JP2000500738A - アミノ酸誘導体、その製造およびエンドセリン拮抗薬としての使用 - Google Patents

アミノ酸誘導体、その製造およびエンドセリン拮抗薬としての使用

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Abstract

(57)【要約】 式Ｉ

Description

【発明の詳細な説明】 アミノ酸誘導体、その製造および エンドセリン拮抗薬としての使用 本発明は、新規アミノ酸誘導体、その製造および使用に関する。 エンドセリンは、血管内皮により合成されかつ放出される２１個のアミノ酸か ら構成されているペプチドである。エンドセリンは、ＥＴ−１、ＥＴ−２および ＥＴ−３の３つのイソ形(Isoform)で存在する。以下では、“エンドセリン”ま たは“ＥＴ”は、エンドセリンの１つまたは全てのイソ形を示す。エンドセリン は、効力ある血管収縮薬であり、かつ血管緊張に強い影響を及ぼす。この血管収 縮作用は、エンドセリンのその受容体への結合に起因することが知られている（ Nature、第332巻、411〜415(1988)；FEBS Letters、第231巻、440〜444(1988)お よびBiochem．Biophys．Res．Commun.、第154巻、868〜875(1988)）。 エンドセリンの高められた放出または異常な放出は、疾病を導きうる末梢血管 、腎血管および脳血管の持続的な血管収縮の原因となる。文献に報告されている ように、高められたエンドセリンの血漿中濃度は、高血圧症、急性心筋梗塞、肺 高血圧症、レイノー症候群、アテローム性動脈硬化を伴う患者ならびに喘息患者 の気道中に見出されている（Japan J．Hypertension、第12巻、79(1989)、J．Va scular Med．Biology、第2巻、207(1990)、J．Am．Med．Association、第264巻 、2868(1990)）。 それゆえ、また、エンドセリンの受容体への結合を特異的に抑制する物質は、 エンドセリンの上記の様々な生理学的効果を拮抗すべきであり、ひいては有益な 薬剤であるべきである。 ところで、特別なアミノ酸誘導体は、エンドセリン受容体の良好な抑制剤であ ることが見出された。 本発明の対象は、式Ｉ｛式中、Ｒは、ホルミル基、テトラゾリル基、シアノ基、ＣＯＯＨ基またはＣＯ ＯＨに加水分解可能な基を意味する。例えば、Ｒは、次の基： ［この場合、Ｒ1は、次の意味を有する： ａ）水素； ｂ）スクシニルイミジル(Succinylimidyl)基； ｃ）１個もしくは２個のハロゲン原子または１個もし くは２個のＣ1〜Ｃ4−アルキル基または１個もしくは２個のＣ1〜Ｃ4−アルコキ シ基を有していてよい、窒素原子を介して結合された５員の複素芳香環、例えば ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリル； ｄ）さらに、Ｒ1は、次の基である： 〔この場合、ｋは、０、１および２の値と見なしてよく、ｐは、１、２、３およ び４の値と見なしてよく、かつＲ9は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロ アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニル、または１個もしくは それ以上、例えば１〜３個の次の基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−ア ルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、 Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、メルカプト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1 〜Ｃ4−ジアルキルアミノにより置換されていてよい、場合によっては置換され たフェニルを表す〕； ｅ）さらに、Ｒ1は、ＯＲ10であり、この場合、Ｒ10は次のものを意味する： 水素、アルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムの陽イオンまたは アルカリ土類金属、例えばカルシウム、マグネシウムおよびバリウムの陽イオン ならびに生理学的に認容性のアルキルアンモニウムイオンまたはアンモニウムイ オン、 Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、 Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、殊にＣ1〜Ｃ4−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プ ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル、 １個またはそれ以上の次の基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル 、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、メルカ プト、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4 −ジアルキルアミノにより置換されていてよいＣＨ2−フェニル、Ｃ3〜Ｃ6−ア ルケニル基またはＣ3〜Ｃ6−アルキニル基、この場合これらの基は、これらの側 では１〜５個のハロゲン原子を有していてよく； さらに、Ｒ10は、１〜５個のハロゲン原子および／または１〜３個の次の基：ニ トロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルキル、ヒドロキ シ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アミノ、Ｃ1 〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−ジアルキルアミノを有していてよいフェニ ル基； １個もしくは２個のハロゲン原子および／または１個 もしくは２個の次の基：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルキル、 Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルコキシおよび／ま たはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオを有していてよい、１〜３個の窒素原子を有する、 窒素原子を介して結合された５員の複素芳香環であってよい。殊に、次のものが 挙げられる：１−ピラゾリル、３−メチル−１−ピラゾリル、４−メチル−１− ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−ピラゾリル、３−フェニル−１−ピラゾリ ル、４−フェニル−１−ピラゾリル、４−クロロ−１−ピラゾリル、４−ブロモ −１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ベンズイミダゾリル、１，２，４− トリアゾル−１−イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル、５− メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル、１−ベンズトリアゾリル、３，４ −ジクロロイミダゾル−１−イル； ｆ）さらに、Ｒ1は、次の基である： 〔この場合、Ｒ11は次のものを意味する： 殊に上記のようなＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6−アル キニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、この場合これらの基は、Ｃ1〜Ｃ4 −アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ基および／または上記のようなフェ ニル基を有していてよく； 殊に上記のような、場合によっては置換されたフェニル〕； ｇ）Ｒ1は、次の基である： 〔この場合、Ｒ12はＲ11と同じ意味を有する〕； ｈ）さらに、Ｒ1は、次の基：〔この場合、Ｒ13およびＲ14は、同一または異なっていてよく、かつ次の意味を 有する： 水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−アルケニル 、Ｃ3〜Ｃ7−アルキニル、ベンジル、上記のような、場合によっては置換された フェニル、 またはＲ13およびＲ14は、ヘテロ原子、例えば酸素、窒素または硫黄を有してい てよい、一緒に閉じて環を形成しかつ場合によっては置換された、例えばＣ1 〜Ｃ4−アルキルにより置換された、Ｃ4〜Ｃ7−アルキレン鎖、例えば−（ＣＨ2 ）4−、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）6−、−（ＣＨ2）7−、−（ＣＨ2）2−Ｏ −（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−Ｓ−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2 −、−（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−を形成する〕であってよく； テトラゾールまたはニトリルであってよい］である。 他の置換基は次の意味を有する： Ｗは、窒素またはＣ−ＮＯ2であり、さらに、Ｗは、１個またはそれ以上の置換 基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ15および／またはＲ16がニトロ基を意味する場合にはＣＨ基であ ってよく； Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルキル 、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、メル カプト、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ もしくはＣ1〜Ｃ4−ジアルキルアミノ、シアノ、または場合によってはハロゲン 、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキル（Ｃ1〜Ｃ3）−アミノもしくはジアルキル （Ｃ1〜Ｃ3）−アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、メルカプ トまたはＣ1〜Ｃ3−アルキルチオでモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェ ニルであり； または 上記のような１〜３個の置換基を有している１〜３個の窒素原子および／または １個の硫黄原子もしくは酸素原子を有する５員または６員の複素芳香環であり； さらに、Ｒ2は、隣接炭素原子およびＸと共に５員もしくは６員のアルキレン環 またはアルキリデン環を形成していてよく、この場合そのつど１個または２個の 炭素原子が、ヘテロ原子、例えば窒素、硫黄または酸素により代替されていてよ く、かつ５員環または６員環は、次の基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ シ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ハロゲン化アルキル、Ｃ1〜 Ｃ3−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアミ ノ、Ｃ1〜Ｃ3−ジアルキルアミノによりモノ置換、ジ置換またはトリ置換されて いてよく； Ｘは、窒素またはＣＲ15［この場合Ｒ15は、水素またはＣ1〜Ｃ5−アルキル、Ｃ1 〜Ｃ5−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルチオ、ニトロ、フェニル、ヒドロキシ 、メルカプト、ハロゲン、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−ジア ルキルアミノまたはシアノを意味するか、 またはＣＲ15は、上記のようにＲ2と結合されて５員環または６員環を形成し、 さらに、また、ＣＲ15は、上記のようにＲ3およびその隣接炭素原子と共に５員 環または６員環を形成していてよい］であり； Ｒ3は、Ｒ2と同一の意味を有してよく、かつさらに、隣接炭素原子およびＹと共 に５員もしくは６員のアルキレン環またはアルキリデン環を形成してよく、この 場合そのつど１個または２個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄で代替されてい てよく；５員環または６員環は、場合によっては次の基：ハロゲン、ニトロ、シ アノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ハロゲン化ア ルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3− アルキルアミノまたはＣ1〜Ｃ3−ジアルキルアミノによりモノ置換、ジ置換また はトリ置換されていてよく； また、５員環中の窒素は、ホルミル基またはアセチル基により置換されていてよ く；Ｒ2およびＲ3は、同一または異なっていてよく； Ｙは、窒素またはＣＲ16［この場合Ｒ16は、水素、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、Ｃ1〜 Ｃ5−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルチオ、ニトロ、フェニル、ヒドロキシ、 ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−ジアルキル アミノまたはメルカプトを意味するか、またはＣＲ16は、上記のようにＲ3およ びその隣接炭素原子と共に５員環または６員環を形成する］であり； Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルであるか；また は１個もしくはそれ以 上の次の基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4−ハロゲン化アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化ア ルコキシ、フェノキシ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4 −アルキルアミノまたはＣ1〜Ｃ4−ジアルキルアミノにより置換されていてよい フェニルまたはナフチルであり； また、Ｒ4は、１個または２個の次の置換基：ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜 Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェ ノキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノまたはＣ1〜Ｃ4− ジアルキルアミノを有していてよい、１個の窒素原子、硫黄原子または酸素原子 を有する５員または６員の複素芳香環であってよく； さらに、Ｒ4およびＲ5は、直接結合、メチレン基、エチレン基もしくはエテニレ ン基、酸素原子もしくは硫黄原子またはＳＯ2基、ＮＨ基もしくはＮ−アルキル 基を介してオルト位で互いに結合されているフェニル基であってよく； Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルまたは１〜３個の次の 基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4− ハロゲン化アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルコキシ 、フェノキシ 、フェニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノもし くはＣ1〜Ｃ4−ジアルキルアミノにより置換されていてよいフェニルもしくはナ フチルであり、この場合隣接炭素原子上の２つの基が、これらと共にアルキレン 基またはアルキリデン基を介して結合された５員環または６員環を形成していて よく、この場合には１個もしくはそれ以上のメチレンまたはメチリデン基が酸素 により代替されていてよく、例えば：−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＣＨ ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ− ＣＨ2−または−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−であり； Ｒ5は、例えば、次の基： であってよく； さらに、Ｒ5は、１個または２個の次の基：ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェノ キシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノまたはＣ1〜Ｃ4−ジ アルキルアミ ノを有していてよい、１個の窒素原子、硫黄原子または酸素原子を有する５員ま たは６員の複素芳香環であってよく； そのうえ、Ｒ5は、Ｒ4と共に上記のような三環系を形成してよく、付加的に、Ｒ5 は、Ｒ8とオルト位で結合されて６員環［この場合Ｑは、単結合でなければなら ず、かつＲ8はＣＨ−Ｒ17基でなければならない］を形成する、−上記のような −場合によっては置換されたフェニル基または複素芳香族基であってよく； Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルキルであり ； Ｚは、単結合であり、かつ酸素、硫黄、スルホキシド基またはスルホニル基であ り； Ｒ7は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキレン、Ｃ2〜Ｃ4−ア ルキニルであり； Ｑは、単結合であり、かつ Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキレン、フェニルまたはベ ンジルであり、さらに、Ｒ8は、上記のように直接Ｒ5と結合されていてよく、こ の場合Ｒ8は、ＣＨ−Ｒ17基［この場合Ｒ17は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フ ェニル、またはメトキシでモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換され たフェニルを意味する］であるか、または次の基 の１つである｝で示されるアミノ酸誘導体である。 式Ｉの化合物ならびにこの化合物を製造するための中間体ＩＩは、１つまたは それ以上の不斉な、置換された炭素原子を有していてよい。このような化合物は 、純粋なエナンチオマーもしくは純粋なジアステレオマーとして、またはその混 合物として存在してよい。活性成分として、エナンチオマー的に純粋な化合物の 使用が好ましい。 さらに、本発明の対象は、医薬製造のため、殊にエンドセリン受容体の抑制剤 製造のための上記アミノ酸誘導体の使用である。 本発明による式Ｉの化合物の製造は、アミノ酸誘導体ＩＩと複素環誘導体ＩＩ Ｉ［この場合、Ｒ17は、ハロゲンまたはＲ18−ＳＯ2を意味し、この場合Ｒ18は 、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルキルまたはフェニルであって よい］とを反応させることにより行われる。この場合には、Ｒは、カルボン酸エ ステルまたはカルボン酸を意味する。好ま しくは、ＲがＣＯ2Ｈである化合物ＩＩが使用される。化合物ＩＩの製造の際に アミノ酸エステルが生じる場合には、このエステルは、最初にアミノ酸化学の標 準的方法によりアミノ酸（ＲはＣＯ2Ｈである）に加水分解される。 反応は、文献、例えばJ．Am．Chem．Soc.、第98巻、8472〜8475(1976)またはJ ．Chem．Soc．Perkin Trans I、691〜696(1988)に記載されているように、好ま しくは不活性溶剤中で塩基を添加しながら行われる。 このような溶剤または希釈剤の例は、水、場合によっては塩素化されていてよ い脂肪族炭化水素、環式脂肪族炭化水素および芳香族炭化水素、例えばヘキサン 、シクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン 、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エチルおよびトリクロロエチ レン、エーテル、例えばジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル− 第三ブチルエーテル、プロピレンオキシド、ジオキサンおよびテトラヒドロフラ ン、ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、 メチルイソプロピルケトンおよびメチルイソブチルケトン、ニトリル、例えばア セトニトリルおよびプロピオニトリル、アルコール、例えばメタノール、エタノ ール、イソプロパノール、ブタノールおよびエチレングリコール、エステル、例 えば酢酸エチルおよび酢酸アミル、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドおよ びジメチルアセトアミド、スルホキシドおよびスルホン、例えばジメチルスルホ キシドおよびスルホラン、塩基、例えばピリジン、Ｎ−メチルピロリドン、環状 尿素、例えば１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンおよび１，３−ジメチ ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンである。 そのうえ、反応は、好ましくは０℃から溶剤または溶剤混合物の沸点までの温 度範囲内で実施される。 塩基として、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化 ナトリウム、水素化カリウムもしくは水素化カルシウム、炭酸塩、例えばアルカ リ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、アルカリ金属もし くはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウ ム、有機金属化合物、例えばブチルリチウム、またはアルカリ金属アミド、例え ばリチウムジイソプロピルアミドを使用することができる。 公知ではない限り、式ＩＩの化合物は、同様に、本発明の対象である。式ＩＩ の化合物は、公知方法によ り製造されることができる。 本発明による化合物ＩＩａ［この場合、Ｒ6はＨであり、かつＺは単結合を意 味する］は、例えば、Tetrahedron Lett.、第30巻、2651以降(1978)に記載され ている方法により製造されることができ、この場合不活性溶剤中の塩基を用いて 適当なイミンＩＶと化合物Ｖとを反応させる。この反応は、場合によっては、相 間移動条件下で、相間移動触媒を有する二相混合物中で、例えば第四アンモニウ ム塩、例えば硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを有する塩化メチレンお よび５〜２０％濃度の苛性ソーダ水溶液中で実施される。この場合にはＫは、ハ ロゲンまたはＯＲ19［この場合Ｒ19は、メチルスルホニル、トルイルスルホニル またはトリフルオロメチルスルホニルである］を意味する。引き続きイミンＶＩ は開裂される。 化合物ＶＩから化合物ＩＩａへの加水分解は、種々の濃度の無機または有機の 強酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、酢酸、トリフルオロメチル スルホン酸またはトリフルオロ酢酸を用いて適当な溶剤中で行われることができ る。溶剤として、水、Ｃ1〜Ｃ4−アルコール、アセトニトリル、ジエチルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトルエンが使用される。原則として 、加水分解は、２段階で行われる。第一段階で、化合物ＩＶは、希酸でアミノ酸 エステルＩＩａ［この場合、Ｒ10は水素ではない］に加水分解される。その後、 このアミノ酸エステルは、より濃厚な酸または強酸で、アミノ酸ＩＩａ［この場 合、Ｒ10は水素を意味する］に加水分解される。 上記のように、化合物ＩＩａと化合物ＩＩＩとを反 応させて化合物Ｉａを生じる場合には、本発明による化合物Ｉａ［この場合、Ｒ6 は水素であり、Ｒ8は水素であり、かつＺおよびＱはそれぞれ単結合である］が 得られる。 本発明による化合物ＩＩｂ［この場合、Ｚは単結合であり、Ｒ5は芳香族また は複素芳香族基を意味し、かつＲ6はＣ1〜Ｃ4−アルキル基を意味する］は製造 され、この場合ウィッティヒ−ホルナー(Wittig-Horner)反応で適当なリン酸塩 化合物ＶＩＩとカルボニル化合物ＶＩＩＩとをα，β−不飽和化合物ＩＸに変換 する。 この場合には、Ｒ20は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたはベンジルを意味する。 化合物ＩＸは、Ｒ5−Ｈと共に、Chem．Ber.、第64巻、1493以降(1931)からの 規定に応じて、フリーデル−クラフツ触媒、例えば三塩化アルミニウムを用いて 、カルボン酸誘導体Ｘへ変換されることができる。 化合物Ｘは、公知方法により、例えば、J．Am．Che m．Soc.、第108巻、6395〜6397(1986)に記載されているように、ヒドラジノ酸誘 導体ＸＩＩに変換されることができる。アミノ化試薬として、ジアルキルアゾジ カルボキシレートＸＩ［この場合Ｒ21は、２，２−ジメチルエチルまたはベンジ ルである］が使用される。 上記のように、適当な溶剤中の無機または有機の強酸を用いた化合物ＸＩＩの 加水分解は、α−ヒドラジノカルボン酸誘導体ＸＩＩＩを生じる。また、Ｒ21が ベンジルである場合には、化合物ＸＩＩの化合物ＸＩＩＩへの変換は、水素およ び適当な触媒、例えば活性炭上の種々の濃度のパラジウム、例えば炭上の１０％ パラジウムを用いる水素化分解によって行われることができる。 α−ヒドラジノカルボン酸誘導体ＸＩＩＩは、例えば１０〜５０バールの圧力 下で、適当な触媒、例えばラネーニッケルを用いて、α−アミノ酸誘導体ＩＩｂ に水素で還元されることができる。 上記のように、化合物ＩＩｂは、化合物ＩＩＩと反応されて本発明による化合 物Ｉｂを生じる。 また、化合物ＩＩｂは製造されることができ、この場合には化合物ＸＩＶとグ リニャール化合物ＸＶとを反応させ、かつLiebigs Ann.、1174〜1182(1977)の記 載に類似して、生成物ＸＶＩを酸の作用下で化合物ＩＩｂへ加水分解させる： 本発明による化合物ＩＩｃ［この場合、Ｒ6はＣ1〜Ｃ4−アルキルを意味し、 かつＺは酸素、硫黄、Ｓ＝ＯまたはＳＯ2である］は製造されることができ、こ の場合には適当なアジリジンＸＶＩＩは、アルコールまたはチオールＲ6−Ｚ− Ｈと開環されて化合物ＸＶＩＩＩを生じる。 この方法は、例えば、J．Chem．Soc．Perkin Trans．II、121〜126(1981)に記 載されている。引き続き、例えば適当な溶剤中のｍ−クロロ過安息香酸での酸化 により、Ｚが硫黄である場合には、使用される成分のモル比に応じて、ＺがＳＯ またはＳＯ2である相当する化合物ＸＶＩＩＩが得られる。Ｒ22は、水素または 適当な保護基、例えばベンジル、ベンジルオキシカルボニル、第三ブチルオキシ カルボニルである。Ｒ22が同じく水素である場合には、化合物ＸＶＩＩＩは化合 物ＩＩｃに相当する。Ｒ22が水素ではない場合には、保護基は、公知方法により 酸添加下での加水分解または適当な触媒を用いる水素化分解により除去されなけ ればならず；かつこうして化合物ＩＩｅが得られる。上記のように、本発明によ る化合物ＩＩｃは、化合物ＩＩＩと反応されて化合物Ｉｃを生じる。 同様に本発明による化合物ＸＶＩＩは製造されることができ、この場合には公 知であるか、または例えばJ．Org．Chem.、第56巻、6744〜6746(1991)に従って 公知方法により製造されたα，β−不飽和カルボニル化合物ＸＩＸをアミノ化試 薬ＸＸおよび適当な触媒と反 応させる。 本発明による化合物Ｉｄ［この場合、Ｑは単結合であり、かつＲ8は水素では ない］は製造されることができ、この場合にはアミノ酸誘導体ＩＩｄ（Ｑは、単 結合でありかつＲ8は水素である）を公知方法により、例えばＮ−ベンジルオキ シカルボニル誘導体ＸＸＩへ変換し、かつこれを 不活性溶剤中、例えばテトラヒドロフラン中で、強塩基、例えばカリウム第三ブ チラートおよびアルキル化剤Ｒ8−Ｋ［この場合、Ｋは、普通、ハロゲンまたは スルフェート基を意味する］を用いて反応させる。この際、生じた誘導体ＸＸＩ Ｉは、公知方法により、例 えば、不活性溶剤中のパラジウム／活性炭−触媒作用下で、水素を用いてベンジ ルオキシカルボニル基を除去することにより、アミノ酸化合物ＩＩｅへ脱保護さ れることができる。 次に、上記のように、化合物ＩＩｅは、化合物ＩＩＩと反応されて化合物Ｉｄ を生じる。 例えば、本発明による化合物Ｉｅ［式中Ｑは、Ｃ＝ＯまたはＯ＝Ｃ−Ｏ基であ る］は、製造されることができ、この場合化合物にはＩａ−ｄは、不活性溶剤中 の塩基性条件下で、化合物ＸＸＩＩＩと反応されて化合物Ｉｅを生じる。 この場合には、Ｌは、ハロゲン、ＯＲ23［この場 合、Ｒ23は次の基： Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ベンジルまたは２，４，５−トリクロロフェニルの１つで ある］の意味を有し； さらに、Ｌは、アジド、ｐ−トリルスルホニル、メチルスルホニル、トリフルオ ロメチルスルホニルであってもよいし、または無水物を意味してもよい。 本発明による化合物Ｉｆ［この場合、Ｒ5はＲ8と結合されている］は、テトラ ヒドロイソキノリン誘導体ＩＩｆから製造され、これらは、これらの側ではアミ ノ酸誘導体ＩＩｄから、Synthesis、550〜556(1990)と同様に、酸、例えば塩酸 または硫酸の作用下で、構造ＸＸＩＶのアルデヒドと反応させることにより製造 されることができる。 Ａは場合によっては置換された芳香族または複素芳香族に相当する 次に、上記のように、化合物ＩＩｆは、化合物ＩＩＩと反応されて化合物Ｉｆ を生じる。 式Ｉの化合物は、エナンチオマー的に純粋な形で得られることができ、この場 合には上記のように、古典的なラセミ体分割によるか、またはエナンチオマー的 に純粋な形および場合によってはジアステレオマー的に純粋な形でエナンチオ選 択合成(例えば、Pure Appl．Chem.、第55巻、1799以降(1983)；Helv．Chim．Act a、第71巻、224以降(1988)；J．Am．Chem．Soc.、第110巻、1547〜1557(1988)； Chem．Eng．News、25〜27(1989))により製造されることができるエナンチオマー 的に純粋な化合物ＩＩから出発し、かつこの化合物ＩＩと化合物ＩＩＩを反応さ せる。式Ｉのエナンチオマー的に純粋な化合物を得るための別の可能性は、適当 なエナンチオマー的に純粋な塩基、例えばブルシン、ストリキニン、キニン、キ ニジン、シンコニジン、シンコニン、ヨヒンビン、モルフィン、デヒドロアビエ チルアミン、エフェドリン（−）、エフェドリン（＋）、デオキシエフェドリン （＋）、デオキシエフェドリン（−）、トレオ−２−アミノ−１−（ｐ−ニトロ フェニル）−１，３−プロパンジオール（＋）、トレオ−２−アミノ−１−（ｐ −ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール（−）、トレオ−２−（Ｎ，Ｎ −ジメチルアミノ）−１−（ｐ−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール （＋）、トレオ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（ｐ−ニトロフェニル ）−１，３−プロパンジオール（−）、トレオ−２−アミノ−１−フェニル−１ ，３−プロパンジオール（＋）、トレオ−２−アミノ−１−フェニル−１，３− プロパンジオール（−）、α−メチルベンジル アミン（＋）、α−メチルベンジルアミン（−）、α−（１−ナフチル）エチル アミン（＋）、α−（１−ナフチル）エチルアミン（−）、α−（２−ナフチル ）エチルアミン（＋）、α−（２−ナフチル）エチルアミン（−）、アミノメチ ルピノン(Aminomethylplnon)、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルエチルアミン、 Ｎ−メチル−１−フェニルエチルアミン、４−ニトロフェニルエチルアミン、プ ソイドエフェドリン、ノルエフェドリン、ノルプソイドエフェドリン、アミノ酸 誘導体およびペプチド誘導体を用いる、ラセミ体またはジアステレオマーの化合 物Ｉの古典的なラセミ体分割である。 式Ｉの化合物は、−純粋なエナンチオマーおよび純粋なジアステレオマーとし て、またはその混合物として−置換基が次の意味を有する場合に好ましい： Ｒは、上記のようなカルボン酸、カルボン酸塩またはカルボン酸に加水分解可能 な基であり； Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルキル 、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルチオ、シアノ、アミノ、 メチルアミノ、ヒドロキシまたはジメチルアミノであり； Ｗは、窒素、Ｃ−ＮＯ2、さらに基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ15およびＲ16の少なくとも１つ がニトロ基である場合にはＣＨを意味し； Ｘは、窒素またはＣＲ15［この場合、Ｒ15は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜 Ｃ4−アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンもしくはフェニルを意味するか、 またはＣＲ15はＲ3および隣接炭素原子と共に５員もしくは６員のアルキレン環 もしくはアルキリデン環を形成し、この場合１個もしくは２個の炭素原子は、ヘ テロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄により代替されていてよく、かつ５員環 または６員環は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル（もしくはＣ1〜Ｃ3−アルコキシ基）によ りモノ置換またはジ置換されていてよく；さらに、５員環中の窒素は、ＣＨＯ基 またはＣＯＣＨ3基により置換されていてよい］であり； Ｒ3は、Ｒ2と同一の意味を有してよく、かつさらに、上記のようにＸおよび隣接 炭素原子と共に場合によっては置換された５員環または６員環を形成してよく； そのうえ、Ｒ3は、隣接炭素原子およびＹと共に５員もしくは６員のアルキレン 環またはアルキリデン環を形成してよく、この場合１個または２個の炭素原子は 、窒素、酸素または硫黄により代替されていてよく、かつ５員環または６員環は 、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル基もしくはＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基によりモノ置換または ジ置換されていてよく、ならびに５員環中の窒素は、ＣＨＯ基またはＣＯＣＨ3 基により置換されていてよく； Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7− シクロアルキル、または１個もしくはそれ以上の次の基：ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4− アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェニルにより置換されていてよいフェニル の意味を有し、さらにＲ4およびＲ5は、直接結合、ＣＨ2基、ＣＨ2−ＣＨ2基も しくは酸素原子を介してオルト位で互いに結合されているフェニル基であってよ く； Ｒ5は、水素およびＣ1〜Ｃ6−アルキルを除いてＲ4と同一の意味を有していてよ く、付加的にＲ5は、上記の基のみか、または上記の基に加えて、隣接炭素原子 上の２個の基により置換されていてよいフェニルであってよく、これらは一緒に １，３−ジオキソメチレン基または１，４−ジオキソエチレン基を表し、かつ隣 接炭素原子と共に５員環または６員環を形成し； Ｒ6は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり； Ｚは、単結合であり、かつ酸素および硫黄であり； Ｒ7は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり； Ｑは、単結合であり、かつカルボニル基またはオキシカルボニル基であり； Ｒ8は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルである。 式Ｉの化合物は、−純粋なエナンチオマーおよび純粋なジアステレオマーとし て、またはその混合物として−置換基が次の意味を有する場合に特に好ましい： Ｒは、上記のようなカルボン酸、カルボン酸塩またはカルボン酸へ加水分解可能 な群であり； Ｒ2は、水素、塩素、メチル、エチル、ＣＦ3、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ヒ ドロキシ、メチルチオ、アミノ、Ｎ−メチルアミノまたはジメチルアミノであり ； Ｗは、窒素であり； Ｘは、窒素またはＣＲ15［この場合Ｒ15は、水素、メチル、ニトロもしくはシア ノを意味するか、またはＣＲ15は、Ｒ3および隣接炭素原子と共に５員もしくは ６員のアルキレン環またはアルキリデン環を形成し、この場合１個の炭素原子は 、酸素により代替されていてよく、かつ５員環または６員環は、メチル基または メトキシ基により置換されていてよい］であり；５員もしくは６員のアルキレン 環またはアルキリデン環は、次の構造、例えば：であってよく； Ｒ3は、Ｒ2と同一の意味を有していてよく、かつ、さらに上記のようにＸおよび 隣接炭素原子と共に場合によっては置換された５員環もしくは６員環を形成して よく；そのうえ、Ｒ3は、隣接炭素原子と共に場合 によっては置換された５員もしくは６員のアルキレン環またはアルキリデン環を 形成してよく、この場合１個もしくは２個の炭素原子は、窒素または酸素により 代替されていてよく、かつ５員環または６員環は、メチル基またはメトキシ基に より置換されていてよく； 例えば次のようなアルキレン環またはアルキリデン環： であり； Ｒ4は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、シクロヘキ シル、または１個もしくは２個のメトキシ基により置換されていてよいフェニル であり、さらにＲ4およびＲ5は、直接結合、ＣＨ2基またはＣＨ2−ＣＨ2基を介 してオルト位で互いに結合されているフェニル基を意味し； Ｒ5は、シクロヘキシル、またはフェニル、１〜３個のメトキシ基により、もし くはメトキシ基のみか、もしくはメトキシ基に加えて、隣接炭素原子上の２個の 基により置換されていてよいフェニルを意味し、これらは一緒に１，３−ジオキ ソメチレン基または１，４ −ジオキソエチレン基を表し、かつ隣接炭素原子と共に５員環または６員環を形 成し、さらに、Ｒ5は、オルト位でＲ8と結合されて６員環を形成する、場合によ っては置換されたフェニル環であり、この場合Ｑは単結合でありかつＲ8はＣＨ −Ｒ17基であり； Ｒ6は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルであり； Ｒ7は、水素またはメチルであり； Ｑは、単結合であり、カルボニル基またはオキシカルボニル基であり； Ｒ8は、水素、メチルまたは１，１−ジメチルエチルであり、 さらに、Ｒ8がＣＨ−Ｒ17基である場合にはＲ8は上記のようにＲ5と直接に結合 していてよく、この場合Ｒ17は水素、メチル、エチル、フェニル、またはメトキ シによりモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されたフェニルまたは次の基を意味 する： 本発明による化合物は、高血圧症、肺高血圧症、心筋梗塞、狭心症、急性腎不 全、腎不全症、脳血管痙攣、脳虚血、クモ膜下出血、偏頭痛、喘息、アテローム 性動脈硬化、内毒素性ショック、内毒素で誘発された臓器不全(Organversagen) 、血管内凝固、血管形成術後 の再狭窄、良性前立腺肥大症、虚血性腎不全および中毒に起因する腎不全または 高血圧の治療のための新規の治療学的可能性を提供する。 化合物の良好な効果は、次の試験において示されることができる： 受容体の結合研究 結合研究には、クローン化ヒトＥＴA受容体−発現(exprimierend)ＣＨＯ細胞 およびＥＴA受容体と比べて６０％を超えるＥＴB受容体を有するモルモットの小 脳膜が使用された。 膜調製 ＥＴA受容体−発現ＣＨＯ細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１％グルタミン、１ ００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび０．２％ストレプトマイシン（Gibco ＢＲＬ、Ga ithersburg、ＭＤ、ＵＳＡ）を含有するＦ12培地中で成長させた。４８時間後、 細胞をＰＢＳで洗浄し、かつ０．０５％トリプシン含有ＰＢＳを用いて５分間恒 温保持した。次にＦ12培地を中和し、かつ３００×ｇでの遠心分離により細胞を 集めた。細胞を溶解させるために、ペレットを溶解緩衝液（５ｍＭトリス−ＨＣ ｌ、１０％グリセロールでｐＨ７．４）で短く洗浄し、その後１０7細胞／ｍｌ の濃度で溶解緩衝液を４℃で３０分間恒温保持した。膜を２００００×ｇで １０分間遠心分離し、ペレットを液体窒素中に貯蔵した。 モルモットの小脳は、ポッター−エルベジェム(Potter-Elvejhem)ホモジナイ ザー中で均質化され、かつ１０００×ｇでの１０分間の分画遠心分離および上澄 液の２００００×ｇでの１０分間の繰り返しの遠心分離により得られた。 結合アッセイ ＥＴA受容体およびＥＴB受容体結合アッセイのために、膜を恒温保持した緩衝 液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、５ｍＭ ＭｎＣｌ2、４０μｇ／ｍｌバシトラシン および０．２％ＢＳＡでｐＨ７．４）中にアッセイ混合物ごとにタンパク質５０ μｇの濃度で懸濁させ、かつ試験物質の存在下または不在下で２５ｐＭ 125Ｉ− ＥＴ1（ＥＴA受容体アッセイ）または２５ｐＭ 125Ｉ−ＲＺ3（ＥＴB受容体アッ セイ）を用いて２５℃で恒温保持した。非特異性の結合は、１０-7Ｍ ＥＴ1を用 いて測定された。３０分後、解離および結合された放射リガンドを、スカトロン (Skatron)細胞コレクター（Skatron、Lier、ノルウェー）上のＧＦ／Ｂガラス繊 維濾紙（Whatman、イングランド）に通して濾過により分離し、かつ濾紙を氷冷 したトリス−ＨＣｌ緩衝液、０．２％ＢＳＡでｐＨ７．４、で洗浄した。濾紙上 に集められた放射能をパッカード(Packa rd)２２００ＣＡ液体シンチレーション計数器を用いて定量した。 エンドセリン受容体（サブタイプＡ）拮抗薬による探索のための機能的な試験管 内アッセイ系 このアッセイ系は、エンドセリン受容体のための機能的な細胞を基礎としたア ッセイである。一定の細胞がエンドセリン１（ＥＴ１）で刺激される場合には、 この細胞は、細胞内カルシウム濃度の増大を示す。この増加は、カルシウム感受 性の染料を用いて負荷された無損傷の細胞で測定されることができる。 ラットから単離されており、かつサブタイプＡの内在性エンドセリン受容体が 検出される場合の線維芽細胞は、次のような蛍光染料フラ ２−アン(Fura 2-an) で負荷される：トリプシン処理後、細胞を緩衝液Ａ（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ ｍＭ ＫＣｌ、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＣａＣｌ2、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ 、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）中に２×１０6／ｍｌの密度になるまで再 懸濁させ、かつフラ ２−アム(Fura 2-am)（２μＭ）、プルロニク（Pluronic） Ｆ−１２７（０．０４％）およびＤＭＳＯ（０．２％）と一緒に３７℃で３０分 間暗所で恒温保持した。次に細胞を緩衝液Ａで２回洗浄し、かつ２×１０6／ｍ ｌで再懸濁させた。 Ｅｘ／Ｅｍ３８０／５１０での１ｍｌあたり２×１ ０5個の細胞からの蛍光シグナルは、３０℃で連続的に記録された。細胞には、 試験物質および３分間の恒温保持後にＥＴ１が添加された。蛍光の最大変化は、 ３０分間に亘って測定された。試験物質を予め添加していないＥＴ１に対する細 胞の応答は、試験対照群として役に立ち、かつ１００％に等しく設定された。 ＥＴ拮抗薬の生体内試験 ２５０〜３００ｇの重さのオスのＳＤラットをアモバルビタールで麻酔し、人 工的に呼吸させ、迷走神経を切断し、かつ脊髄を切断した。頸動脈および頸静脈 にカテーテルを入れた。 ＥＴ１ １μｇ／ｋｇの静脈内投与は、対照動物に長期間持続する血圧の著し い上昇をもたらす。 試験化合物は、ＥＴ１投与の５分前に試験動物へ静脈注射（１ｍｌ／ｋｇ）さ れた。ＥＴ拮抗特性を測定するために、試験動物の血圧上昇は、対照動物の血圧 上昇と比較された。 エンドセリン−１により誘発されたマウスの突然死 試験の原理は、エンドセリン受容体拮抗薬で前処理することにより、おそらく 冠状血管が狭窄するために、エンドセリンに起因するマウスの突然の心臓死を抑 制することである。５ｍｌ／ｋｇ体重の容量でのエンドセリン１０ナノモル／ｋ ｇの静脈注射後に、数分以 内に動物は死亡する。 エンドセリン−１の致死量は、そのつど少しの動物群で調査される。試験物質 が静脈内に投与される場合には、大抵その５分後に参照群においては致命的であ ったエンドセリン−１注射が行われる。投与前の時間は、他の投与様式の際に、 場合によっては数時間まで延長される。 生存率は記録され、かつエンドセリン−心臓死に対して２４時間またはそれ以 上、動物の５０％を保護する有効量（ＥＤ５０）は算出される。 エンドセリン受容体拮抗薬のための血管の機能試験 ウサギの大動脈セグメントにおいて、２ｇの予備張力をかけ、かつ３７℃でク レブス−ヘンゼライト液中での１時間の弛緩時間をかけ、かつｐＨ７．３〜７． ４にした後に、最初にＫ+により収縮を誘発する。洗い流した後に、エンドセリ ン投与量−効果曲線は最大になるまでプロットされる。 潜在的なエンドセリン拮抗薬をエンドセリン投与量−効果曲線の開始１５分前 に同じ血管の他の調製物に投与する。エンドセリンの効果は、Ｋ+による収縮の ％として計算される。有効なエンドセリン拮抗薬は、エンドセリン投与量−効果 曲線の右へのシフトをもたらす。 本発明による化合物は、常法における経口的または 非経口的（皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内）に投与されることができる。投与は 、鼻−咽喉空間を通して吸入剤または噴霧剤で行うこともできる。 投与量は、患者の年齢、条件および体重ならびに投与様式に依存する。原則と して、活性成分の一日量は、経口投与で約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、 かつ非経口投与で約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。 新規化合物は、常用の薬剤投与形で、例えば錠剤、フィルム被覆錠剤、カプセ ル、散剤、顆粒剤、坐剤、液剤、軟膏、乳剤または噴霧剤として、固体または液 体で使用されることができる。これらの薬剤は、常法で製造される。このために は、活性成分は、常用の薬剤補助剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤 崩壊剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防 止剤および／または噴射剤用ガスと共に加工されてよい（H．Sucker他：Pharmaz eutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart(1991)参照）。こうして得ら れた投与形は、普通、０．１〜９０％の量の活性成分を含有する。 合成例 例１ ジ−（３−メトキシフェニル）−メチルブロミド ジ−（ｍ−メトキシフェニル）メチルアルコール２ ２．５３ｇ（９２．２ミリモル）をジエチルエーテル２００ｍｌ中に溶解させ、 かつ窒素雰囲気下でジエチルエーテル２０ｍｌ中に溶解している臭化チオニル２ ８．７６ｇ（１３８．３ミリモル）を滴加した。室温で６時間後、混合物を氷水 に注ぎ込み、有機相を分離させ、水および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、引 き続きＭｇＳＯ4で乾燥させ、かつ濃縮した。粗生成物２７．７３ｇ（９７．８ ％）が得られ、これを直ちにさらに反応させた。 例２ ２−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−アミノ−３，３−ジ（３−メトキシフェニル ）−プロピオン酸メチルエステル Ｎ−ジフェニルメチレニル−グリシンメチルエステル１９．０５ｇ（７５．２ ミリモル）をＴＨＦ２００ｍｌ中に溶解させ、かつアルゴン雰囲気下で、−７８ ℃でＴＨＦ中のＬＤＡの１．５モル溶液７５ｍｌをゆっくりと滴加した。４５分 後、ＴＨＦ６０ｍｌ中のジ−（３−メトキシフェニル）−メチルブロミド２７． ７３ｇ（９０．３ミリモル）を滴加した。９０分後、混合物は室温に達し、その 後２２時間撹拌した。次に、リン酸緩衝液２０ｍｌを添加し、ＴＨＦを減圧下で 排出し、かつ残留物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4 で乾燥させ、かつ濃縮した 。粗生成物４３．３ｇが得られ、かつこれを直ちにさらに反応させた。 例３ ２−アミノ−３，３−ジ（３−メトキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステ ル ２−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−アミノ−３，３−ジ−（３−メトキシフェ ニル）−プロピオン酸メチルエステル（粗生成物）４３．３ｇ（７５．２ミリモ ル）をＴＨＦ１ｌ中に溶解させ、０．５Ｎ塩酸５０６ｍｌを添加し、室温で９０ 分間撹拌した。その後、ＴＨＦを減圧下で排出し、水性残留物を酢酸エチルで抽 出した。次に水相を２５％の濃度のアンモニア溶液でアルカリ性（ｐＨ９〜１０ ）にした。 引き続き水相を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾 燥させ、かつ濃縮した。生成物１４．２７ｇ（６０．１％）が得られた。 例４ ２−アミノ−３，３−ジ（３−メトキシフェニル）−プロピオン酸 ２−アミノ−３，３−ジ−（３−メトキシフェニル）−プロピオン酸メチルエ ステル６．０ｇ（１９．０ミリモル）を６Ｎ塩酸１４０ｍｌ中で６時間還流下で 加熱した。次に混合物を０℃に冷却し、かつ沈殿を濾 別し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。引き続き固体をエタノール５０ｍｌ中に溶 解させ、プロペンオキシド２０ｍｌを添加し、かつ混合物を３０分間還流下で加 熱した。冷却後、沈殿を濾別し、エタノールで再び洗浄し、かつ乾燥させた。融 点１６８〜１７３℃の白色粉末２．２０ｇ（３８．４％）が得られた。 例５ ３，３−ジ−（３−メトキシフェニル）−２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジ ン−２−イルアミノ）−プロピオン酸 ２−アミノ−３，３−ジ−（３−メトキシフェニル）−プロピオン酸２．２０ ｇ（７．３ミリモル）、４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン ０．６６ｇ（３．０４ミリモル）および炭酸ナトリウム０．３９ｇ（３．６５ミ リモル）をＤＭＦ１６ｍｌおよび水１６ｍｌの混合物に導入し、かつ８０℃で１ ０時間撹拌した。次に、反応混合物を水および酢酸エチルと混合した。水相を６ Ｎ塩酸で酸性化し、かつ酢酸エチルで３回抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃 縮した後、粗生成物が得られ、これはジクロロメタン／メタノール（５０：１） を用いてシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。融点５８〜６６℃の白色粉末 ０．４５５ｇ（３４．１％）が得られた。 例６ ３，３−ジフェニル−２−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ） −プロピオン酸 ２−アミノ−３，３−ジフェニルプロピオン酸２．６０ｇ（１０．８ミリモル ）および２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン０．６４ｇ（４．５ミリモル ）をＤＭＦ１６ｍｌおよび水１６ｍｌの混合物中に導入し、炭酸ナトリウム０． ５７ｇ（５．４ミリモル）を添加し、かつ混合物を８０℃で２４時間撹拌した。 次に、酢酸エチル１００ｍｌおよび少量の水を添加し、かつ相を分離させた。水 相を６Ｎ塩酸で酸性化（ｐＨ１〜２）した。生じた沈殿を吸引濾別し、かつ酢酸 エチルで洗浄し、引き続き乾燥させた。融点１７２〜１７４℃の白色粉末０．３ ０ｇ（１９．２％）が得られた。 例７ ２−（４，６−ジメトキシ−トリアジン−２−イルアミノ）−２−（フルオレン −９−イル）酢酸 ２−アミノ−２−（フルオレン−９−イル）−酢酸２．２９ｇ（９．６ミリモ ル）、４，６−ジメトキシ−２−クロロトリアジン０．７０ｇ（４．０ミリモル ）および炭酸ナトリウム０．５１ｇ（４．８ミリモル）をＤＭＦ１６ｍｌおよび 水１６ｍｌの混合物中に導入し、かつ８０℃で１３時間撹拌した。引き続き酢酸 エチルおよび水を添加し、かつ相を分離させた。水相を６Ｎ塩酸で酸性化し、か つ酢酸エチルで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、かつ濃縮した。 粗生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：１）を用いてシリカゲル上のクロマ トグラフにかけた。白色粉末０．４４ｇ（２９．１％）が得られた；ＲF＝０． １３５、融点１８２〜１８６℃。 例８ ２−（３−ニトロ−６−メトキシピリジン−２−イルアミノ）−３，３−ジフェ ニルプロピオン酸 ２−アミノ−３，３−ジフェニルプロピオン酸２．５０ｇ（１０．４ミリモル ）、２−クロロ−３−ニトロ−６−メトキシピリジン０．８４ｇ（４．３ミリモ ル）および炭酸ナトリウム０．５５ｇ（５．２ミリモル）をＤＭＦ１８ｍｌおよ び水１８ｍｌ中に導入し、かつ混合物を８０℃で５時間撹拌した。引き続き酢酸 エチルおよび水を混合し、かつ相を分離させた。水相を６Ｎ酢酸で酸性化し、酢 酸エチルで３回抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥させかつ減圧下で濃縮した。粗生成 物をイソプロパノールを用いて再結晶させた。融点１７２〜１８０℃の帯黄色の 粉末０．３４ｇ（２０．１％）が得られた。 次の表１〜５中に示された例は、冒頭に記載された方法により調製されること ができる：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/444 Ａ６１Ｋ 31/44 ６１４ 31/505 31/505 31/53 31/53 Ｃ０７Ｄ 213/74 Ｃ０７Ｄ 213/74 239/10 239/10 239/42 239/42 Ｚ 239/48 239/48 239/50 239/50 251/46 251/46 Ａ Ｂ 401/04 ２３９ 401/04 ２３９ 405/12 ２１３ 405/12 ２１３ ２３９ ２３９ ２５１ ２５１ 405/14 ２１７ 405/14 ２１７ 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ １１２ １１２Ｚ 487/04 １４０ 487/04 １４０ １４８ １４８ 491/052 491/052 491/056 491/056 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ， ＫＲ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 アンドレアス クリング ドイツ連邦共和国 Ｄ−68239 マンハイ ム リーゲラー ヴェーク 14 (72)発明者 ハルトムート リーヒャース ドイツ連邦共和国 Ｄ−67435 ノイシュ タット ミュラー−トゥルガウ−ヴェーク ５ (72)発明者 リリアーネ ウンガー ドイツ連邦共和国 Ｄ−67065 ルートヴ ィッヒスハーフェン ヴォルシュトラーセ 129 (72)発明者 マンフレート ラシャク ドイツ連邦共和国 Ｄ−67256 ヴァイゼ ンハイム ドンネルスベルクシュトラーセ ７

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ｛式中、Ｒは、ホルミル基、テトラゾリル基、シアノ基、ニトリル、ＣＯＯＨ基 またはＣＯＯＨに加水分解可能な基を意味する。例えば、Ｒは、次の基： ［この場合、Ｒ1は、次の意味を有する： ａ）水素； ｂ）スクシニルイミジル基； ｃ）１個もしくは２個のハロゲン原子または１個もしくは２個のＣ1〜Ｃ4−アル キル基または１個もしくは２個のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基を有していてよい、窒 素原子を介して結合された５員の複素芳香環、例えばピロリル、ピラゾリル、イ ミダゾリルおよびトリアゾリル； ｄ）さらに、Ｒ1は、次の基である： 〔この場合、ｋは、０、１および２の値と見なしてよく、ｐは、１、２、３およ び４の値と見なしてよく、かつＲ9は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロ アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニル、または１個もしくは それ以上、例えば１〜３個の次の基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−ア ルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、 Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、メルカプト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1 〜Ｃ4−ジアルキルアミノにより置換されていてよい、場合によっては置換され たフェニルを表す〕； ｅ）さらに、Ｒ1は、ＯＲ10であり、この場合、Ｒ10は次のものを意味する： 水素、アルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムの陽イオンまたは アルカリ土類金属、例えばカルシウム、マグネシウムおよびバリウムの陽イオン ならびに生理学的に認容性のアルキルアンモニウムイオンまたはアンモニウムイ オン、 Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、 Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、殊にＣ1〜Ｃ4−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プ ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル、 １個またはそれ以上の次の基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル 、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、メルカ プト、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4 −ジアルキルアミノにより置換されていてよいＣＨ2−フェニル、Ｃ3〜Ｃ6−ア ルケニル基またはＣ3〜Ｃ6−アルキニル基、この場合これらの基は、これらの側 では１〜５個のハロゲン原子を有していてよく； さらに、Ｒ10は、１〜５個のハロゲン原子および／または１〜３個の次の基：ニ トロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルキル、ヒドロキ シ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アミノ、Ｃ1 〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−ジアルキルアミノを有していてよいフェニ ル基； １個もしくは２個のハロゲン原子および／または１個もしくは２個の次の基：Ｃ1 〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フ ェニル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルコキシおよび／またはＣ1〜Ｃ4−アルキルチ オを有していてよい、１〜３個の窒素原子を有する、窒素原子を介して結合され た５員の複素芳香環であってよい。殊に、次のものが挙げられる：１−ピラゾリ ル、３−メチル−１−ピラゾリル、４−メチル−１−ピラゾリル、３ ，５−ジメチル−１−ピラゾリル、３−フェニル−１−ピラゾリル、４−フェニ ル−１−ピラゾリル、４−クロロ−１−ピラゾリル、４−ブロモ−１−ピラゾリ ル、１−イミダゾリル、１−ベンズイミダゾリル、１，２，４−トリアゾル−１ −イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル、５−メチル−１，２ ，４−トリアゾル−１−イル、１−ベンズトリアゾリル、３，４−ジクロロイミ ダゾル−１−イル； ｆ）さらに、Ｒ1は、次の基である： 〔この場合、Ｒ11は次のものを意味する： 殊に上記のようなＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6−アル キニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、この場合これらの基は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコ キシ基、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ基および／または上記のようなフェニル基を有 していてよく； 殊に上記のような、場合によっては置換されたフェニル〕； ｇ）Ｒ1は、次の基である： 〔この場合、Ｒ12はＲ11と同じ意味を有する〕； ｈ）さらに、Ｒ1は、次の基：〔この場合、Ｒ13およびＲ14は、同一または異なっていてよく、かつ次の意味を 有する： 水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−アルケニル 、Ｃ3〜Ｃ7−アルキニル、ベンジル、上記のような、場合によっては置換された フェニル、 またはＲ13およびＲ14は、ヘテロ原子、例えば酸素、窒素または硫黄を有してい てよい、一緒に閉じて環を形成しかつ場合によっては置換された、例えばＣ1〜 Ｃ4−アルキルにより置換されたＣ4〜Ｃ7−アルキレン鎖、例えば−（ＣＨ2）4 −、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）6−、−（ＣＨ2）7−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）2−Ｓ−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、 −（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−を形成する 〕であってよく； テトラゾールまたはニトリルであってよい］である。 他の置換基は次の意味を有する： Ｗは、窒素またはＣ−ＮＯ2であり、さらに、Ｗは、１個またはそれ以上の置換 基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ15および／またはＲ16がニトロ基を意味する場合にはＣＨ基であ ってよく； Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルキル 、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、メル カプト、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ もしくはＣ1〜Ｃ4−ジアルキルアミノ、シアノ、または場合によってはハロゲン 、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキル（Ｃ1〜Ｃ3）−アミノもしくはジアルキル （Ｃ1〜Ｃ3）−アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、メルカプ トまたはＣ1〜Ｃ3−アルキルチオでモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェ ニルであり； または 上記のような１〜３個の置換基を有している１〜３個の窒素原子および／または １個の硫黄原子もしくは酸素原子を有する５員または６員の複素芳香環であり； さらに、Ｒ2は、隣接炭素原子およびＸと共に５員もしくは６員のアルキレン環 またはアルキリデン環を形 成していてよく、この場合そのつど１個または２個の炭素原子が、ヘテロ原子、 例えば窒素、硫黄または酸素により代替されていてよく、かつ５員環または６員 環は、次の基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ3 −アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ハロゲン化アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3 −アルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3−ジアルキルア ミノによりモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてよく； Ｘは、窒素またはＣＲ15［この場合Ｒ15は、水素またはＣ1〜Ｃ5−アルキル、Ｃ1 〜Ｃ5−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルチオ、ニトロ、フェニル、ヒドロキシ 、メルカプト、ハロゲン、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−ジア ルキルアミノまたはシアノを意味するか、 またはＣＲ15は、上記のようにＲ2と結合されて５員環または６員環を形成し、 さらに、また、ＣＲ15は、上記のようにＲ3およびその隣接炭素原子と共に５員 環または６員環を形成していてよい］であり； Ｒ3は、Ｒ2と同一の意味を有してよく、かつさらに、隣接炭素原子およびＹと共 に５員もしくは６員のアルキレン環またはアルキリデン環を形成してよく、この 場合そのつど１個または２個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄で代替されてい てよく；５員環または６員環は、場合によっては次の基：ハロゲン、ニトロ、 シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ハロゲン化 アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3 −アルキルアミノまたはＣ1〜Ｃ3−ジアルキルアミノによりモノ置換、ジ置換ま たはトリ置換されていてよく； また、５員環中の窒素は、ホルミル基またはアセチル基により置換されていてよ く；Ｒ2およびＲ3は、同一または異なっていてよく； Ｙは、窒素またはＣＲ16［この場合Ｒ16は、水素、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、Ｃ1〜 Ｃ5−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルチオ、ニトロ、フェニル、ヒドロキシ、 ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−ジアルキル アミノまたはメルカプトを意味するか、またはＣＲ16は、上記のようにＲ3およ びその隣接炭素原子と共に５員環または６員環を形成する］であり； Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルであるか；また は１個もしくはそれ以上の次の基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4−ハロゲン化アルコキシ、フェノキシ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチ オ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノまたはＣ1〜Ｃ4−ジアルキルアミノによ り置換 されていてよいフェニルまたはナフチルであり； また、Ｒ4は、１個または２個の次の置換基：ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜 Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェ ノキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノまたはＣ1〜Ｃ4− ジアルキルアミノを有していてよい、１個の窒素原子、硫黄原子または酸素原子 を有する５員または６員の複素芳香環であってよく； さらに、Ｒ4およびＲ5は、直接結合、メチレン基、エチレン基もしくはエテニレ ン基、酸素原子もしくは硫黄原子またはＳＯ2基、ＮＨ基もしくはＮ−アルキル 基を介してオルト位で互いに結合されているフェニル基であってよく； Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルまたは１〜３個の次の 基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4− ハロゲン化アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルコキシ 、フェノキシ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ ルアミノもしくはＣ1〜Ｃ4−ジアルキルアミノにより置換されていてよいフェニ ルもしくはナフチルであり、この場合隣接炭素原子上の２つの基が、これらと共 にアルキレン基またはアルキリデン基を介して結合された５員環または６員環を 形成し ていてよく、この場合には１個もしくはそれ以上のメチレンまたはメチリデン基 が酸素により代替されていてよく、例えば：−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−、−ＣＨ＝ ＣＨ−ＣＨ2−または−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−であり； Ｒ5は、例えば、次の基： であってよく； さらに、Ｒ5は、１個または２個の次の基：ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェノ キシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノまたはＣ1〜Ｃ4−ジ アルキルアミノを有していてよい、１個の窒素原子、硫黄原子または酸素原子を 有する５員または６員の複素芳香環であってよく； そのうえ、Ｒ5は、Ｒ4と共に上記のような三環系を形成してよく、付加的に、Ｒ5 は、Ｒ8とオルト位で結合されて６員環［この場合Ｑは、単結合でなければ ならず、かつＲ8はＣＨ−Ｒ17基でなければならない］を形成する、上記のよう な場合によっては置換されたフェニル基または複素芳香族基であってよく； Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−ハロゲン化アルキルであり ； Ｚは、単結合であり、かつ酸素、硫黄、スルフィニル基またはスルホニル基であ り； Ｒ7は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−ア ルキニルであり； Ｑは、単結合であり、かつ Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、フェニルまたはベ ンジルであり、さらに、Ｒ8は、上記のように直接Ｒ5と結合されていてよく、こ の場合Ｒ8は、ＣＨ−Ｒ17基［この場合Ｒ17は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フ ェニル、またはメトキシでモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されたフェニルを 意味する］であるか、または次の基 の１つである｝で示されるアミノ酸誘導体。 ２．疾病の治療のための請求項１記載の化合物の使用。 ３．エンドセリン拮抗薬として使用される、請求項２記載の使用。 ４．活性成分として請求項１記載の化合物を含有する医薬。
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