)
SK (1) SK4932000A3 (ko)
TR (1) TR200001365T2 (ko)
WO (1) WO1999025701A1 (ko)
ZA (1) ZA9810425B (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1750862T3 (pl) * 2004-06-04 2011-06-30 Teva Pharma Kompozycja farmaceutyczna zawierająca irbesartan
MY146830A (en) * 2005-02-11 2012-09-28 Novartis Ag Combination of organic compounds
US7790770B2 (en) * 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19533023B4 (de) 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
BG104400A (en) 2001-01-31
WO1999025701A1 (de) 1999-05-27
JP2001523671A (ja) 2001-11-27
AR017581A1 (es) 2001-09-12
HUP0004341A3 (en) 2001-12-28
SK4932000A3 (en) 2001-02-12
NZ504289A (en) 2002-03-01
CA2308746A1 (en) 1999-05-27
AU752165B2 (en) 2002-09-05
AU1487899A (en) 1999-06-07
NO20002154L (no) 2000-05-12
TR200001365T2 (tr) 2000-09-21
BR9814157A (pt) 2000-10-03
IL135461A0 (en) 2001-05-20
EP1037883A1 (de) 2000-09-27
US6358983B1 (en) 2002-03-19
PL340756A1 (en) 2001-02-26
ID24819A (id) 2000-08-24
HRP980591A2 (en) 1999-08-31
HUP0004341A1 (hu) 2001-10-28
NO20002154D0 (no) 2000-04-27
CN1278805A (zh) 2001-01-03
CO4990973A1 (es) 2000-12-26
ZA9810425B (en) 2000-05-15
DE19750529A1 (de) 1999-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20000068446A (ko) 아지닐옥시, 및 페녹시-디아릴-카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 혼합된 ｅｔａ/ｅｔｂ 엔도델린 수용체 길항물질로서의 용도
HRP980560A2 (en) New carboxylic acid derivatives, carrying amido side-chains, their production and use as endothelin receptor antagonists
KR20000057642A (ko) 헤테로시클릭 카르복실산 유도체, 그의 제제 및 엔도텔린 수용체길항제로서의 용도
KR20010013981A (ko) 신규한 β-아미노 및 β-아지도카르복실산 유도체, 그의제법 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의 그의 용도
KR20010032083A (ko) 헤테로사이클로 치환된 신규한 α-히드록시카르복실산유도체, 그의 제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도
KR20010023615A (ko) 신규 카르복실산 유도체, 그 제조 및 혼합 ｅｔａ/ｅｔｂ엔도텔린 수용체 길항제로서의 용도
JP2002503726A (ja) ５−置換ピリミジン−２−イルオキシカルボン酸誘導体、その製造およびそのエンドセリンアンタゴニストとしての使用
KR20010101279A (ko) 신규 β-아미드 및 β-설폰아미드 카르복실산 유도체,그의 제조 방법 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의 그의 용도
KR20010041537A (ko) 신규 비대칭치환 카르복실산 유도체, 그의 제조 및 혼합ｅｔａ/ｅｔｂ-수용체 길항제로서의 그의 용도
AU6561500A (en) Novel carboxylic acid derivatives with 5,6 substituted pyrimidine ring, the production and utilization thereof as endothelin receptor antagonists
KR20010072378A (ko) 케토 측쇄를 갖는 신규 카르복실산 유도체, 그의 제조방법 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의 그의 용도
AU5395900A (en) Novel carboxylic acid derivatives comprising aryl-substituted nitrogen heterocycles, their production and their use as endothelin receptor antagonists
KR20010031650A (ko) 아마이도 측쇄를 가지는 신규한 카르복실산 유도체, 그의제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도
MXPA00004506A (en) NOVEL HETEROCYCLICALLY SUBSTITUTED&agr;-HYDROXYCARBOXLIC ACID DERIVATIVES, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND THEIR USE AS ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
MXPA99011504A (es) Novedosos derivados de acido beta-amino y beta-azido carboxilicos, su preparacion y uso como antagonistas receptores de endotelina
CZ454399A3 (cs) Deriváty kyseliny β-amino a Bacidokarboxylové, způsob její výroby a její použití
CZ2001437A3 (cs) Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití
CZ61999A3 (cs) Deriváty azinyloxy a fenoxy-diarylkarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ETA/ETB endotelinových receptorů
MXPA01001246A (en) New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists
MXPA00001479A (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta
CZ20002963A3 (cs) Nové deriváty karboxylové kyseliny, obsahující 5- substituovaný pyrimidinový kruh, jejich příprava a použiti

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid