WO1997012878A1 - Aminosäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinantagonisten - Google Patents

Aminosäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinantagonisten Download PDF

Info

Publication number
WO1997012878A1
WO1997012878A1 PCT/EP1996/004205 EP9604205W WO9712878A1 WO 1997012878 A1 WO1997012878 A1 WO 1997012878A1 EP 9604205 W EP9604205 W EP 9604205W WO 9712878 A1 WO9712878 A1 WO 9712878A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
alkoxy
halogen
Prior art date
Application number
PCT/EP1996/004205
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dagmar Klinge
Wilhelm Amberg
Andreas Kling
Hartmut Riechers
Liliane Unger
Manfred Raschack
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to EP96933398A priority Critical patent/EP0874829A1/de
Priority to JP9513946A priority patent/JP2000500738A/ja
Priority to BR9610821A priority patent/BR9610821A/pt
Priority to PL96326081A priority patent/PL326081A1/xx
Priority to CA002231500A priority patent/CA2231500A1/en
Priority to AU72147/96A priority patent/AU713763B2/en
Priority to KR1019980702475A priority patent/KR19990063998A/ko
Priority to US09/051,020 priority patent/US6440975B1/en
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Priority to IL12361196A priority patent/IL123611A/xx
Priority to SK430-98A priority patent/SK43098A3/sk
Priority to NZ319595A priority patent/NZ319595A/en
Publication of WO1997012878A1 publication Critical patent/WO1997012878A1/de
Priority to BG102362A priority patent/BG63389B1/bg
Priority to NO19981522A priority patent/NO311025B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/58—Two sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Definitions

  • the present invention relates to new amino acid derivatives, their production and use
  • Endothelin is a 21 amino acid peptide that is synthesized and released by vascular endothelium.
  • Endothelin exists in three isoforms, ET-1, ET-2 and ET-3.
  • endothelin or "ET” means one or all isoforms of endothelin.
  • Endothelin is a potent vasoconstrictor and has a strong effect on vascular tone. This vasoconstriction is known to be caused by the binding of endothelin to its receptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 and Biochem. Biophys. Res. Commun., 154. 868-875, 1988).
  • Increased or abnormal release of endothelin causes persistent vascular contraction in peripheral, renal, and cerebral blood vessels, which can lead to disease.
  • the invention relates to amino acid derivatives of the formula I.
  • R represents a formyl group, a tetrazolyl, cyano, a group COOH or a radical which can be hydrolyzed to COOH.
  • R stands for a group
  • R 1 has the following meaning: a) hydrogen b) a succinylimidyl group c) a 5-membered heteroaromatic linked via a nitrogen atom, such as pyrrolyl, pyrazolylimidazolyl and triazolyl, which has one or two halogen atoms or one or two C 1 -C 4 - Can carry alkyl or one to two C 1 -C 4 alkoxy groups; d) R 1 also a group
  • R 1 is also a radical OR 10 , where R 10 is:
  • Hydrogen the cation of an alkali metal such as lithium, sodium, potassium or the cation of an alkaline earth metal such as calcium, magnesium and barium as well as physiologically compatible alkylammonium ion or the ammonium ion.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl,
  • C 1 -C 8 alkyl in particular C 1 -C 4 alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl;
  • CH 2 -phenyl which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano,
  • R 10 can further be a phenyl radical which can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, mercapto, C 1 -C 4 alkylthio, amino, C 1 -C 4 alkylamino, C 1 -C 4 dialkylamino; a 5-membered heteroaromatic linked via a nitrogen atom, containing one to three nitrogen atoms, which can carry one to two halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C 1 -C 4 -alkyl,
  • C 1 -C 4 haloalkyl C 1 -C 4 alkoxy, phenyl, C 1 -C 4 haloalkoxy and / or C 1 -C 4 alkylthio.
  • the following may be mentioned in particular: 1-pyrazolyl, 3-methyl-1-pyrazolyl,
  • R 11 means:
  • R 1 is a residue
  • R 12 has the same meaning as R 11 ; h) furthermore R 1 can mean where R 13 and R 14 may be the same or different and have the following meanings: hydrogen, C 1 -C 7 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 -C 7 alkenyl, C 3 -C 7 alkynyl, Benzyl, phenyl, optionally substituted, as described above, or R 13 and R 14 together form an optionally substituted, for example by, closed to form a ring
  • C 1 -C 4 alkyl substituted C 4 -C 7 alkylene chain which has a heteroatom, for example oxygen, nitrogen or sulfur May contain as - (CH 2 ) 4 -, - (CH 2 ) 5 -, - (CH 2 ) 6 -. - (CH 2 ) 7 -, - (CH 2 ) 2 -O- (CH 2 ) 2 -, - (CH 2 ) 2 -S- (CH 2 ) 2 -, -CH 2 -NH- (CH 2 ) 2 -, - (CH 2 ) 2 -NH- (CH 2 ) 2 -; be a tetrazole or a nitrile.
  • W is nitrogen or C-NO 2 , furthermore W can stand for a CH group if one or more of the substituents R 2 , R 3 , R 15 and / or R 16 represent a nitro group;
  • R 2 is hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, hydroxy, mercapto, C 1 -C 4 - Alkylthio, nitro, amino, C 1 -C 4 alkylamino or
  • R 2 can form a 5- or 6-membered alkylene or alkylidene ring with the adjacent carbon atom and X, in each of which one or two carbon atoms can be replaced by a hetero atom such as nitrogen, sulfur or oxygen and the one to can be substituted three times by the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, mercapto, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkylthio, Amino, C 1 -C 3 alkylamino, C 1 -C 3 dialkylamino;
  • X is nitrogen or CR 15 wherein R 15 is hydrogen or
  • 6-membered ring can optionally be substituted one to three times with the following radicals;
  • Nitrogen in the 5-ring can also be substituted by a formyl or acetyl group; R 2 and R 3 may be the same or different; Y is nitrogen or CR 16 , where R 16 is hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy, C 1 -C 5 alkylthio, nitro, phenyl, hydroxy, halogen, cyano, amino, C 1 - C 4 alkylamino, C 1 -C 4 dialkylamino or mercapto or CR 16 together with R 3 and its adjacent carbon atom is a 5- or
  • R 4 represents hydrogen, C 1 -C 7 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl; or phenyl or naphthyl, which may be substituted by one or more of the following radicals;
  • Halogen nitro, cyano, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl
  • R 4 can also mean a five- or six-membered heteroaromatic containing a nitrogen, sulfur or oxygen atom which can carry one or two of the following radicals: halogen, cyano, nitro, C 1 -C 4 - Alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylamino or C 1 -C 4 dialkylamino; in addition, R 4 and R 5 can be phenyl groups which are ortho-stable via a direct bond, a methylene,
  • Sulfur atom or an SO 2 , NH or N-alkyl group are connected to one another;
  • R 5 has the meaning of C 1 -C 7 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl or phenyl or naphthyl, which can be substituted by one to three of the following radicals; Halogen, nitro, cyano,
  • R 5 can be a five- or six-membered heteroaromatic containing a nitrogen, sulfur or oxygen atom, which can carry one or two of the following radicals: halogen, cyano, nitro, C 1 -C 4 -alkyl,
  • C 1 -C 4 haloalkyl C 1 -C 4 alkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylamino or C 1 -C 4 dialkylamino;
  • R 5 together with R 4 can form a tricyclic compound as described above, and R 5 can also be an optionally substituted phenyl radical or heteroaromatic - as described above - which is ortho-standing with R 8 to one
  • 6-membered ring is linked, wherein Q must stand for a single bond and R 8 for a group CH-R 17 ;
  • R 6 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 haloalkyl
  • Z is a single bond, oxygen, sulfur, a sulfoxide or sulfonyl group
  • R 7 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkylene,
  • R 8 represents hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkylene, phenyl or benzyl, furthermore R 8 can be directly connected to R 5 , as described above, in which case R 8 represents a group CH -R 17 , in which R 17 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, phenyl or phenyl mono- to trisubstituted by methoxy, or represents one of the following radicals.
  • the compounds and also the intermediates for their preparation II can have one or more asymmetrically substituted carbon atoms.
  • Such compounds can exist as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof.
  • the use of an enantiomerically pure compound as the active ingredient is preferred.
  • the invention furthermore relates to the use of the amino acid derivatives mentioned above for the production of medicaments, in particular for the production of inhibitors for endothelin receptors.
  • the compounds according to the invention are prepared by reacting an amino acid derivative II with a heterocycle derivative III in which R 17 is halogen or R 18 is SO 2 , where R 18 is C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 - May be haloalkyl or phenyl.
  • R means a carboxylic acid ester or a carboxylic acid.
  • the reaction preferably takes place in an inert solvent with the addition of a base, as described in the literature e.g. in J. Am. Chem Soc. 1976, 98, 8472-8475 or J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1988, 691-696.
  • solvents or diluents examples include water, aliphatic, alicyclic and aromatic hydrocarbons, which may optionally be chlorinated, such as hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl chloride and trichlorethylene, ethers, such as Diisopropyl ether,
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range between 0 ° C. and the boiling point of the solvent or solvent mixture.
  • an alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride
  • a carbonate such as alkali metal carbonate, e.g. Sodium or potassium carbonate
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide
  • an organometallic compound such as butyllithium or a
  • Alkali amide such as lithium diisopropylamide are used.
  • Compounds of formula II, insofar as they are not known, are also the subject of the invention. They can be manufactured in a known manner.
  • this reaction is carried out in a 2-phase mixture with a phase transfer catalyst under phase transfer conditions, for example in methylene chloride and 5-20% strength aqueous sodium hydroxide solution with a quaternary ammonium salt, such as, for example, tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate.
  • a phase transfer catalyst under phase transfer conditions, for example in methylene chloride and 5-20% strength aqueous sodium hydroxide solution with a quaternary ammonium salt, such as, for example, tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate.
  • K has the
  • the hydrolysis of VI to Ila can take place in a suitable solvent with inorganic or organic, strong acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, perchloric acid, acetic acid, trifluoromethylsulfonic acid or trifluoroacetic acid of different concentrations.
  • Water, C 1 -C 4 alcohols, acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or toluene can be used as solvents.
  • the compounds IIb according to the invention in which Z is a bond, R 5 is an aromatic or heteroaromatic radical and R 6 is a C 1 -C 4 alkyl group are prepared by combining a suitable phosphonate compound VII with a carbonyl compound VIII in a Wittig-Horner Reaction to the ⁇ , ⁇ -unsaturated compound IX is implemented.
  • R 20 here means C 1 -C ⁇ -alkyl or benzyl.
  • Compounds X can be converted to hydrazino acid derivatives XII by known methods, as described, for example, in J. Am. Chem. Soc., 1986, 108 6395-6397.
  • Dialkylazodicarboxylate XI is used as amination reagent, where R 21 stands for 2,2-dimethylethyl or benzyl.
  • R 21 stands for benzyl
  • the conversion from XII to XIII can also take place by means of hydrogenolysis with hydrogen and a suitable catalyst, such as, for example, palladium on activated carbon, in different concentrations, for example 10% palladium on carbon.
  • ⁇ -hydrazinocarboxylic acid derivatives XIII can be treated with a suitable catalyst, e.g. Raney nickel, with hydrogen under pressure, e.g. 10-50 bar, to be reduced to the ⁇ -amino acid derivatives Ilb.
  • a suitable catalyst e.g. Raney nickel
  • hydrogen under pressure e.g. 10-50 bar
  • the compounds Ilb can also be prepared by reacting a compound XIV with a Grignard compound XV and hydrolyzing the product XVI to Ilb under the action of acid, as described analogously in Liebigs Ann., 1977, 1174-1182:
  • the protective group In the case of R 22 ⁇ hydrogen, the protective group must be removed by known methods hydrolytically, with acid addition, or hydrogenolytically with a suitable catalyst; and you get connection Ile in this way.
  • the compounds IIc according to the invention are reacted with III to give Ic.
  • the compounds XVII according to the invention can also be prepared by reacting known or, according to known methods, ⁇ , ⁇ -unsaturated carbonyl compounds XIX, for example according to J. Org. Chem., 1991, 56, 6744-6, with an amination reagent XX and a suitable catalyst .
  • the compounds Id according to the invention in which Q is a bond and R 8 is not hydrogen, can be prepared by converting an amino acid derivative IId (Q means a bond and R 8 is hydrogen) according to known methods, for example into an N-benzyloxycarbonyl derivative XXI and this
  • a strong base for example potassium tert-butoxide
  • an alkylating agent R 8 -K in which K is usually halogen or a sulfate radical.
  • the resulting derivative XXII can be deprotected by known methods for the amino compound Ile, for example by splitting off the benzyloxycarbonyl group with hydrogen with palladium / activated carbon catalysis in an inert solvent.
  • L has the meaning of halogen, OR 23 , where R 23 stands for one of the following radicals:
  • L can furthermore stand for azido, p.tolylsulfonyl, methylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl or can mean anhydride.
  • R 5 is linked to R 8
  • R 8 can be prepared from the tetrahydroisoquinoline derivatives Ilf, which in turn are derived from the amino acid derivatives Ild by reaction with aldehydes of structure XXIV under the action of acid, for example hydrochloric acid or sulfuric acid analogously to Synthesis, (1990) , Pp. 550-556, can be produced.
  • R is a carboxylic acid, a carboxylic acid salt or one to one
  • R 2 is hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, nitro, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 5 alkylthio, cyano, amino, methylamino, hydroxy or dimethylamino;
  • W is nitrogen, C-NO 2 and also CH if at least one of the radicals R 2 , R 3 , R 15 and R 16 represents a nitro group;
  • X is nitrogen or CR 15 , where R 15 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl,
  • C 1 -C 4 alkoxy, nitro, cyano, halogen or phenyl or CR 15 forms a 5- or 6-membered alkylene or alkylidene ring with R 3 and the adjacent carbon atom, in which one or two carbon atoms are replaced by a hetero atom such as nitrogen, Oxygen or sulfur can be replaced and which can be substituted once or twice by a C 1 -C 3 alkyl (or C 1 -C 3 alkoxy group); Nitrogen in 5-membered ring can also be substituted by CHO or COCH 3 group; R 3 can have the same meaning as R 2 and can also form an optionally substituted 5- or 6-ring with X and the adjacent carbon atom, as described above; furthermore R 3 with the adjacent carbon atom and Y can be a 5- or
  • Form 6-membered alkylene or alkylidene ring in which one or two carbon atoms can be replaced by nitrogen, oxygen or sulfur and which can be substituted one to two times by a C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 alkoxy group and a nitrogen atom in a 5-membered ring can be substituted by a CHO or COCH 3 group;
  • R 4 has the meaning of hydrogen, C ⁇ -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl or phenyl, which is replaced by one or more of the following
  • Radicals can be substituted: halogen, C 1 -C 4 alkyl,
  • R 4 and R 5 can denote phenyl groups which are connected to one another in the ortho position via a direct bond, a CH 2 group, a CH 2 -CH 2 group or an oxygen atom;
  • R 5 can have the same meaning as R 4 , except for hydrogen and C 1 -C 6 alkyl, in addition R 5 can mean phenyl which can be substituted exclusively or in addition to the abovementioned radicals by two radicals on adjacent carbon atoms, which together form a first , 3-dioxomethylene - or a 1,4-dioxoethylene group and with the adjacent carbon atoms a 5 or. Form a 6-membered ring;
  • R 6 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • Z is a single bond, oxygen or sulfur
  • R 7 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • Q is a single bond, a carbonyl group or an oxycarbonyl group
  • R 8 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl.
  • R is a carboxylic acid, a carboxylic acid salt or one to one
  • R 2 is hydrogen, chlorine, methyl, ethyl, CF 3 , nitro, methoxy,
  • X is nitrogen or CR 15 , wherein R 15 is hydrogen, methyl, nitro or cyano or CR 15 with R 3 and the adjacent one
  • Carbon atom forms a 5- or 6-membered alkylene or alkylidene ring, in which one carbon atom can be replaced by oxygen, and which can be substituted by a methyl or methoxy group;
  • the 5- or 6-membered alkylene or alkylidene ring can have the following structures;
  • R 3 can have the same meaning as R 2 and can also form an optionally substituted 5- or 6-ring with X and the adjacent carbon atom, as described above; furthermore, R 3 can form an optionally substituted 5-6-membered alkylene or alkylidene ring with the adjacent carbon atom, in which one or two carbon atoms can be replaced by nitrogen or oxygen and that by a methyl or methoxy group can be substituted; Examples of such
  • Alkylene or alkylidene rings are:
  • R 4 has the meaning of hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, cyclohexyl, or phenyl, which can be substituted by one or two methoxy groups, furthermore R 4 and R 5 can mean phenyl groups which are ortho-stable via a direct Bond, a CH 2 or CH 2 -CH 2 group are connected to one another;
  • R 5 denotes cyclohexyl or phenyl, which can be substituted by phenyl, one to three methoxy groups, or exclusively or in addition to a methoxy group by two radicals on adjacent carbon atoms, which together form one
  • R 5 can be an optionally substituted phenyl ring which is ortho-standing with R 8 to a 6-membered Ring is linked when Q is a single bond and R 8 is a group CH-R 17 ;
  • R 6 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl or 1-methylethyl:
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • Q is a single bond, a carbonyl group or an oxycarbonyl group:
  • R 8 is hydrogen, methyl or 1,1-dimethylethyl
  • R 8 may be directly linked to R 5 , as described above, when R 8 represents a group CH-R 17 , wherein R 17 is hydrogen, methyl, ethyl, phenyl or phenyl mono- to trisubstituted with methoxy or one of the following Leftovers means:
  • the compounds of the present invention offer new therapeutic potential for the treatment of hypertension, pulmonary hypertension, myocardial infarction, angina pectoris, acute renal failure, renal insufficiency, cerebral vasospasm, cerebral ischemia, subarachnoid hemorrhage, migraine,
  • Atherosclerosis endotoxic shock, endotoxin-induced organ failure, intravascular coagulation, restenosis after angioplasty, benign prostate hyperplasia, ischemic and. Intoxication-related kidney failure or hypertension.
  • the ET A receptor-expressing CHO cells were grown in F 12 medium with 10% fetal calf serum, 1% glutamine, 100 U / ml penicillin and 0.2% streptomycin (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA). After 48 h the cells were washed with PBS and incubated with 0.05% trypsin-containing PBS for 5 min. The mixture was then neutralized with F 12 medium and the cells were collected by centrifugation at 300 ⁇ g. To lyse the cells, the pellet was briefly washed with lysis buffer (5 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 10% glycerol) and then incubated at 4 ° C. for 30 min at a concentration of 10 7 cells / ml lysis buffer. The membranes were centrifuged at 20,000 x g for 10 min and the pellet stored in liquid nitrogen.
  • lysis buffer 5 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 10% glycerol
  • Guinea pig cerebellas were homogenized in the Potter-Elvejhem homogenizer and obtained by differential centrifugation at 1,000 ⁇ g for 10 min and repeated centrifugation of the supernatant at 20,000 ⁇ g for 10 min. Binding tests
  • the membranes were incubated in incubation buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 5 mM MnCl 2 , 40 ⁇ g / ml bacitracin and 0.2% BSA) in a concentration of 50 ⁇ g Protein suspended per test batch and at 25 ° C with 25 pM 125 J-ET ⁇
  • incubation buffer 50 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 5 mM MnCl 2 , 40 ⁇ g / ml bacitracin and 0.2% BSA
  • buffer A 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1.5 mM MgCl 2 , 1 mM CaCl 2 , 25 mM HEPES, 10
  • the fluorescence signal of 2 ⁇ 10 5 cells per ml at Ex / Em 380/510 was continuously recorded at 30 ° C.
  • the test substances and after an incubation time of 3 min ET1 were added to the cells.
  • the maximum change in fluorescence was determined over 30 minutes.
  • the cells' response to ET1 without the addition of a test substance served as a control and was set to 100%. Testing the ET antagonists in vivo
  • test animals were given the test compounds i.v. 5 min before the ET1 administration. injected (1 ml / kg). To determine the ET antagonistic properties, the increase in blood pressure in the test animals was compared with that in the control animals.
  • the principle of the test is to inhibit the sudden cardiac death of the mouse caused by endothelin, which is probably caused by narrowing of the coronary arteries, by pretreatment with endothelin receptor antagonists. After intravenous injection of 10 nmol / kg endothelin in a volume of 5 ml / kg
  • the lethal endothelin-1 dose is checked in each case in a small animal collective. If the test substance is administered intravenously, the endothelin-1 injection, which is lethal in the reference group, is usually given 5 minutes afterwards. For other types of application, the default times are extended, possibly up to several hours.
  • the survival rate is documented and effective doses that protect 50% of the animals against endothelin cardiac death for 24 hours or longer (ED 50) are determined.
  • a K + contracture is first triggered on aortic segments of the rabbit. After washing, an endothelin dose-response curve is drawn up to the maximum. Potential endothelin antagonists are applied to other preparations in the same vessel 15 minutes before the endothelin dose-response curve begins. The effects of endothelin are expressed in% of the K + contracture. Effective endothelin antagonists shift the endothelin dose-response curve to the right.
  • the compounds according to the invention can be administered in the usual way orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally). It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application. As a rule, the daily dose of active substance is between approximately 0.5 and 50 mg / kg body weight when administered orally and between approximately 0.1 and 10 mg / kg body weight when administered parenterally.
  • the new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms, solid or liquid, e.g. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et al .: Pharmaceuticals Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).
  • the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90% by weight.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft Aminosäurederivate der Formel (I), in der die Reste die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen, sowie deren Verwendung als Hemmstoffe für Endothelinrezeptoren.

Description

AMINOSÄUREDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ENDOTHELINANTAGONISTEN
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminosäurederivate, deren Herstellung und Verwendung
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird.
Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3.
Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vaso- konstriktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231. 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res . Commun., 154. 868-875, 1988). Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, wurden erhöhte Plasmaspiegel von Endothelin gefunden bei Patienten mit Hypertonie, akutem Myokardinfarkt, pulmonärer Hypertonie, Raynaud-Syndrom, Atherosklerose und in den Atemwegen von Asthmatikern (Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989), J. Vascular Med. Biology 2 , 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990)). Demnach sollten Substanzen, die spezifisch die Bindung von Endothelin an den Rezeptor inhibieren, auch die obengenannten verschiedenen physiologischen Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen. Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Aminosäurederivate gute
Hemmstoffe für Endothelinrezeptoren sind.
Gegenstand der Erfindung sind Aminosäurederivate der Formel I
Figure imgf000004_0003
in der R eine Formylgruppe, ein Tetrazolyl, Cyano, eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolysierbaren Rest bedeutet. Beispielsweise steht R für eine Gruppe
Figure imgf000004_0002
in der R1 folgende Bedeutung hat: a) Wasserstoff b) eine Succinylimidylgruppe c) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetereoaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl- Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome oder ein bis zwei C1-C4-Alkyl- oder ein bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann; d) R1 ferner eine Gruppe
Figure imgf000004_0001
in der k die Werte 0,1 und 2, p die Werte 1,2,3 und 4 annehmen und R9 für
C1-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl,
C3-C6-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z.B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, -C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino; e) R1 ferner ein Rest OR10, worin R10 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls wie Lithium, Natrium, Kalium oder das Kation eines Erdalkalimetalls wie Calcium, Magnesium und Barium sowie physiologisch verträgliches Alkylammoniumion oder das Ammoniumion.
C3-C8-Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl,
C1-C8-Alkyl, insbesondere C1-C4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl;
CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano,
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino,
C1-C4-Dialkylamino, eine C3-C6-Alkenyl - oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
R10 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgende Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen- alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino; ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome, welcher ein bis zwei Halogenatome und/oder ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl,
C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, C1-C4-Halogen- alkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio. Insbesondere seien genannt: 1-Pyrazolyl, 3-Methyl-1-pyrazolyl,
4-Methyl-1-pyrazolyl, 3,5-Dimethyl-1-pyrazolyl,
3-Phenyl-1-pyrazolyl, 4-Phenyl-1-pyrazolyl,
4-Chlor-1-pyrazolyl, 4-Brom-1-pyrazolyl, 1-Imidazolyl, 1-Benzimidazolyl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 3-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl, 5-Methyl-1 ,2,4-triazol-1-yl, 1-Benztriazolyl, 3,4-Dichlorimidazol-1-yl; f) R1 ferner ein Rest
Figure imgf000006_0003
worin R11 bedeutet:
C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl wie insbesondere vorstehend genannt, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie oben genannt tragen können;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie vorstehend genannt; g) R1 ein Rest
Figure imgf000006_0001
worin R12 die gleiche Bedeutung hat wie R11; h) ferner kann R1 bedeuten
Figure imgf000006_0002
wobei R13 und R14 gleich oder verschieden sein können und folgende Bedeutung haben: Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, C3 -C7-Cycloalkyl, C3-C7-Alkenyl, C3-C7-Alkinyl, Benzyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert, wie oben beschrieben, oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene, optioneil substituierte, z.B. durch
C1-C4-Alkyl substituierte C4-C7-Alkylenkette, die ein Heteroatom, z.B. Sauerstoff, Stickstoff oder Schwef e enthalten kann wie -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-. -(CH2)7-, - (CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2-, - (CH2)2-NH-(CH2)2-; ein Tetrazol oder ein Nitril sein.
Die übrigen Substituenten haben folgende Bedeutung:
W Stickstoff oder C-NO2, ferner kann W für eine CH-Gruppe stehen, wenn ein oder mehrere der Substituenten R2, R3, R15 und/oder R16 eine Nitrogruppe bedeuten;
R2 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen-alkoxy, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Nitro, Amino, C1-C4 -Alkylamino oder
C1-C4-Dialkylamino, Cyano, Phenyl, optional ein- bis dreifach substituiert mit Halogen, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkyl (C1-C3) -Amino, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Mercapto oder C1-C3-Alkylthio;
oder
ein fünf- oder sechsgliedriges Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis drei Substituenten trägt, wie oben beschrieben;
Weiterhin kann R2 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom und X einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkyliden- ring bilden, worin jeweils ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom wie Stickstoff, Schwefel oder Sauer- stoff ersetzt sein kann und der ein- bis dreifach durch folgende Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Halogenalkyl, C1-C3 -Alkoxy, C1-C3 -Alkylthio, Amino, C1-C3 -Alkylamino, C1-C3-Dialkylamino;
X Stickstoff oder CR15 worin R15 Wasserstoff oder
C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkylthio, Nitro, Phenyl, Hydroxy, Mercapto, Halogen, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino oder Cyano bedeutet oder CR15 mit R2 zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft ist, wie oben beschrieben, ferner kann CR15 auch zusammen mit R3 und dessen benachbarten Kohlenstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, wie oben beschrieben; R3 kann dieselbe Bedeutung haben wie R2 und ferner mit dem benachbarten Kohlenstoffatom und Y zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkylidenring bilden, worin jeweils ein oder zwei Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann; der 5- oder
6-gliedrige Ring kann optional ein- bis dreifach mit folgenden Resten substituiert sein;
Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C3 -Alkyl, C1-C3-Halogenalkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Amino, C1-C3-Alkylamino oder C1-C3-Dialkylamino;
Stickstoff im 5 -Ring kann auch durch eine Formyl - oder Acetylgruppe substituiert sein; R2 und R3 können gleich oder verschieden sein; Y Stickstoff oder CR16, worin R16 Wasserstoff, C1-C5 -Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkylthio, Nitro, Phenyl, Hydroxy, Halogen, Cyano, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino oder Mercapto bedeutet oder CR16 zusammen mit R3 und dessen benachbarten Kohlenstoffatom einen 5- oder
6-gliedrigen Ring bilden, wie oben beschrieben;
R4 steht für Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl; oder Phenyl oder Naphthyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann;
Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl,
C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4 -Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Phenyl, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4 -Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino, R4 kann auch einen fünf- oder sechsgliedrigen Hetero- aromaten bedeuten, enthaltend ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Halogen, Cyano, Nitro, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4 -Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino; außerdem können R4 und R5 Phenylgruppen sein, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-,
Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl -Gruppe miteinander verbunden sind;
R5 hat die Bedeutung von C1-C7 -Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder Phenyl oder Naphtyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann; Halogen, Nitro, Cyano,
Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Phenyl, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4 -Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino, wobei zwei Reste an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen mit diesem über eine Alkylen- oder Alkylidengruppe verbundenen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden können, bei dem ein oder mehrere Methylen oder Methylidengruppen durch Sauerstoff ersetzt sein können wie zum Beispiel: -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH=CH-O-, -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-O- -CH=CH-CH2 - oder -O-CH=CH-O-; beispielsweise kann R5 für folgende Reste stehen:
,
Figure imgf000009_0001
Weiterhin kann R5 ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat sein, enthaltend ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Halogen, Cyano, Nitro, C1-C4 -Alkyl,
C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4 -Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino;
Daneben kann R5 mit R4 zusammen einen Tricyclus bilden wie oben beschrieben, außerdem kann R5 ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest oder Heteroaromat sein - wie oben beschrieben -, der orthoständig mit R8 zu einem
6-gliedrigen Ring verknüpft ist, worin Q für eine Einfachbindung und R8 für eine Gruppe CH-R17 stehen müssen;
R6 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Halogenalkyl
Z eine Einfachbindung, Sauerstoff, Schwefel, eine Sulfoxid- oder Sulfonylgruppe;
R7 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkylen,
C2-C4-Alkinyl; Q eine Einfachbindung, eine Gruppe oder
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0003
R8 bedeutet Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkylen, Phenyl oder Benzyl, weiterhin kann R8 direkt mit R5 verbunden sein, wie oben beschrieben, in dem Fall steht R8 für eine Gruppe CH-R17, worin R17 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl oder ein- bis dreifach mit Methoxy substituiertes Phenyl bedeutet, oder für einen der folgenden Reste steht.
,
Figure imgf000010_0001
Die Verbindungen und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung II, können ein oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben genannten Aminosäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für Endothelin- rezeptoren.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt durch die Umsetzung eines Aminosäurederivats II mit einem Heterocyclen- derivat III, in dem R17 Halogen oder R18 -SO2-bedeutet, wobei R18 C1-C4 -Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Darin bedeutet R einen Carbonsäureester oder eine Carbonsäure. Bevorzugt wird II mit R= CO2H eingesetzt. Entsteht bei der Herstellung von II der Aminosäureester, so wird dieser nach Standardmethoden der Aminosäurechemie zunächst zu der Aminosäure (R=CO2H) hydrolysiert.
Figure imgf000011_0001
Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel unter Zusatz einer Base statt, wie in der Literatur beschrieben z.B. in J. Am. Chem Soc. 1976, 98, 8472 -8475 oder J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1988,691-696.
Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungsmittel sind Wasser, aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlenwasserstoffe, die gegebenenfalls chloriert sein können, wie Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, EthylChlorid und Trichlorethylen, Ether, wie Diisopropylether,
Dibutylether, Methyl - tert.Butylether, Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisopr pylketon und Methylisobutylketon, Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril und Propionitril, Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol und Ethylenglycol, Ester, wie Ethylacetat und Amylacetat, Säureamide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Sulfoxide und Sulfone, wie Dimethylsulfoxid und Sulfolan, Basen, wie zum Beispiel Pyridin, N-Methylpyrrolidon, cyclische Harnstoffe wie 1,3-Dimethylimidazolidin-2-on und
1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon.
Die Reaktion wird dabei bevorzugt in einem Temperaturbereich zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches durchgeführt.
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkalimetallcarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkalioder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein
Alkaliamid wie Lithiumdiisopropylamid dienen. Verbindungen der Formel II, soweit sie nicht bekannt sind, sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Sie können nach bekannter Art hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen Ila, in denen R6=H und Z eine Bindung bedeuten, können beispielsweise nach einer in Tetrahedron Lett, 1978, 30, 2651 ff beschriebenen Methode hergestellt werden, indem ein geeignetes Imin IV mit einer Verbindung V mit Hilfe eine Base in einem inerten Solvens zur Reaktion gebracht wird. Gegebenenfalls wird diese Reaktion in einem 2-Phasengemisch mit einem Phasentransferkatalysator unter Phasentransferbedingungen durchgeführt, beispielsweise in Methylenchlorid und 5-20%iger wäßriger Natronlauge mit einem quartären Ammoniumsalz, wie z.B. Tetra-n-Butylammoniumhydrogensulfat. K hat hierin die
Figure imgf000012_0001
Bedeutung von Halogen oder OR19, worin R19 für Methylsulfonyl, Toluylsulfonyl oder Trifluormethylsulfonyl steht. Anschließend wird das Imin VI gespalten.
Figure imgf000012_0002
Die Hydrolyse von VI zu Ila kann im geeigneten Lösungsmittel mit anorganischen oder organischen, starken Säuren wie z.B. Salz- säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Essigsäure Trifluormethylsulfonsäure oder Trifluoressig- säure unterschiedlicher Konzentration erfolgen. Als Lösungsmittel können Wasser, C1-C4-Alkohole, Acetonitril, Diethylether, Tetra- hydrofuran, Dioxan oder Toluol eingesetzt werden. In der Regel verläuft die Hydrolyse zweistufig. Im ersten Schritt wird VI mit verdünnter Säure zum Aminosäureester Ila hydrolysiert, worin R10 ≠ H ist. Danach wird der Aminosäureester mit höher konzentrierter Säure, bzw einer stärkeren Säure zur Aminosäure IIa verseift, worin R10=H bedeutet.
Setzt man Verbindung Ila mit III zu la um, wie oben beschrieben, so erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen la, in denen R6 Wasserstoff, R8 Wasserstoff und Z und Q jeweils eine Einfachbindung bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen Ilb, in denen Z eine Bindung, R5 ein aromatischer oder heteroaromatischer Rest und R6 eine C1-C4 -Alkylgruppe bedeuten, werden hergestellt, indem man eine geeignete Phosphonatverbindung VII mit einer Carbonylverbindung VIII in einer Wittig-Horner-Reaktion zu der α, ß -ungesättigten Verbindung IX umsetzt.
Figure imgf000013_0001
R20 bedeutet dabei C1-Cε-Alkyl oder Benzyl.
Verbindung IX kann dann nach einer Vorschrift aus Chem.Ber., 1931, 64, 1493 ff mit R5-H unter Zuhilfenahme eines Friedel-Crafts-Katalysators wie z.B. Aluminiumtrichlorid zum Carbonsäurederivat X umgesetzt werden.
Figure imgf000013_0002
Verbindungen X können nach bekannten Methoden zu Hydrazinosäure derivaten XII umgewandelt werden, wie z.B. in J. Am. Chem. Soc., 1986, 108 6395-6397 beschrieben. Als Aminierungsreagens dient Dialkylazodicarboxylat XI, wobei R21 für 2,2-Dimethylethyl oder Benzyl steht.
Figure imgf000014_0001
Hydrolyse von XII mit einer starken anorganischen oder organischen Säure im geeigneten Lösungsmittel, wie oben beschrieben, führt zum α-Hydrazino-Carbonsäurederivat XIII. Steht R21 für Benzyl, so kann die Umsetzung von XII zu XIII auch mittels einer Hydrogenolyse mit Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator wie z.B. Palladium auf Aktivkohle, unterschiedlicher Konzentration, beispielsweise 10 % Palladium auf Kohle, erfolgen.
Figure imgf000014_0002
α-Hydrazinocarbonsäurederivate XIII können mit einem geeigneten Katalysator, z.B. Raney-Nickel, mit Wasserstoff unter Druck, z.B. 10-50 bar, zu den α-Aminosäurederivaten Ilb reduziert werden.
Figure imgf000014_0003
Verbindungen Ilb können mit III zu den erfindungsgemäßen
Verbindungen Ib umgesetzt werden, wie oben beschrieben.
Die Verbindungen Ilb können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung XIV mit einer Grignardverbindung XV umsetzt und das Produkt XVI unter Säureeinwirkung zu Ilb hydrolysiert, wie in Liebigs Ann., 1977, 1174-1182 analog beschrieben:
Figure imgf000015_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen IIc, in denen R6 C1-C4 -Alkyl bedeutet und Z für Sauerstoff, Schwefel, S=O oder SO2 steht, können hergestellt werden, indem ein geeignetes Aziridin XVII mit einem Alkohol oder Thiol R6-Z-H zu XVIII geöffnet wird.
Figure imgf000015_0002
Diese Methode ist beispielsweise in J. Chem. Soc, Perkin Trans II, 1981,121-126, beschrieben. Anschließende Oxidation, z.B. mit meta-Chlorperbenzoesäure in einem geeigneten Lösungsmittel liefert im Fall von Z=Schwefel je nach dem molaren Verhältnis der eingesetzten Komponenten die entsprechenden Verbindungen XVIII mit Z=SO oder S02. R22 steht für Wasserstoff oder eine geeignete Schutzgruppe, wie z.B. Benzyl, Benzyloxycarbonyl, tert. -Butyloxy- carbonyl. Ist R22 gleich Wasserstoff, so entspricht XVIII IIc. Im Fall von R22 ≠ Wasserstoff muß die Schutzgruppe nach bekannten Methoden hydrolytisch, unter Säurezusatz, oder hydrogenolytisch mit einem geeigneten Katalysator entfernt werden; und man erhält auf diese Weise Verbindung Ile. Die erfindungsgemäßen Verbindungen IIc werden, wie oben beschrieben, mit III zu Ic umgesetzt. Die ebenfalls erfindungsgemäßen Verbindungen XVII können hergestellt werden, indem man bekannte, oder nach bekannten Methoden hergestellte α,β-ungesättigte CarbonylVerbindungen XIX z.B. nach J. Org. Chem., 1991, 56, 6744-6 mit einem Aminierungsreagens XX und einem geeigneten Katalysator umsetzt.
Figure imgf000016_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen Id, bei denen Q eine Bindung und R8 ungleich Wasserstoff sind, lassen sich herstellen, indem man ein Aminosäurederivat IId (Q bedeutet eine Bindung und R8 Wasserstoff) nach bekannten Methoden z.B. in ein N-Benzyloxycarbonylderivat XXI überführt und dieses
Figure imgf000016_0002
in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, mit einer starken Base, z.B. Kalium-tert.-butylat, und einem Alkylierungsmittel R8-K umsetzt, worin K üblicherweise Halogen oder einen Sulfatrest bedeutet. Das hierbei entstandene Derivat XXII kann nach bekannten Methoden zur Aminoverbindung Ile entschützt werden, beispielsweise durch Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe mit Wasserstoff unter Palladium/Aktivkohle-Katalyse in einem inerten Lösungsmittel.
Figure imgf000016_0003
Ile wird dann zu Verbindungen Id mit III umgesetzt, wie oben beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen Ie, bei denen Q für eine Gruppe oder steht, können beispielsweise hergestellt
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
werden, indem Verbindungen Ia-d unter basischen Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel mit XXIII zu Ie umgesetzt werden
Figure imgf000017_0001
L hat hierin die Bedeutung von Halogen, OR23, wobei R23 für einen der folgenden Reste steht:
C1-C4-Alkyl, Benzyl, Succinimidyl oder 2,4,5-Trichlorphenyl;
L kann weiterhin stehen für Azido, p.Tolylsulfonyl, Methylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl oder kann Anhydrid bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen If, worin R5 mit R8 verknüpft ist, können aus den Tetrahydroisochinolinderivaten Ilf hergestellt werden, die ihrerseits aus den Aminosäurederivaten Ild durch Umsetzung mit Aldehyden der Struktur XXIV unter Einwirkung von Säure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure analog Synthesis, (1990), S. 550-556, hergestellt werden können.
Figure imgf000018_0001
Ilf wird dann zu Verbindung If mit III umgesetzt, wie oben beschrieben.
Verbindungen der Formel I können in enantiomerenreiner Form erhalten werden, indem man von enantiomerenreinen Verbindungen II ausgeht, die durch klassische Racematspaltung oder durch enantio- selektive Synthesen (wie z.B. Pure Appl.Chem., 1983, 55, 1799 ff; Helv.Chim.Acta, 1988,71,224 ff; J. Am. Chem. Soc, 1988, 110, 1547-1557; Chem. Eng.News, 1989,25-27)
in enantiomerenreiner und gegebenenfalls diastereomerenreiner
Form hergestellt werden können, und diese Verbindungen II mit III umsetzt, wie oben beschrieben. Eine andere Möglichkeit, enantio- merenreine Verbindungen der Formel I zu erhalten, ist die klassische Racematspaltung racemischer oder diastereomerer Verbindungen I mit geeigneten enantiomerenreinen Basen wie z.B. Brucin,
Strychnin, Chinin, Chinidin, Cinchonidin, Cinchonin, Yohimbin, Morphin, Dehydroabietylamin, Ephedrin (-), (+), Deoxyephedrin (+), (-), threo-2-Amino-1-(p-nitrophenyl)-1,3-propandiol (+), (-), threo-2-(N,N-Dimethylamino)-1-(p-nitrophenyl)-1,3-propandiol (+) , (-) threo-2-Amino-l-phenyl-1,3-propandiol (+), (-), α-Methylbenzylamin (+), (-), α-(1-Naphthyl)ethylamin (+), (-), α-(2-Naphthyl)ethylamin (+), (-), Aminomethylpinon, N,N-Dimethyl-1-phenylethylamin, N-Methyl-1-phenylethylamin, 4 -Nitrophenylethylamin, Pseudoephedrin, Norephedrin, Norpseudoephedrin, Aminosäurederivate und Peptidderivate.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R eine Carbonsäure, ein Carbonsäuresalz oder eine zu einer
Carbonsäure hydrolysierbare Gruppe, wie oben beschrieben.
R2 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Nitro, C1-C4-Alkoxy, C1-C5-Alkylthio, Cyano, Amino, Methylamino, Hydroxy oder Dimethylamino; W Stickstoff, C-NO2, außerdem CH, wenn mindestens einer der Reste R2, R3, R15 und R16 eine Nitrogruppe bedeuten;
X Stickstoff oder CR15, worin R15 Wasserstoff, C1-C4 -Alkyl,
C1-C4-Alkoxy, Nitro, Cyano, Halogen oder Phenyl bedeutet oder CR15 mit R3 und dem benachbarten Kohlenstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkylidenring bildet, worin ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können und der ein- oder zweifach durch eine C1-C3-Alkyl (oder C1-C3-Alkoxygruppe) substituiert sein kann; Stickstoff in 5-gliedrigen Ring kann außerdem durch CHO- oder COCH3-Gruppe substituiert sein; R3 kann dieselbe Bedeutung haben wie R2 und außerdem mit X und dem benachbarten Kohlenstoffatom einen ggf. substituierten 5- oder 6-Ring bilden, wie oben beschrieben; ferner kann R3 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom und Y einen 5- oder
6-gliedrigen Alkylen- oder Alkylidenring bilden, worin ein bis zwei Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können und der ein- bis zweifach durch eine C1-C3 -Alkyl - oder C1-C3-Alkoxygruppe substituiert sein kann und ein Stickstoffatom in einem 5-gliedrigen Ring durch eine CHO- oder COCH3-Gruppe substituiert sein kann;
R4 hat die Bedeutung von Wasserstoff, Cχ-C6 -Alkyl, C3-C7-Cyclo- alkyl oder Phenyl , das durch einen oder mehrere der folgenden
Reste substituiert sein kann: Halogen, C1-C4-Alkyl,
C1-C4 -Alkoxy, Phenyl, ferner können R4 und R5 Phenylgruppen bedeuten, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine CH2 -Gruppe, eine CH2-CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom miteinander verbunden sind;
R5 kann dieselbe Bedeutung haben wie R4, außer Wasserstoff und C1-C6-Alkyl, zusätzlich kann R5 Phenyl bedeuten, das ausschließlich oder zusätzlich zu den obengenannten Resten durch zwei Reste an benachbarten Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, die zusammen eine 1,3-Dioxomethylen - oder eine 1,4-Dioxoethylengruppe darstellen und mit den benachbarten Kohlenstoffatomen einen 5 -bzw. 6-gliedrigen Ring bilden;
R6 Wasserstoff oder C1-C4 -Alkyl;
Z eine Einfachbindung, Sauerstoff oder Schwefel;
R7 Wasserstoff oder C1-C4 -Alkyl; Q eine Einfachbindung, eine Carbonylgruppe oder eine Oxycarbonylgruppe;
R8 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren
Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben: R eine Carbonsäure, ein Carbonsäuresalz oder eine zu einer
Carbonsäure hydrolysierbare Gruppe, wie oben beschrieben;
R2 Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl, CF3, Nitro, Methoxy,
Ethoxy, Hydroxy, Methylthio, Amino, N-Methylamino oder
Dimethylamino;
W Stickstoff;
X Stickstoff oder CR15, worin R15 Wasserstoff, Methyl, Nitro oder Cyano bedeutet oder CR15 mit R3 und dem benachbarten
Kohlenstoffatom einen 5- oder 6 -gliedrigen Alkylen- oder Alkylidenring bildet, worin ein Kohlenstoffatom durch Sauerstoff ersetzt sein kann, und der durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sein kann; beispielsweise kann der 5- oder 6-gliedrige Alkylen- oder Alkylidenring folgende Strukturen bedeuten;
Figure imgf000020_0001
;
Figure imgf000020_0002
R3 kann dieselbe Bedeutung haben wie R2 und außerdem mit X und dem benachbarten Kohlenstoffatom einen ggf. substituierten 5- oder 6-Ring bilden, wie oben beschrieben; ferner kann R3 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen ggf. substituierten 5-6-gliedrigen Alkylen- oder Alkylidenring bilden, worin ein bis zwei Kohlenstoffatome durch Stickstoff oder Sauerstoff ersetzt sein können und der durch eine Methyl- oder Methoxy gruppe substituiert sein kann; Beispiele für derartige
Alkylen- oder Alkylidenringe sind:
,
Figure imgf000021_0001
;
Figure imgf000021_0002
R4 hat die Bedeutung von Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, Cyclohexyl, oder Phenyl, das durch eine oder zwei Methoxygruppen substituiert sein kann, ferner können R4 und R5 Phenylgruppen bedeuten, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine CH2- oder CH2-CH2-Gruppe miteinander verbunden sind;
R5 bedeutet Cyclohexyl oder Phenyl, das durch Phenyl, eine bis drei Methoxygruppen, oder ausschließlich oder zusätzlich zu einer Methoxygruppe durch zwei Reste an benachbarten Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, die zusammen eine
1,3-Dioxomethylen- oder eine 1,4-Dioxoethylengruppe darstellen und mit den benachbarten Kohlenstoffatomen einen 5- bzw. 6-gliedrigen Ring bilden, außerdem kann R5 ein gegebenenfalls substituierter Phenylring sein, der orthoständig mit R8 zu einem 6 -gliedrigen Ring verknüpft ist, wenn Q eine Einfachbindung und R8 für eine Gruppe CH-R17 steht;
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl oder 1-Methylethyl:
R7 Wasserstoff oder Methyl;
Q eine Einfachbindung, eine Carbonylgruppe oder eine Oxycarbonylgruppe:
R8 Wasserstoff, Methyl oder 1,1-Dimethylethyl,
außerdem kann R8 direkt mit R5 verbunden sein, wie oben beschrieben, wenn R8 für eine Gruppe CH-R17 steht, worin R17 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder ein- bis dreifach mit Methoxy substituiertes Phenyl oder einer der folgenden Reste bedeutet:
Figure imgf000022_0001
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, akutem Nierenversagen, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne,
Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin- induziertem Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und.durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden
Versuchen zeigen:
Rezeptorbindungsstudien
Für BindungsStudien wurden klonierte humane ETA-Rezeptor-exprimierende CHO-Zellen und Meerschweinchen-Kleinhirnmembranen mit > 60 % ETB- im Vergleich zu ETA-Rezeptoren eingesetzt.
Membranpräparation Die ETA-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in F12-Medium mit 10 % fötalem Kälberserum, 1 % Glutamin, 100 E/ml Penicillin und 0,2 % Streptomycin (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA) vermehrt. Nach 48 h wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05 % trypsinhaltiger PBS 5 min inkubiert. Danach wurde mit F12-Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 × g gesammelt. Zur Lyse der Zellen wurde kurz das Pellet mit Lysispuffer (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 10 % Glycerin) gewaschen und danach in einer Konzentration von 107- Zellen/ml Lysispuffer 30 min bei 4°C inkubiert. Die Membranen wurden bei 20.000 × g 10 min zentrifugiert und das Pellet in flüssigem Stickstoff gelagert.
Meerschweinchenkleinhirne wurden im Potter-Elvejhem-Homogenisator homogenisiert und durch differentielle Zentrifugation 10 min bei 1.000 × g und wiederholte Zentrifugation des Überstandes 10 min bei 20.000 × g erhalten. Bindungstests
Für den ETA- und ETB- Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 40 μg/ml Bacitracin und 0,2 % BSA) in einer Konzentration von 50 μg Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM 125 J-ETχ
(ETA-Rezeptortest) oder 25 pM 125 J- -RZ3 (ETB-Rezeptortest) in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10-7 M ETx bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron-Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2 % BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeitszintillationszähler quantifiziert.
Funktionelles in vitro-Testsystem für die Suche nach Endothelin-rezeptor (Subtyp A)-Antagonisten Dieses Testsystem ist ein funktioneller, auf Zellen basierender Test für Endothelinrezeptoren. Bestimmte Zellen zeigen, wenn sie mit Endothelin 1 (ET1) stimuliert werden, einen Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration. Dieser Anstieg kann in intakten Zellen, die mit Calcium-sensitiven Farbstoffen beladen wurden, gemessen werden.
Aus Ratten isolierte Fibroblasten, bei denen ein endogener Endothelinrezeptor vom A-Subtyp nachgewiesen wurde, wurden mit dem Fluoreszenzfarbstoff Fura 2-an wie folgt beladen: Nach Trypsinierung wurden die Zellen in Puffer A (120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1,5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 25 mM HEPES, 10 mM Glucose, pH 7,4) bis zu einer Dichte von 2 × 106/ml resuspendiert und in 30 min bei 37°C im Dunkeln mit Fura 2-am (2 μM) , Pluronics F-127 (0,04 %) und DMSO (0,2 %) inkubiert. Danach wurden die Zellen zweimal mit Puffer A gewaschen und zu 2 × 106/ml resuspendiert.
Das Fluoreszenzsignal von 2 × 105 Zellen pro ml bei Ex/Em 380/510 wurde bei 30°C kontinuierlich registriert. Zu den Zellen wurden die Testsubstanzen und nach einer Inkubationszeit von 3 min ET1 zugegeben. Über 30 Minuten wurde die maximale Änderung der Fluoreszenz bestimmt. Die Antwort der Zellen auf ET1 ohne vorherige Zugabe einer Testsubstanz diente als Kontrolle und wurde gleich 100 % gesetzt. Testung der ET-Antagonisten in vivo
Männliche 250 - 300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinalisiert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden kathetisiert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 μg/kg ET1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeiträum anhält.
Den Testtieren wurde 5 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen i.v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurde der Blutdruckanstieg in den Testtieren mit dem in den Kontrolltieren verglichen.
Endothelin-1 induzierter "sudden death" an Mäusen
Das Testprinzip besteht in der Hemmung des durch Endothelin verursachten plötzlichen Herztodes der Maus, der wahrscheinlich durch Verengung der Herzkranzgefäße bedingt ist, durch Vorbehandlung mit Endothelin-Rezeptorantagonisten. Nach intravenöser Injektion von 10 nmol/kg Endothelin im Volumen von 5 ml/kg
Körpergewicht kommt es innerhalb weniger Minuten zum Tod der Tiere.
Die letale Endothelin-1 Dosis wird jeweils an einem kleinen Tierkollektiv überprüft. Wird die PrüfSubstanz intravenös appliziert, erfolgt meist 5 min danach die im Referenzkollektiv letale Endothelin-1 Injektion. Bei anderen Applikationsarten verlängern sich die Vorgabezeiten, gegebenenfalls bis zu mehreren Stunden.
Die Überlebensrate wird dokumentiert und effektive Dosen, die 50 % der Tiere 24 h oder länger gegen den Endothelin-Herztod schützen (ED 50) werden ermittelt.
Funktioneller Gefäßtest für Endothelin-Rezeptorantagonisten
An Aortensegmenten des Kaninchens wird nach einer Vorspannung von 2 g und einer Relaxationszeit von 1 h in Krebs-Henseleitlösung bei 37°C und einem pH-Wert zwischen 7,3 und 7,4 zunächst eine K+-Kontraktur ausgelöst. Nach Auswaschen wird eine EndothelinDosiswirkungskurve bis zum Maximum erstellt. Potentielle Endothelin-Antagonisten werden an anderen Präparaten des gleichen Gefäßes 15 min vor Beginn der Endothelin-DosisWirkungskurve appliziert. Die Effekte des Endothelins werden in % der K+-Kontraktur berechnet. Bei wirksamen Endothelin-Antagonisten kommt es zur Rechtsverschiebung der Endothelin-Dosiswirkungskurve. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperit- oneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen. Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).
Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%. Synthesebeispiele
Beispiel 1
Di-(3-Methoxyphenyl)-methylbromid
22,53 g (92,2 mmol) Di-(m-Methoxyphenyl)-methylcarbinol wurden in 200 ml Diethylether gelöst und unter Stickstoffatmosphäre 28,76 g (138,3 mmol) Thionylbromid in 20 ml Diethylether gelöst zugetropft. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf Eiswasser gegossen, die organische Phase abgetrennt und mit Wasser und gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, anschließend mit MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 27,73 g (97,8 %) Rohprodukt, das direkt weiter umgesetzt wurde. Beispiel 2
2-N-(Diphenylmethylen)-amino-3,3-di(3-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester
19,05 g (75,2 mmol) N-Diphenylmethylenyl-glycinmethylester wurden in 200 ml THF gelöst und unter Argonatmosphäre bei -78°C 75 ml einer 1,5 molaren Lösung von LDA in THF langsam zugetropft. Nach 45 Minuten wurden 27,73 g (90,3 mmol) Di-(3-Methoxyphenyl)-methyl-bromid in 60 ml THF zugetropft. Nach 90 Minuten ließ man auf Raumtemperatur kommen und rührte noch 22 Stunden. Danach wurden 20 ml Phosphatpuffer zugegeben, das THF im Vakuum abgezogen und der Rückstand dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 43,3 g Rohprodukt, das direkt weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 3 2-Amino-3,3-di(3-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester
43,3 g (75,2 mmol) 2-N-(Diphenylmethylen)-amino-3,3-di-(3-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester (Rohprodukt) wurden in 1 1 THF gelöst und 506 ml 0,5 normaler Salzsäure zugegeben und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das THF im Vakuum abgezogen war, wurde der wäßrige Rückstand mit Essigester extrahiert. Dann wurde die wäßrige Phase mit 25%iger Ammoniaklösung alkalisch (pH 9-10) gestellt. Anschließend wurde die wäßrige Phase viermal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 14,27 g (60,1 %) Produkt.
Beispiel 4
2-Amino-3,3-di(3-methoxyphenyl)-propionsäure
6,0 g (19,0 mmol) 2-Amino-3,3-di-(3-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester wurden in 140 ml 6 normaler Salzsäure 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde auf 0°C abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde der Feststoff in 50 ml Ethanol gelöst, 20 ml Propenoxid zugegeben und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Ethanol nachgewaschen und getrocknet. Man erhielt 2,20 g (38,4 %) eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 168-173°C. Bei spiel 5
3,3-Di-(3-methoxyphenyl)-2-(4,6-Dimethoxy-pyrimidin-2-yl-amino)-propionsäure
2,20 g (7,3 mmol) 2-Amino-3,3-di-(3-methoxyphenyl)-propionsäure, 0,66 g (3,04 mmol) 4,6-Dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidin und 0,39 g (3,65 mmol) Natriumcarbonat wurden in eine Mischung von 16 ml DMF und 16 ml Wasser eingebracht und 10 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser und Essigester versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit 6 normaler Salzsäure angesäuert und dreimal mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen mit MgSO4 und Einengen erhielt man das Rohprodukt, das mit Dichlorme- than/Methanol (50:1) über Kieselgel chromatographiert wurde. Man erhielt 0,455 g (34,1 %) eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 58-66°C.
Beispiel 6 3,3-Diphenyl-2-(4,6-Dimethylpyrimidin-2-ylamino)-propionsäure
2,60 g (10,8 mmol) 2-Amino-3,3-diphenylpropionsäure und 0,64 g (4,5 mmol) 2-Chlor-4,6-dimethylpyrimidin wurden in eine Mischung von 16 ml DMF und 16 ml Wasser gegeben, 0,57 g (5,4 mmol)
Natriumcarbonat zugegeben und die Mischung 24 Stunden bei 80°C gerührt. Danach wurden 100 ml Essigester und etwas Wasser zugesetzt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 6 normaler Salzsäure angesäuert (pH 1-2). Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Essigester gewaschen, anschließend getrocknet. Man erhielt 0,30 g (19,2 %) eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 172-174°C.
Beispiel 7 2-(4,6-Dimethoxytriazin-2-ylamino)-2-(fluoren-9-yl)essigsaure
2,29 g (9,6 mmol) 2-Amino-2-(fluoren - 9 -yl ) - essigsaure, 0 , 70 g (4 , 0 mmol) 4 , 6 -Dimethoxy- 2 - chlortriazin und 0,51 g (4,8 mmol) Natriumcarbonat wurden in eine Mischung von 16 ml DMF und 16 ml Wasser eingebracht und 13 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wurden Essigester und Wasser zugegeben und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 6 normaler HCl angesäuert und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel mit Essigester/n-Heptan (1:1) chromatografiert. Man erhielt 0,44 g (29,1 %) eines weißen Pulvers; RF = 0,135, Schmp. 182-186°C. Beispiel 8
2-(3-Nitro-6-methoxypyridin-2-ylamino)-3,3-diphenylpropionsäure 2,50 g (10,4 mmol) 2 -Amino-3,3-diphenylpropionsäure, 0,84 g
(4,3 mmol) 2-Chlor-3-nitro-6-methoxypyridin und 0,55 g (5,2 mmol) Natriumcarbonat wurden in 18 ml DMF und 18 ml Wasser eingebracht, und die Mischung 5 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wurde mit Essigester und Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 6 normaler Salzsäure angesäuert und dreimal mit Essigester extrahiert. Man trocknete mit MgSO4 und engte im Vakuum ein. Das Rohprodukt wurde mit Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 0,34 g (20,1 %) eines gelblichen Pulvers vom Schmelzpunkt 172-180°C.
Die in folgenden Tabellen 1-5 aufgezeigten Beispiele können nach den eingangs beschriebenen Methoden hergestellt werden:
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001

Claims

Patentansprüche
1. Aminosäurederivate der Formel I
Figure imgf000082_0001
in der R eine Formylgruppe, ein Tetrazolyl, Cyano, Nitril, eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolysierbaren Rest bedeutet. Beispielsweise steht R für eine Gruppe
Figure imgf000082_0002
in der R1 folgende Bedeutung hat: a) Wasserstoff b) eine Succinylimidylgruppe c) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetereoaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl- Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome oder ein bis zwei C1-C4 -Alkyl- oder ein bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann; d) R1 ferner eine Gruppe
Figure imgf000082_0003
in der k die Werte 0,1 und 2, p die Werte 1,2,3 und 4 annehmen und R9 für
C1-C4 -Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl,
C3-C6-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z.B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, -C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino; e) R1 ferner ein Rest OR10, worin R10 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls wie Lithium, Natrium, Kalium oder das Kation eines Erdalkalimetalls wie Calcium, Magnesium und Barium sowie physiologisch verträgliches Alkylammoniumion oder das Ammoniumion.
C3-C8-Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, C1-C8 -Alkyl, insbesondere C1-C4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl;
CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy,
Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino,
C1-C4-Dialkylamino, eine C3-C6-Alkenyl - oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
R10 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgende Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino; ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome, welcher ein bis zwei Halogenatome und/oder ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl,
C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio. Insbesondere seien genannt: 1-Pyrazolyl, 3-Methyl-1-pyrazolyl,
4-Methyl-1-pyrazolyl, 3,5-Dimethyl-1-pyrazolyl,
3-Phenyl-1-pyrazolyl, 4-Phenyl-1-pyrazolyl,
4-Chlor-1-pyrazolyl, 4-Brom-1-pyrazolyl, 1-Imidazolyl, 1-Benzimidazolyl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 3-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl, 5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl, 1-Benztriazolyl,
3,4-Dichlorimidazol-1-yl; f) R1 ferner ein Rest
Figure imgf000084_0001
worin R11 bedeutet:
C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl wie insbesondere vorstehend genannt, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie oben genannt tragen können;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie vorstehend genannt; g) R1 ein Rest
Figure imgf000084_0002
worin R12 die gleiche Bedeutung hat wie R11; h) ferner kann R1 bedeuten
Figure imgf000084_0003
wobei R13 und R14 gleich oder verschieden sein können und folgende Bedeutung haben: Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3 -C7-Alkenyl,
C3 -C7-Alkinyl, Benzyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert, wie oben beschrieben, oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene, optionell substituierte, z.B. durch
C1-C4-Alkyl substituierte C4-C7-Alkylenkette, die ein Heteroatom, z.B. Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann wie -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-NH-(CH2)2-; ein Tetrazol oder ein Nitril sein.
Die übrigen Substituenten haben folgende Bedeutung:
W Stickstoff oder C-NO2, ferner kann W für eine CH-Gruppe stehen, wenn ein oder mehrere der Substituenten R2, R3,
R15 und/oder R16 eine Nitrogruppe bedeuten;
R2 Wasserstoff, Halogen, C1-C4 -Alkyl, C1-C4 -Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen-alkoxy, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino, Cyano, Phenyl, optional ein- bis dreifach substituiert mit Halogen, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkyl (C1-C3)-Amino, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Mercapto oder C1-C3-Alkylthio;
oder
ein fünf- oder sechsgliedriges Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis drei Substituenten trägt, wie oben beschrieben;
Weiterhin kann R2 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom und X einen 5- oder 6 -gliedrigen Alkylen- oder Alkylidenring bilden, worin jeweils ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom wie Stickstoff, Schwefel oder Sauer- stoff ersetzt sein kann und der ein- bis dreifach durch folgende Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Halogenalkyl, C1-C3 -Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Amino, C1-C3-Alkylamino, C1-C3 -Dialkylamino;
X Stickstoff oder CR15 worin R15 Wasserstoff oder
C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkylthio, Nitro, Phenyl, Hydroxy, Mercapto, Halogen, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4 -Dialkylamino oder Cyano bedeutet oder CR15 mit R2 zu einem 5- oder 6 -gliedrigen Ring verknüpft ist, wie oben beschrieben, ferner kann CR15 auch zusammen mit R3 und dessen benachbarten Kohlenstoffatom einen 5- oder 6 -gliedrigen Ring bilden, wie oben beschrieben; R3 kann dieselbe Bedeutung haben wie R2 und ferner mit dem benachbarten Kohlenstoffatom und Y zusammen einen 5- oder 6 -gliedrigen Alkylen- oder Alkylidenring bilden, worin jeweils ein oder zwei Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann; der 5- oder
6-gliedrige Ring kann optional ein- bis dreifach mit folgenden Resten substituiert sein;
Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Halogenalkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Amino, C1-C3-Alkylamino oder C1-C3-Dialkylamino;
Stickstoff im 5 -Ring kann auch durch eine Formyl- oder Acetylgruppe substituiert sein; R2 und R3 können gleich oder verschieden sein; Y Stickstoff oder CR16, worin R16 Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkylthio, Nitro, Phenyl, Hydroxy, Halogen, Cyano, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino oder Mercapto bedeutet oder CR16 zusammen mit R3 und dessen benachbarten Kohlenstoffatom einen 5- oder
6 -gliedrigen Ring bilden, wie oben beschrieben;
R4 steht für Wasserstoff, C1-C7 -Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl; oder Phenyl oder Naphthyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann;
Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl,
C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4 -Halogenalkoxy, Phenoxy, Phenyl, C1-C4 -Alkylthio, Amino, C1-C4 -Alkylamino oder C1-C4 -Dialkylamino, R4 kann auch einen fünf- oder sechsgliedrigen Heteroaromaten bedeuten, enthaltend ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Halogen, Cyano, Nitro, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4 -Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino; außerdem können R4 und R5 Phenylgruppen sein, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-,
Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom oder eine S02 - , NH- oder N-Alkyl -Gruppe miteinander verbunden sind;
R5 hat die Bedeutung von C1-C7-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder Phenyl oder Naphtyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann; Halogen, Nitro, Cyano,
Hydroxy, C1-C4 -Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Phenyl, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino, wobei zwei Reste an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen mit diesem über eine Alkylen- oder Alkylidengruppe verbundenen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden können, bei dem ein oder mehrere Methylen oder Methylidengruppen durch Sauerstoff ersetzt sein können wie zum Beispiel: -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH=CH-O-, -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-O- -CH=CH-CH2- oder -0-CH=CH-O-; beispielsweise kann R5 für folgende Reste stehen:
Figure imgf000087_0001
,
Weiterhin kann R5 ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat sein, enthaltend ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Halogen, Cyano, Nitro, C1-C4-Alkyl,
C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino;
Daneben kann R5 mit R4 zusammen einen Tricyclus bilden wie oben beschrieben, außerdem kann R5 ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest oder Heteroaromat sein - wie oben beschrieben -, der orthoständig mit R8 zu einem
6-gliedrigen Ring verknüpft ist, worin Q für eine Einfachbindung und R8 für eine Gruppe CH-R17 stehen müssen;
R6 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4 -Halogenalkyl
Z eine Einfachbindung, Sauerstoff, Schwefel, eine Sulfinyl oder Sulfonylgruppe;
R7 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl,
C2-C4-Alkinyl; Q eine Einfachbindung, eine Gruppe oder
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000088_0003
R8 bedeutet Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder Benzyl, weiterhin kann R8 direkt mit R5 verbunden sein, wie oben beschrieben, in dem Fall steht R8 für eine Gruppe CH-R17, worin R17 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl oder ein- bis dreifach mit Methoxy substituiertes Phenyl bedeutet, oder für einen der folgenden Reste steht.
,
Figure imgf000088_0001
2. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Endothelinantagonisten eingesetzt werden.
4. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
Neue Aminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
Zusammenfassung
Die Erfindung betrifft Aminosäurederivate der Formel I
Figure imgf000089_0001
in der die Reste die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen, sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
PCT/EP1996/004205 1995-10-04 1996-09-26 Aminosäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinantagonisten WO1997012878A1 (de)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019980702475A KR19990063998A (ko) 1995-10-04 1996-09-26 아미노산 유도체, 그의 제법 및 엔도테린 길항제로서의 그의 용도
BR9610821A BR9610821A (pt) 1995-10-04 1996-09-26 Derivado de aminoácido uso de um composto e medicamento contendo o mesmo
PL96326081A PL326081A1 (en) 1995-10-04 1996-09-26 Novel derivatives of amino acids, their production and application
CA002231500A CA2231500A1 (en) 1995-10-04 1996-09-26 Novel amino acid derivatives, their preparation and use
AU72147/96A AU713763B2 (en) 1995-10-04 1996-09-26 Novel amino acid derivatives, their preparation and use
EP96933398A EP0874829A1 (de) 1995-10-04 1996-09-26 Aminosäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinantagonisten
US09/051,020 US6440975B1 (en) 1995-10-04 1996-09-26 Amino acid derivatives, the preparation and use thereof as endothelin antagonists
JP9513946A JP2000500738A (ja) 1995-10-04 1996-09-26 アミノ酸誘導体、その製造およびエンドセリン拮抗薬としての使用
IL12361196A IL123611A (en) 1995-10-04 1996-09-26 Heterocyclic and aromatic amino acid derivatives, their prepration and drugs containing them
SK430-98A SK43098A3 (en) 1995-10-04 1996-09-26 Amino acid derivatives, the preparation and use
NZ319595A NZ319595A (en) 1995-10-04 1996-09-26 Amino acid derivatives as endothelin antagonists
BG102362A BG63389B1 (bg) 1995-10-04 1998-04-01 Нови производни на аминокиселини, тяхното получаване и използване
NO19981522A NO311025B1 (no) 1995-10-04 1998-04-03 Aminosyrederivater, legemiddel inneholdende dem og anvendelse som endotelinantagonister

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19536891A DE19536891A1 (de) 1995-10-04 1995-10-04 Neue Aminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19536891.6 1995-10-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1997012878A1 true WO1997012878A1 (de) 1997-04-10

Family

ID=7773950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1996/004205 WO1997012878A1 (de) 1995-10-04 1996-09-26 Aminosäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinantagonisten

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6440975B1 (de)
EP (1) EP0874829A1 (de)
JP (1) JP2000500738A (de)
KR (1) KR19990063998A (de)
CN (1) CN1202890A (de)
AU (1) AU713763B2 (de)
BG (1) BG63389B1 (de)
BR (1) BR9610821A (de)
CA (1) CA2231500A1 (de)
CO (1) CO4770961A1 (de)
CZ (1) CZ104598A3 (de)
DE (1) DE19536891A1 (de)
HR (1) HRP960437A2 (de)
HU (1) HUP9900085A3 (de)
IL (1) IL123611A (de)
MX (1) MX9801987A (de)
MY (1) MY115211A (de)
NO (1) NO311025B1 (de)
NZ (1) NZ319595A (de)
PL (1) PL326081A1 (de)
SK (1) SK43098A3 (de)
TR (1) TR199800623T2 (de)
WO (1) WO1997012878A1 (de)
ZA (1) ZA968304B (de)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998009953A2 (de) * 1996-09-05 1998-03-12 Basf Aktiengesellschaft Azinyloxy- und phenoxy-diaryl-carbonsäure derivate, deren herstellung und deren verwendung als gemischte eta/etb endothelin-rezeptorantagonist
US6531494B1 (en) 2001-08-29 2003-03-11 Pharmacia Corporation Gem-substituted αvβ3 antagonists
US6900232B2 (en) 2000-06-15 2005-05-31 Pharmacia Corporation Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists
US8497276B2 (en) 2009-03-31 2013-07-30 Arqule, Inc. Substituted indolo-piperidine compounds
US10683293B2 (en) 2014-08-04 2020-06-16 Nuevolution A/S Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
US11447479B2 (en) 2019-12-20 2022-09-20 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
US11613532B2 (en) 2020-03-31 2023-03-28 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
US11780843B2 (en) 2020-03-31 2023-10-10 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9810508A (pt) * 1997-07-03 2000-09-05 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica e método de tratamento de uma desordem
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US6124463A (en) * 1998-07-02 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists
CA2359115C (en) 1999-01-22 2011-06-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
AU3950802A (en) * 2000-12-07 2002-06-18 Cv Therapeutics Inc Abca-1 elevating compounds
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
WO2005076854A2 (en) * 2004-02-04 2005-08-25 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinone compounds useful as kinase inhibitors
EP1940827B1 (de) 2005-09-29 2011-03-16 Elan Pharmaceuticals Inc. Carbamatverbindungen, die die durch vla-4 vermittelte leukozytenadhäsion inhibieren
NZ567270A (en) 2005-09-29 2011-06-30 Elan Pharm Inc Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
NZ570679A (en) 2006-02-27 2011-01-28 Elan Pharm Inc Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated By VLA-4
CN1908183B (zh) * 2006-08-16 2010-09-29 上海奥利实业有限公司 具内皮素拮抗作用的天然蛋白的酶解混合肽
SG10201401836RA (en) 2009-04-27 2014-10-30 Elan Pharm Inc Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0347811A1 (de) * 1988-06-20 1989-12-27 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Alkansäurederivate und herbizide Mittel
EP0481512A1 (de) * 1990-10-19 1992-04-22 Ube Industries, Ltd. 3-Alkoxyalkansäure Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese benützende Herbizide
EP0517215A1 (de) * 1991-06-07 1992-12-09 Ube Industries, Ltd. Pyrimidin- oder Triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Herbizide
WO1995026716A1 (de) * 1994-03-31 1995-10-12 Basf Aktiengesellschaft Pyrimidin- oder triazincarbonsäurederivate zur verwendung als arzneimittel
WO1996011914A1 (de) * 1994-10-14 1996-04-25 Basf Aktiengesellschaft Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4092150A (en) * 1976-08-27 1978-05-30 Fmc Corporation Herbicidal 5-pyrimidinecarbonitriles
DE4105518A1 (de) 1991-02-22 1992-08-27 Basf Ag Sulfonylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5958934A (en) * 1996-05-23 1999-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0347811A1 (de) * 1988-06-20 1989-12-27 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Alkansäurederivate und herbizide Mittel
EP0481512A1 (de) * 1990-10-19 1992-04-22 Ube Industries, Ltd. 3-Alkoxyalkansäure Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese benützende Herbizide
EP0517215A1 (de) * 1991-06-07 1992-12-09 Ube Industries, Ltd. Pyrimidin- oder Triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Herbizide
WO1995026716A1 (de) * 1994-03-31 1995-10-12 Basf Aktiengesellschaft Pyrimidin- oder triazincarbonsäurederivate zur verwendung als arzneimittel
WO1996011914A1 (de) * 1994-10-14 1996-04-25 Basf Aktiengesellschaft Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998009953A2 (de) * 1996-09-05 1998-03-12 Basf Aktiengesellschaft Azinyloxy- und phenoxy-diaryl-carbonsäure derivate, deren herstellung und deren verwendung als gemischte eta/etb endothelin-rezeptorantagonist
WO1998009953A3 (de) * 1996-09-05 1998-10-29 Basf Ag Azinyloxy- und phenoxy-diaryl-carbonsäure derivate, deren herstellung und deren verwendung als gemischte eta/etb endothelin-rezeptorantagonist
US6670367B1 (en) 1996-09-05 2003-12-30 Abbott Gmbh & Co., Kg Azinyloxy, and phenoxy-diaryl-carboxylic acid derivatives, their preparation and use as mixed ETA/ETB endothelin receptor antagonists
US6900232B2 (en) 2000-06-15 2005-05-31 Pharmacia Corporation Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists
US6531494B1 (en) 2001-08-29 2003-03-11 Pharmacia Corporation Gem-substituted αvβ3 antagonists
US8497276B2 (en) 2009-03-31 2013-07-30 Arqule, Inc. Substituted indolo-piperidine compounds
US10683293B2 (en) 2014-08-04 2020-06-16 Nuevolution A/S Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
US10689383B2 (en) 2014-08-04 2020-06-23 Nuevolution A/S Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
US11254681B2 (en) 2014-08-04 2022-02-22 Nuevolution A/S Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
US11447479B2 (en) 2019-12-20 2022-09-20 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
US11613532B2 (en) 2020-03-31 2023-03-28 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
US11780843B2 (en) 2020-03-31 2023-10-10 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990063998A (ko) 1999-07-26
CZ104598A3 (cs) 1998-09-16
MX9801987A (es) 1998-08-30
AU7214796A (en) 1997-04-28
ZA968304B (en) 1998-04-03
NZ319595A (en) 2001-03-30
NO981522D0 (no) 1998-04-03
CO4770961A1 (es) 1999-04-30
BR9610821A (pt) 1999-07-13
US6440975B1 (en) 2002-08-27
CA2231500A1 (en) 1997-04-10
AU713763B2 (en) 1999-12-09
HUP9900085A3 (en) 2001-11-28
SK43098A3 (en) 1998-11-04
NO311025B1 (no) 2001-10-01
PL326081A1 (en) 1998-08-17
IL123611A (en) 2001-08-26
CN1202890A (zh) 1998-12-23
EP0874829A1 (de) 1998-11-04
HRP960437A2 (en) 1998-04-30
BG102362A (en) 1999-08-31
NO981522L (no) 1998-04-03
BG63389B1 (bg) 2001-12-29
IL123611A0 (en) 1998-10-30
TR199800623T2 (xx) 1998-07-21
DE19536891A1 (de) 1997-04-10
HUP9900085A2 (hu) 1999-04-28
MY115211A (en) 2003-04-30
JP2000500738A (ja) 2000-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1110952B9 (de) Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
EP0874829A1 (de) Aminosäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinantagonisten
EP0892787B1 (de) Neue alpha-hydroxysäurederivate, ihre herstellung und verwendung
DE19636046A1 (de) Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
EP0733052B1 (de) Bicyclen-derivate, ihre herstellung und verwendung
EP0752854B1 (de) Pyrimidin- oder triazincarbonsäurederivate zur verwendung als arzneimittel
EP0892786B1 (de) Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung
WO1997038982A1 (de) Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung
WO1998027070A1 (de) Heterozyklische carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinrezeptorantagonisten
EP0862550B1 (de) Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung
EP0994861A1 (de) NEUE $g(b)-AMINO UND $g(b)-AZIDOCARBONSÄUREDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ENDOTHELINREZEPTORANTAGONISTEN
DE19809144A1 (de) Neue unsymmetrisch substituierte Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶LAMBDA¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
EP1140867A1 (de) Neue beta-amido- und beta-sulfonamidocarbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten
EP1037883A1 (de) NEUE HETEROCYCLISCH SUBSTITUIERTE $g(a)-HYDROXYCARBONSÄUREDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ENDOTHELINREZEPTORANTAGONISTEN
WO2001005771A1 (de) Neue carbonsäurederivate mit 5,6 substituiertem pyrimidinring, ihre herstellung und verwendung als endothelin rezeptorantagonisten
EP1104410A1 (de) Neue carbonsäurederivate, die ketoseitenketten tragen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten
WO2000073276A2 (de) Carbonsäurederivate mit arylsubstituierten stickstoffheterocyclen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptor-antagonisten
DE4341666A1 (de) Substituierte Cycloalkancarbonsäure-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19700884A1 (de) Heterozyklische Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 96198556.9

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BG BR CA CN CZ GE HU IL JP KR LV MX NO NZ PL RO RU SG SI SK TR UA US AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1996933398

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/A/1998/001987

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 98-00806

Country of ref document: RO

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09051020

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2231500

Country of ref document: CA

Ref document number: 2231500

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 43098

Country of ref document: SK

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1998/00623

Country of ref document: TR

Ref document number: 1019980702475

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1997 513946

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV1998-1045

Country of ref document: CZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 319595

Country of ref document: NZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV1998-1045

Country of ref document: CZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1996933398

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019980702475

Country of ref document: KR

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: PV1998-1045

Country of ref document: CZ

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1019980702475

Country of ref document: KR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1996933398

Country of ref document: EP