JP2001514254A - 新規カルボン酸誘導体、その製造及び混合ｅｔａ／ｅｔｂエンドセリン受容体拮抗薬としてのその使用 - Google Patents

新規カルボン酸誘導体、その製造及び混合ｅｔａ／ｅｔｂエンドセリン受容体拮抗薬としてのその使用

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JP2001514254A JP2000508669A JP2000508669A JP2001514254A JP 2001514254 A JP2001514254 A JP 2001514254A JP 2000508669 A JP2000508669 A JP 2000508669A JP 2000508669 A JP2000508669 A JP 2000508669A JP 2001514254 A JP2001514254 A JP 2001514254A
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Abstract

(57)【要約】 新規カルボン酸誘導体、その製造及び混合ＥＴA／ＥＴB受容体拮抗薬としてのその使用本発明は、式Ｉ 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規カルボン酸誘導体、その製造及び使用に関する。
【０００２】 エンドセリンは、２１のアミノ酸から成り、血管内皮により合成及び放出され
るペプチドである。エンドセリンは、３種のイソ形、ＥＴ−１、ＥＴ−２及びＥ
Ｔ−３で存在する。“エンドセリン”又は“ＥＴ”は、以下ではエンドセリンの
１種又は全てのイソ形を意味する。エンドセリンは、強力な血管収縮薬であり、
血管緊張に対して強力な作用を有する。この血管収縮は、エンドセリンがその受
容体と結合することによって生じることが知られている［Ｎａｔｕｒｅ３３２（
１９８８）４１１〜４１５；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ２３１（１９８８）４４
０〜４４４及びＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５ ４ （１９８８）８６８〜８７５］。
【０００３】 エンドセリンの放出の増加又は異常により、末梢、腎及び脳の血管で持続的な
血管収縮が起こり、それによって障害が起こる恐れがある。エンドセリンが多数
の疾患と関係があると文献に報告されている。これらには、高血圧症、急性心筋
梗塞、肺高血圧症 レーノー症候群、脳性血管痙攣、卒中、良性前立腺肥大、ア
テローム性動脈硬化症及び喘息が含まれる［Ｊ．Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｍｅｄ．Ｂ
ｉｏｌｏｇｙ２（１９９０）２０７、Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏ
ｎ２６４（１９９０）２８６８、Ｎａｔｕｒｅ３４４（１９９０）１１４、Ｎ．
ｅｇ．．Ｊ．Ｍｅｄ．３２２（１９８９）２０５、Ｎ．ｅｇ．．Ｊ．Ｍｅｄ．３ ２８ （１９９３）１７３２、Ｎｅｐｈｒｏｎ６６（１９９４）３７３、Ｓｔｒｏ
ｅ２５（１９９４）９０４、Ｎａｔｕｒｅ３６５（１９９３）７５９、Ｊ．Ｍｏ
ｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２７（１９９５）Ａ２３４；Ｃａｎｃｅｒ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ５６（１９９６）６６３］。
【０００４】 現在文献には、少なくとも２種のサブタイプのエンドセリン受容体、ＥＴA及 びＥＴB受容体が記載されている［Ｎａｔｕｒｅ３４８（１９９０）７３０及び ７３２］。これによれば、エンドセリンの２種の受容体への結合を阻止する物質
は、エンドセリンの生理的作用に拮抗するものであり、従って貴重な医薬である
。
【０００５】 ＷＯ９６／１１９１４にはカルボン酸誘導体が記載されているが、これはＥＴ A 受容体に対しては高い親和性で結合するが、ＥＴB受容体に対してはかなり低い
親和性で結合する（ＥＴA−特異的拮抗薬と称される）。
【０００６】 本明細書では、ＥＴA受容体に関する親和性がＥＴB受容体に関する親和性より
少なくとも１０倍高い場合に、拮抗薬をＥＴA特異性と称する。
【０００７】 本発明の課題は、ＥＴA及びＥＴB受容体にほぼ同じ親和性で結合するエンドセ
リン受容体拮抗薬（混合拮抗薬と称する）を提供することである。
【０００８】 受容体に関してほぼ同じ親和性とは、親和性の比が０．１より大きく１０より
少ないことを意味する。
【０００９】 本発明は、式Ｉ
【００１０】
【化４】
【００１１】 ［式中、置換基は下記を表わす： Ｒは、テトラゾール又は基
【００１２】
【化５】
【００１３】 であり、 Ｒ1は、基ＯＲ7であり、 式中、Ｒ7は：水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン又 は生理的に認容性の有機アンモニウムイオン； Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、非置換又は置換のＣＨ2−フ ェニル、非置換又は置換のＣ3〜Ｃ6−アルケニル又はＣ3〜Ｃ6−アルキニル基又
は非置換又は置換のフェニルであり、 Ｒ2は、水素、ヒドロキシル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4−アルキル）2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、
Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4−ハロアルコキシ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルチオであるか又はＣＲ2は下記に
記載したようにＣＲ10と結合して５員又は６員環を形成するか、又はＨｅｔが５
員環である場合には、ＣＲ2はＣＲ3と一緒に、非置換又は置換の５員又は６員の
アルケニル又はアルキレニル環であってもよく、 Ｘは窒素又はメチンであり； Ｙは窒素又はメチンであり； Ｗは、窒素又はＣＲ10であり、Ｒ10は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか
又はＣＲ10はＣＲ2又はＣＲ3と一緒に、非置換又は置換の５員又は６員のアルキ
レン又はアルケニレン環を形成し、式中、各場合に１個以上のメチレン基が酸素
、硫黄、−ＮＨ又は−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）により置換されていてよく； Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4−アルキル）2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、
Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオであるか；又はＣＲ3が下記に
記載したようにＣＲ10と結合して５員又は６員環を形成しており； Ｒ4及びＲ5は（同一又は異なるものであってよく）： 非置換又は置換のフェニル又はナフチル、又はオルト位で直接結合、メチレン、
エチレン又はエテニレン基、酸素又は硫黄原子又はＳＯ2、ＮＨ又はＮ−アルキ ル基を介して相互に結合しているフェニル又はナフチル、置換又は非置換のＣ3 〜Ｃ8−シクロアルキルであり、 Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル又はＣ3〜Ｃ8−ア ルキニル、これらの各基は１個以上下記のものにより置換されていてよい：ハロ
ゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ 1 〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルオキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル
カルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ3〜Ｃ8−アルキルカルボニル
アルキル、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、Ｃ3〜Ｃ 8 −シクロアルキル、ヘテロアリールオキシ又はヘテロアリール、５員又は６員 の、窒素原子１〜３個および／又は硫黄又は酸素原子１個を含有する、フェノキ
シ又はフェニル、その際、前記アリール基はまた１個以上、例えば１〜３個、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロ
アルコキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル） 2 又はＣ1〜Ｃ4−アルキルチオにより置換されていてよい； フェニル又はナフチル、これらは各々１個以上下記の基により置換されていてよ
い：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、
フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−
ジアルキルアミノ、ジオキソメチレン又はジオキソエチレン； 窒素原子１〜３個および／又は硫黄又は酸素原子１個から成る５員又は６員の複
素芳香族系、これはハロゲン原子１〜５個および／又は下記の基１〜２個を有し
ていてよい：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコ
キシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、フェニル、フェノ
キシ又はフェニルカルボニル、その際、フェニル基はまた、ハロゲン原子１〜５
個および／又は下記の基１〜３個を有していてよい：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシおよ び／又はＣ1〜Ｃ4−アルキルチオ； Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、これらの基は１個以上、下記により置換されていて
よい：ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、シアノ、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4 −アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ； Ｚは、硫黄又は酸素であり； Ｂは、Ｃ2〜Ｃ4−アルキレンであり、 Ｈｅｔは、式Ｉａ又はＩｂ
【００１４】
【化６】
【００１５】 （Ｔ=Ｏ、Ｓ、ＮＲ8）の複素環式基であり、 Ｒ8は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルである］ のカルボン酸誘導体及びその生理的に認容性の塩および、鏡像異性体上、純粋な
形に関する。
【００１６】 これに関して及び以下では、下記の定義が適用される： アルカリ金属は、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムである； アルカリ土類金属は、例えばカルシウム、マグネシウム、バリウムである； Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである； Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキルは、直鎖状又は枝分れであってよく、例えばフルオロ
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロジフルオロメチル、ジ
クロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロ
エチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ク
ロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２
，２，２−トリクロロエチル又はペンタフルオロエチルであってよい； Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシは、直鎖状又は枝分れであってよく、例えばジフル
オロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、１−フルオ
ロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエ
トキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリフ
ルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ又はペンタフルオロエトキシであってよ
い； Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、直鎖状又は枝分れであってよく、例えばメチル、エチ
ル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１
−プロピル、１−ブチル又は２−ブチルであってよい； Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルは、直鎖状又は枝分かれであってよく、例えばエテニル
、１−プロペン−３−イル、１−プロペン−２−イル、１−プロペン−１−イル
、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル又は２−ブテニルであってよい； Ｃ2〜Ｃ4−アルキニルは、直鎖状又は枝分れであってよく、例えばエチニル、
１−プロピン−１−イル、１−プロピン−３−イル、１−ブチン−４−イル又は
２−ブチン−４−イルであってよい； Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、直鎖状又は枝分れであってよく、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ
、２−メチルプロポキシ又は１，１−ジメチルエトキシであってよい； Ｃ3〜Ｃ6−アルケニルオキシは、直鎖状又は枝分れであってよく、例えばアリ
ルオキシ、２−ブテン−１−イルオキシ又は３−ブンテン−２−イルオキシであ
ってよい； Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルオキシは、直鎖状又は枝分れであってよく、例えば２−
プロピン−１−イルオキシ、２−ブチン−１−イルオキシ又は３−ブチン−２−
イルオキシであってよい； Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオは、直鎖状又は枝分れであってよく、例えばメチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、１−メチルエチルチオ、ブチルチオ、１−メチ
ルプロピルチオ、２−メチルプロピルチオ又は１，１−ジメチルエチルチオであ
ってよい； Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルは、直鎖状又は枝分れであってよく、例えばア
セチル、エチルカルボニル又は２−プロピルカルボニルであってよい； Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルは、直鎖状又は枝分れであってよく、例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プ
ロポキシカルボニル又はｎ−ブトキシカルボニルであってよい； Ｃ3〜Ｃ8−アルキルカルボニルアルキルは、直鎖状又は枝分れであってよく、
例えば２−オキソ−１−プロピル、３−オキソ−１−ブチル又は３−オキソ−２
−ブチルであってよい； Ｃ1〜Ｃ8−アルキルは、直鎖状又は枝分れであってよく、例えばＣ1〜Ｃ4−ア
ルキル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルであってよい； ハロゲンは、例えば弗素、塩素、臭素、沃素である。
【００１７】 本発明は更に、式Ｉの化合物を放出することができる化合物に関する（いわゆ
るプロドラッグ）。
【００１８】 有利なプロドラッグは、体の特定部分、例えば胃、腸、血流、肝臓で普通であ
るような条件下で放出が行われるようなものである。
【００１９】 化合物及び化合物を製造するための中間生成物、例えばＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶ
は、不斉置換炭素原子１個以上を有することができる。この種の化合物は、純粋
な鏡像異性体又は純粋なジアステレオマー又はこれらの混合物として存在しても
よい。鏡像異性体上、純粋な化合物を有効成分として使用するのが有利である。
【００２０】 本発明は更に、前記カルボン酸誘導体を医薬を製造ために、特にＥＴA及びＥ ＴB受容体の拮抗薬を製造するために使用することに関する。本発明による化合 物は特に最初に定義した混合拮抗薬として好適である。
【００２１】 式中Ｚが硫黄又は酸素である式ＩＶを有する化合物は、ＷＯ９６／１１９１４
に記載されているように、鏡像異性体上、純粋な形で製造することもできる。
【００２２】
【化７】
【００２３】 式ＩＩＩの化合物は、公知であるか又は例えば相応するカルボン酸又はそのエ
ステルの還元により又はその他の一般に公知の方法により合成することができる
。
【００２４】 置換基が式Ｉに記載したようなものを表わす本発明による化合物は、例えば式
ＩＶ［式中、置換基は前記したものを表わす］のカルボン酸誘導体を式Ｖの化合
物と反応させることによって製造することができる。
【００２５】
【化８】
【００２６】 式Ｖ中、Ｒ11はハロゲン又はＲ12−ＳＯ2−であり、その際、Ｒ12はＣ1〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル又はフェニルであってよい。更に環員Ｘ又
はＹ又はＺの少なくとも１個は窒素である。反応は有利には不活性溶剤又は希釈
剤中で好適な塩基、即ち中間生成物ＩＶを脱プロトン化する塩基を添加して、室
温から溶剤の沸点までの範囲の温度で行う。
【００２７】 Ｒ=ＣＯＯＨを有するＩ型の化合物は更に、ＲがＣＯＯＨである中間生成物Ｉ Ｖを２当量の好適な塩基で脱プロトン化し、式Ｖの化合物と反応させる場合に直
接得ることができる。この反応は不活性溶剤中で室温から溶剤の沸点までの範囲
の温度でも行われる。
【００２８】 このような溶剤及び希釈剤の例は、脂肪族、脂環式及び芳香族炭化水素であり
、これらは各々塩素化されていてよく、例えばヘキサン、シクロヘキサン、石油
エーテル、ナフサ、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、塩化エチル及びトリクロロエチレン、エーテル、例えばジイソ
プロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、酸化プロピ
レン、ジオキサン及びテトラヒドロフラン、ニトリル、例えばアセトニトリル及
びプロピオニトリル、アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド及びＮ−メチルピロリドン、スルホキシド及びスルホン、例えばジメチルス
ルホキシド及びスルホランである。
【００２９】 式Ｖの化合物は公知であるか又は市販されているか又は通常公知の方法で製造
することができる場合もある。
【００３０】 塩基としてアルカリ金属又はアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム又は水素化カルシウム、炭酸塩、例えばアルカリ金属炭酸
塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、アルカリ金属又はアルカリ土類金
属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、有機金属化合物、例
えばブチルリチウム又はアルカリ金属アミド、例えばリチウムジイソプロピルア
ミド又はリチウムアミドを使用することができる。
【００３１】 式Ｉの化合物は、相応するカルボン酸、即ちＲ1がＣＯＯＨである式Ｉの化合 物から出発して、これを最初に常用の方法で活性化形、例えば酸ハロゲン化物、
無水物又はイミダゾリドに変え、次いで後者を適切なヒドロキシル化合物ＨＯＲ 7 と反応させることによって製造することもできる。この反応は常用の溶剤中で 実施することができ、屡々塩基の添加を必要とし、その場合には前記したような
ものが好適である。この２段階の工程を、例えばカルボン酸をヒドロキシル化合
物に脱水剤、例えばカルボジイミドの存在で作用させることによって簡単にする
こともできる。
【００３２】 更に、式Ｉの化合物を任意のカルボン酸の塩、即ち、Ｒ1が基ＣＯＲであり、 ＲがＯＭ（Ｍはアルカリ金属カチオンであってもよいし、当量のアルカリ土類金
属カチオンであってもよい）である式Ｉの化合物から出発することによって製造
することができる。これらの塩を式Ｒ−Ａ［式中、Ａは慣用の核融合脱離基、例
えばハロゲン、例えば塩素、臭素、沃素又は非置換又はハロゲン−、アルキル−
又はハロアルキル−置換のアリール又はアルキルスルホニル、例えばトルエンス
ルホニル及びメチルスルホニル又はその他の同等の脱離基である］の多数の化合
物と反応させることができる。反応性置換基Ａを有する式Ｒ−Ａの化合物は、公
知であるか又は通常当業者に公知の方法で簡単に得ることができる。この反応は
慣用の溶剤中で実施することができ、塩基を添加して行うのが有利であり、その
場合に前記したようなものが好適である。
【００３３】 生物学的効果に関して、式Ｉの有利なカルボン酸誘導体は、純粋な鏡像異性体
および純粋なジアステレオマー及びその混合物の両方としても、置換基が下記の
ものを表わすようなものである： Ｒ1はＣＯＯＲ7であり、式中Ｒ7は： 水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン又は生理的に認容
性の有機アンモニウムイオン；Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル
、非置換又は置換のＣＨ2−フェニル、非置換又は置換のＣ3〜Ｃ6−アルケニル 又はＣ3〜Ｃ6−アルキニル基又は非置換又は置換のフェニルであり； Ｒ2は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、Ｃ1〜 Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4− ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシであるか又はＣＲ2は下記に記載のよ うにＣＲ10と結合して、５員又は６員環を形成するか、又はＨｅｔが５員環であ
る場合には、ＣＲ2はＣＲ3と一緒に、非置換又は置換の、５員又は６員のアルケ
ニル又はアルキレニル環であってもよい； Ｘは、窒素又はメチン； Ｙは、窒素又はメチン； Ｗは、窒素又はＣＲ10であり、その際Ｒ10は水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであ
るか又はＣＲ10はＣＲ2又はＣＲ3と一緒に５員又は６員のアルキレン又はアルケ
ニレン環を形成し、これはメチレン基１個又は２個により置換されていてよく、
各々メチレン基は酸素又は硫黄により置換されて、例えば−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−
、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ=ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ=ＣＨ−ＣＨ2Ｏ−
、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−、−ＣＨ=ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−、−Ｃ
（ＣＨ3）=Ｃ（ＣＨ3）−Ｏ−又は−Ｃ（ＣＨ3）=Ｃ（ＣＨ3）−Ｓでよい； 環員Ｘ、Ｙ又はＷの少なくとも１個は窒素である。
【００３４】 Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、Ｃ1〜 Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4− ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシであるか又はＣＲ3は下記に記載のよ うにＣＲ10と結合して、５員又は６員環を形成するか又はＨｅｔが５員環である
場合には、ＣＲ2はＣＲ3と一緒に、非置換又は置換の、５員又は６員のアルケニ
ル又はアルキレニル環であってもよい； Ｒ4及びＲ5は（同一又は異なるものであってよく）： フェニル又はナフチルであり、これらは各々下記の基１個以上により置換されて
いてよいフェニル又はナフチル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、メ
ルカプト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−
アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ
、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）又はＮ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2）又は１回以上 、例えば１〜３回、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4 −ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、又はＣ1 〜Ｃ4−アルキルチオにより置換されていてよいフェニル；又は オルト位で直接結合、メチレン、エチレン又はエテニレン基、酸素又は硫黄原
子又はＳＯ2、ＮＨ又はＮ−アルキル基を介して相互に結合しているフェニル又 はナフチル、 Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル； Ｒ6は、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルであり、これらの基は１回以上下記のもの により置換されていてよい：ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ
ル、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−
アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6−
アルキニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ 4 −アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2又は１回以上、例えば１〜３回、ハ
ロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1 〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルチオに より置換されていてよいフェニル； フェニル又はナフチル、これらは各々１個以上下記の基により置換されていてよ
いフェニル又はナフチル：ハロゲン、ニトロ、メルカプト、カルボキシル、シア
ノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ4−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、 Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アル
コキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、フェノ
キシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル）2、ジオキソメチレン、ジオキソエチレン、又は１回以上、例えば１ 〜３回、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアル
キル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ又はＣ1〜Ｃ4−アルキ
ルチオにより置換されていてよいフェニル； 窒素原子１〜３個および／又は硫黄原子又は酸素原子１個から成り、ハロゲン原
子１〜４個および／又は下記の基１〜２個を有していてよい５員又は６員の複素
芳香族系：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、フェニル、フェノキ
シ又はフェニルカルボニル、その際、フェニル基はまた、ハロゲン原子１〜５個
および／又は下記の基１〜３個を有していてよい：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜 Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシおよび ／又はＣ1〜Ｃ4−アルキルチオ； Ｚは、硫黄又は酸素であり； Ｂは、Ｃ2〜Ｃ4−アルキレンであり、 Ｈｅｔは、Ｔ=Ｏ、Ｓを有する式Ｉａ又はＩｂの複素環基である。
【００３５】 純粋な鏡像異性体および純粋なジアステレオマー及びその混合物として特に有
利な式Ｉの化合物は、置換基が下記のものを表わすものである： Ｒ’ ＣＯＯＨ； Ｘ、Ｙ、Ｎ； Ｗ ＣＲ10； Ｒ2、Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ （Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケ ニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ
、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルチオであるか又はＣＲ3は 下記に記載のようにＣＲ10と結合して、５員又は６員環を形成するか又はＨｅｔ
が５員環である場合には、ＣＲ2はＣＲ3と一緒に、非置換又は置換の、５員又は
６員のアルケニル又はアルキレニル環であってもよい； Ｒ4は、下記の基１個以上により置換されていてよいフェニル：ハロゲン、ニ トロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、フ ェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）又はＮ（Ｃ1 〜Ｃ4−アルキル）2、又は１回以上、例えば１〜３回、ハロゲン、ニトロ、シア
ノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ 1 〜Ｃ4−ハロアルコキシ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルチオにより置換されていてよい
フェニル；又は Ｒ5はフェニル又は３，４−ジメトキシフェニル Ｒ6は、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルキルであり、これらの基は各々１回以上下記の ものにより置換されていてよい：Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ト
リフルオロメチル、アセチル又は１回以上、例えば１〜３回、ハロゲン、シアノ
、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4−ハロアルコキシ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルチオにより置換されていてよい フェニル； 各々１個以上下記の基により置換されていてよいフェニル又はナフチル：ハロ
ゲン、ニトロ、メルカプト、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ 1 〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、アセチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ
カルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、フェノキシ、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル）2、ジオキソメチレン、ジオキソエチレン又は１回以上、例えば１〜３回ハ ロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1 〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルチオに より置換されていてよいフェニル； 窒素原子１〜３個および／又は硫黄又は酸素原子１個から成り、ハロゲン原子
１〜４個および／又は下記の基１〜２個を有していてよい５員又は６員の複素芳
香族系：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ
、トリフルオルメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、フェニル又はフェノキシ、
その際、フェニル基はまた、ハロゲン原子１〜５個および／又は下記の基１〜３
個を有していてよい：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4 −アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシおよび／又はＣ1〜Ｃ4−アルキルチオ
； Ｚは、硫黄又は酸素であり； Ｂは、Ｃ3−アルキレンであり、 Ｈｅｔは、Ｒ2及びＲ3がメチルであり、Ｔ=Ｏ、ＳであるＩａである。
【００３６】 本発明の化合物により、高血圧、肺高血圧症、心筋梗塞、狭心症、急性／慢性
腎障害、腎不全、脳性血管痙攣、脳虚血、くも膜下出血、偏頭痛、喘息、アテロ
ーム性動脈硬化症、エンドトキシンショック、エンドトキシン誘発性器官障害、
血管内凝固、血管形成術後狭窄、良性前立腺肥大、虚血性及び中毒誘発性腎不全
及び低血圧、腫瘍の転移及び増殖、造影剤誘発性腎障害、膵炎、胃腸潰瘍を治療
するための新規治療法が得られる。
【００３７】 本発明は更に、式Ｉのエンドセリン受容体拮抗薬及びレニン−アンジオテンシ
ン系の阻害薬から成る複合生成物に関する。レニン−アンジオテンシン系阻害薬
はレニン阻害薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬及び特にアンジオテンシン変換酵
素（ＡＣＥ）阻害薬である。
【００３８】 これらの複合生成物は特に高血圧及びその続発症の治療及び心不全の治療に好
適である。
【００３９】 化合物の良好な作用は下記の試験で実証することができる： 受容体結合試験 クローンヒトＥＴA又はＥＴB受容体表出ＣＨＯ細胞を結合試験に使用した。
【００４０】 膜調製 ＥＴA又はＥＴB受容体表出ＣＨＯ細胞をＤＭＥＭ ＮＵＴ ＭＩＸ Ｆ12培地
（Ｇｉｂｃｏ、Ｎｏ．２１３３１−０２０）中で胎児の子牛血清（ＰＡＡ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＧｍｂＨ、Ｌｉｎｚ、Ｎｏ．Ａ１５−０２２）１０％、
グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、Ｎｏ．２５０３０−０２４）１ｍＭ、ペニシリン１０
０Ｕ／ｍｌ及びストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、Ｓｉｇｍａ Ｎｏ．Ｐ−０７
８１）１００μｇ／ｍｌを用いて増殖した。４８時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し
、０．０５％トリプシン含有ＰＢＳで３７℃で５分間培養した。次いで培地で中
和し、細胞を３００×ｇで遠心分離により採集した。
【００４１】 膜調製に関して、細胞を細胞１０8／緩衝剤（トリスＨＣＬ緩衝剤５０ｍＭ、 ｐＨ７．４）ｍｌの濃度に調整し、次いで超音波により分解した（Ｂｒａｎｓｏ
ｎ Ｓｏｎｉｆｉｅｒ ２５０、４０〜７０秒／定数／放出２０）。
【００４２】 結合検定 ＥＴA及びＥＴB受容体結合検定用に、膜を培養緩衝剤（トリス−ＨＣｌ５０ミ
リモル、ｐＨ７．４、ＭｎＣｌ2５ミリモル、バシトラシン４０μｇ／ｍｌ及び ＢＳＡ０．２％で）中に検定混合物当たり蛋白質５０μｇの濃度で懸濁させ、２
５℃で［１２５Ｉ］−ＥＴ1（ＥＴA受容体検定）２５ｐＭ又は［１２５Ｉ］−Ｅ
Ｔ3（ＥＴB受容体検定）２５ｐＭと一緒に試験物質の存在でか又はそれらなしに
培養した。非特異的結合はＥＴ1１０-7Ｍを用いて測定した。３０分後、スカト ロン細胞収集器（Ｓｋａｔｒｏｎ ｃｅｌｌ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ）（Ｓｋａｔ
ｒｏｎ、Ｌｉｅｒ、ノルウェー）中でＧＦ／Ｂガラス繊維濾過器を通して濾過し
、結合放射性リガンドを分離し、濾過器を氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝剤で洗浄し、
０．２％ＢＳＡでｐＨ７．４にした。濾過器で採集した放射能をパッカード（Ｐ
ａｃｋａｒｄ）２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンタを用いて定量した。
【００４３】 ＥＴ拮抗薬の生体内試験： 体重２５０〜３００ｇの雄ＳＤラットをアモバルビタールで麻酔し、人工呼吸
させ、迷走神経切断及び脊髄穿刺した。頸動脈及び頸静脈をカテーテルした。
【００４４】 対照動物への１μｇ／ｋｇのＥＴ１の静脈内投与により、長期間持続する血圧
の著しい上昇を引き起こした。
【００４５】 試験動物にはＥＴ１投与３０分前に試験化合物の静脈内注射（１ｍｌ／ｋｇ）
を行った。ＥＴ拮抗特性を調べるために、試験動物の血圧変化を対照動物と比較
した。
【００４６】 混合ＥＴA及びＥＴB拮抗薬の経口試験： 体重２５０〜３５０ｇの雄の正常血圧ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ
、Ｊａｎｖｉｅｒ）を試験物質で経口により前処理する。８０分後、動物をウレ
タンで麻酔し、頸動脈（血圧測定用に）及び頸静脈（ビッグエンドセリン／エン
ドセリン１の投与）をカテーテルする。
【００４７】 安定化期間後、ビッグエンドセリン（２０μｇ／ｋｇ、投与用量０．５ｍｌ／
ｋｇ）又はＥＴ１（０．３μｇ／ｋｇ、投与用量０．５ｍｌ／ｋｇ）を静脈内投
与する。血圧及び心拍数を連続的に３０分間記録する。顕著かつ持続性の血圧変
化を曲線下面積（ＡＵＣ）として計算する。試験物質の拮抗作用を測定するため
に、物質で処理した動物のＡＵＣを対照動物のＡＵＣと比較する。
【００４８】 本発明による化合物は、慣用の方法で経口又は腸管外（皮下、静脈内、筋肉内
、腹腔内）に投与することができる。投与はまた蒸気又はスプレーを用いて鼻咽
頭腔に行うこともできる。
【００４９】 用量は、患者の年齢、症状及び体重及び投与方法に左右される。通常、有効成
分の１日量は経口投与で約０．５〜５０ｍｇ／体重ｋｇであり、腸管外投与で約
０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【００５０】 新規化合物は慣用の固体又は液体形で、例えば非コート又は（フィルム）コー
ト錠剤、カプセル、粉末、顆粒、坐薬、溶液、軟膏、クリーム又はスプレーとし
て使用することができる。これらは常用の方法で製造される。有効成分はこの目
的のために慣用の製薬的佐剤、例えば錠剤結合剤、膨張性薬剤、保存剤、錠剤崩
壊剤、流動調整剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、放出緩徐剤、酸化
防止剤および／又は噴射ガスを用いて加工することができる（Ｈ．Ｓｕｃｋｅｒ
その他：Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、Ｔｈｉｅ
ｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、シュトゥットガルト、１９９１参照）。こうして得た投与
形は通常有効成分０．１〜９０質量％を含有する。
【００５１】 合成例 例１： メチル２，３−エポキシ−３，６−ジフェニルヘキサノエート ５０％水素化ナトリウム１．４ｇ（３１ミリモル）を少量宛８時間かけてＴＨ
Ｆ６０ｍｌ中の１，４−ジフェニル−１−ブタノン４ｇ（１７．８ミリモル）及
びクロロ酢酸メチル２．７ｍｌ（３１ミリモル）の溶液に加えた。ケトンが完全
に反応した後、反応混合物を氷水に加え、エーテル抽出した。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、溶剤を留去した後、油状物５．５ｇを単離することがで
き、これを引き続き反応させた。
【００５２】 例２： メチル２−ヒドロキシ−３メトキシ−３，６−ジフェニルヘキサノエート ２，３−エポキシ−３，６−ジフェニルヘキサノエート２ｇ（６．７５ミリモ
ル）をメタノール０．５ｍｌと一緒にジクロロメタン２０ｍｌ中に導入し、三弗
化硼素エチレート５滴を加えた。２時間後、混合物を濃縮し、残分をＭＰＬＣ（
シクロヘキサン／酢酸エチル傾斜濃度液）により精製して、１種のジアステレオ
マー５３０ｍｇ、第２のジアステレオマー７２０ｍｇ及び混合フラクション８０
０ｍｇを単離した。
【００５３】 例３： ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，６−ジフェニルヘキサン酸（ジアステレ
オマー、立体化学的に未知） 第２のジアステレオマー（７２０ｍｇ、２．２ミリモル）をジオキサン９ｍｌ
中に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液４．５ｍｌを加えた。混合物を１６時
間攪拌し、次いで水の添加後、エーテルで抽出した。水相をクエン酸で酸性にし
、エーテルで抽出し、有機相をで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を留去し
た。油状物９３６ｍｇを単離し、引き続き直ちに反応させた。
【００５４】 例４： ２−（４−メトキシ−６−メチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−メトキシ
−３，６−ジフェニルヘキサン酸（ジアステレオマー） ５０％水素化ナトリム１９５ｍｇ（４．４ミリモル）、２−ヒドロキシ−３−
メトキシ−３，６−ジフェニルヘキサン酸４６５ｍｇ（１．５ミリモル）及び３
，４−ジメチル−２−メチルスルホンピリミジン２９１ｍｇ（１．５ミリモル）
をＤＭＦ２０ｍｌ中で混合し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を氷水１００
ｍｌ中に加え、クエン酸で酸性にし、エーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、溶剤を留去した。残分をＭＰＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エ
チル傾斜濃度液）により精製して、１種のジアステレオマー１０３ｍｇを単離し
た。
【００５５】
【外１】
【００５６】 例５： メチル２，３−エポキシ−３−フェニル−６−（３，４−メトキシフェニル）
ヘキサノエート（ジアステレオマーの混合物）： １−フェニル−４−（３，４−ジメトキシ）フェニル−１−ブタノン１２．６
ｇ（４４ミリモル）をクロロ酢酸メチル８．３ｇと一緒にＤＭＦ５０ｍｌ中に溶
解させ、室温で５０％水素化ナトリウム懸濁液３．７ｇを少量宛１時間かけて加
えた。前駆物質の反応は、全部で１．５時間後に完了し、反応溶液を氷水３００
ｍｌに加えた。水相をクエン酸で酸性化し、エーテルで数個抽出し、有機相を分
離除去し、洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を留去して、油状物
１３ｇを得、これを引き続き直ちに反応させた。
【００５７】 例６： メチル２−ヒドロキシ−３−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ
）−３−フェニル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ヘキサノエート ジクロルメタン５０ｍｌ中のメチル−２，３−エポキシ−３−フェニル−６−
（３，４−メトキシフェニル）ヘキサノエート３．６ｇ（１０ミリモル）、２−
（３，４−ジメトキシ）エタノール１．８ｇ（１０ミリモル）及びｐ−トルエン
スルホン酸１００ｍｇの混合物を氷中で冷却しながら１時間攪拌した。反応溶液
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、有機相を分離除去し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させた。溶剤を留去し、残分４．７ｇをＭＰＬＣ（傾斜濃度液：シクロ
ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、ジアステレオマーの混合物７５０ｍｇ
を単離した。
【００５８】 例７： ２−ヒドロキシ−３−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ）−３
−フェニル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ヘキサン酸 １Ｎ水酸化ナトリウム溶液２．１ｍｌをジオキサン４．２ｍｌ中に溶解させた
メチル２−ヒドロキシ−３−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ）
−３−フェニル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ヘキサノエート７５０ｍ
ｇ（１．４ミリモル）に加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。水１００ｍｌ
を混合物に加え、次いでエーテルで抽出した。引き続き塩酸で中和し、水相をエ
ーテルで抽出し、エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を留去した。
油状物６２０ｍｇを単離し、引き続き直ちに使用した。
【００５９】 例８： ２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−エトキシ）−３−フェニル−６−（３，４−ジメトキシ
フェニル）ヘキサン酸 水素化ナトリウム１６４ｍｇ（３．４２ミリモル）、２−ヒドロキシ−３−（
２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ）−３−フェニル−６−（３，４
−ジメトキシフェニル）ヘキサン酸６００ｍｇ（１．１４ミリモル）及び３，４
−ジメチル−２−メチルスルホンピリミジン２２３ｍｇ（１．２ミリモル）をＤ
ＭＦ１０ｍｌ中で混合し、室温で６時間攪拌した。反応混合物を氷水１００ｍｌ
に加え、クエン酸で酸性にし、エーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、溶剤を留去した。残分をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘ
キサン／酢酸エチル傾斜濃度液）により精製して、１種の結晶ジアステレオマー
１１５ｍｇを単離した。
【００６０】 ジアステレオマーＩ： 融点：９３〜９６℃ ＥＳＩ ＭＳ：Ｍ＋=６３０ 例９： ２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（３，４−ジメト
キシベンジルオキシ）−３−フェニル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ヘ
キサン酸 ジアステレオマーＩ： 融点：１３０〜１３３℃ ＥＳＩ ＭＳ：Ｍ＋=６１６ 例１０： ２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（４−メトキシフ
ェノキシ）−３−フェニル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ヘキサン酸 ジアステレオマーＩ： 融点：１１８〜１２２℃ ＥＳＩ ＭＳ：Ｍ＋=５７２ 例１１： ２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−メトキシ−３−フ
ェニル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ヘキサン酸 ジアステレオマーＩ： 融点：１３５〜１３８℃ ＥＳＩ ＭＳ：Ｍ＋=４８０ ジアステレオマーＩＩ： 融点：１２８〜１３４℃ ＥＳＩ ＭＳ：Ｍ＋=４８０ 例１２： ２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−メトキシ−３，６
−ジフェニルヘキサン酸
【００６１】
【外２】
【００６２】 例１３： ２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−ヘキセ−３Ｅ−エ
ンオキシ−３，６−ジフェニルヘキサン酸 ジアステレオマーＩ： 融点：１１０〜１１４℃ ＥＳＩ ＭＳ：Ｍ＋=４８８ ジアステレオマーＩＩ： ＥＳＩ ＭＳ：Ｍ＋=４８８ 例１４： ２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−エトキシ）−３，６−ジフェニルヘキサン酸 ジアステレオマーＩ： 融点：８７〜８８℃ ＥＳＩ ＭＳ：Ｍ＋=５７０ ジアステレオマーＩＩ： 融点：８７〜８８℃ ＥＳＩ ＭＳ：Ｍ＋=５７０ 例１５： ２−（４−メトキシ−６−メチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（２−（
３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ）−３，６−ジフェニルヘキサン酸 ジアステレオマーＩ： 融点：１４１〜１４２℃ ＥＳＩ ＭＳ：Ｍ＋=５８６ 例１６： ２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（３，４−ジメト
キシベンジルオキシ）−３,６−ジフェニルヘキサン酸
【００６３】
【外３】
【００６４】 例１７： ２−（４−メトキシ−６−メチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（３，４
−ジメトキシベンジルオキシ）−３，６−ジフェニルヘキサン酸
【００６５】
【外４】
【００６６】 例１８： ２−（４−メトキシ−６−メチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（２−（
２−チオフェニルエトキシ）−３，６−ジフェニルヘキサン酸 ジアステレオマーの３：１混合物： 分解：８５℃ ＥＳＩ ＭＳ：Ｍ＋=５３２ 例１９： ２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−（２−（３，４
，５−トリメトキシフェニル）−エトキシ）−３，６−ジフェニルヘキサン酸
【００６７】
【外５】
【００６８】 例２０： ２−（４−メトキシ−６−メチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（２−（
３，４，５−トリメトキシフェニル）エトキシ）−３,６−ジフェニルヘキサン 酸 ジアステレオマーＩ： 融点：１５３〜１５５℃ ＥＳＩ ＭＳ：Ｍ＋=６１６ 例２１： ２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（２−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシフェニル）エトキシ）−３，６−ジフェニルヘキサン酸
【００６９】
【外６】
【００７０】 ジアステレオマーＩＩ： ＥＳＩ ＭＳ：Ｍ＋=５５６ 例２２： ２−（４−メトキシ−６−メチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（２−（
４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エトキシ）−３，６−ジフェニルヘキ
サン酸 ジアステレオマーＩ： 融点：１５４〜１５７℃ ＥＳＩ ＭＳ：Ｍ＋=５７２ 例２３： ２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（４−カルボキシ
ベンジルオキシ）−３，６−ジフェニルヘキサン酸
【００７１】
【外７】
【００７２】 ジアステレオマーＩＩ： 融点：１６０〜１６７℃ ＥＳＩ ＭＳ：Ｍ＋=５４０ 例２４： ２−（４−メトキシ−６−メチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（４−カ
ルボキシベンジルオキシ）−３，６−ジフェニルヘキサン酸
【００７３】
【外８】
【００７４】 ジアステレオマーＩＩ： ＥＳＩ ＭＳ：Ｍ＋=５５６ 例２５： ２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（４−メトキシフ
ェノキシ）−３，６−ジフェニルヘキサン酸
【００７５】
【外９】
【００７６】 ジアステレオマーＩＩ： ＥＳＩ ＭＳ：Ｍ＋=５１２ 例２６： ２−（４−メトキシ−６−メチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（４−メ
トキシフェノキシ）−３，６−ジフェニルヘキサン酸
【００７７】
【外１０】
【００７８】 ジアステレオマーＩＩ： ＥＳＩ ＭＳ：Ｍ＋=５２８ 例２７： ２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（３−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−２Ｅ−プロペノキシ）−３，６−ジフェニルヘキ
サン酸
【００７９】
【外１１】
【００８０】 第１表に記載の化合物は同様にしてか又は一般の部に記載した ようにして製造することができる。
【００８１】
【表１】
【００８２】
【表２】
【００８３】
【表３】
【００８４】
【表４】
【００８５】
【表５】
【００８６】
【表６】
【００８７】
【表７】
【００８８】
【表８】
【００８９】
【表９】
【００９０】
【表１０】
【００９１】
【表１１】
【００９２】
【表１２】
【００９３】
【表１３】
【００９４】
【表１４】
【００９５】
【表１５】
【００９６】
【表１６】
【００９７】
【表１７】
【００９８】
【表１８】
【００９９】
【表１９】
【０１００】
【表２０】
【０１０１】
【表２１】
【０１０２】 例１２ 受容体結合データは下記表に関して前記した結合検定により測定した。
【０１０３】 結果を第２表に記載する。
【０１０４】
【表２２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 9/12 9/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 263/38 Ｃ０７Ｄ 263/38 277/34 277/34 277/68 277/68 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ダグマール クリンゲ ドイツ連邦共和国 ハイデルベルク ブリ ュッケンコプフシュトラーセ 15 (72)発明者 ハルトムート リーヒェルス ドイツ連邦共和国 ノイシュタット ミュ ラー−トゥルガウ−ヴェーク ５ (72)発明者 シュテファン ヘルゲンレーダー ドイツ連邦共和国 マインツ ハンス−ベ ックラー−シュトラーセ 108 (72)発明者 マンフレート ラシャック ドイツ連邦共和国 ヴァイゼンハイム ド ナースベルクシュトラーセ ７ (72)発明者 リリアーネ ウンガー ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン ヴォルシュトラーセ 129 Ｆターム(参考） 4C033 AD11 AD17 AD20 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 BA03 BB04 BC01 4C086 AA01 AA03 BC42 BC69 BC82 MA04 NA14 ZA15 ZA36 ZA45 ZA51 ZA68 ZB26 ZC42

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、置換基は下記を表わす： Ｒは、テトラゾール又は基 【化２】 であり、 Ｒ1は、基ＯＲ7であり、 式中、Ｒ7は：水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン又 は生理的に認容性の有機アンモニウムイオン；Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1 〜Ｃ8−アルキル、非置換又は置換のＣＨ2−フェニル、非置換又は置換のＣ3〜 Ｃ6−アルケニル又はＣ3〜Ｃ6−アルキニル基、又は非置換又は置換のフェニル であり、 Ｒ2は、水素、ヒドロキシル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4−アルキル）2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、
    Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4−ハロアルコキシ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルチオであるか、又はＣＲ2は下記
    に記載したようにＣＲ10と結合して５員又は６員環を形成するか、又はＨｅｔが
    ５員環である場合には、ＣＲ2はＣＲ3と一緒に、非置換又は置換の５員又は６員
    のアルケニル環又はアルキレニル環であってもよく、 Ｘは窒素又はメチンであり； Ｙは窒素又はメチンであり； Ｗは、窒素又はＣＲ10であり、その際、Ｒ10は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4 −アルキルであるか、又はＣＲ10はＣＲ2又はＣＲ3と一緒に非置換又は置換の５
    員又は６員のアルキレン環又はアルケニレン環を形成し、式中、各場合に１回以
    上のメチレン基が酸素、硫黄、−ＮＨ又は−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）により置
    換されていてよく； Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4−アルキル）2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、
    Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオであるか；又はＣＲ3が上記に
    記載したようにＣＲ10と結合して５員又は６員環を形成しており； Ｒ4及びＲ5は（同一又は異なるものであってよく）： 非置換又は置換のフェニル又はナフチル、又はオルト位で直接結合、メチレン基
    、エチレン基又はエテニレン基、酸素原子又は硫黄原子又はＳＯ2基、ＮＨ基又 はＮ−アルキル基を介して相互に結合しているフェニル又はナフチル、非置換又
    は置換のＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルであり、 Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル又はＣ3〜Ｃ8−ア ルキニル、これらの各基は、下記のものにより１回以上置換されていてよい：ハ
    ロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、
    Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルオ
    キシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
    ルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ3〜Ｃ8−アルキルカルボニ
    ルアルキル、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、Ｃ3〜
    Ｃ8−シクロアルキル、ヘテロアリールオキシ又はヘテロアリール、５員又は６ 員の、窒素原子１〜３個および／又は硫黄又は酸素原子１個を含有する、フェノ
    キシ又はフェニル、その際、前記アリール基は自体また１回以上、例えば１〜３
    回、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ 1 〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4 −ハロアルコキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アル
    キル）2又はＣ1〜Ｃ4−アルキルチオにより置換されていてよい； フェニル又はナフチル、これらは各々１回以上下記の基により置換されていてよ
    い：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
    Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、
    フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−
    ジアルキルアミノ、ジオキソメチレン又はジオキソエチレン； 窒素原子１〜３個および／又は硫黄原子又は酸素原子１個を有する５員又は６員
    の複素芳香族系、これはハロゲン原子１〜４個および／又は下記の基１〜２個を
    有していてよい：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ア
    ルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、フェニル、フ
    ェノキシ又はフェニルカルボニル、その際、フェニル基は自体またハロゲン原子
    １〜５個および／又は下記の基１〜３個を有していてよい：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル
    、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ
    および／又はＣ1〜Ｃ4−アルキルチオ； Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、これらの基は１回以上下記により置換されていてよ
    い：ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ 1 〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4−
    アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ； Ｚは、硫黄又は酸素であり； Ｂは、Ｃ2〜Ｃ4−アルキレンであり； Ｈｅｔは、式Ｉａ又はＩｂ 【化３】 （Ｔ=Ｏ、Ｓ、ＮＲ8）の複素環式基であり； Ｒ8は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルである］ のカルボン酸誘導体及びその生理的に認容性の塩および鏡像異性体上、純粋な形
    。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載のカルボン酸誘導体の医薬製造用の使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012532863A (ja) * 2009-07-10 2012-12-20 カディラ・ヘルスケア・リミテッド アンブリセンタンを調製するための改善された方法およびその新規な中間体

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19924892A1 (de) * 1999-06-01 2000-12-07 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate mit arylsubstituierten Stickstoffheterocyclen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin Rezeptorantagonisten
WO2007137980A1 (en) * 2006-05-29 2007-12-06 Nicox S.A. Nitrated heterocyclic compounds as endothelin receptor antagonist
KR20100122089A (ko) 2008-03-05 2010-11-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 트리사이클릭 피리딘 유도체, 이러한 화합물을 함유하는 약제, 이들의 용도 및 제조방법
SG183321A1 (en) 2010-02-19 2012-09-27 Boehringer Ingelheim Int Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
AR087577A1 (es) 2011-08-17 2014-04-03 Boehringer Ingelheim Int Derivados de furo[3,4-c]quinolina, medicamentos que contienen dichos compuestos, su uso y proceso para su preparacion

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4411225A1 (de) * 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel
DE19533023B4 (de) * 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
WO1997028160A1 (en) * 1996-02-01 1997-08-07 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
DE19614542A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19636046A1 (de) * 1996-09-05 1998-03-12 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012532863A (ja) * 2009-07-10 2012-12-20 カディラ・ヘルスケア・リミテッド アンブリセンタンを調製するための改善された方法およびその新規な中間体

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