DE19809144A1 - Neue unsymmetrisch substituierte Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶LAMBDA¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten - Google Patents

Neue unsymmetrisch substituierte Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶LAMBDA¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten

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DE19809144A1
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Rolf Jansen
Dagmar Klinge
Hartmut Riechers
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Manfred Raschack
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokon­ striktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten involviert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokard­ infarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vaso­ spasmen, Schlaganfall, benigne Prostatahypertrophie, Athero­ sklerose und Asthma (J. Vascular Med. Biology Z, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996)).
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Daher sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an beide Rezeptoren inhibieren und physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren wertvolle Pharmaka darstellen.
In WO 95/26716 wurde bereits die Verbindung XX als Endothelin­ rezeptorantagonist beschrieben.
Im Gegensatz dazu bestand in der vorliegenden Erfindung die Auf­ gabe sogenannte gemischte Endothelinrezeptorantagonisten bereit­ zustellen. Gemischte Endothelinrezeptorantagonisten binden mit ungefähr gleicher Affinität an den ETA- und den ETB-Rezeptor. Ungefähr gleiche Affinität zu den Rezeptoren besteht, wenn der Quotient der Affinitäten ETA : ETB größer 0,05, bevorzugt größer 0,1, und kleiner 20, bevorzugt kleiner 10, ist.
In DE 1 963 64 046.3 wurden bereits Carbonsäurederivate beschrieben, die mit hoher Affinität an den ETA-Rezeptor, und an den ETB-Rezeptor binden. Ein Kennzeichen dieser Verbindungen ist z. B. die symmetrische Substitution mit zwei Phenylringen am β-Zentrum. Völlig überraschend fanden wir nun, daß auch bei einer unsymme­ trische Substitution am β-Zentrum (z. B. Methyl/Phenyl) gemischte Rezeptorantagonisten erhalten werden können.
Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I
wobei die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 Tetrazol oder eine Gruppe
R
  • a) ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie C1-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, Carboxy, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
    eine C3-C6-Alkenyl - oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
    R7 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
  • b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero­ aromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei C1-C4-Alkyl oder eins bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann.
  • c) eine Gruppe
    in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R8 für
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
    Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, Carboxy, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.
  • d) ein Rest
    worin R9 bedeutet:
    C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
    Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie vor­ stehend genannt,
  • e) eine Gruppe
    wobei R13 und R14 gleich oder verschieden sein können und folgende Bedeutung haben:
    Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, Benzyl, Phenyl, das ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2,
    oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene C4-C7-Alkylenkette, die durch C1-C4-Alkyl substituiert und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ersetzt sein kann wie -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)7-, -CH2-S-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-N-(CH2)2-;
    R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR10 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft.
    X Stickstoff oder Methin.
    Y Stickstoff oder Methin.
    Z Stickstoff oder CR10, worin R10 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-C4-Halogenalkyl oder C1-C4-Alkyl bedeutet oder CR10 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der durch eine oder zwei C1-C4-Alkyl­ gruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder N(C1-C4-Alkyl)2 ersetzt sein können.
    Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff.
    R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Alkylthio, oder CR3 ist mit CR10 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft.
    R4 C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl oder C2-C4-Alkinyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann:
    Halogen, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Carboxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH (C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Alkylcarbonyl.
    C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl oder C2-C4-Alkinyl, das über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylen­ gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe mit R5 verbunden ist;
    R5 Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol­ genden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Hydroxy­ alkyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phen­ oxy, Carboxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
    Phenyl oder Naphthyl, das orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe mit R4 verbunden ist;
    C3-C8-Cycloalkyl.
    R6 C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyl­ oxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Alkylcarbonylalkyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
    Phenyl oder Naphthyl, die jeweils einen oder mehrere der folgenden Reste tragen können: Halogen, R15, Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C1-C4-Halogenalkyl, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy oder C1-C4-Alkylthio mit der Maßgabe, daß, falls R6 ein unsubstituierter Phenylrest ist, R2 und R3 nicht gleichzeitig OCH3 bedeuten dürfen;
    ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer­ stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl oder Phenoxy wobei die Phenyl­ reste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
    R15 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy, die einen der fol­ genden Reste tragen: Hydroxy, Carboxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N (C1-C4-Alkyl)2, Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2;
    W Schwefel oder Sauerstoff;
    Q ein Spacer, der in seiner Länge einer C2-C4 Kette entspricht. Die Funktion von Q ist, in den Verbindungen der Formel I einen definierten Abstand zwischen den Gruppen R6 und W her­ zustellen. Der Abstand soll der Länge einer C2-C4-Alkylkette entsprechen. Dies kann mit einer Vielzahl von chemischen Resten erreicht werden, beispielsweise mit C2-C4-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, C3-C4-Alkinyl, -S-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-, -N-CO-CH2-, -CO-N-CH2-CH2-, -CO-N (C1-C4-Alkyl)-CH2-CH2-, SO2-N(C1-C4-Alkyl)-CH2-CH2-, SO2-NH-CH2-CH2-, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch:
    Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxy­ carbonyl, C3-C8-Alkylcarbonylalkyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
    oder der Spacer Q ist Teil eines 5-7 gliedrigen Ringes, hetero- oder carbocyclisch, an den R6 annelliert ist.
Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z. B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z. B. Calcium, Magnesium, Barium;
C3-C8-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl;
C1-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluor­ ethyl;
C1-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor­ ethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri­ fluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
C1-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenyl, 1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-y1, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
C1-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy;
C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Allyl­ oxy, 2-Buten-1-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C1-C4-Hydroxyalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Hydroxymethyl, 1-Hydroxyether-2-yl,
C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 2-Propin-1-yloxy, 2-Butin-1-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
C1-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl­ thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethyl­ thio;
C1-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
C1-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxy­ carbonyl oder n-Butoxycarbonyl;
C3-C8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z. B. 2-Oxo-prop-1-yl, 3-Oxo-but-1-yl oder 3-Oxo-but-2-yl;
C1-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs).
Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körper­ kompartimenten, z. B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherrschen.
Die Verbindungen und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Her­ stellung, wie z. B. II, III und IV, können ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo­ mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Die Herstellung solcher Verbindungen ist in den Beispielen beschrieben.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben genannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für ETA und ETB Rezeptoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich be­ sonders als gemischte Antagonisten, wie sie eingangs definiert wurden.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen W Schwefel oder Sauerstoff ist, kann - auch in enantiomerenreiner Form - wie in WO 96/11914 oder DE 196 36 046.3 beschrieben, erfolgen.
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können z. B. durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren bzw deren Ester, oder durch andere allgemein bekannte Methoden synthetisiert werden.
Weiterhin kann man enantiomerenreine Verbindungen der Formel IV erhalten, indem man mit racemischen bzw. diastereomeren Ver­ bindungen der Formel IV eine klassische Racematspaltung mit geeigneten enantiomerenreinen Basen durchführt. Als solche Basen eigenen sich z. B. 4-Chlorphenylethylamin und die Basen, die in WO 96/11914 genannt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV, in denen die Substituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt.
In Formel V bedeutet R11 Halogen oder R12-SO2-, wobei R12 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Ferner ist mindestens eines der Ringglieder X oder Y oder Z Stickstoff. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d. h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes IV bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Verbindungen des Typs I mit R1 = COOH lassen sich weiterhin direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt IV, in dem R1 COOH bedeu­ tet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungs­ mittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlen­ wasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetra­ chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Bei­ spiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert.-Butylether, Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Bei­ spiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.
Verbindungen der Formel V sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden.
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium­ hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali­ metallcarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alkaliamid wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid dienen.
Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zu­ nächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure­ halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HOR7 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispiels­ weise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxylverbindung einwirken läßt.
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch herge­ stellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbon­ säuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für eine Gruppe COR und R für OM stehen, wobei M ein Alkali­ metallkation oder das Equivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R-A zur Reaktion bringen, wobei A eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z. B. Toluolsulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R-A mit einem reaktionsfähigen Sub­ stituenten A sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vor­ genommen.
In einigen Fällen ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I die Anwendung allgemein bekannter Schutzgruppen­ techniken erforderlich. Soll beispielsweise R6 = 4-Hydroxyphenyl bedeuten, so kann die Hydroxygruppe zunächst als Benzylether geschützt sein, der dann auf einer geeigneten Stufe in der Reaktionssequenz gespalten wird.
Verbindungen der Formel I in denen R1 Tetrazol bedeutet, können wie in WO 96/11914 beschrieben, hergestellt werden.
Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, oder CR2 ist mit CR10 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR10, worin R10 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl oder C1-C4-Alkyl bedeutet oder CR10 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH2O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, oder -C(CH3)=C(CH3)-S.
Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff.
R3 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, oder CR3 ist mit CR10 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 C1-C4-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Carboxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH (C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkylcarbonyl.
R5 Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Carboxy1 C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder C3-C8-Cycloalkyl.
R6 C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyl­ oxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxy-carbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, R15, Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C1-C4-Halogen - alkyl, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxy­ carbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH (C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxo­ methylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, mit der Maßgabe, falls R6 ein unsubstituierter Phenylring ist, dann muß CR10 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5-gliedrigen Alkylenring bilden, worin eine oder zwei Methylengruppen durch O oder S ersetzt sein kann;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer­ stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl­ thio, Phenyl oder Phenoxy, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgen­ den Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
R15 Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy, die einen der folgenden Reste tragen: Hydroxy, Carboxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2;
W Schwefel oder Sauerstoff;
Q C2-C3-Alkyl, C3-Alkenyl, -S-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio oder Q bildet zusammen mit R6 folgende Ringsysteme:
Indan-2-yl, Indan-3-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-3-yl, wobei die Phenylringe jeweils substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyl­ oxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Amino, NH (C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR10 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR10, worin R10 Wasserstoff, Fluor oder Methyl bedeuten oder CR10 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH2O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, oder -C(CH3)=C(CH3)-S;
Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff
R3 Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, oder CR3 ist mit CR10 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 C1-C4-Alkyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy.
R5 Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen­ alkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkyl­ thio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, das orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe mit R4 verbunden ist;
Cyclohexyl.
R6 Cyclohexyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch: C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, Halogen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Acetyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, oder C1-C4-Alkylthio, mit der Maßgabe, falls Q = -CH2-CH2- und W = O ist, dann muß der Phenylring mindestens einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten haben;
R15 Methoxy oder Ethoxy, die einen der folgenden Reste tragen:
Hydroxy, Carboxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Carboxamid oder CON (C1-C4-Alkyl)2;
W Schwefel oder Sauerstoff;
Q C2-C3-Alkyl, -S-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch:
Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, oder C1-C4-Alkylthio
oder Q bildet zusammen mit R6 folgende Ringsysteme:
Indan-2-yl, Indan-3-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-3-yl, wobei die Phenylringe jeweils substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkyl­ thio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, chronischer Herzin­ suffizienz, Angina Pectoris, Arrhythmie, akutem/chronischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angio­ plastie und by-pass Operation, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Kontrastmittel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen überraschenderweise z. T. auch antagonistische Wirkung gegenüber dem Neurokinin­ rezeptor.
Insbesondere trifft dies für Verbindungen der Formel I zu, bei denen R1 die Bedeutung
besitzt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin- Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und vor allem Angiotensin-Converting-Enzyme(ACE)-Hemmer.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate aus β-Blockern und den o.g. Endothelinrezeptorantagonisten sowie aus gemischten ACE-Neutrale Endopeptidase (NEP)-Hemmern und den o.g. Endothelinrezeptorantagonisten.
Die Kombinationspräparate können in einer einzelnen galenischen Form oder auch in räumlich getrennten Formen dargereicht werden. Die Verabreichung kann gleichzeitig oder zeitlich abgestuft vor­ genommen werden.
Die Dosierung bei der Kombination kann bis zu der Höchstmenge der jeweiligen Einzeldosis erfolgen. Jedoch ist es auch möglich ge­ ringere Dosen als bei der jeweiligen Einzeltherapie einzusetzen.
Diese Kombinationspräparate eigenen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Ver­ suchen zeigen:
Rezeptorbindungsstudien
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.
Membranpräparation
Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10% fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr. P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05% trypsin­ haltiger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 × g gesammelt.
Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzen­ tration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris.HCL Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert (Branson Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20).
Bindungstests
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 40 mg/ml Bacitracin und 0,2% BSA) in einer Konzentration von 50 µg Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM 125J-ET1 (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM 125J-ET3 (ETB-Rezeptortest) in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET1 bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron- Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2% BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeitsszintillationszähler quantifiziert.
Testung der ET-Antagonisten in vivo
Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali­ siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden kathete­ siert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 µg/kg ET-1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit­ raum anhält.
Den Testtieren wurde 30 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen i.v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen.
p.o.-Testung der gemischten ETA- und ETB-Antagonisten
Männliche 250-350 g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Janvier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applikation von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert.
Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ET1 (0.3 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuier­ lich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und lang­ anhaltenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra­ peritoneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg­ liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Synthesebeispiele Beispiel 1 2-Hydroxy-3-(2-(4-chlorphenyl)-ethoxy)-3-phenyl-buttersäure­ methylester (Diastereomer I, verm. 2s,3r)
Zu einem Gemisch aus 5 g (26 mmol) trans 2,3-Epoxy-3-phenyl­ buttersäuremethylester und 4.0 g (26 mmol) 2-(4-Chlorphenyl)- ethanol wurden bei Raumtemperatur 8 Tropfen Bortrifluoridetherat gegeben und 2,5 Stunden bei 30-35°C gerührt (als Lösungsmittel kann optional Chloroform verwendet werden). Zur Vervollständigung der Reaktion wurden dann nochmals 3 Tropfen Bortrifluoridetherat zugegeben und eine weitere Stunde bei 30-35°C gerührt. Das Gemisch wurde schließlich in Ether aufgenommen dreimal mit 2N NaOH extrahiert, die organische Phase über MgSO4 getrocknet, filtriert und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Rückstand: 8,7 g gelb­ liches Öl, das direkt weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 2 2-Hydroxy-3-(2-(4-chlorphenyl)-ethoxy)-3-phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s,3r)
In 50 ml Dioxan wurden 8,7 g (2s,3r) 2-Hydroxy-3-(2-(4-chlor phenyl)-ethoxy)-3-phenylbuttersäuremethylester (Rohprodukt aus Beispiel 1) gelöst mit 75 ml 1M NaOH versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert, mit Essigester extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrock­ net. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 7,0 g Öl isoliert, welches direkt weiter eingesetzt wurde (Diastereomeren­ gemisch (2s,3r/2s,3s 80 : 20).
Beispiel 3 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-chlorphenyl)-ethoxy)- 3-phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s,3r)
In 10 ml DMF wurden unter Stickstoff 0,28 g NaH (9 mmol, 80% in Weißöl) vorgelegt, 1 g 2-Hydroxy-3-(2-(4-chlorphenyl)-ethoxy)-3- phenylbuttersäure (Rohprodukt aus Beispiel 2) gelöst in 5 ml DMF zugetropft und nach 10 Minuten 640 mg 2-Chlor-4,6-dimethyl­ pyrimidin zugegeben. Dann wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser versetzt und mit 2N HCl auf pH 2 gebracht. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit 2N NaOH ausgeschüttelt und die organische Phase verworfen. Die alkalische Phase wurde mit 2N HCl auf pH 2 gebracht und dann mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert, dann das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand (1,1 g gelber Schaum) chromatographisch (Methylenchlorid/Methanol 9 : 1) gereinigt. Zwei Fraktionen: 187 mg Gemisch aus zwei Diastereomeren (2s,3r/2s,3s 84 : 16); 400 mg Gemisch aus zwei Diastereomeren (2s,3r/2s,3s 75 : 25).
ESI-MS: M⁺ = 440
Beispiel 4 2-Hydroxy-3-(2-(4-chlorphenyl)-ethoxy)-3-phenyl-buttersäure­ methylester (Diastereomer II, verm. 2s,3s)
Zu einem Gemisch aus 5 g (26 mmol) cis 2,3-Epoxy-3-phenyl-butter­ säuremethylester und 4.0 g (26 mmol) 2-(4-Chlorphenyl)-ethanol wurden bei Raumtemperatur 8 Tropfen Bortrifluoridetherat gegeben und 2,5 Stunden bei 30-35°C gerührt (als Lösungsmittel kann optional Chloroform verwendet werden). Zur Vervollständigung der Reaktion wurden dann nochmals 9 Tropfen Bortrifluoridetherat gegeben und 3 Stunden bei 30-35°C gerührt. Das Gemisch wurde schließlich in Ether aufgenommen dreimal mit 2N NaOH extrahiert, die organische Phase über MgSO4 getrocknet, filtriert und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Rückstand: 8,1 g gelbliches Öl, das direkt weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 5 2-Hydroxy-3-(2-(4-chlorphenyl)-ethoxy)-3-phenylbuttersäure (Diastereomer II, verm. 2s,3s)
In 50 ml Dioxan wurden 8,1 g (2s,3r) 2-Hydroxy-3-(2-(4-chlor­ phenyl)-ethoxy)-3-phenylbuttersäuremethylester (Rohprodukt aus Beispiel 1) gelöst mit 69 ml 1M NaOH versetzt und vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert, mit Essigester extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrock­ net. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 5,8 g Öl isoliert (Diastereomerengemisch (2s,3s/2s,3r 87 : 13). Dieses Rohprodukt wurde in wenig Diisopropylether über Nacht aufgerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, vom Lösungsmittel befreit (2,3 g weißer Feststoff, diastereomerenrein Smp. 94-95°C) und in Beispiel 6 weiter umgesetzt.
Beispiel 6 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-chlorphenyl)-ethoxy)- 3-phenylbuttersäure (Diastereomer II, verm. 2s,3s)
In 10 ml DMF wurden unter Stickstoff 0,28 g NaH (9 mmol, 80% in Weißöl) vorgelegt, 1 g 2-Hydroxy-3-(2-(4-chlorphenyl)-ethoxy)-3- phenylbuttersäure (3 mmol aus Beispiel 5) gelöst in 5 ml DMF zugetropft und nach 10 Minuten 640 mg 2-Chlor-4,6-dimethyl­ pyrimidin zugegeben. Dann wurde über Nacht bei Raumtemperatur ge­ rührt. Das Gemisch wurde mit Wasser versetzt und mit 2N HCl auf pH 2 gebracht. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden drei mal mit 2N NaOH aus­ geschüttelt und die organische Phase verworfen. Die alkalische Phase wurde mit 2N HCl auf pH 2 eingestellt und dann mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert, dann das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand (1,25 g gelber Schaum) in Diisopropylether aus­ gerührt (1,1 g Produkt, diasteromerenrein).
1H-NMR (270 MHz, DMSO): 12,5-13,0 ppm (1H, br); 7,15-7,4 (9H, m); 6,85 (1H, s); 5,15 (1H, s); 3,50-3,65 (1H, m); 3,2-3,4 (1H, m); 2,7-2,85 (2H, m), 2,25 (6H, s); 1,65 (3H, s).
ESI-MS: M⁺ = 440.
Die folgenden Verbindungen wurden analog zu den oben genannten Beispielen hergestellt.
Beispiel 7 2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-methylphenyl)- ethoxy)-3-phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s, 3r)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7,0-7,5 ppm (9H, m); 6,25 (1H, s); 5,3 (1H, s); 3,9 (3H, d); 3,65-3,8 (1H, m); 3,4-3,6 (1H, m), 2,8 3,0 (2H, m) 2,3 (3H, s), 1,8 (3H, m).
Beispiel 8 2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-methylphenyl)- ethoxy)-3-phenylbuttersäure (Diastereomer II, verm. 2s,3s)
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): 7,0-7,5 ppm (9H, m); 6,1 (1H, s); 5,5 (1H, s); 3,9 (3H, d); 3,65-3,8 (1H, m); 3,4-3,6 (1H, m); 2,8 3,0 (2H, m) 2,3 (3H, s), 2,2 (6H, s); 1,8 (3H, m).
Beispiel 9 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-methylphenyl)- ethoxy)-3-phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s,3r)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 12-13,5 ppm (1H, br); 7,0-7,3 (9H, m); 6,8 (1H, s); 5,3 (1H, s); 3,4-3,7 (2H, m); 2,7-2,9 (2H, m); 2,25 (6H, s); 2,2 (3H, s); 1,7 (3H, s)
ESI-MS: M⁺ = 420
Beispiel 10 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3-phenylpropoxy)-3-phenyl­ buttersäure (Diastereomer I, verm. 2s,3r)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 123-13,5 ppm (1H, br); 7,1-7,4 (9H, m); 6,8 (1H, s); 5,3 (1H, s); 3,2-3,6 (2H, m); 2,5-2,7 (2H, m); 2,25 (6H, s); 1,7 (3H, s); 1,7-1,9 (2H, m)
ESI-MS: M⁺ = 420
Beispiel 11 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(naphth-2-yl)-ethoxy)-3- phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s,3r)
1H-NMR (250 MHz, DMSO): 12-13,5 ppm (1H, br); 7,7-7,9 (4H, m); 7,1-7,5 (8H, m); 6,9 (1H, s); 5,3 (1H, s); 3,6-3,8 (1H, m); 3,4-3,6 (1H, m); 2,9-3,1 (2H, m); 2,3 (6H, s); 1,7 (3H, s)
ESI-MS: M⁺ = 456
Beispiel 12 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3-(4-chlorphenyl)- propoxy)-3-phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s,3r)
1H-NMR (270 MHz, DMSO): 12,5-13,0 ppm (1H, br); 7,15-7,5 (9H, m); 6,9 (1H, s); 5,2 (1H, s); 3,3-3,5 (1H, m); 3,1-3,3 (1H, m); 2,55-2,7 (2H, m); 2,3 (6H, s); 1,7 (3H, s); 1,65-1,9 (2H, m)
ESI-MS: M⁺ = 454
Beispiel 13 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-fluorphenyl)-ethoxy)- 3-phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s,3r)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 12,0-13,0 ppm (1H, br); 7,0-7,4 (9H, m); 6,8 (1H, s); 5,2 (1H, s); 3,5-3,7 (1H, m); 3,3-3,5 (1H, m); 2,7-2,85 (2H, m); 2,3 (6H, s); 1,7 (3H, s).
ESI-MS: M⁺ = 424
Beispiel 14 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-fluorphenyl)-ethoxy)- 3-phenylbuttersäure (Diastereomer II, verm. 2s,3s)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 12,5-13,0 ppm (1H, br); 7,0-7,4 (9H, m); 6,8 (1H, s); 5,1 (1H, s); 3,5-3,7 (1H, m); 3,2-3,4 (1H, m); 2,7-2,85 (2H, m); 2,3 (6H, s); 1,65 (3H, s).
ESI-MS: M⁺ = 424
Beispiel 15 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-methoxyphenyl)- ethoxy)-3-phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s,3r)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 12,0-13,0 ppm (1H, br); 7,2-7,4 (5H, m); 7,1 (2H, d); 6,9 (1H, s); 6,75 (2H, d); 5,2 (1H, s); 3,7 (3H, s); 3,4-3,6 (1H, m); 3,2-3,4 (1H, m); 2,7-2,85 (2H, m); 2,3 (6H, s); 1,7 (3H, s).
ESI-MS: M⁺ = 436
Beispiel 16 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3-(4-methoxyphenyl)- propoxy)-3-phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s,3r)
Smp: 153-156°C
ESI-MS: M⁺ = 450.
Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben lassen sich die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen.
Beispiel 17
Gemäß dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nach­ folgend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Rezeptorbindungsdaten (Ki-Werte)

Claims (9)

1. Carbonsäurederivate der Formel I
wobei die Substituenten folgende Bedeutung besitzen:
R1 Tetrazol oder eine Gruppe
R
  • a) ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträg­ liches organisches Ammoniumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl,
    CH2-Phenyl gegebenenfalls substituiert,
    C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe gegebenen­ falls substituiert oder
    Phenyl gegebenenfalls substituiert.
  • b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat.
  • c) eine Gruppe
    in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen kann und R8 für
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht.
  • d) ein Rest
    worin R9 bedeutet:
    C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cyclo­ alkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkyl­ thio- und/oder einen Phenylrest tragen können;
    Phenyl, gegebenenfalls substituiert.
  • e) ein Rest
    wobei R13 und R14 gleich oder verschieden sein können und folgende Bedeutung haben:
    Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl,
    C3-C8-Alkinyl, Benzyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert,
    oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene, gegebenenfalls substituierte C4-C7-Alkylenkette, die ein Heteroatom enthalten kann.
    R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR10 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
    X Stickstoff oder Methin;
    Y Stickstoff oder Methin;
    Z Stickstoff oder CR10, worin R10 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-C4-Halogenalkyl oder C1-C4-Alkyl bedeutet oder CR10 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der gegebenenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
    R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio; oder CR3 ist mit CR10 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
    R4 C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert;
    R5 Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder
    Phenyl oder Naphthyl, das orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe mit R4 verbunden ist C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert;
    R6 gegebenenfalls substituiertes C3-C8-Cycloalkyl;
    Phenyl oder Naphthyl, die jeweils einen oder mehrere der folgenden Reste tragen können: Halogen, R15, Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C1-C4-Halogenalkyl, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen­ alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkyl­ thio mit der Maßgabe, daß, falls R6 ein unsubstituierter Phenylrest ist, R2 und R3 nicht gleichzeitig OCH3 bedeu­ ten dürfen;
    ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl oder Phenoxy wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
    R15 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy, die einen der folgenden Reste tragen: Hydroxy, Carboxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Carboxamid oder CON (C1-C4-Alkyl)2;
    W Schwefel oder Sauerstoff;
    Q ein Spacer, der in seiner Länge einer C2-C4-Kette entspricht,
    sowie die physiologisch verträglichen Salze, und die enantiomerenreinen sowie diastereoisomerenreinen Formen.
2. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen, parenteralen und intraperenteralen Anwendung, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen, mindestens ein Carbonsäurederivat I gemäß Anspruch 1.
3. Verwendung der Carbonsäurederivate gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.
4. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1 als Endo­ thelin-Rezeptorantagonisten.
5. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Endothelinspiegel auftreten.
6. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Atherosklerose, Arrhythmie, Angina Pectoris, Restenose, Blut­ hochdruck, pulmonalem Hochdruck, akutem/chronischen Nieren­ versagen, Niereninsuffizienz, zerebraler Ischämie, Asthma, benigne Prostatahyperplasie und Prostatakrebs.
7. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 in Kombination mit Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems gemischten ACE/Neutrale Endopeptidase (NEP)-Hemmern; β-Blockern.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel IV
worin die Reste R1, R4, R5, R6, Q und W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, als Ausgangsmaterial zur Synthese von gemischten ERA/ETB-Rezeptorantagonisten.
9. Ein strukturelles Fragment der Formel
worin die Reste R1, R4, R5, R6, Q und W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, als strukturelles Element in einem gemischten ETA/ETB-Rezeptorantagonisten.
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