CN1269792A - 新羧酸衍生物,它们的制备方法和作为混合eta/etb受体拮抗药的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式Ⅰ的羧酸衍生物:其中具有说明书所述的含义,和涉及它们作为药物的用途。
Description
本发明涉及新的羧酸衍生物，它们的制备方法和用途。
内皮缩血管肽是由21种氨基酸组成并由血管内皮合成和释放的肽。内皮缩血管肽存在三种同型，ET-1、ET-2和ET-3。“内皮缩血管肽”或下文的“ET”是指内皮缩血管肽的一种或全部同型。内皮缩血管肽是有效的血管收缩药并对血管紧张具有强烈效果。人们已知血管收缩是由于内皮缩血管肽结合其受体导致的(Nature，332(1988)411-415；FEBS Letters，231(1988)440-444和Biochem.Biophys.Res.Commun.，154(1988)868-875)。
内皮缩血管肽的增加的或不正常释放导致末梢、肾和大脑血管的持续血管收缩。据文献报导，在许多疾病中涉及内皮缩血管肽，这些疾病包括：高血压、急性心肌梗死、肺动脉高压症、雷诺氏综合症、大脑血管痉挛、休克、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和哮喘(J.Vascular Med.Biology 2(1990)207，J.Am.Med.Association264(1990)2868，Nature 344(1990)114，N.eg..J.Med.322(1989)205，M.eg..J.Med.328(1993)1732，Nephron 66(1994)373，Stroke 25(1994)904，Nature 365(1993)759，J.Mol.Cell.Cardiol.27(1995)A234；Cancer Research 56(1996)663)。
目前文献描述了内皮缩血管肽受体的至少两种亚型，ETA和ETB受体，(Nature 348(1990)730和732)。因此，抑制内皮缩血管肽与两种受体结合的物质应对抗内皮缩血管肽的生理效果，因而代表有价值的药物。
WO96/11914描述了羧酸衍生物，然而它以高的亲和力结合ETA受体，以相当低的亲和力结合ETB受体(称为ETA特异拮抗药)。
当化合物对于ETA受体的亲和力经对ETB受体的亲和力高至少10倍时，我们称其为ETA特异拮抗药。
本发明的目的是提供内皮缩血管肽受体拮抗药，它以大致相同的亲和力结合ETA和ETB受体(称为混合拮抗药)。
对受体大致相等的亲和力是指亲和力的比率大于0.1和小于10。
本发明涉及式I的羧酸衍生物，式I的羧酸衍生物为：
其中取代基具有如下含义：R是四唑或如下基团：
R1是基团OR7其中R7是：氢、碱金属的阳离子、碱土金属的阳离子或生理可允许的有机铵离子；C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基，未取代或取代的CH2-苯基，未取代或取代的C3-C6-烯基或C3-C6-炔基，或未取代或取代的苯基，R2是氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基，或CR2连接如下所示的CR10得到5-或6-元环，或如果Het是五元环，CR2可与CR3一起形成5-或6-元未取代或取代的烯基或亚烷基(alkylenyl)环；X是氮或次甲基；Y是氮或次甲基；W是氮或CR10，其中R10是氢或C1-C4-烷基或CR10与CR2或CR3一起形成5-或6-元未取代或取代的亚烷基或亚烯基环，其中在每种情况下一个或多个亚甲基可被氧、硫、-NH或-N(C1-4-烷基)代替；R3是氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基，或CR3连接如上所示的CR10得到5-或6-元环；R4和R5(可相同或不同)是：未取代或取代的苯基或萘基，或苯基或萘基，它们通过直接的键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或SO2、NH或N-烷基在邻位连接在一起；未取代或取代的C3-C8-环烷基；R6是氢、C1-C8-烷基、C3-C8-烯基或C3-C8-炔基，对一每种基团中可以被一个或多个如下取代基取代：卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氨基、氰基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C3-8-烷基羰基烷基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、C3-C8-环烷基、5-或6-元的含有一至三个氮原子和/或一个硫或氧原子的杂芳氧基或杂芳基、苯氧基或苯基，对于上述芳基可被如下基团一次或多次，例如一至三次取代：卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，每个可被一个或多个如下基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、二氧亚甲基或二氧亚乙基；五-或六-元杂芳基体系，其含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子，它可带有1-4个卤素原子和/或1-2个如下基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、苯基、苯氧基或苯基羰基，对于苯基还可带有1-5个卤素原子和/或1-3个如下基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；C3-C8-环烷基，对于这些基团可被如下基团一次或多次取代：卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基；Z是硫或氧；B是C2-C4-亚烷基；Het是如下式Ia或Ib的杂环基团：T＝O、S、NR8R8是C1-C6-烷基和生理可允许的盐和对映体纯形式。
在本文中，应用如下定义：
碱金属是例如锂、钠、钾；
碱土金属是例如钙、镁、钡；
C3-C8-环烷基是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；
C1-C4-卤代烷基可以是直链或支链的，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基或五氟乙基；
C1-C4-卤代烷氧基可以是直链或支链的，例如二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、1，1，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氟-1，1，2-三氟乙氧基、2-氟乙氧基或五氟乙氧基；
C1-C4-烷基可以是直链或支链的，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丁基或2-丁基；
C2-C4-烯基可以是直链或支链，例如乙烯基、1-丙烯-3-基、1-丙烯-2-基、1-丙烯-1-基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基；
C2-C4-炔基可以是直链或支链的，例如乙炔基、1-丙炔-1-基、1-丙炔-3-基、1-丁炔-4-基或2-丁炔-4-基；
C1-C4-烷氧基可以是直链或支链的，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1，1-二甲基乙氧基；
C3-C6-烯氧基可以是直链或支链的，例如烯丙氧基、2-丁烯-1-基氧基或3-丁烯-2-基氧基；
C3-C6-炔氧基可以是直链或支链的，例如2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基或3-丁炔-2-基氧基；
C1-C4-烷硫基可以是直链或支链的，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基或1，1-二甲基乙硫基；
C1-C4-烷基羰基可以是直链或支链的，例如乙酰基、乙基羰基或2-丙基羰基；
C1-C4-烷氧羰基可以是直链或支链的，例如甲氧羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基或正丁氧基羰基；
C3-C8-烷基羰基烷基可以是直链或支链的，例如2-氧代-1-丙基、3-氧代-1-丁基或3-氧代-2-丁基；
C1-C8-烷基可以是直链或支链的，例如C1-C4-烷基、戊基、己基、庚基或辛基；
卤素是例如氟、氯、溴、碘。
本发明还涉及可释放式I化合物的化合物(称为前药)。
优选的前药是其中在身体的某些腔室，例如在胃、肠、血液、肝中占优势的条件下发生释放的化合物。
化合物和用于制备它们的中间体，例如II、III和IV可含有一个或多个不对称取代的化合物。这类化合物可作为纯对映体或纯非对映体或它们的混合物存在，优选使用对映体纯化合物作为活性组分。
本发明还涉及上述羧酸衍生物作为制备前药，尤其是制备ETA和ETB受体的抑制剂的用途。本发明的化合物尤其适用作上文定义的混合拮抗药。
其中Z是硫或氧的式IV化合物，以及对映体纯形式如WO96/11914所述制备。
式III的化合物是已知的或可例如通过还原相应的羧酸或其酯制备，或通过其它通常已知的方法制备。
其中取代基具有如上式I中所述的含义的本发明的化合物可例如通过使其中取代基具有上述含义的式IV羧酸衍生物与式V化合物反应制备。
IV+R11-Het→I
V式V中R11是卤素或R12-SO2-，其中R12可以是C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基或苯基。此外，环部分X或Y或Z的至少一个是氮。反应优选在惰性溶剂或稀释剂中加入合适的碱，例如脱质子中间体IV的碱，在室温至溶剂沸点的温度下进行。
此外，R＝COOH的类型I化合物可由R＝COOH的中间体用两当量合适的碱脱质子，并与式V化合物反应直接制备。该反应同样在惰性溶剂和室温至溶剂的沸点的温度下进行。
该溶剂和稀释剂的实例是脂族、脂环族和芳香烃，它们可被氯化，例如己烷、环己烷、石油醚、石油脑、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷和三氯乙烯、醚，例如异丙基醚、丁基醚、甲基叔丁基醚、环氧丙烷、二噁烷和四氢呋喃，腈，例如乙腈和丙腈和N-甲基吡咯烷酮，砜和亚砜，例如二甲基亚砜和环丁砜。
式V的化合物是已知的，或在某些情况下以一般已知的方法制备。
可以使用碱金属或碱土金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾或氢化钙，碳酸盐，例如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或钾，碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠或钾、有机金属化合物，例如丁基锂或碱金属酰胺，例如二异丙基酰胺锂或酰胺锂作为碱。
式I化合物还可由相应的羧酸，即其中R1是COOH的式I化合物，首先用已知方法将它们转化为活化形式，例如酰卤、酐或咪唑啉，然后将后者与合适的羟基化合物HOR7反应制备。该反应可在常规溶剂中进行，通常需要加入碱，在该情况下上述物质是合适的。该两个步骤例如还可通过使羧酸在脱水剂，例如碳化二亚胺存在下与羟基化合物反应而简化。
制备式I化合物的另一种可能的方法是由合适羧酸的盐，即由其中R1是基团COR和R是OM(其中M是碱金属阳离子或当量碱土金属阳离子)的化合物开始制备。这些盐可与许多式R-A化合物反应，其中A是常规离核离去基团，例如卤原子，例如氯、溴、碘或未取代或卤素-、烷基-或卤代烷基取代的芳基或烷基磺基，例如甲苯磺酰基和甲磺酰基，或其它等价离去基团。带有活性基团A的式R-A化合物是已知或可容易地用一般专家知识得到。该反应可在常规溶剂中进行，有利的是加入碱进行，在这种情况下，上述碱是合适的。
考虑到生物学效果，式I的优选羧酸衍生物，无论是纯的对映体和纯的非对映体还是它们的混合物是其中取代基具有如下定义的物质：R1是COOR7，其中R7是：氢、碱金属的阳离子、碱土金属的阳离子或生理可允许的有机铵离子；C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基，未取代或取代的CH2-苯基，未取代或取代的C3-C6-烯基或C3-C6-炔基，或未取代或取代的苯基，R2是氢、羟基、卤素、N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基，或CR2连接如下所示的CR10得到5-或6-元环，或如果Het是五元环，CR2可与CR3一起形成5-或6-元未取代或取代的烯基或亚烷基环；X是氮或次甲基；Y是氮或次甲基；W是氮或CR10，其中R10是氢或C1-C4-烷基或CR10与CR2或CR3一起形成5-或6-元未取代或取代的亚烷基或亚烯基环，它可被一个或两个甲基取代，其中在每种情况下一个或多个亚甲基可被氧或硫取代，例如，-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH＝CH-O-、-CH(CH3)-CH(CH3)-O-、-CH＝C(CH3)-O-、-CH(CH3)＝C(CH3)-O-或-C(CH3)＝C(CH3)-S；环部分X、Y或W的至少一个是氮。R3是氢、羟基、卤素、N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基，或CR3连接如上所示的CR10得到5-或6-元环；或如果Het是五元环，CR2可与CR3一起形成5-或6-元未取代或取代的烯基或亚烷基环；R4和R5(可相同或不同)是：未取代或取代的苯基或萘基，每种基团中可以被一个或多个如下取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)或N(C1-C4-烷基)2或苯基，它可被如下基团一次或多次，例如一至三次取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；或苯基或萘基，它们通过直接的键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或SO2、NH或N-烷基在邻位连接在一起；C3-C8-环烷基；R6是C3-C8-环烷基，对这些基团可以被一个或多个如下基团取代：卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或苯基，它可被如下基团一次或多次，例如一至三次取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，每个可被一个或多个如下基团取代：卤素、硝基、巯基、羧基、氰基、羟基、氨基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-烯氧基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、二氧亚甲基或二氧亚乙基或苯基，它可被如下基团一次或多次，例如一至三次取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；五-或六-元杂芳基体系，其含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子，它可带有1-4个卤素原子和/或1-2个如下基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、苯基、苯氧基或苯基羰基，对于苯基还可带有1-5个卤素原子和/或1-3个如下基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；Z是硫或氧；B是C2-C4-亚烷基；Het是式Ia或Ib的杂环基团，T＝O、S。
式I的尤其优选羧酸衍生物，无论是纯的对映体和纯的非对映体还是它们的混合物是其中取代基具有如下定义的物质：R1是COOH；X，Y N；W是CR10；R2，R3是氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)2、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基，或CR2连接如下所示的CR10得到5-或6-元环，或如果Het是五元环，CR2可与CR3一起形成5-或6-元未取代或取代的亚烷基或亚烷基环；R4是苯基，它可以被一个或多个如下取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)或N(C1-C4-烷基)2或苯基，它可被如下基团一次或多次，例如一至三次取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；或R5是苯基或3，4-二甲氧基苯基；R6是C5-C7-环烷基，对这些基团可以被一个或多个如下基团取代：C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、乙酰基或苯基，它可被如下基团一次或多次，例如一至三次取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，每个可被一个或多个如下基团取代：卤素、硝基、巯基、羧基、氰基、羟基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、乙酰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、二氧亚甲基、二氧亚乙基或苯基，它可被如下基团一次或多次，例如一至三次取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；五-或六-元杂芳基体系，其含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子，它可带有1-4个卤素原子和/或1-2个如下基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4-烷硫基、苯基或苯氧基，对于苯基还可带有1-5个卤素原子和/或1-3个如下基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；Z是硫或氧；B是C3-亚烷基；Het是R2和R3是甲基的Ia，T＝O、S。
本发明的化合物提供了新的治疗药物，它用于治疗高血压、肺动脉高血压、心肌梗死、心胶痛、急性/慢性肾衰竭、肾机能不全、大脑血管痉挛、大脑局部缺血、蛛网膜下出血、偏头痛、哮喘、动脉粥样硬化、内毒素休克、内毒素引起的器官衰竭、血管内血凝固、血管成形术后的再狭窄、良性前列腺肥大、局部缺血和醉酒引起的肾衰竭和发育不全、间质性肿瘤的转移和生长、造影剂引起的肾衰竭、胰腺炎、胃肠溃疡。
本发明涉及复合产物，它含有式I的内皮缩血管肽受体拮抗药和肾素-血管紧张肽体系的抑制剂。肾素-血管紧张肽体系的抑制剂是肾素抑制剂、血管紧张肽II拮抗药和尤其是血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂。
这些复合产物尤其适用于治疗和预防高血压和它的后发病，和用于治疗心力衰竭。
化合物的良好效果可在如下试验中显示：受体结合研究
克隆的人体ETA或ETB受体表达的CHO细胞用于结合研究。膜制备
ETA或ETB受体表达的CHO细胞在含有10％胎牛血清(PAA Laboratories GmbH，Linz，No.A15-022)、1mM谷氨酰胺(Gibco No.25030-024)、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素(Gibco，Sigma No.P-0781)的DMEM NUT MIX F12培养基(Gibco，No.21331-020)中生长。48小时后，用PBS洗涤细胞，用含有0.05％胰蛋白酶的PBS在37℃培养5分钟。然后用介质中和，通过以300xg离心收集细胞。
为制备膜，将细胞调节至108细胞/ml缓冲液(50mM tris盐酸缓冲液，pH7.4)的浓度，随后用超声波(Branson Sonifier 250，40-70秒/恒定/输出20)碎裂。结合试验
为进行ETA和ETB受体结合试验，将膜以每试验混合物50μg蛋白质的浓度悬浮在培养缓冲液(50mM tris盐酸，pH7.4，含有5mMMnCl2，40μg/ml杆菌肽和0.2％BSA)中，在25℃在试验物质存在或不存在下用25pM[125I]-ET1(ETA受体试验)或25pM[125I]-ET3(ETB受体试验)培养。用10-7MET1测定非特异性结合。30分钟后，通过在单独的没有结合的放射配位体的Skatron细胞收集器(Skatron，Lier，Norway)中的GF/B玻璃纤维过滤器(Whatman，England)过滤，过滤器用含有0.2％BSA的冰冷的tris盐酸缓冲液，pH7.4洗涤。用Packard 2200 CA液体闪烁计数器定量过滤器上收集的放射活性。体内ET拮抗药试验：
体重250-300g的雄性SD鼠用异戊巴比妥麻醉，人工通风，切断迷走神经和刺毁脑脊髓。在颈动脉和颈静脉中插入导管(cathetized)。
向对照动物静脉内给药1μg/kgET1，引起血压明显上升，这持续很长时间。
在ET1给药之前30分钟，试验动物体内接受试验化合物注射(1ml/kg)，为测定ET拮抗性质，试验动物血压的改变与对照动物的血压相比较。混合ETA和ETB拮抗药的口腔试验：
体重250-300g的雄性正常血压鼠(Sprague Dawley，Janvier)用试验物质口腔预处理。80分钟后，动物用尿烷麻醉，在颈动脉(用于测量血压)和颈静脉(用于给药内皮缩血管肽/内皮缩血管肽1)中插入导管。
在稳定时期后，静脉内给药大内皮缩血管肽(20μg/kg，按体积计0.5ml/kg)或ET1(0.3μg/kg，按体积计0.5ml/kg)。在30分钟内连续记录血压和心率。用曲线下的面积(AUC)计算血压的明显和长久变化。为测定试验物质的拮抗效果，将物质处理的动物的AUC与对照动物的AUC比较。
本发明的化合物可以常规方式口服或非肠道(皮下、静脉内、肌内、腹膜内)给药，给药还可用蒸汽或喷雾剂通过鼻咽空间进行。
剂量取决于患者的年龄、症状和体重和给药的方式。通常活性物质的日剂量对于口服给药为约0.5-50mg/kg体重，对于非肠道给药为约0.1-10mg/kg体重。
新化合物可以常规固体或液体药物形式，例如未涂覆或(薄膜)涂覆的片剂、胶囊、粉剂、粒剂、栓剂、溶剂、软膏、乳油或喷雾剂的形式使用。它们以常规方法制备，用于此用途的活性组分可用常规治疗辅料，例如片剂粘合剂、膨胀剂、防腐剂、片剂崩解剂、流动调节剂、增塑剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释剂、抗氧化剂和/或推进气体(参见H.Sucker等：pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stutgart，1991)一起加工。以该方式得到的给药形式通常含有按重量计0.1-90％活性组分。
合成实施例实施例1：2，3-环氧-3，6-二苯基己酸甲酯
将1.4g(31mmol)50％氢化钠在8小时内分批加入4g(17.8mmol)1，4-二苯基-1-丁酮和2.7ml(31mmol)氯乙酸甲酯在60mlTHF中的溶液中。在酮完全反应后，将反应混合物加入冷水，用醚提取。有机相用硫酸镁干燥，在蒸馏溶剂后，可以分离出5.5g油状物，它用于进一步反应。实施例2：2-羟基-3-甲氧基-3，6-二苯基己酸甲酯
将2g(6.75mmol)2，3-环氧-3，6-二苯基己酸甲酯与0.5ml甲醇加入20ml二氯甲烷中，加入5滴三氟化硼醚合物。2小时后，浓缩混合物，残余物用MPLC(环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化分离530mg第一种非对映体，720mg第二种非对映体和800mg混合馏分。实施例3：2-羟基-3-甲氧基-3，6-二苯基己酸(一种非对映体，未知立体化学)
将第二种非对映体(720mg，2.2mmol)溶解在9ml二噁烷中，加入4.5ml1N氢氧化钠溶液。将混合物搅拌16小时，在加入水后，用乙醚提取，水相用柠檬酸酸化，有机相用硫酸镁干燥，蒸馏去溶剂。分离出936mg油状物，它直接用于下一反应。实施例4：2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-甲氧基-3，6-二苯基己酸(一种非对映体)
将195mg(4.4mmol)50％的氢化钠、465mg(1.5mmol)2-羟基-3-甲氧基-3，6-二苯基己酸和291mg(1.5mmol)3，4-二甲基-2-甲基磺基嘧啶在20mlDMF中混合，在室温下搅拌2小时。将反应混合物加入100ml冰水中，用柠檬酸酸化，用乙醚提取。有机相用硫酸镁干燥，蒸馏出溶剂。残余物用MPLC(环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化分离出103mg一种非对映体。1H-NMR(200 MHz，CDCl3)：7.1-7.5ppm(10H，m)，6.2(1H，s)，5.6(1H，s)，3.8(3H，s)，3.3(3H，s)，2.5-2.8(3H，m)，2.3(3H，s)，2.0(1H，m)，1.5-1.8(2H，m).ESI-MS：M+＝436实施例5：2，3-环氧-3-苯基-6-(3，4-甲氧基苯基)己酸甲酯(非对映体混合物)：
将12.6g(44mmol)1-苯基-4-(3，4-二甲氧基)苯基-1-丁酮与8.3g氯乙酸甲酯一起溶解在50mlDMF中，在室温下在1小时内分批加入3.7g50％氢化钠悬浮液。在总共1.5小时后，原料的反应完成，将反应溶液加入300ml冰水中。水相用柠檬酸酸化，用乙醚提取几次，分离出有机相，洗涤和用硫酸镁干燥。蒸馏出溶剂分离13g油状物，它可直接用于下一步反应。实施例6：2-羟基-3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3-苯基-6-(3，4-二甲氧基苯基)己酸甲酯
在冰冷却下将3.6g(10mmol)2，3-环氧-3-苯基-6-(3，4-二甲氧基苯基)己酸甲酯、1.8g(10mmol)2-(3，4-二甲氧基)乙醇和100mg对甲苯磺酸在50ml二氯甲烷中的混合物搅拌1小时。将反应溶液加入饱和碳酸氢钠溶液中，分离出有机相，用硫酸镁干燥。蒸馏出溶剂，4.7g残余物用MPLC(梯度：环己烷/乙酸乙酯)纯化分离出750mg非对映体的混合物。实施例7：2-羟基-3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3-苯基-6-(3，4-二甲氧基苯基)己酸
将2.1m 1N氢氧化钠溶液加入到溶解在4.2ml二噁烷中的750mg(1.4mmol)2-羟基-3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3-苯基-6-(3，4-二甲氧基苯基)己酸甲酯中，混合物在室温下搅拌16小时，混合物中加入100ml水，用乙醚提取。它随后用盐酸中和，水相用乙醚提取，醚相用硫酸镁干燥，蒸馏出溶剂。分离出620mg油状物，直接用于下一反应。实施例8：2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3-苯基-6-(3，4-二甲氧基苯基)己酸
将164mg(3.42mmol)氢化钠、600mg(1.14mmol)2-羟基-3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3-苯基-6-(3，4-二甲氧基苯基)己酸和223mg(1.2mmol)3，4-二甲基-2-甲基磺基嘧啶在10mlDMF中混合，在室温下搅拌6小时。将反应混合物加入100ml冰水中，用柠檬酸酸化，用乙醚提取。有机相用硫酸镁干燥，蒸馏出溶剂。残余物用快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化得到115mg一种结晶非对映体。非对映体I：熔点：93-96℃ESI-MS：M+＝630实施例9：2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄氧基)-3-苯基-6-(3，4-二甲氧基苯基)己酸非对映体I：熔点：130-133℃ESI-MS：M+＝616实施例10：2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3-苯基-6-(3，4-二甲氧基苯基)己酸非对映体I：熔点：118-122℃ESI-MS：M+＝572实施例11：2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-甲氧基-3-苯基-6-(3，4-二甲氧基苯基)己酸非对映体I：熔点：135-138℃ESI-MS：M+＝480非对映体II：熔点：128-134℃ESI-MS：M+＝480实施例12：2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-甲氧基-3，6-二苯基己酸1H-NMR (200MHz，CDCl3)：7.1-7.5ppm(10H，m)，6.7(1H，s)，5.8(1H，s)，3.3(3H，s)，2.5-2.7(3H，m)，2.3(6H，s)，2.0-2.1(1H.m)，1.6-1.8(2H，m).ESI-MS：M+＝420实施例13：2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-己-3-烯氧基-3，6-二苯基-己酸非对映体I：熔点：110-114℃ESI-MS：M+＝488非对映体II：ESI-MS：M+＝488实施例14：2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3，6-二苯基己酸非对映体I：熔点：87-88℃ESI-MS：M+＝570非对映体II：熔点：87-88℃ESI-MS：M+＝570实施例15：2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3，6-二苯基己酸非对映体I：熔点：141-142℃ESI-MS：M+＝586实施例16：2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄氧基)-3，6-二苯基己酸非对映体I：1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.1-7.5ppm(10H，m)，6.9(3H，m)，6.7(1H，s)，5.8(1H，s)，4.4(1H，d)，4.3(1H，d)，3.9(3H，s)，3.85(3H，s)，2.5-2.7(3H，m)，2.3(6H，s)，2.0-2.3(1H，m)，1.7-1.9(2H，m).ESI-MS：M+＝556实施例17：2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄氧基)-3，6-二苯基己酸非对映体I：1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.1-7.5ppm(10H，m)，6.9(3H，m)，6.25(1H，s)，5.75(1H，s)，4.45(1H，d)，4.35(1H，d)，3.9(3H，s)，3.85(6H，s)，2.4-2.7(3H，m)，2.3(6H，s)，2.0-2.2(1H，m)，1.7-1.9(2H，m).ESI-MS：M+＝572实施例18：2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(2-噻吩基)乙氧基)-3，6-二苯基己酸非对映体的3∶1混合物：分解：85℃ESI-MS：M+＝532实施例19：2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙氧基)-3，6-二苯基己酸非对映体I：1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.0-7.3ppm(10H，m)，6.65(1H，m)，6.4(2H，s)，5.75(1H，s)，3.9(3H，s)，3.85(6H，s)，3.5-3.7(2H，m)，2.8-2.9(2H，m)，2.3-2.5(3H，m)，2.3(6H，s)，2.0-2.3(1H，m)，1.5-1.7(2H，m).ESI-MS：M+＝600实施例20：2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙氧基)-3，6-二苯基己酸非对映体I：熔点：153-155℃ESI-MS：M+＝616实施例21：2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙氧基)-3，6-二苯基己酸非对映体I：1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.0-7.4ppm(10H，m)，6.9(1H，dm)，6.6-6.75(3H，m)，5.8(1H，s)，5.5(OH)，3.9(3H，s)，3.85(3H，s)，3.5-3.7(2H，m)，2.8-2.9(2H，tr)，2.3-2.5(3H，m)，2.3(6H，s).2.0-2.3(1H，m)，1.5-1.7(2H，m).ESI-MS：M+＝556非对映体II：ESI-MS：M+＝556实施例22：2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙氧基)-3，6-二苯基己酸非对映体I：熔点：154-157℃ESI-MS：M+＝572实施例23：2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(4-羧基苄氧基)-3，6-二苯基己酸非对映体I：1H-NMR(200MHz，CDCl3)：8.0(2H，d)，7.1-7.5ppm(12H，m)，6.8(1H，m)，6.8(1H，s)，4.6(1H，d)，4.5(1H，d)，2.5-2.7(3H，m)，2.3(6H，s)，2.1-2.25(1H，m)，1.5-1.7(2H，m).ESI-MS：M+＝540非对映体II：熔点：160-167℃ESI-MS：M+＝540实施例24：2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(4-羧基苄氧基)-3，6-二苯基己酸非对映体I：1H-NMR(200MHz，CDCl3)：8.0(2H，d)，7.1-7.5ppm(12H，m)，6.2(1H，m)，5.6(1H，s)，4.55(1H，d)，4.45(1H，d)，3.9(3H，s)，2.5-2.7(3H，m)，2.3(3H，s)，2.1-2.25(1H，m)，1.6-1.8(2H，m).ESI-MS：M+＝556非对映体II：ESI-MS：M+＝556实施例25：2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3，6-二苯基己酸非对映体I：1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.1-7.5ppm(10H，m)，6.5-6.8(5H，m)，5.9(1H，s)，3.75(3H，s)，2.2-2.7(4H，m)，2.3(6H，s)，1.5-1.7(2H，m).ESI-MS：M+＝512非对映体II：ESI-MS：M+＝512实施例26：2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3，6-二苯基己酸非对映体I：1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.1-7.5ppm(10H，m)，6.5-6.9(4H，m)，6.2(1H，s)，5.75(1H，s)，3.8(3H，s)，3.75(3H，s)，2.2-2.7(4H，m)，2.3(3H，s)，1.5-1.7(2H，m).ESI-MS：M+＝528非对映体II：ESI-MS：M+＝528实施例27：2-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2E-丙烯氧基)-3，6-二苯基己酸非对映体I：1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.1-7.4ppm(10H，m)，6.6(1H，s)，6.55(2H，s)，6.3(1H，s)，6.2(1H，dtr)，5.9(1H，d)，4.04.2(1H，m)，3.85(3H，s)，3.8(3H，s)，3.75(3H，s)，3.4(1H，m)，2.4-2.7(3H，m)，2.3(6H，s)，2.0-2.1(1H，m)，1.5-1.7(2H，m).ESI-MS：M+＝612
表1中所示的化合物可以类似方法或如一般部分中所述制备。
1*＝2-(4，5-二甲基噁唑基)2*＝2-(4，5-二甲基噻唑基)实施例12
| Nr. | R | R4 | R5 | R6 | Z | B | R2 | R3 | W | X | Y | Het |
| I-1 | COOH | 苯基 | 苯基 | Me | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-2 | COOH | 苯基 | 苯基 | Me | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-3 | COOH | 苯基 | 苯基 | Me | S | CH2CH2CH2 | CF3 | Me | CH | N | N | - |
| I-4 | COOH | 苯基 | 苯基 | Me | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-5 | COOH | 苯基 | 苯基 | Me | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| I-6 | COOH | 苯基 | 苯基 | Me | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-7 | COOH | 苯基 | 苯基 | Me | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2)2* |
| I-8 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-OMe-苯基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1)1* |
| I-9 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-OMe-苯基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-10 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-OMe-苯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-11 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-OMe-苯基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2)2* |
| I-12 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-OMe-苯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-13 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-OMe-苯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| Nr. | R | R4 | R5 | R6 | Z | B | R2 | R3 | W | X | Y | Het |
| I-14 | COOH | 苯基 | 苯基 | 3，4-二-OMe-苯基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-15 | COOH | 苯基 | 苯基 | 3，4-二-OMe-苯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-16 | COOH | 苯基 | 苯基 | 3，4-二-OMe-苯基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1)1* |
| I-17 | COOH | 苯基 | 苯基 | 3，4-二-OMe-苯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-18 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-Cl-苯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-19 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-Cl-苯基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-20 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-Cl-苯基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-21 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-Cl-苯基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-22 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-Cl-苯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| I-23 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-Me-苯基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-24 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-Me-苯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-25 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-Me-苯基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-26 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-Me-苯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| I-27 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-Me-苯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-28 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-Me-苯基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-29 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-OMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-30 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-OMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-31 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-OMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-32 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-OMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| I-33 | COOEt | 苯基 | 苯基 | 4-OMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-34 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-OMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| Nr. | R | R4 | R5 | R6 | Z | B | R2 | R3 | W | X | Y | Het |
| I-35 | COOH | 苯基 | 苯基 | 3，4-二-OMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | Ch | N | N | - |
| I-36 | COOH | 苯基 | 苯基 | 3，4-二-OMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-37 | COOH | 苯基 | 苯基 | 3，4-二-OMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-38 | COOH | 苯基 | 苯基 | 3，4-二-OMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| I-39 | COOH | 苯基 | 苯基 | 3，4-二-OMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-40 | COOH | 苯基 | 苯基 | 3，4-二-OMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-4l | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-Me-苄基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-42 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-Me-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-43 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-Me-苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-44 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-COOH-苄基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-45 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-COOH-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-46 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-COOH-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-47 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-COOH-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| I-48 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-COOH-苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-49 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-COOH-苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-50 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-Cl-苄基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-5l | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-Cl-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-52 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-Cl-苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-53 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-SMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-54 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-SMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-55 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-SMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| Nr. | R | R4 | R5 | R6 | Z | B | R2 | R3 | W | X | Y | Het |
| I-56 | COOH | 苯基 | 苯基 | 3-COOH-苄基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-57 | COOH | 苯基 | 苯基 | 3-COOH-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-58 | COOH | 苯基 | 苯基 | 3-COOH-苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-59 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-COOH-3-OMe苄基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-60 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-COOH-3-OMe苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-61 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-COOH-3-OMe苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-62 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-COOH-3-OMe苄基 | O | CH2CH2CH2 | 乙基 | Me | CH | N | N | - |
| I-63 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-COOH-3-OMe苄基 | O | CH2CH2CH2 | CF3 | Me | CH | N | N | - |
| I-64 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-COOH-3-OMe苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-65 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-COOH-3-Me苄基 | O | CHH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-66 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-COOH-3-Me苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-67 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-COOH-3-Me苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-68 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-COOH-3-Me苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-69 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-乙基-苄基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-70 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-乙基-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-71 | COOH | 苯基 | 苯基 | 4-乙基-苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-72 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-苯基-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-73 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-苯基-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-74 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-苯基-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-75 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-Me-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-76 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-Me-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| Nr. | R | R4 | R5 | R6 | Z | B | R2 | R3 | W | X | Y | Het |
| I-77 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-Me-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| I-78 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-Me-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-79 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-Me-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-80 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-Me-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-81 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-82 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-83 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-84 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| I-85 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-86 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-87 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | CF3 | Me | CH | N | N | - |
| I-88 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-89 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-90 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-91 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| I-92 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-93 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| Nr. | R | R4 | R5 | R6 | Z | B | R2 | R3 | W | X | Y | Het |
| I-94 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-COOH-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-95 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-COOH-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-96 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-COOH-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-97 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-COOH-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| I-98 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-COOH-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-99 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-COOH-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-100 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-SMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-101 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-SMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-102 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-SMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-103 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-Cl-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-104 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-Cl-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-105 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-Cl-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-106 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(3，4-二Cl-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-107 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(3，4-二Cl-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-108 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(3，4-二Cl-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| I-109 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(3，4-二Cl-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-110 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-COOH-3-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| Nr. | R | R4 | R5 | R6 | Z | B | R2 | R3 | W | X | Y | Het |
| I-111 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-COOH-3-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-112 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-COOH-3-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-113 | COOH | 苯基 | 苯基 | 3-苯基-丙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-114 | COOH | 苯基 | 苯基 | 3-苯基-丙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-115 | COOH | 苯基 | 苯基 | 3-苯基-丙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-116 | COOH | 苯基 | 苯基 | 3-(3，4，5-三OMe-苯基)丙-2E-烯基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-117 | COOH | 苯基 | 苯基 | 3-(3，4，5-三OMe-苯基)丙-2E-烯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-118 | COOH | 苯基 | 苯基 | 3-(3，4，5-三OMe-苯基)丙-2E-烯基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-119 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(3，4-亚甲二氧基-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-120 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(3，4-亚甲二氧基-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-121 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(3，4-亚甲二氧基-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-122 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-123 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-124 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| Nr. | R | R4 | R5 | R6 | Z | B | R2 | R3 | W | X | Y | Het |
| I-125 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-羟基-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-126 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-羟基-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-127 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-羟基-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | - |
| I-128 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-羟基-3-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-129 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-羟基-3-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-130 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-羟基-3-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-131 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-132 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-133 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-134 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(3，5-二OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-135 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(3，5-二OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-136 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(3，5-二OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-137 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | Me | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| Nr. | R | R4 | R5 | R6 | Z | B | R2 | R3 | W | X | Y | Het |
| I-138 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | Me | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-139 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | Me | O | CH2CH2CH2 | CF3 | Me | CH | N | N | - |
| I-140 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | Me | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-141 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | Me | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| I-142 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | Me | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-143 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | Me | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2)2* |
| I-144 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-OMe-苯基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1)1* |
| I-145 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-OMe-苯基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-146 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-OMe-苯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-147 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-OMe-苯基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2)2* |
| I-148 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-OMe-苯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-149 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-OMe-苯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| I-150 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 3，4-二-OMe-苯基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| Nr. | R | R4 | R5 | R6 | Z | B | R2 | R3 | W | X | Y | Het |
| I-151 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 3，4-二-OMe-苯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-152 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 3，4-二-OMe-苯基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1)1* |
| I-153 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 3，4-二-OMe-苯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-154 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-Cl-苯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-155 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-Cl-苯基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-156 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-Cl-苯基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-157 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-Cl-苯基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-158 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-Cl-苯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| I-159 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-Me-苯基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-160 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-Me-苯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-161 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe- | 4-Me-苯基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-162 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-Me-苯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| I-163 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-Me-苯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| Nr. | R | R4 | R5 | R6 | Z | B | R2 | R3 | W | X | Y | Het |
| I-164 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-Me-苯基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-165 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-OMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-166 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-OMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-167 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-OMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-168 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-OMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| I-169 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-OMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-170 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-OMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-171 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 3，4-二-OMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | Ch | N | N | - |
| I-172 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 3，4-二-OMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-173 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 3，4-二-OMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-174 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 3，4-二-OMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| I-175 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 3，4-二-OMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-176 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 3，4-二-OMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| Nr. | R | R4 | R5 | R6 | Z | B | R2 | R3 | W | X | Y | Het |
| I-177 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-Me-苄基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-178 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-Me-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-179 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-Me-苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-180 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-COOH-苄基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-181 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-COOH-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-182 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-COOH-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-183 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-COOH-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| I-184 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-COOH-苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-185 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-COOH-苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-186 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-Cl-苄基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-187 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-Cl-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-188 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-Cl-苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-189 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-SMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| Nr. | R | R4 | R5 | R6 | Z | B | R2 | R3 | W | X | Y | Het |
| I-190 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-SMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-191 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-SMe-苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-192 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 3-COOH-苄基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-193 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 3-COOH-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-194 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe- | 3-COOH-苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-195 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-COOH-3-OMe苄基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-196 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-COOH-3-OMe苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-197 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-COOH-3-OMe苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-198 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-COOH-3-OMe苄基 | O | CH2CH2CH2 | 乙基 | Me | CH | N | N | - |
| I-199 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-COOH-3-OMe苄基 | O | CH2CH2CH2 | CF3 | Me | CH | N | N | - |
| I-200 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe- | 4-COOH-3-OMe苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-201 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-COOH-3-Me苄基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-202 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-COOH-3-Me苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| Nr. | R | R4 | R5 | R6 | Z | B | R2 | R3 | W | X | Y | Het |
| I-203 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-COOH-3-Me苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-204 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-COOH-3-Me苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-205 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-乙基-苄基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-206 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-乙基-苄基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-207 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 4-乙基-苄基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-208 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-苯基-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-209 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-苯基-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-210 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-苯基-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-211 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-Me-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-212 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-Me-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-213 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-Me-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C ) | N | N | - | |
| I-214 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-Me-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-215 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-Me-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| Nr. | R | R4 | R5 | R6 | Z | B | R2 | R3 | W | X | Y | Het |
| I-216 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-Me-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-217 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-218 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-219 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-220 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| I-221 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-222 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-223 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | CF3 | Me | CH | N | N | - |
| I-224 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-225 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-226 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-227 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| I-228 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| Nr. | R | R4 | R5 | R6 | Z | B | R2 | R3 | W | X | Y | Het |
| I-229 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-230 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-COOH-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-231 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-COOH-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-232 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-COOH-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-233 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-COOH-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| I-234 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-COOH-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-235 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-COOH-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-236 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-SMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-237 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-SMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-238 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-SMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-239 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-Cl-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-240 | COOH | 苯基 | 3-4-二OMe-苯基 | 2-(4-Cl-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-241 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-Cl-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| Nr. | R | R4 | R5 | R6 | Z | B | R2 | R3 | W | X | Y | Het |
| I-242 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(3，4-二Cl-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-243 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(3，4-二Cl-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-244 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(3，4-二Cl-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| I-245 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(3，4-二Cl-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-246 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-COOH-3-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-247 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-COOH-3-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-248 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-COOH-3-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-249 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 3-苯基-丙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-250 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 3-苯基-丙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-251 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 3-苯基-丙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-252 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 3-(3，4，5-三OMe-苯基)-丙-2E-烯基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-253 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 3-(3，4，5-三OMe-苯基)-丙-2E-烯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-254 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 3-(3，4，5-三OMe-苯基)-丙-2E-烯基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| Nr. | R | R4 | R5 | R6 | Z | B | R2 | R3 | W | X | Y | Het |
| I-255 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(3，4-亚甲二氧基-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-256 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(3，4-亚甲二氧基-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-257 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(3，4-亚甲二氧基-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-258 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-259 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-260 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-261 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-羟基-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-262 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-羟基-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-263 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-羟基-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | - |
| I-264 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-羟基-3-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-265 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-羟基-3-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-266 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-羟基-3-OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| Nr. | R | R4 | R5 | R6 | Z | B | R2 | R3 | W | X | Y | Het |
| I-267 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-268 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-269 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-270 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(3，5-二OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-271 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(3，5-二OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-272 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(3，5-二OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-273 | COOH | 苯基 | 苯基 | Me | O | CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-274 | COOH | 苯基 | 苯基 | Me | O | CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-275 | COOH | 苯基 | 苯基 | Me | O | CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-276 | COOH | 苯基 | 苯基 | Me | O | CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| I-277 | COOH | 苯基 | 苯基 | Me | O | CH2CH2 | Ethyl | Me | CH | N | N | - |
| I-278 | COOH | 苯基 | 苯基 | Me | O | CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-279 | COOH | 苯基 | 苯基 | Me | O | CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-280 | COOH | 4-OMe苯基 | 苯基 | Me | O | CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-281 | COOH | 4-OMe苯基 | 苯基 | Me | O | CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| Nr. | R | R4 | R5 | R6 | Z | B | R2 | R3 | W | X | Y | Het |
| I-282 | COOH | 4-OMe苯基 | 苯基 | Me | O | CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-283 | COOH | 4-OMe苯基 | 苯基 | Me | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-284 | COOH | 4-OMe苯基 | 苯基 | Me | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-285 | COOH | 4-OMe苯基 | 苯基 | Me | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-286 | COOH | 4-OMe苯基 | 苯基 | 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-287 | COOH | 4-OMe苯基 | 苯基 | 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-288 | COOH | 4-OMe苯基 | 苯基 | 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-289 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(噻吩基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-290 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(噻吩基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-291 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(噻吩基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-292 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(3，4，5-三OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-293 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(3，4，5-三OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-294 | COOH | 苯基 | 苯基 | 2-(3，4，5-三OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| Nr. | R | R4 | R5 | R6 | Z | B | R2 | R3 | W | X | Y | Het |
| I-295 | COOH | 苯基 | 苯基 | 己-3E-烯基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
| I-296 | COOH | 苯基 | 苯基 | 己-3E-烯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | Me | CH | N | N | - |
| I-297 | COOH | 苯基 | 苯基 | 己-3E-烯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (CH2CH2CH2C) | N | N | - | |
| I-298 | COOH | 苯基 | 苯基 | 己-3E-烯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | (OCH2CH2C) | N | N | - | |
| I-299 | COOH | 苯基 | 苯基 | 己-3E-烯基 | O | CH2CH2CH2 | OMe | ONe | CH | N | N | - |
| I-300 | COOH | 苯基 | 苯基 | 己-3E-烯基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 1) |
| I-301 | COOH | 苯基 | 苯基 | 己-3E-烯基 | O | CH2CH2CH2 | - | - | - | - | - | 2) |
| I-302 | COOH | 苯基 | 3，4-二OMe-苯基 | 2-(3，4-二OMe-苯基)-乙基 | O | CH2CH2CH2 | Me | Me | CH | N | N | - |
用上述结合试验测定如下所列化合物的受体结合数据。
结果列于表2中。表2受体结合数据(Ki值)
| 化合物 | ETAKi[nM] | ETBKi[nM] |
| I-2 一种非对映体 | 43 | 345 |
| I-224 一种非对映体 | 33 | 6.8 |
| I-171 一种非对映体 | 15.7 | 26.4 |
| I-145 一种非对映体 | 1100 | 13.6 |
| I-137 一种非对映体 | 60 | 11 |
| I-1 一种非对映体 | 190 | 495 |
| I-88 一种非对映体 | 50 | 10 |
| I-89 一种非对映体 | 25 | 17 |
| I-35 一种非对映体 | 400 | 250 |
| I-36 一种非对映体 | 300 | 250 |
| I-128 一种非对映体 | 46 | 9 |
| I-129 一种非对映体 | 23 | 10 |
| I-44 一种非对映体 | 205 | 365 |
| I-45 一种非对映体 | 40 | 255 |
| I-89 一种非对映体 | 35 | 93 |
| I-10 一种非对映体 | 65 | 190 |
| I-116 一种非对映体 | 9 | 43 |
| I-290 一种非对映体 | 22 | 700 |
| I-292 一种非对映体 | 1.8 | 170 |
| I-293 一种非对映体 | 13 | 15 |
| I-295 一种非对映体 | 215 | 1400 |
Claims (2)
1.式I的羧酸衍生物：
其中取代基具有如下含义：R是四唑或如下基团：R1是基团OR7其中R7是：氢、碱金属的阳离子、碱土金属的阳离子或生理可允许的有机铵离子；C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基，未取代或取代的CH2-苯基，未取代或取代的C3-C6-链烯基或C3-C6-炔基，或未取代或取代的苯基，R2是氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基，或CR2连接如下所示的CR10得到5-或6-元环，或如果Het是五元环，CR2可与CR3一起形成5-或6-元未取代或取代的链烯基或亚烷基环；X是氮或次甲基；Y是氮或次甲基；W是氮或CR10，其中R10是氢、卤素或C1-4-烷基或CR10与CR2或CR3一起形成5-或6-元未取代或取代的亚烷基或亚烯基环，其中在每种情况下一个或多个亚甲基可被氧、硫、-NH或-N(C1-4-烷基)代替；R3是氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基，或CR3连接如上所示的CR10得到5-或6-元环；R4和R5(可相同或不同)是：未取代或取代的苯基或萘基，或苯基或萘基，它们通过直接的键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或SO2、NH或N-烷基在邻位连接在一起；未取代或取代的C3-C8-环烷基；R6是氢、C1-C8-烷基、C3-C8-烯基或C3-C8-炔基，对一每种基团中可以被一个或多个如下取代基取代：卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氨基、氰基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C3-8-烷基羰基烷基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、C3-C8-环烷基、5-或6-元的含有一至三个氮原子和/或一个硫或氧原子的杂芳氧基或杂芳基、苯氧基或苯基，对于上述芳基可被如下基团一次或多次，例如一至三次取代：卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，每个可被一个或多个如下基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、二氧亚甲基或二氧亚乙基；五-或六-元杂芳基体系，其含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子，它可带有1-4个卤素原子和/或1-2个如下基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、苯基、苯氧基或苯基羰基，对于苯基还可带有1-5个卤素原子和/或1-3个如下基团：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；C3-C8-环烷基，对于这些基团可被如下基团一次或多次取代：卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基；Z是硫或氧；B是C2-C4-亚烷基；Het是如下式Ia或Ib的杂环基团：T＝O、S、NR8R8是C1-C6-烷基和生理可允许的盐和对映体纯形式。
2.权利要求1的羧酸衍生物用于制备药物的用途。
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