DE19750529A1 - Neue heterocyclisch substituierte alpha-Hydroxycarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten - Google Patents

Neue heterocyclisch substituierte alpha-Hydroxycarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten

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DE19750529A1
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Rolf Dr Jansen
Heinz Dr Hillen
Stefan Dr Hergenroeder
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Iso­ formen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokonstrik­ tor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist be­ kannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol­ viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostatahypertrophie, Atherosklerose, Asthma und Prosta­ takrebs (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. As­ sociation 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996), Nature Medicine 1, 944, (1995)).
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348, 730 (1990) , Nature 348, 732 (1990)). Demnach sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an einen oder an beide Rezeptoren in­ hibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
Es bestand die Aufgabe, Endothelinrezeptorantagonisten bereitzu­ stellen, die an den ETA- und/oder den ETB-Rezeptor binden.
Gegenstand der Erfindung sind heterocyclisch substituierte α-Hy­ droxycarbonsäurederivate der Formel I
R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
  • a) ein Rest OR5, worin R5 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
    eine C3-C8-Alkenyl - oder eine C3-C8-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
    R5 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.
  • b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5 gliedriger Hetero­ aromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei C1-C4- Alkyl oder eins bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann.
  • c) eine Gruppe
    in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 an­ nehmen kann und R6 für
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl oder Phenyl steht, der ein- bis dreifachsubstituiert sein kann durch: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Mercapto.
  • d) ein Rest
    worin R7 bedeutet:
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wo­ bei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
    C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl, der wie unter c) genannt sub­ stituiert sein kann.
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
A NR8R9, Azido, OR10, SR10 oder C1-C4-Alkyl.
X Sauerstoff, Schwefel, CR11 oder NR12; mit der Maßgabe, falls X = CR11, dann Y = Sauerstoff oder Schwefel oder NR14.
Y Sauerstoff, Schwefel, CR13 oder NR14; mit der Maßgabe, falls Y = Sauerstoff oder Schwefel oder NR14, dann X = CR11.
R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol­ genden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin­ dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2, NH oder N(C1- C4-Alkyl)-Gruppe miteinander verbunden sind;
C5-C6 Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen­ alkoxy.
R4 und R11 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2
C1-C4 -Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano;
oder CR4 bildet zusammen mit CR11 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der gegebenenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylen­ gruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können.
R8 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, C1-C5-Alkylcarbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehr­ fach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Amino, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Alkylcarbonyl­ alkyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C3-C8-Cycloalkyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenyl, oder C1-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen oder Dioxo­ ethylen;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen­ alkoxy;
oder R8 bildet gemeinsam mit R9 eine zu einem Ring geschlos­ sene C3-C7-Alkylenkette, die ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, wie -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-.
R9 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
oder R9 ist wie unter R8 angegeben mit R8 zu einem Ring ver­ knüpft.
R10 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wo­ bei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Amino, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Alkylcarbonylalkyl, Carboxamid, CONH(C1-C4-Alkyl), CON(C1-C4-Alkyl)2, CONR15R16, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C3-C8-Cycloalkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/­ oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei alle genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halo­ gen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylcarboxy, R19, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenyl, oder C1-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen oder Dioxo­ ethylen;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen­ alkoxy.
R12 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl; oder NR12 bildet zusammen mit CR4 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der ein- bis dreifach mit C1-C4-Alkyl substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauer­ stoff oder Schwefel ersetzt sein können.
R13 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, wobei diese Reste mit Halogen substituiert sein können.
R14 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl.
R15 und R16:
R15 und R16 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene C3-C7-Alkylen- oder C4-C7-Alkenylenkette, an die ein Phenylring annelliert ist, der ein bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Amino.
R19 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy, die einen der fol­ genden Reste tragen: Hydroxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2.
Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z. B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z. B. Calcium, Magnesium, Barium;
C3-C8-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl;
C1-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Fluor­ methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluor­ ethyl;
C1-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor­ ethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri­ fluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
C1-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenyl, 1-Propen-3-yl, 1-Propen-3-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
C1-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy;
C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Allyl­ oxy, 2-Buten-1-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 2-Propin-1-yloxy, 2-Butin-1-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
C1-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl­ thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Me­ thylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethylthio;
C1-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
C1-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Metoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycar­ bonyl oder n-Butoxycarbonyl;
C3-C8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z. B. 2-Oxo-prop-1-yl, 3-Oxo-but-1-yl oder 3-Oxo-but-2-yl;
C1-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs).
Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körperkompar­ timenten, z. B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherr­ schen.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben ge­ nannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für ETA und ETB Rezeptoren.
Die Verbindungen I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Her­ stellung, wie z. B. II, können ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiornere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IIa in der A C1-C4-Alkyl, Azido, SR10 oder OR10 bedeutet, kann wie in WO 96/11914, DE 196 14 533.3 oder DE 197 26 146.9 beschrieben, erfol­ gen.
Verbindungen der Formel IIb in denen A SR10 oder OR10 bedeutet kann man in enantionmerenreiner Form über eine sauer katalysierte Umetherung erhalten, wie dies in DE 196 36 046.3 beschrieben wurde.
Weiterhin kann man enantiomerenreine Verbindungen der Formel II erhalten, indem man mit racemischen bzw. diastereomeren Verbindungen der Formel II eine klassische Racematspaltung mit geeigneten enantiomerenreinen Basen durchführt. Als solche Basen eigenen sich z. B. 4-Chlorphenylethylamin und die Basen, die in WO 96/11914 genannt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen Ia, in denen A C1-C4-Alkyl, Azido, SR10 oder OR10 bedeutet die übrigen Substituenten die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben, können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbon­ säurederivate der allgemeinen Formel IIa, in denen die Substituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III zur Reaktion bringt.
In Formel III bedeutet R17 Halogen oder R18-SO2, wobei R18 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d. h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes IIa bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Verbindungen des Typs Ia mit R1 = COOH lassen sich auf diese Weise direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt IIa, in dem R1 COOH bedeutet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel III zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungs­ mittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlen­ wasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetra­ chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Bei­ spiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert.-Butylether, Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Bei­ spiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.
Verbindungen der Formel III sind bekannt oder können nach allge­ mein bekannter Weise hergestellt werden wie z. B.:
H. Erlenmeyer, G. Bischoff Helv. Chim. Acta, 29, 280-283, 1946, G. Kjellin, J. Sandström Acta Chim. Scand. 23, 2879 1969, E. R. Buchmann, A. O. Reims, H. Sargent J. Org. Chem., 6, 764-766, 1941, F. C. James, H. D. Krebs, Aust. J. Chem., 35, 385-391, 1982, G. R. Humphrey, S. H. B. Wright, J. Heterocyclic Chem., 26, 23, 1989.
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium­ hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali­ metallcarbonat, z. B. Natrium oder Kaliumcarbonat, ein Alkali oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alka­ liamid wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid dienen.
Verbindungen der Formel IIb können analog der in DE 197 26 146.9 beschrieben Methoden zu den Verbindungen Ib umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zu­ nächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure­ halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HOR5 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispiels­ weise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxylverbindung einwirken läßt.
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch herge­ stellt werden, indem man von den Salzen der entsprechenden Carbonsäuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in de­ nen R1 für eine Gruppe COOM stehen, wobei M ein Alkalimetallkation oder das Equivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R-W zur Re­ aktion bringen, wobei W eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe be­ deutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebe­ nenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z. B. Toluolsulfonyl und Methyl­ sulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R-W mit einem reaktionsfähigen Substituenten W sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durch­ führen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen.
In einigen Fällen ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I die Anwendung allgemein bekannter Schutzgruppen­ techniken erforderlich. Soll beispielsweise R10 = 4-Hydroxyphenyl bedeuten, so kann die Hydroxygruppe zunächst als Benzylether ge­ schützt sein, der dann auf einer geeigneten Stufe in der Reak­ tionssequenz gespalten wird.
Verbindungen der Formel 1, in denen R1 Tetrazol bedeutet, können wie in WO 96/11914 beschrieben, hergestellt werden.
Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
A NR8R9, Azido, OR10, SR10 oder C1-C4-Alkyl.
X Sauerstoff, Schwefel, CR11 oder NR12; mit der Maßgabe, falls X = CR11, dann Y = Sauerstoff oder Schwefel oder NR14.
Y Sauerstoff, Schwefel, CR13 oder NR14; mit der Maßgabe, falls Y = Sauerstoff oder Schwefel oder NR14, dann X CR11.
R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol­ genden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin­ dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N(C1-C4-Alkyl)-Gruppe miteinander verbunden sind
C5-C6-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy.
R4 und R11 (die gleich oder verschieden sein können):
C1-C4-Alkyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy;
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
oder CR4 bildet zusammen mit CR11 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der ein- bis dreifach substi­ tuiert sein kann mit C1-C4-Alkyl und worin jeweils ein bis drei Methylengruppen durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können.
R8 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C1-C5-Alkylcarbonyl, wobei diese Re­ ste jeweils ein- bis dreifach substituiert sein können durch:
Halogen, Hydroxy, Carboxy, Amino, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl­ thio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C5-C6-Cycloalkyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- bis dreifach substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenyl oder C1-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils ein- bis dreifach substi­ tuiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethy­ len oder Dioxoethylen;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy;
oder R8 bildet gemeinsam mit R9 eine zu einem Ring geschlos­ sene C4-C6-Alkylenkette, die ein- bis dreifach substituiert sein kann mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, wie -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-.
R9 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
oder R9 ist wie unter R8 angeben mit R8 zu einem Ring ver­ knüpft.
R10 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wo­ bei diese Reste jeweils ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Amino, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Carboxamid, CONH(C1-C4-Alkyl), CON(C1-C4-Alkyl)2, CONR15R16, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C5-C6-Cycloalkyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- bis dreifach substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylcarboxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenyl, C1-C4-Alkylthio oder R19;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils ein- bis dreifach substi­ tuiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl.
R12 Wasserstoff, Methyl; oder
NR12 bildet zusammen mit CR4 einen 5- oder 6-gliedrigen Alky­ lenring, der ein- bis dreifach mit Methyl substituiert sein kann.
R13 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, wobei diese Reste ein- bis dreifach mit Halogen substituiert sein können.
R14 Wasserstoff, Methyl.
R15 und R16:
R15 und R16 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene C3-C7-Alkylenkette oder C4-C7-Alkenylenkette, an die ein Phenylring annelliert ist, wie 7-aza-bi­ cyclo[4.2.0]-octa-1,3,5-trien, 2,3-Dihydroindol, Indol, 1,3-Dihydroisoindol, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, wobei jeweils der Phenylring ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4- Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy.
R19 Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy, die einen der folgenden Reste tragen: Hydroxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2;
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
A NR8R9, Azido, OR10, SR10 oder C1-C4-Alkyl
X Sauerstoff, Schwefel oder CR11; mit der Maßgabe, falls X CR11, dann Y = Sauerstoff oder Schwefel.
Y Sauerstoff, Schwefel oder CR13; mit der Maßgabe, falls Y = Sauerstoff oder Schwefel, dann X = CR11.
R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils ein- bis dreifach substi­ tuiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, das ein bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4 -Halogenalkoxy; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin­ dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau­ erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N(C1-C4-Alkyl)-Gruppe miteinander verbunden sind;
Cyclohexyl.
R4 und R11 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxyme­ thylen, C1-C4Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, N(C1-C4-Alkyl)2;
oder CR4 bildet zusammen mit CR11 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der ein- bis zweifach mit Methyl substituiert sein kann, und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff ersetzt sein kann;
R8 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Carboxy, Amino, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C5-C6-Cycloalkyl, Phenyl, der seinerseits ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio;
Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
C5-C6-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy;
oder R8 bildet gemeinsam mit R9 eine zu einem Ring geschlos­ sene C4-C6-Alkylenkette, die ein- bis dreifach substituiert sein kann mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff ersetzt sein kann, wie -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, - (CH2)2-O-(CH2)2-.
R9 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
oder R9 ist wie unter R8 angeben mit R8 zu einem Ring ver­ knüpft.
R10 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Carboxamid, CONH(C1-C4-Alkyl), CON(C1-C4-Alkyl)2, CONR15R16, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C5-C6-Cycloalkyl, Phenyl, der seinerseits ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylcarboxy, Trifluor­ methyl, C1-C4-Alkoxy, NH(C1-C4-Alkyl), R19, N(C1-C4-Alkyl)2, Phenyl oder C1-C4-Alkylthio;
Phenyl der ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Ha­ logen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethy­ len oder Dioxoethylen;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy.
R13 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl.
R15 und R16:
R15 und R16 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene C3-C7-Alkylenkette, an die ein Phenylring annelliert ist, wie 2,3-Dihydroindol, Indol, 1,3-Dihydroisoindol, 1,2,3,4-Tetra­ hydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, wobei der Phenylring jeweils ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy;
R19 Methoxy oder Ethoxy, die einen der folgenden Reste tragen:
Hydroxy, Carboxy, C1-C4 -Alkoxycarbonyl, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential-für die Behandlung von Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, Arrhythmie akutem/chronischem Nierenversagen, chronische Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endo­ toxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravas­ kulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie und by-pass Operationen, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Meta­ stasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren wie Prostatakarzi­ nom, Kontrastmittel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin- Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und Angio­ tensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer. Bevorzugt sind Kombinatio­ nen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und ACE-Hem­ mern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Calciumantago­ nisten wie Verapamil.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Beta-Blockern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Diuretika.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Substanzen, die die Wirkung von VEGF (Vascular endothelial growth factor) blockieren. Solche Substanzen sind beispielsweise gegen VEGF gerichtete Antikörper oder spezifische Bindeproteine oder auch niedermolekulare Substanzen, die VEGF Freisetzung oder Rezeptor­ bindung spezifisch hemmen können.
Die vorstehend genannten Kombinationen können gleichzeitig oder nacheinander zeitlich abgestuft verabreicht werden. Sie können sowohl in einer einzigen galenischen Formulierung oder auch in getrennten Formulierungen eingesetzt werden. Die Applikationsform kann auch unterschiedlich sein, beispielsweise können die Endo­ thelinrezeptorantagonisten oral und VEGF-Hemmer parenteral verab­ reicht werden.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Ver­ suchen zeigen:
Rezeptorbindungsstudien
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB-Rezep­ tor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.
Membranpräparation
Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10% fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr. P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05% trypsin-halti­ ger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 × g ge­ sammelt.
Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzen­ tration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris.HCL Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert Branson Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20).
Bindungstests
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 40 mg/ml Bacitracin und 0,2% BSA) in einer Konzentration von 50 µg Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J] ET1 (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-ET3 (ETB Rezeptortest) in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die un­ spezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET1 bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron- Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2% BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeits-zintillationszähler quantifiziert.
Testung der ET-Antagonisten in vivo
Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali­ siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti­ siert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 mg/kg ET1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit­ raum anhält.
Den Testtieren wurde 30 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen i.v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen.
p.o. - Testung der gemischten ETA- und ETB-Antagonisten
Männliche 250-350 g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Jan­ vier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applika­ tion von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert.
Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ET1 (0.3 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuier­ lich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und langanhal­ tenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperi­ toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägli­ che Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 100 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Mengen von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Synthesebeispiele 0 Beispiel 1 2-Methylsulfonyl-4,5-dimethylthiazol
Es wurden 2,7 g 2-Methylmercapto-4,5-dimethylthiazol in Methylen­ chlorid bei Eistemperatur vorgelegt und 5.9 g mCPBA zugegeben. Der Ansatz wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt und an­ schließend einmal mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Natriumthiosulfat-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und 2,88 g Öl isoliert, die direkt weiter eingesetzt wurden.
1H-NMR (200 MHz): 3.25 ppm (3 H, s), 2.50 (3 H, s), 2.40 (3 H, s).
ESI-MS: M⁺ = 191
Beispiel 2 2-Methylmercapto-4,5-cyclopenteno-thiazol
In Ethanol wurden 10,4 g Ammoniumdithiocarbamat vorgelegt und 7,5 g 2-Chlorocyclopentanon zugegeben. Nach 30 Minuten war die Reaktion beendet und die Reaktionsmischung wurde auf Wasser gege­ ben. Mit Natronlauge wurde die wäßrige Phase stark alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und dann mit konzen­ trierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesium­ sulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rück­ stand wurde in Toluol aufgenommen, eine Spatelspitze p-Toluolsul­ fonsäure zugegeben und bei 60°C das Lösungsmittel abdestilliert. 7,9 g Öl wurden in 75 ml Wasser und 2,4 g NaOH gelöst und zügig 5,7 ml Dimethylsulfat zugetropft. Nach einer Stunde war die Reak­ tion beendet und das Gemisch wurde auf Wasser gegeben. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ab­ destilliert. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion eingesetzt.
Beispiel 3 2-Methylsulfonyl-4,5-cyclopenteno-thiazol
Es wurden 1,9 g 2-Methylmercapto-4,5-cyclopenteno-thiazol in Methylenchlorid bei Eistemperatur vorgelegt und 7.3 g mCPBA zuge­ geben. Der Ansatz wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt und anschließend einmal mit 1 N Natronlauge und mit Natriumthiosul­ fat-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesium­ sulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und 2,25 g Öl isoliert, die direkt weiter eingesetzt wurden.
1H-NMR (200 MHz): 3.26 ppm (3 H, s), 3.05 (2 H, dd), 2.95 (2 H, dd), 2.55 (2 H, dddd).
ESI-MS: M⁺ = 203.
Beispiel 4 2-Methylsulfonyl-4,5-dimethyloxazol
Es wurden 3 g 2-Methylthio-4,5-dimethyloxazol in 100 ml Methylen­ chlorid gelöst und bei Eistemperatur 13 g mCPBA zugegeben. Der Ansatz wurde drei Stunden gerührt und anschließend auf Natrium­ thiosulfat-Lösung gegeben. Mit Natriumhydrogencarbonat wurde neutralisiert und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert und 2 g Rohprodukt isoliert, die direkt weiter ein­ gesetzt werden konnten.
1H-NMR (200 MHz): 3.30 ppm (3 H, s), 2.35 (3 H, s), 2.15 (3 H, s).
ESI-MS: M⁺ = 175
Beispiel 5 (S)-2-(4,5-dimethylthiazol-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenylpro­ pionsäure (I-1)
Zu einer Vorlage aus 1 g S-2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenylpro­ pionsäure in 20 ml THF/20 ml DMF wurden 320 mg 55% NaH zugegeben und 15 Minuten nachgerührt. Zu dieser Mischung wurden 700 mg 2-Methylsulfonyl-4,5-dimethylthiazol zugegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz mit Wasser versetzt, mit Citronensäure angesäuert und das Produkt mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde chromatographisch gereinigt und das Produkt aus Ether/n-Hexan auskristallisiert. Es wurden 522 mg Kristalle isoliert.
1H-NMR (200 MHz): 7.35-7.20 ppm (10 H, m), 6.25 (1 H, s), 3.30 (3 H, s), 2.25(3 H, s), 2.20 (3 H, s).
ESI-MS: M⁺ = 383
Beispiel 6 2-(4,5-Cyclopentenothiazol-2-yloxy)-3-(2-(3,4 dimethoxy­ phenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-17)
1H-NMR (200 MHz): 7.30-7.20 ppm (10 H, m), 6.80-6.60 (3 H, m) 6.25 (1 H, s), 3.85 (3 H, s), 3.80 (3 H, s), 3.70-3.40 (2 H, m), 2.9-2.6 (4 H, m), 2.30-2.25 (2 H, m).
ESI-MS: M⁺ = 545
2-(4,5-Dimethyloxazol-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxy­ phenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-15)
1H-NMR (200 MHz): 7.30-7.20 ppm (10 H, m), 6.80-6.60 (3 H, m), 6.00 (1 H, s), 3.85 (3 H, s), 3.80 (3 H, s), 3.70-3.40 (2 H, m), 2.80 (2 H, tr), 2.10 (3 H, s), 1.90 (3 H, s).
ESI-MS: M⁺ = 517
(S)-2-(Benzothiazol-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenylpropionsäure (I-6)
1H-NMR (200 MHz): 7.70-7.50 (2 H, m), 7.35-7.20 (12 H, m), 6.50 (1 H, s), 3.30 (3 H, s).
ESI-MS: M⁺ = 405
(S)-2-(4,5-Cyclopentenothiazol-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenyl­ propionsäure (I-5)
1H-NMR (200 MHz): 7.50-7.20 ppm (10 H, m), 6.40 (1 H, s), 3.30 (3 H, s), 2.80-2.60 (4 H, m), 2.30 (2 H, m).
ESI-MS: M⁺ = 395
(S)-2-(4,5-Dimethyloxazol-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenylpro­ pionsäure (I-4)
1H-NMR (200 MHz): 7.50-7.20 ppm (10 H, m), 6.10 (1 H, s), 3.25 (3 H, s), 2.1 (3H, s), 1.90 (3 H, s).
ESI-MS: M⁺ = 367
2-(4,5-Dimethylthiazol-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxy­ phenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-13)
1H-NMR (200 MHz): 7.30-7.20 ppm (10 H, m), 6.70-6.50 (3 H, m), 6.20 (1 H, s), 3.90 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 3.70-3.40 (2 H, m), 2.80 (2 H, tr), 2.20 (3 H, s), 1.15 (3 H, s).
ESI-MS: M⁺ = 533.
Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben lassen sich die Verbindungen in der Tabelle I herstellen.
Beispiel 7
Gemäß dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nachfol­ gend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Rezeptorbindungsdaten (Ki-Werte)

Claims (9)

1. Heterocyclisch substituierte α-Hydroxycarbonsäurederivate
wobei R1 Tetrazol oder eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
  • a) ein Rest OR5, worin R5 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträg­ liches organisches Ammoniumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl oder Phenyl jeweils gegebenenfalls substi­ tuiert.
  • b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat.
  • c) eine Gruppe
    in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen kann und R6 für
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht.
  • d) ein Rest
    worin R7 bedeutet:
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, C3 -C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest tragen können;
    C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substi­ tuiert.
    A NR8R9, Azido, OR10, SR10 oder C1-C4-Alkyl
    X Sauerstoff, Schwefel, CR11 oder NR12; mit der Maßgabe, falls X = CR11, dann Y = Sauerstoff oder Schwefel oder NR14;
    Y Sauerstoff, Schwefel, CR13 oder NR14; mit der Maßgabe, falls Y = Sauerstoff oder Schwefel oder NR14, dann X = CR11;
    R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können):
    Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N(C1-C4-Alkyl)-Gruppe miteinander verbunden sind
    C5-C6-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert;
    R4 und R11 (die gleich oder verschieden sein können):
    Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2
    C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Re­ ste gegebenenfalls substituiert sein können;
    oder CR4 bildet zusammen mit CR11 einen 5- oder 6- gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der gegebenenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder meh­ rere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
    R8 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, C1-C5-Alkylcarbonyl, wobei diese Reste gegebenenfalls sub­ stituiert sein können;
    Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert;
    gegebenenfalls substituiertes C3-C8-Cycloalkyl;
    oder R8 bildet gemeinsam mit R9 eine zu einem Ring ge­ schlossene C3-C7-Alkylenkette, die gegebenenfalls substi­ tuiert sein kann, und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann;
    R9 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
    oder R9 ist mit R8 wie unter R8 angegeben zu einem Ring ver­ knüpft;
    R10 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, wo­ bei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
    Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert;
    gegebenenfalls substituiertes C3-C8-Cycloalkyl;
    R12 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
    oder NR12 bildet zusammen mit CR4 einen 5- oder 6- gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der gegebenenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder meh­ rere Methylengruppen durch Sauerstoff oder Schwefel er­ setzt sein können;
    R13 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
    R14 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
    bedeuten,
    sowie die physiologisch verträglichen Salze, und die möglichen enantiomerenreinen und diastereoisomerenreinen Formen.
2. Verwendung der heterocyclisch substituierten α-Hydroxycarbon­ säurederivate 1 gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Krankhei­ ten.
3. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 2 als Endothelin Rezeptorantagonisten.
4. Verwendung der heterocyclisch substituierten α-Hydroxycarbon­ säurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arznei­ mitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Endothelinspiegel auftreten.
5. Verwendung der heterocyclisch substituierten α-Hydroxycarbon­ säurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arznei­ mitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Endothelin zur Entstehung und/oder Progression beiträgt.
6. Verwendung der heterocyclisch substituierten α-Hydroxycarbon­ säurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von chro­ nischer Herzinsuffizienz, Restenose, Bluthochdruck, pulmona­ lem Hochdruck, akutem/chronischen Nierenversagen, zerebraler Ischämie, Asthma, benigne Prostatahyperplasie und Prostata­ krebs.
7. Kombinationen aus heterocyclisch substituierten α-Hydroxycar­ bonsäurederivaten I gemäß Anspruch 1 und einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems wie Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Angio­ tensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer, gemischten ACE/Neu­ trale Endopeptidase (NEP)-Hemmern, β-Blockern, Diuretika, Calciumantagonisten und VEGF-blockierenden Substanzen.
8. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen und parenteralen An­ wendung, enthaltend pro Einzeldosis, neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen, mindestens ein Carbonsäurederivat I gemäß Anspruch 1.
9. Ein strukturelles Fragment der Formel
worin die Reste R1, R2, R3, R4, X und Y die in Anspruch 1 an­ gegebene Bedeutung haben, als strukturelles Fragment in einem Endothelin-Rezeptorantagonisten.
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IDW20000882A ID24819A (id) 1997-11-14 1998-11-04 TURUNAN ASAM α-HIDROSIKARBOKSILAT TERSUBSTITUSI SECARA HETEROSIKLIK, PEMBUATAN DAN PENGGUNAANNYA SEBAGAI ANTAGONIS RESEPTOR ENDOTELIN
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CN98811085A CN1278805A (zh) 1997-11-14 1998-11-04 新的杂环取代的α－羟基羧酸衍生物、其制备及其作为内皮素受体拮抗剂的用途
KR1020007005207A KR20010032083A (ko) 1997-11-14 1998-11-04 헤테로사이클로 치환된 신규한 α-히드록시카르복실산유도체, 그의 제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도
SK493-2000A SK4932000A3 (en) 1997-11-14 1998-11-04 Heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxlic acid derivatives, method for producing the same and their use as endothelin receptor antagonists
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BR9814157-0A BR9814157A (pt) 1997-11-14 1998-11-04 Derivado de ácido alfa-hidroxicarboxìlico heterociclicamente substituìdo, uso do mesmo, combinação, preparação farmacêutica para uso oral e parenteral, e, fragmento estrutural.
AU14878/99A AU752165B2 (en) 1997-11-14 1998-11-04 Novel heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxlic acid derivatives, method for producing the same and their use as endothelin receptor antagonists
JP2000521084A JP2001523671A (ja) 1997-11-14 1998-11-04 新規の置換α−ヒドロキシカルボン酸誘導体、その製造方法およびエンドセリンレセプターアンタゴニストとしての使用
IL13546198A IL135461A0 (en) 1997-11-14 1998-11-04 NOVEL HETEROCYCLICALLY SUBSTITUTED α- HYDROXYCARBOXLIC ACID DERIVATIVES, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND THEIR USE AS ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
PCT/EP1998/007026 WO1999025701A1 (de) 1997-11-14 1998-11-04 NEUE HETEROCYCLISCH SUBSTITUIERTE α-HYDROXYCARBONSÄUREDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ENDOTHELINREZEPTORANTAGONISTEN
EP98958900A EP1037883A1 (de) 1997-11-14 1998-11-04 NEUE HETEROCYCLISCH SUBSTITUIERTE $g(a)-HYDROXYCARBONSÄUREDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ENDOTHELINREZEPTORANTAGONISTEN
ARP980105651A AR017581A1 (es) 1997-11-14 1998-11-09 Derivados de acido alfa-hidrocarboxilico heterociclicamente sustituido, su uso para la preparacion de una composicion farmaceutica, combinaciones dedichos derivados y una o mas sustancias activas, preparados farmaceuticos para la administracion peroral y parental y fragmento estructural comprendido
ZA9810425A ZA9810425B (en) 1997-11-14 1998-11-13 Novel heterocyclically substituted Ó-hydroxycarboxylic acid derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists.
HR19750529.5A HRP980591A2 (en) 1997-11-14 1998-11-13 Novel heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxylic acid derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists
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NO20002154A NO20002154L (no) 1997-11-14 2000-04-27 Nye heterocykliske substituerte alfa-hydroksykarboksylsyre- derivater
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