SK1522000A3 - Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta/etb endothelin-receptor antagonists - Google Patents
Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta/etb endothelin-receptor antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- SK1522000A3 SK1522000A3 SK152-2000A SK1522000A SK1522000A3 SK 1522000 A3 SK1522000 A3 SK 1522000A3 SK 1522000 A SK1522000 A SK 1522000A SK 1522000 A3 SK1522000 A3 SK 1522000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- substituted
- alkoxy
- alkylthio
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/36—One oxygen atom
- C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/44—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Deriváty karboxylových kyselín, ich príprava a použitie ako zmesn^antagonistcV ETa/ETb endotelínového receptora
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových derivátov karboxylových kyselín, ich prípravy a použitia.
Doterajší stav techniky
Endotelín je peptid, ktorý sa skladá z 21 aminokyselín sa syntetizuje a uvoľňuje bunečnou výstelkou ciev. Endotelín jestvuje v troch izoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. Endotelín“ alebo “ET“, ako sa uvádza ďalej, sa vzťahuje na jednu alebo všetky izoformy endotelínu. Endotelín je účinným vazokonštriktorom a má silný účinok na tonus ciev. Je známe, že táto vazokonštrikcia je spôsobená viazaním endotelínu k jeho receptoru (Náture, 332 (1988) 411-415; FEBS Letters, 231 (1988) 440-444 a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154 (1988) 868-875).
Zvýšené alebo abnormálne uvoľňovanie endotelínu spôsobuje pretrvávajúcu vazokonštrikciu v periferálnych, renálnych a cerebrálnych krvných cievach, čo môže viesť k ochoreniam. V literatúre sa uvádza, že endotelín sa podieľa na celom rade ochorení. Medzi tieto patrí hypertenzia, akútny infarkt myokardu, pulmonálna hypertenzia, Raynaudov syndróm, cerebrálny vazospazmus, mŕtvica, benígna hypertrofia prostaty, ateroskleróza a astma (J. Vascular Med. Biology 2 (1990) 207, J. Am. Med. Association 264 (1990) 2868, Náture 344 (1990) 114, N. Eg. J. Med. 322 (1989) 205, N. eg.. J. Med. 328 (1993) 1732, Nephron 66 (1994) 373, Strake 25 (1994) 904, Náture 365 (1993) 759, J. Mol. Celí. Cardiol. 27 (1995) A234; Cancer Research 56 (1996) 663).
Uvedená literatúra opisuje najmenej dva podtypy receptorov endotelínu, ETa a ETb receptory, (Náture 348 (1990) 730 a 732). Podľa uvedeného, látky, ktoré inhibujú viazanie endotelínu ku dvom receptorom musia antagonizovať fyziologické účinky endotelínu a preto predstavujú hodnotné liečivá.
WO 96/11914 opisuje deriváty karboxylových kyselín, ktoré sa však s vysokou afinitou viažu k ETa receptoru a so značne nižšou afinitou k ETb receptoru (nazývaným ETA-špecifické antagonisty).
-2Hovoríme o antagonistoch ako ETA-špecifických, ak ich afinita pre ETA receptor je najmenej desaťkrát vyššia ako ich afinita pre ETB receptor.
Predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť antagonisty endotelínového receptora ktoré sa viažu približne s rovnakou afinitou ku ETAa ETB receptorom (nazývaným zmesné antagonisty).
Približne rovnaká afinita pre receptory znamená, že pomer afinít je väčší ako 0,1 a menší ako 1,0.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca I
Ή — O —Het kde substituenty majú nasledujúce významy R znamená tetrazol alebo skupinu predstavuje zvyšok OR7, v ktorom
R7 znamená vodík, katión alkalického kovu, katión kovu alkalickej zeminy alebo fýziologicky prijateľný organický amóniový ión;
C3-C8-cykloalkyl, Ci—Ce—alkyl;
CHz-fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný;
C3-C6-alkenylovú alebo C3-C6-alkinylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú; alebo fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný,
-3R2 predstavuje vodík, hydroxylovú skupinu, NH2, NHÍC^C^alkyl), N(Ci-C4alkyl)2, halogén, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, Ci-C4halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogénalkoxy alebo Ci—C4—alkyltio, alebo CR je viazane k CR ako je uvedené nižšie, za vzniku 5- alebo 6členného kruhu, alebo ak Het znamená päťčlenný kruh, CR2 môže spolu s CR3 predstavovať 5- alebo 6-členný alkenylový alebo alkylenylový kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný;
X znamená dusík alebo metín;
Y predstavuje dusík alebo metin;
W znamená dusík alebo CR10, kde R10 predstavuje vodík alebo CM-alkyl, alebo CR10 tvorí spolu s CR2 alebo CR3 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný a v ktorom v každom prípade jedna alebo viac metylénových skupín môže byť nahradených substituentom ako je kyslík, síra, -NH alebo -NíC-i-C^alkyl);
R3 predstavuje vodík, hydroxylovú skupinu, NH2, NH(CrC4-alkyl), N(CrC4alkyl)2, halogén, CrC4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, Ci-C4-halogénalkyl, CrC4-alkoxy, CrC4-halogénalkoxy, Ci-C4-alkyltio; alebo CR3 je pripojený k CR10 ako je uvedené vyššie, za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu;
R4 a R5 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú fenyl alebo naftyl, nesubstituovaný alebo substituovaný, alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú viazané spolu v orto-polohách priamou väzbou, metylénovú, etylénovú alebo etenylénovú skupinu, atóm kyslík alebo síry alebo SO2, N H alebo N-alkylovú skupinu
C3-C8-cykloalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný;
R6 predstavuje vodík, CrCa-alkyl, C3-Ce-alkenyl alebo C3-Ce-alkinyl, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, hydroxylovú skupinu, merkaptoskupinu, karboxylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, CrC4-alkoxy, C3-C6-alkenyloxy, C3-C6-alkinyloxy,
-4Ci-C4-alkyltio, Ci-C4-halogénalkoxy, Ci-C4-alkylkarbonyl, CrC4-alkoxykarbonyl, C3.e-alkylkarbonylalkyl, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2, C3-C8cykloalkyl, hetaryloxy alebo hetaryl, päť- alebo šesť-členný, obsahujúci jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, fenoxy alebo fenyl, pričom uvedené arylové zvyšky môžu samotné byť substituované jedným alebo viacerými substituentami, napríklad jedným až troma substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, hydroxylovú skupinu, merkaptoskupinu, karboxylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, Ci-C4-alkyl, CrC4-halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, Cr C4-halogénalkoxy, aminoskupinu, NH(Ci-C4-alkyl), N(C-i-C4-alkyl)2 alebo Ci-C4-alkyltio;
fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, amínoskupina, Ci-C4-alkyl, Ci-C4halogénalkyl, CrC4-alkoxy, Ci-C4-halogénalkoxy, fenoxy, Ci-C4-alkyltio, CrC4-alkylamino, Ci-C4-dialkylamino, dioxometylén alebo dioxoetylén;
päť- alebo šesť-členný heteroaromatický systém obsahujúci jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, ktorý môže niesť jeden až štyri atómy halogénu a/alebo jeden až dva z nasledujúcich zvyškov: CrC4-alkyl, CrC4-halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, CrC4-halogénalkoxy, Ci—C4—alkyltio, fenyl, fenoxy alebo fenylkarbonyl, pričom fenylové zvyšky samotné môže niesť jeden až päť atómov halogénu a/alebo jeden až tri z nasledujúcich zvyškov, ako je Ci—C4—alkyl, Ci-C4-halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogénalkoxy a/alebo C1—C4—alkyltio;
C3-Ce-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, hydroxylovú skupinu, merkaptoskupinu, karboxylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, CiC4-alkoxy, Ci-C4-alkyltio, Ci-C4-halogénalkoxy;
Z predstavuje síru alebo kyslík;
B znamená C2-C4-alkylén;
-5Het predstavuje heterocyklický zvyšok vzorca la alebo lb
la Ib kde
T znamená O, S, NR8
R8 predstavuje Ci-C6-alkyl a fyziologicky prijateľné soli a enantiomérne čisté formy.
V tejto súvislosti a v ďalšom platia nasledujúce definície:
Alkalickým kovom je napríklad lítium, sodík, draslík;
Kovom alkalickej zeminy je napríklad vápnik, horčík, bárium;
C3-Ce-cykloalkyom je napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl alebo cyklooktyl;
Ci-C4-halogénalkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, chlórdifluórmetyl, dichlórfluórmetyl, trichlórmetyl, 1—fluóretyl, 2-fluóretyl, 2,2—difluóretyl, 2,2,2-trifluóretyl, 2—chlór—2,2—difluóretyl, 2,2-dichlór-2fluóretyl, 2,2,2—trichlóretyl alebo pentafluóretyl;
C-i-C4-halogénalkoxy môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je difluórmetoxy, trifluórmetoxy, chlórdifluórmetoxy, 1-fluóretoxy, 2,2-difluóretoxy, 1,1,2,2-tetrafIuór-etoxy, 2,2,2-trifluóretoxy, 2—chlór—1,1,2—trifluóretoxy, 2-fluóretoxy alebo pentafluóretoxy;
Ci-C4-alkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je metyl, etyl, 1-propyl, 2propyl, 2-metyl-2-propyl, 2-metyl-1-propyl, 1-butyl alebo 2—butyl;
C2-C4-alkenyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je etenyl, 1-propen-3-yl, 1propen-2-yl, 1-propen-1-yl, 2-metyl-1-propenyl, 1-butenyl alebo 2-butenyl;
C2-C4-alkinyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je etinyl, 1—propin—1—yl, 1propin-3-yl, 1 —butin—4—yl alebo 2—butin—4—yl;
-6Ci-C4-alkoxy môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je metoxy, etoxy, propoxy, 1metyletoxy, butoxy, 1-metylpropoxy, 2-metylpropoxy alebo 1,1-dimetyletoxy;
Ca-Ce-alkenyloxy môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je alyloxy, 2-buten-1yloxy alebo 3-buten-2-yloxy;
C3-C6-alkinyloxy môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je 2-propin- 1-yloxy, 2butin-1-yloxy alebo 3-butin-2-yloxy;
Ci-C4-alkyltio môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je metyltio, etyltio, propyltio, 1—metyletyltio, butyltio, 1-metylpropyltio, 2-metylpropyltio alebo 1,1—dimetyletyltio;
Ci-C4-alkylkarbonyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je acetyl, etylkarbonyl alebo 2-propylkarbonyl;
Ci-C4-alkoxykarbonyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, i-propoxykarbonyl alebo n-butoxykarbonyl;
C3-Ce-alkylkarbonylalkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, napríklad 2-oxo-1propyl, 3-oxo-1-butyl alebo 3-oxo-2-butyl
Ci-C8-alkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je Ci-C4-alkyl, pentyl, hexyl, heptyl alebo oktyl;
Halogénom je napríklad fluór, chlór, bróm, jód.
Vynález sa ďalej týka zlúčenín, z ktorých sa môžu uvoľňovať zlúčeniny vzorca I (takzvané prekurzory).
Výhodnými prekurzormi sú tie prekurzory, pri ktorých sa uvoľňovanie uskutočňuje pri podmienkach podobných tým, ktoré prevládajú v určitých oddeleniach tela, napríklad v žalúdku, črevách krvnom riečišti, pečeni.
Zlúčeniny a medziprodukty na ich prípravu, ako sú II, III a IV, môžu obsahovať jeden alebo viac asymetricky substituovaných atómov uhlíka. Zlúčeniny tohto typu môžu jestvovať ako čisté enantioméry alebo čisté diastereoizoméry alebo ako ich zmesi Výhodné je použitie enantiomérne čistých zlúčenín ako účinnej zložky.
-7Vynález sa ďalej týka použitia vyššie uvedených derivátov karboxylových kyselín na prípravu liečiv, predovšetkým prípravu inhibítorov ETA a ETb receptorov. Zlúčeniny podľa vynálezu sú predovšetkým vhodné ako zmesné antagonisty, ako definované v úvode.
Zlúčeniny vzorca IV, v ktorom Z znamená síru alebo kyslík, sa môžu pripraviť tiež v enantiomérne čistej forme, ako je opísané vo WO 96/11914.
Zlúčeniny vzorca III sú buď známe alebo sa môžu syntetizovať napríklad redukciou zodpovedajúcich karboxylových kyselín alebo ich esterov, alebo pomocou iných všeobecne známych spôsobov.
Zlúčeniny podľa vynálezu, kde substituenty majú významy definované pri vzorci I, sa môžu pripraviť napríklad reakciou derivátov karboxylových kyselín vzorca IV, kde substituenty majú uvedený význam, so zlúčeninami vzorca V.
IV + R11 - Het v
R11 vo vzorci V znamená halogén alebo R12-SO2-, kde R12 môže predstavovať CrC4-alkyl, Ci-C4-halogénalkyl alebo fenyl. Okrem toho, najmenej jeden z členov kruhu X alebo Y alebo Z znamená dusík. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle alebo riedidle s prídavkom vhodnej zásady, t.j. zásady, ktorá deprotonuje medziprodukt IV, pri teplote v rozsahu od laboratórnej teploty po teplotu varu rozpúšťadla.
Zlúčeniny typu I, kde R = COOH sa môžu okrem toho získať priamo, keď sa medziprodukt IV, v ktorom R znamená COOH deprotonuje s dvoma ekvivalentami vhodnej zásady a nechá sa reagovať so zlúčeninami vzorca V. Táto reakcia sa
-8taktiež uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle a pri teplote v rozsahu od laboratórnej teploty po teplotu varu rozpúšťadla.
Príkladmi takýchto rozpúšťadiel a riedidiel sú alifatické, alicyklické a aromatické uhľovodíky, z ktorých každý môže byť chlórovaný, ako je hexán, cyklohexán, petroléter, nafta, benzén, toluén, xylén, metylénchlorid, chloroform, tetrachlorid uhličitý, etylchlorid and trichlóretylén, étery, ako je diizopropyléter, dibutyléter, metylterc-butyléter, propylénoxid, dioxán a tetrahydrofurán, nitrily, ako je acetonitril a propionitril, amidy, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid a N-metylpyrolidón, sulfoxidy a sulfóny, ako je dimetylsulfoxid a sulfolán.
Zlúčeniny vzorca V sú známe alebo sa, v niektorých prípadoch, môžu zakúpiť alebo pripraviť s použitím všeobecne známych postupov.
Ako zásada sa môže použiť hydrid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, ako je hydrid sodný, hydrid draselný alebo hydrid vápenatý, uhličitan, ako je uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný alebo draselný, hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, ako je hydroxid sodný alebo draselný, organokovová zlúčenina, ako je butyllítium alebo amid alkalického kovu, ako je diizopropylamid lítia alebo amid lítia.
Zlúčeniny vzorca I sa môžu tiež pripraviť tak, že sa vychádza zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín, t.j. zlúčenín vzorca I, kde R1 znamená COOH, a tieto sa konvergujú najskôr bežným spôsobom na aktivovanú formu, ako je halogenid, anhydrid alebo imidazolid kyseliny, a táto forma sa potom nechá reagovať s vhodnou hydroxylovou zlúčeninou HOR7. Táto reakcia sa môže uskutočňovať vo bežných rozpúšťadlách a často sa vyžaduje pridanie zásady, pričom v takomto prípade vhodnými sú vyššie uvedené zásady. Tieto dva kroky sa môžu napríklad zjednodušiť tak, že sa karboxylová kyselina nechá pôsobiť na hydroxylovú zlúčeninu v prítomnosti dehydratačného činidla, ako je karbodiimid.
Ďalej sa tiež môžu zlúčeniny vzorca I pripraviť tak, že sa vychádza zo solí vhodných karboxylových kyselín, t.j. zo zlúčenín vzorca I, kde R1 znamená skupinu
COR a R predstavuje OM, pričom M môže znamenať katión alkalického kovu alebo ekvivalent katiónu kovu alkalickej zeminy. Tieto soli môžu reagovať s mnohými zlúčeninami vzorca R-A, kde A znamená konvenčnú nukleofúgnu odstupujúcu
-9skupinu, napríklad halogén, ako je chlór, bróm, jód alebo nesubstituovaný alebo halogén-, alkyl- alebo halogénalkyl-substituovaný aryl alebo alkylsulfonyl, ako je toluénsulfonyl a metylsulfonyl, alebo ďalšia ekvivalentná odstupujúca skupina. Zlúčeniny vzorca R-A s reaktívnym substituentom A sú známe alebo sa ľahko získať s použitím všeobecných poznatkov známych pre odborníkov v odbore. Táto reakcia sa môže uskutočňovať v bežných rozpúšťadlách a výhodne sa uskutočňuje s pridaním zásady, pričom v takomto prípade sú vhodné vyššie uvedené zásady.
Z hľadiska biologického účinku, výhodnými derivátmi karboxylových kyselín vzorca I, a to ako čisté enantioméry tak i čisté diastereoizoméry a ich zmesi, sú tie, v ktorých substituenty majú nasledujúce významy:
R1 znamená COOR7, v ktorom
R7 predstavuje vodík, katión alkalického kovu, katión kovu alkalickej zeminy alebo fyziologicky prijateľný organický amóniový ión;
Ca-Ce-cykloalkyl, Ci-Ce-alkyl;
CH2-fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný;
C3-C6-alkenylovú alebo C3-O6-alkinylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú; alebo fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný.
R2 znamená vodík, hydroxylovú skupinu, halogén, N(Ci-C4-alkyl)2, CrCralkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci—C4—alkyltio, Ci-C4-halogénalkyl, Ci-C4-halogénalkoxy alebo CR2 je viazaný k CR10, ako je uvedené nižšie, za vzniku 5- alebo 6členného kruhu, alebo, ak Het znamená päťčlenný kruh, CR2 môže spolu s CR3 predstavovať 5- alebo 6-členný alkenyl alebo alkylenylový kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný;
X predstavuje dusík alebo metín;
Y znamená dusík alebo metín;
W predstavuje dusík alebo CR10, kde R10 znamená vodík alebo Ci^-alkyl, alebo CR10 tvorí spolu s CR2 alebo CR3 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo dvomi metylovými skupinami a v ktorom v každom prípade metylénová
-10skupina môže byť nahradená kyslíkom alebo sírou, ako je -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH2O-, -CH(CH3)-CH(CH3)0-, -CH=C(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, alebo -C(CH3)=C(CH3)-S; napokon, jeden z členov kruhu X, Y alebo W znamená dusík.
R3 znamená vodík, hydroxylovú skupinu, halogén, N(CrC4-alkyl)2, C1-C4—alkyl,
Ci-C4-alkoxy, C1-C4-alkyltio, Ci-C4-halogénalkyl, Ci-C4-halogénalkoxy, alebo CR3 je viazaný k CR10, ako je uvedené vyššie, za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu, alebo, ak Het znamená päťčlenný kruh, CR2 môže spolu s CR3 predstavovať 5- alebo 6-členný alkenylový alebo alkylenylový kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný;
R4 a R5 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) predstavujú:
fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, aminoskupina, C-iC4-alkyl, Ci-C4-halogénalkyl, CrC4-alkoxy, Ci-C4-halogénalkoxy, fenoxy, CrC4-alkyltio, NH(Ci-C4-alkyl) alebo N(Ci-C4-alkyl)2 alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedenkrát alebo viackrát, napríklad jedenkrát až trikrát substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej halogén, nitroskupinu, kyanoskupinu, Ci-C4r-alkyl, Ci-C4-halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, C1-C4-halogénalkoxy alebo Cľ-C^-alkyltio; alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú spolu pripojené vorto polohách priamou väzbou, metylénovú, etylénovú alebo etenylénovú skupinu, atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu S02, NH alebo N-alkylovú skupinu; C3-Ce-cykloalkyl;
R6 znamená C3-Ce-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu byť substituované jedenkrát alebo viackrát substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej halogén, hydroxylovú skupinu, merkaptoskupinu, karboxylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, C1-C4-alkoxy, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, Cr-Ce-alkenyloxy, C3-C6-alkinyloxy, Ci-C4-alkyltio, C1C4-halogénalkoxy, Ci-C4-alkylkarbonyl, Ci-C4-alkoxykarbonyl, NH(CiC4“alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2 alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný
-11 jedenkrát alebo viackrát, napríklad jedenkrát až trikrát substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej halogén, nitroskupinu, kyanoskupinu, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogénalkoxy alebo Ci-C4-alkyltio;
fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je halogén, nitroskupina, merkaptoskupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, C3C6-alkenyloxy, C^-CU-halogénalkyl, C3-C6-alkinyloxy, Ci—C4—alkylkarbonyl, ^-^-alkoxykarbonyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogénalkoxy, fenoxy, C1—C4—alkyltio, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2, dioxometylén, dioxoetylén alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedenkrát alebo viackrát, napríklad jedenkrát až trikrát substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej halogén, nitroskupinu, kyanoskupinu, Ci-C4-alkyl, C1-C4halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogénalkoxy alebo C1-C4-alkyltio;
päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický systém obsahujúci jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, ktorý môže niesť jeden až štyri atómy halogénu a/alebo jeden až dva z nasledujúcich zvyškov, ako je C1-C4-alkyl, C1-C4-halogénalkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4halogénalkoxy, Ci-C4-alkyltio, fenyl, fenoxy alebo fenylkarbonyl, pričom samotné fenylové zvyšky môžu niesť jeden až päť atómov halogénu a/alebo jeden až tri z nasledujúcich zvyškov, ako je Ci-C4-alkyl, C1-C4halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogénalkoxy a/alebo C1-C4-alkyltio;
Z predstavuje síru alebo kyslík;
B znamená C2-C4-alkylén;
Het predstavuje heterocyklickú skupinu vzorca la alebo lb, kde T = 0, S.
Predovšetkým výhodnými zlúčeninami vzorca I, ako čisté enantioméry tak aj čisté diastereoizoméry a ich zmesi, sú tie, v ktorých substituenty majú nasledujúce významy:
R’ znamená COOH;
-12X, Y predstavujú N;
W znamená CR10;
R2, R3 predstavujú vodík, hydroxylovú skupinu, NH2, NH(Ci-C4-alkyl), N(CrC4alkyl)2, halogén, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl1 C2-C4-alkinyl, Ci-C4-halogénalkyl, CrC4-alkoxy, Ci-C4-halogénalkoxy alebo CrC4-alkyltio, alebo CR2 je viazaný k CR10, ako je uvedené nižšie, za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu, alebo, ak Het znamená päťčlenný kruh, CR2 môže spolu s CR3 predstavovať 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkylenylový kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný;
R4 znamená fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, aminoskupina, C1-C4-alkyl, Ci~ C4-halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogénalkoxy, fenoxy, C1-C4alkyltio, NH(Ci-C4-alkyl) alebo N(Ci-C4-alkyl)2 alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedenkrát alebo viackrát, napríklad jedenkrát až trikrát, substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej halogén, nitroskupinu, kyanoskupinu, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, C1-C4halogénalkoxy alebo C1-C4-alkyltio; alebo
R5 predstavuje fenyl alebo 3,4-dimetoxyfenyl
R6 znamená Cs-Cr-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu byť v každom prípade substituované jedenkrát alebo viackrát substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej Ci-C4-alkoxy, Ci-C<-alkyl, C1-C4-alkyltio, halogén, hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, acetyl alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedenkrát alebo viackrát, napríklad jedenkrát až trikrát substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej halogén, kyanoskupinu, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogénalkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-halogénalkoxy alebo C1-C4-alkyltio;
fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je halogén, nitroskupina, merkaptoskupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, C1—C4—alkyl, Ci-C4-halogénalkyl, acetyl, (^-04-13alkoxykarbonyl, Ci-C4-alkoxy, C-i-C4-halogénalkoxy, fenoxy, Ci-C4alkyltio, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci—C4—alkyl)2, dioxometylén, dioxoetylén alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedenkrát alebo viackrát, napríklad jedenkrát až trikrát substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej halogén, nitroskupinu, kyanoskupinu, Ci-C4-alkyl, C-i-C4halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogénalkoxy alebo C-i-C4-alkyltio;
päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický systém obsahujúci jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, ktorý môže niesť jeden až štyri atómy halogénu a/alebo jeden až dva z nasledujúcich zvyškov, ako je C4—alkyl, Ci-C4-halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, trifluórmetoxy, Ci—C4—alkyltio, fenyl alebo fenoxy, pričom samotné fenylové zvyšky môžu niesť jeden až päť atómov halogénu a/alebo jeden až tri z nasledujúcich zvyškov, ako je Ci-Cr-alkyl, Ci-C4-halogénalkyl, C1-C4alkoxy, C-i-C4-halogénalkoxy a/alebo Ci—C4—alkyltio;
Z znamená síru alebo kyslík;
B predstavuje C3-alkylén;
Het znamená la, kde R2 a R3 predstavujú metyl a T = O, S.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu poskytujú nový terapeutický potenciál na liečenie hypertenzie, pulmonálnej hypertenzie, infarktu myokardu, angíny pectoris, akútneho/chronického zlyhania obličiek, renálnej insuficiencie, cerebrálneho vazospazmu, cerebrálnej ischémie, subarachnoidálnych hemorágií, migrény, astmy, aterosklerózy, endotoxického šoku, endotoxínom vyvolaného zlyhania orgánu, intravaskulárnej koagulácie, restenózy po angioplastii, benígnej hypoplázie prostaty, ischemický a intoxikáciou vyvolaného zlyhania obličiek a hypotenzie, metastáz a rastu mezenchymánych tumorov, zlyhania obličiek vyvolaného kontrastnými činidlami, pankreatitídy, gastrointestinálnych vredov.
Vynález sa ďalej týka kombinovaných prípravkov obsahujúcich antagonisty endotelínového receptora vzorca I a inhibítory renín-angiotenzínového systému. Inhibítormi renín-angiotenzínového systému sú inhibítory reninu, antagonisty angiotenzínu II a predovšetkým inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu(ACE).
-14Tieto kombinované prípravky sú predovšetkým vhodné na liečenie a prevenciu hypertenzie a jej následkov a na liečenie srdcového zlyhania.
Dobrý účinok zlúčenín sa môže demonštrovať v nasledujúcich testoch:
Štúdie väzby receptora
Na štúdie väzbovosti sa použili klonované ľudské ETA alebo ETB receptorexprimujúce CHO bunky.
Príprava membrány
ETa alebo ETb receptor-exprimujúce CHO bunky sa nechali rásť v DMEM NUT MIX F12 médiu (Gibco, No. 21331-020) s 10 % fetálneho teľacieho séra (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022), 1 mM glutamínu (Gibco No. 25030-024), 100 U/ml penicilínu and 100 pg/ml streptomycínu (Gibco, Sigma No. P—0781). Po 48 hodinách sa bunky premyli s PBS a inkubovali sa s 0.05 % trypsín-obsahujúceho PBS pri teplote 37 °C počas 5 minút. Potom nasledovala neutralizácia s médiom a zachytenie buniek pomocou centrifúgovania pri 300 x g.
Na prípravu membrány sa bunky upravili na koncentráciu 108 buniek/ml pufra (50 mM tris'HCI pufer, pH 7,4) a potom sa dezintegrovali pomocou ultrazvuku (Branson Sonifier 250,40 až 70 sekúnd/konštanta/výkon 20).
Skúšky väzbovosti
Pre skúšky väzbovosti ETA a ETB receptora sa membrány suspendovali v inkubačnom pufre (50 mM tris—HCI, pH 7,4 s 5 mM MnCI2, 40 pg/ml bacitracínu a 0,2 % BSA) v koncentrácii 50 pg proteínu na skúšobné zmes a inkubovali sa pri teplote 25 °C s 25 pM [125J]—ET-ι (skúška ETA receptora) alebo 25 pM [125J]-ET3 (skúška ETb receptora) v prítomnosti a bez prítomnosti testovanej látky. Nešpecifická väzbovosť sa stanovila s 10_7M ET-ι. Po 30 minútach sa filtráciou cez GF/B filtre so sklenenou vatou (Whatman, England) v Skatron kolektore buniek (Skatron, Lier, Norway) oddelili voľné rádioligandy od viazaných rádioligandov a filtre sa premyli s ľadovo chladným tris-HCI pufrom, pH 7,4 s 0,2 % BSA. Rádioaktivita zachytená na filtroch sa kvantifikovala s použitím Packard 2200 CA kvapalného scintilačného počítača.
-15Testy na ET antagonisty in vivo:
Samce SD potkanov s hmotnosťou 250 až 300 g sa anestetizovali s amobarbitalom, umelo ventilovali, vagotomizovali a prepichla sa miecha. Krčná artéria a jugulárna žila sa katetrizovali.
Intravenózne podávanie 1 pg/kg ETi kontrolným zvieratám viedlo k zreteľnému zvýšeniu krvného tlaku, ktoré pretrvávalo počas zdĺhavého obdobia.
Testovaným zvieratám sa intravenózne podávali injekcie (1 ml/kg) testovaných zlúčenín 30 minút pred podávaním ET-ι. Na stanovenie ET-antagonistických vlastností sa zmeny krvného tlaku testovaných zvierat porovnávali s hodnotami pre kontrolné zvieratá.
Orálne testovanie zmesných ETa a ETb antagonistov:
Samce normotenzívnych potkanov (Sprague Dawley, Janvier) s hmotnosťou 250 až 350 g sa predošetrili s testovanou zlúčeninou. O 80 minút neskôr sa zvieratá anestetizovali s uretánom a krčná artéria (na meranie krvného tlaku) a jugulárna žila (podávanie hrubého endotelín/endotelín 1) sa katetrizovali.
Po období stabilizácie sa hrubý endotelín (20 pg/kg, podávaný objem 0,5 ml/kg) o E^ (0,3 pg/kg, podávaný objem 0,5 ml/kg) sa podávali intravenózne. Krvný tlak a srdcová frekvencia sa zaznamenávali kontinuálne počas 30 minút. Výrazné a dlhotrvajúce zmeny krvného tlaku sa vypočítali ako plocha pod krivkou (AUC). Na stanovenie antagonistických účinkov testovaných látok sa AUC pre zvieratá ošetrené s látkou porovnali s AUC pre kontrolné zvieratá.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať orálne alebo parenterálne (subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne) konvenčným spôsobom. Podávanie sa môže tiež uskutočňovať s použitím aerosolov alebo sprejov cez nosohltanový priestor.
Dávka závisí od veku, stavu a hmotnosti pacienta a od spôsobu podávania.
Denná dávka účinnej zlúčeniny predstavuje zvyčajne približne 0,5 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnom podávaní a približne 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podávaní.
-16Nové zlúčeniny sa môžu použiť v konvenčných pevných alebo kvapalných farmaceutických formách, napríklad ako nepoťahované alebo (filmom)poťahované tablety, kapsule, prášky, granule, čipky, roztoky, masti, krémy alebo spreje. Tieto sa pripravujú konvenčným spôsobom. Účinné zložky sa na tento účel môžu spracovať s bežnými farmaceutickými pomocnými látkami, ako sú spojivá tabliet, plnidlá, konzervačné prísady, dezintegrátory tabliet, regulátory tečenia, plastifikátory, zmáčacie činidlá, dispergačné činidlá, emulgačné činidlá, rozpúšťadlá, činidlá spomaľujúce uvoľňovanie, antioxidanty a/alebo hnacie plyny (porovnaj H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technológie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Dávkové formy získané týmto spôsobom bežne obsahujú od 0,1 do 90 % hmotnostných účinnej zložky.
Príklady uskutočnenia vynálezu Príklad 1
Metylester kyseliny 2,3-epoxy-3,6-difenylhexánovej
1,4 g (31 mmol) 50 % hydridu sodného sa po častiach v priebehu 8 hodín pridalo do roztoku 4 g (17,8 mmol) 1,4-difenyl-1-butanónu a 2,7 ml (31 mmol) metylesteru kyseliny chlóroctovej v 60 ml THF. Po úplnom zreagovaní ketónu sa reakčná zmes pridala do zmesi ľad-voda a extrahovala sa s éterom. Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a po oddestilovaní rozpúšťadla sa izolovalo 5,5 g oleja, ktorý sa zobral do ďalšej reakcie.
Príklad 2
Metylester kyseliny 2-hydroxy-3-metoxy-3,6-difenylhexánovej g (6,75 mmol) metylesteru kyseliny 2,3-epoxy-3,6-difenylhexánovej sa predložilo s 0,5 ml metanolu v 20 ml dichlórmetánu a pridalo sa 5 kvapiek dietyléterátu fluoridu boritého. Po 2 hodinách sa zmes zahustila a zvyšok sa prečistil pomocou MPLC (gradient cyklohexán/etylacetát), pričom sa izolovalo 530 mg jedného diastereoizoméru, 720 mg druhého diastereoizoméru a 800 mg zmesnej frakcie.
-17Príklad 3
2-Hydroxy-3-metoxy-3,6-difenylhexánová kyselina (jeden diastereoizomér, stereohémia neznáma)
Druhý diastereoizomér (720 mg, 2,2 mmol) sa rozpustil v 9 ml dioxánu a pridalo sa 4,5 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa miešala počas 16 hodín a potom, po pridaní vody, sa extrahovala s éterom. Vodná fáza sa okyslila s kyselinou citrónovou a extrahovala sa s éterom, organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Izolovalo sa 936 mg oleja, ktorý sa bezprostredne nechal reagovať v ďalšej reakcii.
Príklad 4
2-(4-Metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-metoxy-3,6-difenylhexánová kyselina (jeden diastereoizomér)
195 mg (4,4 mmol) 50 % hydridu sodného, 465 mg (1,5 mmol) kyseliny 2hydroxy-3-metoxy-3,6-difenylhexánovej a 291 mg (1,5 mmol) 3,4-dimetyl-2metylsulfon-pyrimidínu sa zmiešalo v 20 ml DMF a miešalo sa pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Reakčná zmes sa pridala k 100 ml ľadu-vody, okyslila sa s kyselinou citrónovou a extrahovala s éterom. Organická fáza sa vysušila so síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Zvyšok sa prečistil pomocou MPLC (gradient cyklohexán/ etylacetát), pričom sa izolovalo 103 mg jedného diastereozoméru.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,1 - 7,5 ppm (10 H, m), 6,2 (1 H, s), 5,6 (1 H, s), 3,8 (3 H, s), 3,3 (3 H, s), 2,5 - 2,8 (3 H, m), 2,3 (3 H, s), 2,0 (1 H, m), 1,5 - 1,8 (2 H, m).
ESI MS: M+ = 436
Príklad 5
Metylester kyseliny 2,3-epoxy-3-fenyl-6-(3,4-metoxyfenyl)hexánovej (zmes diastereoizomérov):
12,6 g (44 mmol) 1-fenyl-4-(3,4-dimetoxy)fenyl-1-butanónu sa rozpustilo spolu s 8,3 g metylesteru kyseliny chlóroctovej v 50 ml DMF a pri laboratórnej teplote sa
-18po častiach v priebehu 1 hodiny pridalo 3,7 g 50 % suspenzie hydridu sodného. Reakcia prekurzora bola ukončená po celkom 1,5 hodine a reakčný roztok sa pridal k 300 ml zmesi ľad-voda. Vodná fáza sa okyslila s kyselinou citrónovou a extrahovala sa niekoľkokrát s éterom, a organická fáza sa oddelila, premyla a vysušila nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo, čím sa izolovalo 13 g oleja, ktorý sa mohol bezprostredne použiť v ďalšej reakcii.
Príklad 6
Metylester kyseliny 2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy)-3-fenyl-6-(3,4-dimetoxyfenyl)hexánovej
Zmes 3,6 g (10 mmol) metylesteru kyseliny 2,3-epoxy-3-fenyl-6-(3,4metoxyfenyl)hexánovej, 1,8 g (10 mmol) 2-(3,4-dimetoxy)etanolu a 100 mg kyseliny p-toluénsulfónovej v 50 ml dichlórmetánu sa miešala počas jednej hodiny za chladenia ľadom. Reakčný roztok sa pridal k nasýtenému roztoku hydrogénuhličitanu sodného a organická fáza sa oddelila a vysušila nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo a 4,7 g zvyšku sa prečistilo pomocou MPLC (gradient: cyklohexán/etyl-acetát), čím sa izolovalo 750 mg zmesi diastereoizomérov.
Príklad 7
2-Hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)etoxy)-3-fenyl-6-(3,4-dimetoxyfenyl)hexánová kyselina
2,1 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného sa pridalo k 750 mg (1,4 mmol) metylesteru kyseliny 2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy)-3-fenyl-6-(3,4-dimetoxyfenyl)hexánovej rozpustenej v 4,2 ml dioxánu a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. K zmesi sa potom 100 ml vody a zmes sa potom extrahovala s éterom. Následne sa neutralizovala s kyselinou chlorovodíkovou, vodná fáza sa extrahovala s éterom, éterová fáza sa vysušila so síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Izolovalo sa 620 mg oleja, ktorý sa bezprostredne použil do ďalšej reakcie.
-19Príklad 8
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy)-3-fenyl-6(3,4-dimetoxyfenyl)hexánová
164 mg (3,42 mmol) hydridu sodného, 600 mg (1,14 mmol) 2-hydroxy-3-(2(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy)-3-fenyl- 6-(3,4-dimetoxyfenyl)hexánovej kyseliny a 223 mg (1,2 mmol) 3,4-dimetyl-2-metylsulfonpyrimidínu sa zmiešalo v 10 ml DMF a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 6 hodín. Reakčná zmes sa pridala k 100 ml zmesi ľad-voda, okyslila sa s kyselinou citrónovou a extrahovala s éterom. Organická fáza sa vysušila so síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Zvyšok sa prečistil okamžitou chromatografiou (gradient cyklohexán/etylacetát), pričom sa izolovalo 115 mg jedného kryštalického diastereoiozméru.
Diastereoizomér I:
Teplota topenia: 93 až 96 °C
ESI MS: M+ = 630
Príklad 9
Kyselina 2-(4I6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3)4-dimetoxybenzyloxy)-3-fenyl-6-(3,4dimetoxyfenyl)hexánová
Diastereoizomér I:
Teplota topenia: 130 až 133 °C
ESI MS: M+ = 616
Príklad 10
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(4-metoxyfenoxy)-3-fenyl-6-(3,4-dimetoxyfenyl)hexánová
Diastereoizomér I:
Teplota topenia: 118 až 122 °C
ESI MS: M+ = 572
-20Príklad 11
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-metoxy-3-fenyl-6-(3,4-di-metoxyfenyl)hexánová
Diastereoizomér I:
Teplota topenia: 135 až 138 °C
ESI MS: M+ = 480
Diastereoizomér II:
Teplota topenia: 128-134°C
ESI MS: M+ = 480
Príklad 12
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-metoxy-3,6-difenylhexánová 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,1 - 7,5 ppm (10 H, m), 6,7 (1 H, s), 5,8 (1 H, s), 3,3 (3 H, s), 2,5 - 2,7 (3 H, m), 2,3 (6 H, s), 2,0 - 2,1 (1 H, m), 1,6 - 1,8 (2 H, m).
ESI MS: M+ = 420
Príklad 13
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-hex-3E-enoxy-3,6-difenylhexánová Diastereoizomér I:
Teplota topenia: 110 až 114 °C
ESI MS: M+ = 488
Diastereoizomér li:
ESI MS: M+ = 488
Príklad 14
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy)-316-difenylhexánová
-21 Diastereoizomér I:
Teplota topenia: 87 až 88 °C
ESI MS: M+ = 570
Diastereoizomér II:
Teplota topenia: 87 až 88 °C
ESI MS: M+ = 570
Príklad 15
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy)-3,6difenylhexánová
Diastereoizomér I:
Teplota topenia: 141 až 142 °C
ESI MS: M+ = 586
Príklad 16
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3,4-dimetoxybenzyloxy)-3,6-difenyl-hexánová
Diastereoizomér I:
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,1 - 7,5 ppm (10 H, m), 6,9 (3 H, m),6,7 (1 H, s), 5,8 (1 H, s), 4,4 (1 H, d), 4,3 (1 H, d), 3,9 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 2,5 - 2,7 (3 H, m), 2,3 (6 H, s), 2,0-2,3(1 H, m), 1,7-1,9 (2 H, m).
ESI MS: M+ = 556
Príklad 17
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3,4-dimetoxybenzyloxy)-3,6-difenylhexánová
Diastereoizomér I:
-221H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,1 - 7,5 ppm (10 H, m), 6,9 (3 H, m), 6,25 (1 H, s), 5,75 (1 H, s), 4,45 (1 H, d), 4,35 (1 H, d), 3,9 (3 H, s), 3,85 (6 H, s), 2,4 - 2,7 (3 H, m), 2,3 (6 H, s), 2,0 - 2,2 (1 H, m), 1,7 - 1,9 (2 H, m).
ESI MS: M+ = 572
Príklad 18
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(2-tiofenyletoxy)-3,6-difenylhexánová
Zmes diastereoizomérov 3:1:
Rozklad: 85 °C
ESI MS: M+ = 532
Príklad 19
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)etoxy)-3,6-difenylhexánová
Diastereoizomér I:
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,0 - 7,3 ppm (10 H, m), 6,65 (1 H, m), 6,4 (2 H, s), 5,75 (1 H, s), 3,9 (3 H, s), 3,85 (6 H, s), 3,5 - 3,7 (2 H, m), 2,8 - 2,9 (2 H, m), 2,3 - 2,5 (3 H, m), 2,3 (6 H, s), 2,0 - 2,3 (1 H, m), 1,5 - 1,7 (2 H, m).
ESI MS: M+ = 600
Príklad 20
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)etoxy)-3,6difenylhexánová
Diastereoizomér I:
Teplota topenia: 153 až 155 °C
ESI MS: M+ = 616
-23Príklad 21
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)etoxy)-3,6difenylhexánová
Diastereoizomér I:
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,0 - 7,4 ppm (10 H, m), 6,9 (1 H, dm), 6,6 - 6,75 (3 H, m), 5,8 (1 H, s), 5,5 (OH), 3,9 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 3,5 - 3,7 (2 H, m), 2,8 - 2,9 (2 H, tr), 2,3 - 2,5 (3 H, m), 2,3 (6 H, s), 2,0 - 2,3 (1 H, m), 1,5 - 1,7 (2 H, m).
ESI MS: M+ = 556
Diastereoizomér II:
ESI MS: M+ = 556
Príklad 22
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)etoxy)3,6-difenylhexánová
Diastereoizomér I:
Teplota topenia: 154 až 157 °C
ESI MS: M+ = 572
Príklad 23
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(4-karboxybenzyloxy)-3,6-difenylhexánová
Diastereoizomér I:
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 8,0 (2 H, d), 7,1 - 7,5 ppm (12 H, m), 6,8 (1 H, m), 6,8 (1
H, s), 4,6 (1 H, d), 4,5 (1 H, d), 2,5 - 2,7 (3 H, m), 2,3 (6 H, s), 2,1 - 2,25 (1 H, m),
I, 5-1,7 (2 H, m).
ESI MS: M+ = 540
Diastereoizomér II:
-24Teplota topenia: 160 až 167 °C
ESI MS: M+ = 540
Príklad 24
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(4-karboxybenzyloxy)-3,6-difenylhexánová
Diastereoizomér I:
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 8,0 (2 H, d), 7,1 - 7,5 ppm (12 H, m), 6,2 (1 H, m), 5,6 (1 H, s), 4,55 (1 H, d), 4,45 (1 H, d), 3,9 (3 H, s), 2,5 - 2,7 (3 H, m), 2,3 (3 H, s), 2,1 2,25 (1 H, m), 1,6-1,8(2 H, m).
ESI MS: M+ = 556
Diastereoizomér II:
ESI MS: M+ = 556
Príklad 25
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(4-metoxyfenoxy)-3,6-difenylhexánová
Diastereoizomér I:
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,1 - 7,5 ppm (10 H, m), 6,5 - 6,8 (5 H, m), 5,9 (1 H, s), 3,75 (3 H, s), 2,2 - 2,7 (4 H, m), 2,3 (6 H, s), 1,5 -1,7 (2 H, m).
ESI MS: M+ = 512
Diastereoizomér II:
ESI MS: M+ = 512
Príklad 26
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(4-metoxyfenoxy)-3,6-difenylhexánová
Diastereoizomér I:
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,1 - 7,5 ppm (10 H, m), 6,5 - 6,9 (4 H, m), 6,2 (1 H, s), 5,75 (1 H, s), 3,8 (3 H, s), 3,75 (3 H, s), 2,2 - 2,7 (4 H, m), 2,3 (3 H, s), 1,5 -1,7 (2 H, m).
-25ESI MS: M+ = 528
Diastereoizomér II:
ESI MS: M+ = 528
Príklad 27
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-2E-propenoxy)3,6-difenylhexánová
Diastereoizomér I:
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,1 - 7,4 ppm (10 H, m), 6,6 (1 H, s), 6,55 (2 H, s), 6,3 (1 H, s), 6,2 (1 H, dtr), 5,9 (1 H, d), 4,0 - 4,2 (1 H, m), 3,85 (3 H, s), 3,8 (3 H, s), 3,75 (3 H, s), 3,4 (1 H, m), 2,4 - 2,7 (3 H, m), 2,3 (6 H, s), 2,0 - 2,1 (1 H, m), 1,5 -1,7 (2 H, m).
ESI MS: M+ = 612
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 1 sa môžu pripraviť podobným spôsobom ako je opísané vo všeobecnej časti.
Het | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | T“ | 2)2* | « v | 1 | 2)2* | 1 | 1 | 1 | « x— | 1 | ||
>- | Z | z | z | z | z | 1 | 1 | 1 | z | z | 1 | z | z | z | z | 1 | z |
X | z | z | z | z | z | 1 | 1 | z | z | 1 | z | z | z | z | 1 | z | |
u | o | 9. | |||||||||||||||
I | I | z | x | o | z | z | CM | o | z | z | z o | ||||||
s | o | o | o | o | CM X | 1 | 1 | 1 | o | o | 1 | O | CM X | o | o | 1 | |
z | o | z | g | z | |||||||||||||
9, | z | 9. | z | o | |||||||||||||
n a: | Me | Me | Φ 2 | z o | o g | 1 | 1 | Me | Me | 1 | z g | o g | Me | Me | 1 | z g | |
φ | <*> U. | Φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | |||||||||
© | Σ | s | z | φ | S | z | z | φ | 2 | Z | |||||||
X. | S | O | o | o | o | 1 | 1 | 1 | 2 | O | 1 | o | o | 2 | O | 1 | O |
(M | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | |
I | I | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | |
g | o | g | g | g | g | g | g | g | 9. | 9. | g | 9. | o (M z | g_ | g | 9. | |
Z | Z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | ||
g | o | g | g | g | g | g | g | g | g | g | g | g | g | g | g | 9. | |
Z | Z | z | z | z | z | ž' | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | |
CD | o | o | o | o | o | o | o | o | o | a | o | o | o | o | o | o | o |
N | o | o | W | o | o | o | o | o | O | O | o | O | o | o | O | o | O |
>» | >. | >. | >» | ||||||||||||||
c | c | c | c | ||||||||||||||
Φ | Φ | φ | Φ | ||||||||||||||
M- | »*r | M- | ‘♦r | ||||||||||||||
>» | >» | >» | >> | >» | Á | x | J, | i | |||||||||
C ω | c Φ | C Φ | §f | «2 | C Q) | s | z | 5 | |||||||||
J) | <L | J) | J) | d) | J) | 9 | 9 | g | di-01 | ||||||||
Σ | z | s | z | Z | T? | p | TJ | ||||||||||
Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | O | 9 | o | O | I | i | J | 4 | |||
CĹ | s | S | S | s | s | 4- | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | m | CO | CO | m | ||
>> | >. | >» | >. | >. | >» | >. | >. | >. | >» | >» | >> | >. | >> | ||||
c | c | C | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | C | c | C | C | |
m | <u | Φ | Φ | Φ | φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ |
Z | LL | LL | LL | LL | LL | LL | LL | LL | LL | LL | Ll | Ll | LL | LL | LL | LL | Ll |
>. | >> | >1 | >. | >. | >> | >, | >, | >, | >» | >» | >1 | >> | >» | >. | >. | ||
c | c | Ľ | C | C | C | e | C | C | C | c | c | C | C | e | C | C | |
v | φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | φ | Φ | Φ | Φ | Φ | φ | Φ | Φ | φ | Φ | Φ |
CĹ | LL | u. | Ll | LL | LL | LL | LL | LL | LL | LL | Ll | LL | LL | LL | LL | Ll | LL |
Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | |
o | O | O | o | o | o | o | o | o | o | O | o | o | o | o | O | o | |
o | O | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | |
Z | u | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
T— | 5 | o | ▼— | CM | CO | in | CO | N- | |||||||||
<5 | — | 9 | CO 1 | m 1 | «? | h- 1 | CD 1 | 9 | 1 | τ- ι | 1 | 1 | T“ 1 | 1 | 1 | V— 1 |
1 | es | 1 | 1 | v | ts | 1 | 1 | 1 | ts | 1 | 1 | 1 | T“ | cs | 1 | 1 | ||||||||
z | z | 1 | 1 | z | z | z | 1 | z | z | 1 | z | z | z | z | 1 | 1 | z | z | z | z | 1 | 1 | z | z |
z | z | 1 | 1 | z | z | z | z | z | 1 | z | z | z | z | 1 | Z | z | z | z | 1 | 1 | z | z | ||
o | o | o | ||||||||||||||||||||||
z | z | o | z | z | o | -ŕ1 | z | z | CM | o | £ | z | CM | o | z | z | ||||||||
o | o | 1 | 1 | CM I | o | o | 1 | CM Z | o | 1 | o | o | JL 9. | CM Z | 1 | 1 | o | o | ^^B O | CM T | 1 | 1 | o | o |
o | o | z | z | o | CM I | o | ||||||||||||||||||
z | z | o | 9. | z | 9. | z | ||||||||||||||||||
0) s | Φ 2 | 1 | 1 | o o | Φ 2 | Φ 2 | 1 | (OC | z o | 1 | Φ 2 | Φ 2 | z o | (OC | 1 | 1 | Φ 2 | Φ 2 | z o | o O | 1 | 1 | Φ 2 | Φ 2 |
(D | Φ | φ | Φ | Φ | φ | Φ | φ | φ | Φ | Φ | Φ | |||||||||||||
2 | Φ | 2 | Φ | 2 | 2 | 2 | 2 | Φ | 2 | 2 | φ | 2 | 2 | 2 | φ | 2 | ||||||||
O | 2 | 1 | 1 | O | 2 | O | 1 | O | o | 1 | O | 2 | O | O | 1 | 1 | 2 | O | O | O | 1 | 1 | 2 | O |
CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM |
z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
o | o | 9. | 9. | o | o | u | o | o | 9i | o | o | o | o | o Ol z | o | o (M z | o N z | o Ol z | o | o Ol z | o | 9i | 9i | o |
z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | |||||
o | o | o | 9, | 9í | o | 9. | o | 9. | o | o | o | 9. | o | o | o | o | o | o Ol z | 9. | o | o | o | o | o |
z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | |
o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
o | o | o | o | o | o | O | o | o | O | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
x | x | x | x | x | x | |||||||||||||||||||
N | N | N | N | N | N | |||||||||||||||||||
c | c | c | c | c | C | |||||||||||||||||||
Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | ||||||||||||||||||||
>» | x | >% | 3^ | >* | >1 | 23 | 9 | 23 | 23 | 23 | ||||||||||||||
> c | > c | >% c | > c | > c | x c Φ | x c φ | >t c (D | c <1> | >» c Φ | >t c <|> | N C Φ .Q I | N c Φ 23 | -benz | -benz | -benz | -benz | J) 2 Q | 2 O | J) 2 Q | <l> 2 Q | J) 2 O | J) 2 O | tenzyl | >enzyl |
Ä | Ä | Ä | Ä | Ä | v | T | v | v | '•r | v | d) | J) | <b | d> | d) | <b | 1 | 1 | 1 | T | 1 | I Q | AJ | AJ |
*r | Ύ | Ύ | _L | J) | <l> | J) | J) | J) | J) | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | O | Q | O | a | a | J) | <L | ||
9 | 9 | Ó | 9 | 2 | 2 | 2 | =? | 2 | 2 | O | 9 | 9 | 9 | O | 9 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 2 | 2 | |
í | 4 | 4- | 4 | 4 | 4 | 4 | 4- | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | CO | CO | ri | ri | ri | 03 | 4 | 4 |
x | x | 5, | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | X | x | x |
C | c | C | c | c | c | c | c | c | C | c | c | c | c | c | c | c | c | c | C | C | C | C | c | c |
Φ | d) | a> | Φ | 0) | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ |
Z | Z | u. | U. | LL | LL | LL | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
3, | 3, | 3, | X | X | X | x | x | x | x | x | x | 3, | x | 3, | x | 3» | x | 3» | x | 3. | x | x | ||
C | C | c | C | C | C | C | c | c | c | c | c | c | c | C | C | C | C | C | c | C | c | c | c | c |
<D | Φ | φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | e | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ |
U. | LL | LL | LL | LL | LL | LL | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | z | z | z | z | Z | z | z | z | ĹLJ | z | Z | z | Z | Z | Z | z | Z | Z |
o | o | O | o | o | o | o | O | O | O | O | O | O | O | o | O | o | O | o | O | O | O | o | O | O |
o | O | O | O | o | o | O | o | o | o | O | o | o | o | o | O | o | o | O | o | o | o | o | o | o |
o | O | o | O | o | o | ϋ | o | o | o | O | o | o | o | o | O | o | o | O | o | o | o | o | o | o |
CO | t» | o | V“ | cs | (*> | M· | U) | tO | x | to | t» | o | ts | to | in | to | 1-37 | 00 | c» | o | ts | |||
1 | CM 1 | CM 1 | CM 1 | CM 1 | 9 | CM 1 | CM 1 | CM 1 | 9 | 9 | CO 1 | 9 | CO 1 | CO 1 | CO 1 | CO 1 | co 1 | co | 1 | T | T |
CM | l | 1 | 1 | 1 | CM | 1 | 1 | CM | 1 | 1 | ŕ? | 1 | 1 | cm | 1 | 1 | CM | 1 | 1 | V | 1 | CM | ||
1 | z | Z | z | z | 1 | 1 | z | z | 1 | z | z | 1 | z | z | 1 | z | Z | 1 | Z | z | 1 | Z | z | 1 |
1 | z | z | z | z | 1 | z | z | 1 | z | z | 1 | z | z | 1 | z | z | z | z | 1 | Z | z | 1 | ||
1 | x o | x o | o CM X o x 9 x u | o CM I o CM X o o | 1 | 1 | x o | x o | 1 | x o | x o | 1 | x o | I o | 1 | x o | x o | 1 | x o | x o | ( | X o | x o | 1 |
1 | Φ s | Φ s | 1 | 1 | Φ z | Φ z | 1 | Φ z | Φ z | 1 | Φ z | Φ Z | 1 | Φ z | Φ Z | 1 | Φ z | Φ z | 1 | Φ z | Φ Z | 1 | ||
1 | Φ s | Φ s o | Φ s o | Φ s o | 1 | 1 | Φ z | Φ z o | 1 | Φ z | Φ Z O | 1 | Φ Z | φ Z o | 1 | Φ z | φ Z O | 1 | UJ | n LL O | 1 | Φ z | φ Z O | 1 |
(M I o N x o CM x o | CM x o CM x o CM x o | CM X O CM X 9 x o | CM X O CM X o CM X o | CM X o IM X o CM X o | CM x o CM x o CM x o | CM x o CM I o CM x o | N x o CM x o CM x o | CM x o (M x o CM x o | CM X o CM I o CM X o | CM X o (M x o CM X o | CM I o CM X o CM X o | CM x o . cm x o CM x o | CM X o CM X o CM X o | <M x O CM X o CM X o | CM x o CM x o CM x o | CM X o CM X o CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM x o CM X o CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM X o (M x o CM X o | CM X o CM X o CM I o |
o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
4-Me-benzyl | 4-COOH-benzyl | 4-COOH-benzyl | 4-COOH-benzyl | 4-COOH-benzyl | Φ -Q 1 x o o 3 | 4-COOH-benzyl | 4-CI-benzyl | 4-CI-benzyl | ν' c Φ XI 1 O 4 | 4-SMe-benzyl | 4-SMe-benzyl | 4-SMe-benzyl | 3-COOH-benzyl | 3-COOH-benzyl | 3-COOH-benzyl | 4-C OOH-3-OMe-benzyl | 4-COOH-3-OMe-benzyl | 4-COOH-3-OMe-benzyl | N* Φ XI Φ Z x O O | 4-COOH-3-OMe-benzyl | 4-COOH-3-OMe-benzyl | 4-COOH-3-Me-benzyl | 4-COOH-3-Me-benzyl | 4-COOH-3-Me-benzyl |
Fenyl | x c (D U. | x c Φ u | X C Φ LL | x c Φ LL | x c Φ LL | x c Φ LL | x c Φ LL | x c Φ LL | x c Φ Ll | x CZ Φ LL | x c Φ LL | X c Φ LL | x c Φ IL | x c Φ LL | x c Φ LL | x c Φ LL | x c Φ LL | x c Φ IL | x c Φ LL | x c Φ LL | x c Φ LL | x c Φ LL | x c Φ ll | x c Φ LL |
Fenyl | X C Q) U. | x c Φ u. | X C Φ U. | X C Φ IL | X C Φ LL | X C Φ IL | x c Φ LL | X C Φ Ll | X c Φ IL | >* c Φ U- | c Φ ĽL· | >, c d) U- | X C Φ LL | X C Φ IL | C? Φ LL | X C Φ U. | X c Φ LL | X c Φ Ll | x c Φ Ll | X C Φ LL | X C Φ LL | X C Φ LL | *>» c Φ U- | X C Φ IL |
COOH | X O o o | x O O O | X O O O | I O o o | X o o o | X O O O | X o o o | X O o o | X O o o | x o o o | I o o o | x o o o | X o o o | x O O O | X o o o | x O O O | X o o o | X O o o | X O o o | X O O O | I o o o | X O o o | I o o o | X O o o |
1-43 | m T | CO T | r>- | oo t | a> T | o to 1 | •9 | CM m 1 | CO 9 | s | to m 1 | CO in 1 | x tn 1 | 00 tn 1 | O) in 1 | o <9 | 9 | CM 9 | CO 9 | in <9 | CO 9 | x <9 |
1 | 1 | CN | 1 | 1 | CN | 1 | 1 | 1 | 1 | y— | CN | 1 | 1 | 1 | 5“ | CN | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | v | ||
z | Z | z | 1 | z | Z | z | Z | z | z | 1 | 1 | Z | z | z | Z | 1 | 1 | z | Z | Z | z | z | 1 | |
z | Z | z | z | Z | 1 | z | Z | Z | z | 1 | 1 | z | z | z | z | 1 | z | z | Z | z | z | 1 | ||
$ I o cm I 9, x o | x o | x o | 1 | x o | x o | 1 | x o | x o | O CM X o CM X o o S·** | $ I 9, x 9, x o | ( | 1 | x o | x o | ? o £ o £ o | o CM I o <M X o o | 1 | 1 | x o | x o | x o | u x 9, x u x υ | o CM X o CM I o O Se·* | 1 1 |
Φ s | Φ 2 | 1 | Φ 2 | Φ 2 | 1 | Φ 2 | Φ 2 | 1 | 1 | Φ 2 | Φ 2 | 1 | Φ 2 | Φ 2 | Φ 2 | |||||||||
OMe | Φ s | Φ z o | 1 | Φ 2 | Φ 2 o | 1 | Φ 2 | Φ 2 o | Φ 2 O | Φ 2 O | 1 | 1 | Φ 2 | Φ 2 O | Φ 2 O | Φ 2 O | 1 | 1 | n LL O | φ 2 | φ 2 O | Φ 2 O | Φ 2 O | 1 |
CM X o CM x o CM x o | CM x o CM I o CM x o | CM x o CM x o CM x o | CM x o CM X o CM X o | CM x o CM x o CM x o | CM x o CM x o CM x o | CM x o CM x o CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM x o CM x o CM x o | CM X o CM X o CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM x o CM x o CM X o | CM x o CM x u CM x o | CM I o CM X o CM X o | CM X o CM X O CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM X o CM I o CM X o | CM x o CM x o CM x o | CM X o CM X o CM X o | IM X o CM X o CM I o | CM X o CM X o CM X o | IM X o CM X o CM X o | CM X o CM I o CM X o | CM X o CM X O CM X o | CM X o CM X O CM X o |
o | o | o | O | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | O | o | O | o | o | o | o | O | o | O | O |
4-COOH-3-Me-benzyl | 4-Etyl-benzyl | 4-Etyl-benzyl | 4-Etyl-benzyl | 2-Fenyl-etyl | 2-Fenyl-etyl | 2-Fenyl-etyl | 2-(4-Me-fenyl)-etyl | 2-(4-Me-fenyl)-etyl | 2-(4-Me-fenyl)-etyl | 2-(4-Me-fenyl)-etyl | 2-(4-Me-fenyl)-etyl | 2-(4-Me-fenyl)-etyl | 2-(4-OMe-fenyl)-etyl | 2-(4-OMe-fenyl)-etyl | 2-(4-OMe-fenyl)-etyl | 2-(4-OMe-fenyl)-etyl | 2-(4-OMe-fenyl)-etyl | 2-(4-OMe-fenyl)-etyl | 2-(4-OMe-Fenyl)-Etyl | 2-(3,4-DiOMe-fenyl)-etyl | 2-(3,4-DiOMe-fenyl)-etyl | 2-{3,4-DiOMe-fenyl)-etyl | 2-(3,4-DiOMe-fenyl)-etyl | 2-(3,4-DiOMe-fenyl)-etyl |
Fenyl | >> c Φ u. | >» c Φ U- | >> c Φ u. | >. c φ ll | >» c Φ u. | >> c Φ u. | >» c Φ LL | >s C Φ LL | >» c φ LL | >, c Φ LL | >» c Φ Ll | >» c Φ LL | 5* c Φ Ll | >» c Φ LL | >» c Φ LL | >, c Φ U. | >» c Φ LL | φ LL | >> c Φ LL | c Φ LL | >. c φ LL | >, c Φ LL | > c Φ LL | >> c Φ LL |
Fenyl | c Φ LL | c Φ ll | >» c Φ U- | > c Φ u. | >» c Φ LL | >» c Φ Ll | >. C Φ LL | >» c Φ LL | >» C Φ LL | >. C Φ LL | c Φ Ll | >» C Φ LL | c £ | >» C Φ LL | C Φ ll | >. C Φ LL | >> C Φ LL | >> C Φ LL | >. c £ | C Φ LL | c (D LL | >» C Φ LL | >. C Φ LL | >. C Φ U. |
COOH | X O O O | x O O O | x O O O | X O O O | X O o o | X o o o | X o o o | X o O O | X O O O | I o O O | X O O | I o o o | x o o o | X o o o | X O O o | X o o o | X o o o | X o o o | x o o o | X o o o | x o o o | X o O o | X o o o | X O O o |
00 | σ> «? | o r- 1 | •V | CN ιγ | CO r- 1 | s 1 | in ιγ | co I*. 1 | i»· 1^ | 00 ιγ | s 1 | o cp | T“ | CN 00 1 | CO oo 1 | ''T 00 | m 00 | CO 00 1 | b- | oo cp | σ> | o 2 | T“ cp | CN 9 |
N | 1 | 1 | 1 | 1 | T“ | CN | 1 | 1 | CN | 1 | I | CN | 1 | I | CN | 1 | I | CN | I | I | CN | I | l | |
1 | z | z | z | z | z | z | 1 | z | z | I | z | z | z | 1 | z | z | I | z | z | I | z | z | ||
1 | z | z | z | z | 1 | z | z | z | z | I | z | z | z | 1 | z | z | I | z | z | z | z | |||
1 | CH | CH | $ g CM X o x o | o CM I o CM X o o | ( | 1 | CH | CH | ( | CH | CH | I | CH | CH | o CM I o CM X o o | 1 | CH | CH | I | CH | CH | CH | CH | |
1 | Me | Me | 1 | 1 | Me | Me | 1 | Me | Me | I | Me | Me | 1 | Me | Me | I | Me | Me | I | Me | Me | |||
1 | Me | OMe | OMe | OMe | 1 | Me | OMe | 1 | Me | OMe | I | Me | OMe | OMe | 1 | Me | OMe | I | Me | OMe | I | Me | OMe | |
CM I o CM I o CM x o | CM X o CM X o CM X o | CM X o IM X o CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM x o IM x o CM X o | CM x o IM x o CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM X o IM X o CM X o | CM X o CM X o CM x o | CM x o IM X o (M x o | CM X o CM I o CM X o | CM X o CM I o CM X o | CM I o CM x o CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM X o CM X o CM X o | IM x o CM x o CM x o | CM X o CM X o CM X o | IM X o CM X o CM X o | CM x o CM x o CM x o | CM X o CM X o CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM x o CM X o CM X o | IM X o IM I o CM X o | CM X o CM I o CM X o |
o | o | O | O | O | o | O | o | o | o | o | O | o | o | O | o | o | o | o | o | O | o | o | o | o |
2-(3,4-DiOMe-fenyl)-etyl | 2-(4-COOH-fenyl)-etyl | 2-(4-COOH-fenyl)-etyl | 2-(4-COOH-fenyl)-etyl | 2-(4-COOH-fenyl)-etyl | 2-(4-COOH-fenyl)-etyl | 2-(4-COOH-fenyl)-etyl | 2-(4-SMe-fenyl)-etyl | 2-(4-S Me-fenyl)-etyl | 2-(4-SMe-fenyl)-etyl | 2-(4-CI-fenyl)-etyl | 2-(4-CI-fenyl)-etyl | 2-(4-CI-fenyl)-etyl | 2-(3,4-DiCI-fenyl)-etyl | 2-(3,4-DiCI-fenyl)-etyl | 2-(3,4-DiCI-fenyl)-etyl | 2-(3,4-DiCI-fenyl)-etyl | 2-(4-COOH-3-OMe-fenyl)-etyl | 2-(4-COOH-3-OMe-fenyl)-etyl | 2-(4-COOH-3-OMe-fenyl)-etyl | 3-fenyl-propyl | 3-fenyl-propyl | 3-fenyl-propyl | 3-(3,4,5-triOMe-fenyl)prop-2E-enyl | 3-(3,4,5-triOMe-fenyl)prop-2 E-enyl |
Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl |
Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl |
x O o o | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | x O o o | COOH | COOH | COOH | x O o o | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH |
n a> 1 | σ> 1 | IO cp | 1-96 | 1^ Oi 1 | 00 O) 1 | Oi | o o 1 | o 1 | CM O 1 | 1-103 | 1-104 | in o T“ 1 | 1-106 | 1-107 | oo o 1 | Oi o 1 | 1-110 | 1-111 | 1-112 | 1-113 | 1-114 | 1-115 | 1-116 | 1-117 |
CN | 1 | 1 | CN | 1 | 1 | CN | 1 | 1 | 1 | 1 | CN | 1 | 1 | V | 1 | 1 | CN | 1 | 1 | 1 | 1 | V“ | ||
1 | z | z | 1 | z | z | 1 | z | z | 1 | z | z | 1 | z | z | 1 | z | z | 1 | z | z | z | z | z | 1 |
1 | z | z | 1 | z | z | z | z | 1 | z | z | l | z | z | 1 | z | z | 1 | z | z | z | z | Z | 1 | |
o | ||||||||||||||||||||||||
x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | CM | O | ||||||||
1 | o | o | 1 | o | o | 1 | o | o | i | o | o | 1 | o | o | 1 | o | o | 1 | o | o | o | O | CM T | 1 |
CM I | o | |||||||||||||||||||||||
9, | I | |||||||||||||||||||||||
Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | (D | Φ | Φ | Φ | x | o | ||||||||
1 | z | z | 1 | 2 | s | 1 | s | 2 | 1 | z | s | 1 | s | 5 | 1 | z | Σ | 1 | s | s | z | o «Μ* | o X··* | 1 |
Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | φ | Φ | W LL· | Φ | Φ | |||||||||||||||
o | s | Φ | s | Φ | :> | Φ | Σ | Φ | Σ | Φ | Σ | Φ | s | s | 2 | |||||||||
1 | :> | o | 1 | i> | o | 1 | s | o | 1 | o | 1 | z | O | 1 | z | O | 1 | s | o | o | o | O | 1 | |
CM | (M | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | (M | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | |||||
X | x | X | X | x | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | x | X | x | X | X | X | x | X | x |
o CM I | o | ϋ CM I | o | ϋ | o CM I | o CM X | o CM X | o | o. | o | o. | o | o | o | o | o | o N x | o N I | o | o | o | o | o | o |
I | i1 | x | x1 | x | x | x | í' | x | I | x | I | I | x | x | x | I | I | |||||||
o | 9 | o | o | o CM X | o | o | o | o. | o | o | 9 | o | o | o | o | o | o CM I | o | o CM X | 9 | o | o | o | o |
í' | I | I | I | x | x | x | I | í' | í' | I | í' | í' | í' | I | I | I | x | I | x | I | I | |||
o | o | o | o | o | ϋ | o | o | ϋ | o | ϋ | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | ϋ | o | o | o |
o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | O | o | O | o | o | o | o | O | o | o | o | o | o | o | o |
E-enyl | t | φ | >. Φ | ž* | Σ' | |||||||||||||||||||
-fenyl)prop-2 | ioxy-fenyl)-e | ioxy-fenyl)-e | ioxy-fenyl)-e | nofenyl)-etyl | nofenyl)-etyl | nofenyl)-etyl | yl)-etyl | yl)—etyl | yl)—etyl | -OMe-fenyl)- | -OMe-fenyl)- | -OMe-fenyl)- | I >. 1 O Φ | etoxyfenyl)-e | etoxyfenyl)-e | Me-fenyl)-etyl | Me-fenyl)-etyl | Me-fenyl)-etyl | ||||||
OMe- | ylénd | ylénd | ylénd | ylami | ylami | ylami | xyfen | xyfen | xyfen | t | t | t | E | -3-m | -3-m | |||||||||
C | <D | φ | φ | φ | φ | φ | 2 | E | 2 | 2 | 2 | 2 | c? | & | & | O | O | O | ||||||
E | fc | fc | E | E | E | 7» | 7, | K | 7, | Ό >> | s | O | 1 | 7 | 7 | 7 | ||||||||
4 | 4 | 4 | 7 | 7 | 7 | £ | 7 | 7 | -C | 7 | T | T | in | in | in | |||||||||
co | P) | CO | CO | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | co | co' | co' | ||||||||
x | T | T | T | T | T | T | T | T | T | T | 1 | T | 1 | T | T | *»·»>» 1 | T | T | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ |
Csl | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | s | s | S | 2 | z | ||
>» | >t | >» | >s | >» | ||||||||||||||||||||
c | c | c | c | c | c | |||||||||||||||||||
Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | |||||||||||||||||||
7 | 7 | 7 | 7 | J. | 7 | |||||||||||||||||||
φ s | Φ Z | ώ S | φ 2 | Φ S | ώ S | |||||||||||||||||||
o | O | o | o | O | o | |||||||||||||||||||
>» | >» | >» | >» | >» | >» | >» | >» | >» | >» | >. | >. | >. | 5. | >» | >. | >» | >, | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | |
c | C | C | C | C | c | C | C | C | C | C | C | C | C | C | C | C | C | c | j. | A | A. | A. | A. | |
Φ | o | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | V | V | V | |||
ll | u. | u. | u. | U- | u. | ll | LL | u. | u. | LL | iL | LL | LL | LL | LL | LL | LL | Ll | co' | co | co' | co | CO | co |
> | > | >. | > | >» | >. | >, | >> | ?. | >» | >, | >. | >. | >. | >. | >, | >> | >. | >. | > | >. | ||||
c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | C | C | C | C | C | r | C | C | C | c | c | C | c | c | c |
Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ |
u. | u. | u. | ll | LL | u. | LL | ll | u. | u. | LL | Ll | Ll | LL | LL | LL | LL | LL | LL | LL | LL | LL | LL | LL | U. |
X | I | X | X | X | X | X | X | x | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | I | X |
O | O | O | O | o | O | O | O | O | O | o | O | O | o | o | O | o | o | o | o | O | o | O | o | O |
O | o | O | o | o | o | O | o | o | O | o | o | o | o | o | O | o | o | o | o | O | O | o | o | O |
O | o | □ | ϋ | o | o | O | ϋ | o | ϋ | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | O | O | o | o | O |
00 | en | o | v· | CN | CO | -e | m | CO | CO | CD | o | M— | CN | <0 | V | to | CO | 1^ | 00 | CD | o | CN | ||
CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CO | CO | CO | co | co | CO | CO | CO | CO | CO | |||||
X“ | ▼— | t— | T“ | v™ | V | T“ | T— | T” | ||||||||||||||||
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | — | — |
2)2* | 1)1* | 1 | 1 | 2)2* | I | 1 | 1 | 1 | ♦ V” | l | I | I | 1 | 1 | I | I | 1 | S? | 1 | I | I | |||
ι | 1 | z | z | I | z | z | z | z | I | z | z | z | I | z | z | z | z | z | I | z | z | z | ||
I | 1 | z | z | I | z | z | z | z | I | z | z | z | I | I | z | z | z | I | z | z | 1 | z | z | z |
1 | 1 | CH | CH | I | 9 I 9 x ¥ o | o CM x o CM X o o | x o | CH | I | o x o I o x o | CH | CH | I | I | o CM X o CM X o o | CH | CH | I | o CM x o CM X ϋ o | o CM X o CM X ¥ o | ( | CH | CH | o x1 9 x o x1 o |
Me | Me | I | Me | Me | I | Me | Me | I | I | Me | Me | I | 1 | Me | Φ S | |||||||||
1 | 1 | φ S | OMe | I | OMe | OMe | <u S | OMe | I | OMe | OMe | Me | ( | I | OMe | Me | OMe | I | OMe | OMe | 1 | OMe | Me | OMe |
CM I ϋ CM I ο CM I ϋ | CM x o CM x o CM x o | CM X o CM X o CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM x o CM x o CM x o | CM X o CM X o CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM X o CM X o IM X O | CM X o CM X ϋ CM I o | CM X 9 x o CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM X o CM X o CM X ϋ | CM X o IM X o CM X ϋ | CM x o CM x o CM x o | CM x O IM x o CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM X o (M X o (M x o | CM X o CM X o CM X o | CM x o CM x o CM X ϋ | CM X o CM X u CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM I o CM I o CM X o | CM X o CM X o CM x o | (M X o CM I o CM X o | CM X o CM X o CM X o |
ο | o | o | o | o | o | o | o | O | O | O | o | o | o | O | o | o | o | o | o | o | o | O | 0 | o |
Me | 4-OMe-fenyl | 4-OMe-fenyl | 4-OMe-fenyl | 4-OMe-fenyl | 4-OMe-fenyl | 4-OMe-fenyl | 3,4-di-OMe-fenyl | 3,4-di-OMe-fenyl | 3,4-di-OMe-fenyl | 3,4-di-OMe-fenyl | 4-Cl-fenyl | 4-CI-fenyl | 4-CI-fenyl | 4-CI-fenyl | 4-CI-fenyl | 4-Me-fenyl | 4-Me-fenyl | 4-Me-fenyl | 4-Me-fenyl | 4-Me-fenyl | 4-Me-fenyl | 4-OMe-benzyl | I-- 4-OMe-benzyl | 4-OMe-benzyl |
3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | |- 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl |
Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl j | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl |
x o o o | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | x o o o | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | x o o o | COOH |
1-143 | 1-144 | 1-145 | 1-146 | 1-147 | 1-148 | 1-149 | 1-150 | 1-151 | 1-152 | 1-153 | 1-154 | 1-155 | 1-156 | 1-157 | 1-158 | 1-159 | 1-160 | S | 1-162 | 1-163 | 1-164 | 1-165 | 1-166 | 1-167 |
1 | cm | 1 | 1 | 1 | 1 | x—*» CM | 1 | 1 | CM* | 1 | 1 | 1 | 1 | CM | 1 | 1 | 1 | 1 | CM | 1 | ||||
z | 1 | 1 | z | z | z | z | 1 | z | z | 1 | z | z | z | z | 1 | 1 | z | z | 1 | z | z | 1 | z | |
z | 1 | z | z | z | z | 1 | z | z | 1 | z | z | z | z | 1 | 1 | z | z | 1 | z | z | 1 | z | ||
o N I o CM I υ o | 1 | x: O | x o | $ x 9, x 9, x o | o CM X o CM X o o | 1 | 1 | I o | x o | 1 | x o | x o | u x <Ä x υ x u | «*> o M X o CM I o o | 1 | 1 | x o | x o | 1 | x o | x o | 1 | x o | |
1 | 1 | φ S | Φ z | 1 | Φ 2 | Φ 2 | 1 | Φ s | Φ s | 1 | 1 | Φ z | Φ s | 1 | Φ s | Φ s | 1 | Φ s | ||||||
OMe | ! | 1 | Φ S | (U S O | φ S O | (U s o | 1 | 1 | Φ s | Φ s O | 1 | Φ s | Φ Σ o | Φ Σ O | Φ Σ O | 1 | 1 | Φ s | Φ z o | 1 | Φ s | Φ s o | 1 | Φ s |
CM Z o CM I o CM X o | CM X c CM X o CM X o | CM x o CM x o CM X o | CM X o CM X o CM X o | IM X o CM X o CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM x O CM x o CM x O | (M x o CM X o CM X o | CM x o CM x o CM I o | CM x o CM x o CM x o | IM X o IM X o (M x o | CM x o CM x o CM X o | CM I o CM x o CM x o | CM x o CM x o CM x o | CM X o IM X o (M x o | CM I o CM X o CM I o | CM x o IM x o CM x o | CM x o CM x o IM x o | CM x υ CM X o CM X o | CM x o CM x o CM x o | N x o N x o CM x o | CM x o (M x o CM x o | CM x o (M x o CM x o | CM X o (M x o CM x o | IM x o CM x o CM x o |
O | o | o | O | o | o | O | O | o | o | O | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
4-OMe-benzyl | 4-OMe-benzyl | 4-OMe-benzyl | 3,4-Di-OMe-benzyl | 3,4-Di-OMe-benzyl | 3,4-Di-OMe-benzyl | 3,4-Di-OMe-benzyl | 3,4-Di-OMe-benzyl | 3,4-Di-OMe-benzyl | 4-Me-benzyl | 4-Me-benzyl | 4-Me-benzyl | 4-COOH-benzyl | 4-COOH-benzyl | 4-COOH-benzyl | 4-COOH-benzyl | 4-COOH-benzyl | 4-COOH-benzyl | 4-CI-benzyl | 4-CI-benzyl | 4-CI-benzyl | 4-SMe-benzyl | 4-SMe-benzyl | 4-SMe-benzyl | 3-COOH-benzyl |
3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | | 3,4-diOMe-fenyl | i 3 1 CO | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl |
Fenyl | >» c ai LL | c <D LL | >· c (U LL | >< c il | >. c v U- | >* c o LU | >» C Φ LL· | c Φ LL | >, c φ LL | >, c φ LL | >, c φ Ll | >, c φ LL | >» c φ LL | >» c φ Ll | >. c φ Ll | >, c φ Ll | >» c φ IL | >. c φ Ll | >. c φ Ll | >S c φ LL | >. c φ Ll | >» c φ IL | >. c φ Ll | c Φ LL |
COOH | COOH | X o o υ | COOH | X o g | COOH | x o g | COOH | COOH | X o o o | I o o o | COOH 1 | COOH | x o o o | COOH | I O O O | COOH | X o o o | COOH | X O o o | COOH | X O o o | COOH | X O o o | X o O O |
00 CO τ- ι | Ol CD 1 | o r*· 1 | X“ r*. 1 | g 1 | n r- | s τ- ι | W r*. τ- ι | (0 o. V 1 | h* 1 | 00 r- T“ 1 | cn r* 1 | O 00 1 | V 00 1 | CM CO 1 | CO 00 T- | '’t 00 τ- ι | U) 00 1 | CO 00 1 | b* 00 1 | 00 00 1 | σ> 00 T“ 1 | o o> TJ- | τ- Ο) TJ | CM a> TJ· |
1 | c\T | c\T | V | I | CN | l | I | I | CN | 1 | cí | I | I | I | CN | I | ||||||||
z | z | z | I | z | z | z | z | z | z | z | I | z | Z | l | z | z | Z | z | I | I | z | |||
z | I | z | z | z | z | I | z | z | I | z | z | z | I | z | Z | 1 | z | z | z | z | I | I | z | |
CH | I | CH | CH | ( | CH | CH | CH | CH | I | £ ¥ $ o | CH | CH | I | CH | CH | 1 | CH | CH | o d x o d z o o | 9 z o d x 9 z o | I | I | z o | |
Me | I | Φ z | Me | I | φ S | 0) Z | 1 | Me | Me | I | Me | Me | I | Me | Me | 1 | Me | Me | I | I | Me | |||
OMe | I | Me | OMe | I | LĹÍ | n U. O | 1 | Me | OMe | I | OMe | Me | OMe | I | Me | OMe | 1 | Me | OMe | OMe | OMe | I | I | Me |
CN I o N I o CN z o | M X 9 z o d z o | CN z o CN Z o CN Z o | IN Z o CN Z o IN Z o | CN Z O IN Z O CN Z o | CN X o CN Z o CN Z o | CN Z o CN Z o CN Z o | CN Z o CN Z o CN Z o | CN Z o CN Z o CN Z o | CN Z o CN z o CN z o | IN z o CN z O CN Z o | CN Z o IN Z o CN Z o | CN Z o IN Z O CN Z o | CN Z o CN Z o CN Z o | IN Z o IN Z o IN Z o | CN Z o CN Z o CN Z o | CN Z o (N Z o CN Z o | CN z o CN z o CN z o | CN Z o CN Z o CN Z o | CN Z o CN Z o CN Z o | (N Z o CN Z O CN Z o | CN Z o CN Z o CN Z o | CN z o CN z o (N z o | CN z o EN z o CN Z o | CN Z o CN Z o CN Z o |
o | o | o | o | o | O | o | O | o | O | O | O | O | O | O | O | o | O | O | O | O | O | o | O | O |
3-COOH-benzyl | 3-COOH-benzyl | 4-COOH-3-OMe-benzyl | 4-COOH-3-OMe-benzyl | 4-COOH-3-OMe-benzyl | ν' c (U n Φ i 4 z o O Ϊ | 4-COOH-3-OMe-benzyl | 4-COOH-3-OMe-benzyl | 4-COOH-3-Mebenzyl | 4-COOH-3-Mebenzyl | 4-COOH-3-Mebenzyl | 4-COOH-3-Mebenzyl | 4-etyl-benzyl | 4-etyl-benzyl | 4-etyl-benzyl | 2-fenyl-etyl | 2-fenyl-etyl | 2-fenyl-etyl | 2-(4-Me-fenyl)-etyl | 2-(4-Me-fenyl)-etyl | 2-(4-Me-fenyl)-etyl | 2-(4-Me-fenyl)-etyl | 2-(4-Me-fenyl)-etyl | 2-(4-Me-fenyl)-etyl | 2-(4-OMe-fenyl)-etyl |
3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl |
Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl |
z o o o | COOH | z O O o | COOH | COOH | COOH | z O o o | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH | z O O o | COOH | z O O o | COOH | z O O o | z o O o | COOH | z o o o | COOH | COOH |
1-193 | 1-194 | 1-195 | 1-196 | 1-197 | 1-198 | 1-199 | 1-200 | 1-201 | I-202 | I-203 | I-204 | I-205 | I-206 | 1-207 | CO o CN | 1-209 | 1-210 | 1-211 | 1-212 | 1-213 | 1-214 | 1-215 | 1-216 | 1-217 |
1 | 1 | 1 | T“ | cm | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | T“ | CM | 1 | 1 | 1 | CM | 1 | CM | 1 | 1 | cm | 1 | |||
z | z | z | 1 | 1 | z | z | z | z | z | 1 | 1 | z | Z | z | z | 1 | 1 | z | z | 1 | z | z | 1 | z |
z | z | z | 1 | 1 | z | z | z | z | z | 1 | 1 | z | Z | z | z | 1 | 1 | z | z | 1 | z | z | 1 | z |
Me CH | ? x 9 x υ | o CM X o CM X o o | 1 | 1 | x o | I o | x o | o CM X 9 x o x o | O CM X o CM X o o «M* | 1 | 1 | x o | x o | o I 9 x ¥ o | o CM X o CM X o o | 1 | 1 | x o | x o | 1 | x o | x o | 1 | I o |
1 | 1 | 03 s | 03 s | 03 s | 1 | 03 z | 03 z | 1 | 03 z | 03 Z | 1 | 03 z | 03 z | 1 | 03 z | |||||||||
OMe | φ s o | 03 S O | 1 | 1 | n LL O | 03 S | 03 z O | 03 2 o | 03 Z O | 1 | 1 | 03 Z | 03 z o | 03 Z o | 03 Z o | 1 | 1 | 03 Z | 03 Z o | 1 | 0) Z | 0) z O | 1 | 03 z |
CM X o n X o CM I o | CM X o CM x o CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM x o CM x o CM x o | CM X o CM X o CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM x O CM X o CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM X o CM X o CM I o | CM x o CM x o CM x o | CM x o CM x o CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM x o CM x o CM x o | <M X o CM X o CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM x o CM x o CM x o | CM X o CM I o CM X o | CM X o CM I O CM X o | CM X o CM X o CM X o | CM X o CM I o CM X o | CM X o CM I o CM X o | CM X o CM I o CM X o | CM x o CM x o CM X o | CM x o CM I o CM x o |
O | o | o | O | o | O | o | o | o | O | O | o | o | O | o | O | O | o | O | O | O | O | O | O | o |
2-(4-OMe-fenyl)-etyl | 2-(4-OMe-fenyl)-etyl | 2-(4-OMe-fenyl)-etyl | 2-(4-OMe-fenyl)-etyl | 2-(4-OMe-fenyl)-etyl | 2-{4-OMe-fenyl)-etyl | 2-(3,4-DiOMe-fenyl)-etyl | 2-(3,4-DiOMe-fenyl)-etyl | 2-(3,4-DiOMe-fenyl)-etyl | 2-(3,4-DiOMe-fenyl)-etyl | 2-(3,4-DiOMe-fenyl)-etyl | 2-(3,4-DiOMe-fenyl)-etyl | 2-(4-COOH-fenyl)-etyl | 2-(4-COOH-fenyl)-etyl | 2-(4-COOH-fenyl)-etyl | 2-(4-COOH-fenyl)-etyl | 2-(4-COOH-fenyl)-etyl | 2-(4-COOH-fenyl)-etyl | 2-(4-SMe-fenyl)-etyl | 2-(4-SMe-fenyl)-etyl | 2-(4-SMe-fenyl)-etyl | 2· >» 5 j | 2-(4-CI-fenyl)-etyi | 2-(4-CI-fenyl)-etyl | 2-(3,4-diCI-fenyl)-etyl |
3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl | 3,4-diOMe-fenyl |
Fenyl | >» c 03 LL | c d) ll | >1 c 0) ll | >» c 03 LL | >. c 03 U. | >» c 03 LL | >< c 0) LL | >« c 0) LL | >» c 0) LL | >. c 03 LL | >1 C 03 LL | >» c 03 LL | c 03 LL | >» C 03 LL | c 03 LL | >» c 03 LL | >» c 0) LL | >. c 03 LL | c 03 LL | >» c 0) LL | >» c 03 LL | >» c 03 LL | >» c 03 LL | c 03 LL |
COOH | COOH | COOH | x O O O | COOH | COOH | COOH | I O O O | COOH | COOH | COOH | X O O O | COOH | COOH | COOH | COOH | COOH 1 | X o O o | X o O o | X O O O | COOH | X O o o | COOH | X o o o | COOH |
00 s 1 | 03 2 | o CM | X“ CM CM | CM CM CM 1 | co CM <7 | 'M' CM CM 1 | m CM | co CM S! | h- CM CM 1 | 00 CM CM 1 | 03 CM CM 1 | o co CM | S | CM CO CM 1 | m m CM 1 | s CM 1 | in CO CM 1 | to n V | 1^ CO CM 1 | co CO | 03 CO | o Ό· | CM | CM •t CM 1 |
1 | CM | 1 | 1 | c\T | 1 | 1 | CM | 1 | 1 | CM | 1 | 1 | CM | 1 | 1 | CM* | 1 | 1 | 1 | CM | 1 | |||
z | z | 1 | z | z | 1 | z | z | 1 | Z | z | 1 | Z | Z | 1 | z | z | 1 | z | Z | 1 | z | z | 1 | z |
z | z | z | z | 1 | z | z | 1 | Z | z | 1 | z | z | 1 | z | z | z | z | 1 | z | z | 1 | z | ||
z | o | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | ||||||||
o | M I | 1 | o | o | 1 | o | o | 1 | o | o | 1 | o | o | 1 | o | o | 1 | o | o | 1 | o | o | 1 | O |
o | ||||||||||||||||||||||||
z | ||||||||||||||||||||||||
o | u | d) | e> | d) | 05 | d) | d) | 05 | d) | 05 | 05 | d) | d) | d) | d) | d) | ||||||||
s | o | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 |
Q) | Q) | o> | d) | d> | d> | 05 | Φ | d) | ||||||||||||||||
2 | 2 | d) | 2 | d} | 2 | d) | 2 | d) | 2 | d) | 2 | d) | 2 | ω | 2 | d> | ||||||||
O | O | 1 | 2 | O | 1 | 2 | O | 1 | 2 | O | 1 | 2 | O | 1 | 2 | o | 1 | 2 | O | 1 | 2 | O | 1 | 2 |
CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM |
z | Z | Z | z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
o | o CM X | o CM X | υ | o | o | o | o | o | 9. | o | o (N z | o | o | o CM X | o | o | o | o | o | o N z | o | o | o | o |
z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | |||||
o | o | υ | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
o | O | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
>» | “>* | |||||||||||||||||||||||
c | c | c | ||||||||||||||||||||||
Σ' | Σ· | t | T LU | ľ LU | Ť LU | >» | Σ· | Σ' | Σ' Φ | Σ' Φ | Σ' Φ | Ϊ | ||||||||||||
ψ | Φ | Φ | CM | CM | CM | Φ | φ | φ | T | T | T | |||||||||||||
JL | Á | A | «L | T | X | X | Σ· | Σ | Σ | >» | >s | x*». >» | ||||||||||||
Σ* | Σ' | i-feny | >» c í | >» c f | e Q. | 2 a | S Q. | -fenyl | -fenyl | -fenyl | x >* c | x >» c | x C | š* | Σ' | >» •W | e-fen | e-fen | e-fen | c d) i i | ||||
Cl-fenyl)-e | iCI—fenyl)—e | iCI—fenyl)—e | 0H-3-0Me | 0H-3-0Me | OH-3-OMe | iropyl | iropyl | o) 2 | f 2 O | triOMe-fen | triOMe-fen | letyléndioxy | letyléndioxy | letyléndioxy' | etylaminofe | etylaminofe | etylaminofe | roxyfenylH | roxyfenylH | X >, c d) fc 2 | roxy-3-ΟΜ | roxy-3-ΟΜ | roxy-3-ΟΜ | |
V | O I | O I | O | O | O | 1 | 1 | J> | LO | IO | E I | E I | E I | E | E | E | •D >« | T3 >. | σ >. | 5 | ||||
4· | 4 | 4 | 3 | 3 | 3 | >t c | >, c | 5^ C | M7 | M7 | M7 | 4 | 4 | 4 | 7 | 7 | 7 | x: 1 | í | 5 | 4 | 7 | x: 1 | í |
m | CO | co’ | v | V | d) | <u | d) | CO | co | co | co | CO | co | v | v | v | M | V | v | v | v | V | ||
T CM | X | x | I | x | T CM | Λ | A | x | x | x | x | x | x | T CM | x | x | T CM | T CM | x | x | x | T CM | x | |
>t | >* | >5 | >. | >» | >* | >* | >» | >5 | >. | >, | >t | >, | >s | >% | >» | >. | >> | >* | >% | |||||
c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | C | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | |
Q) | d) | Q) | (D | ω | d) | 05 | 0) | ω | ω | d) | d) | d) | d) | d) | d) | ω | d) | d> | d) | d> | <u | d) | í | |
7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | I | I | 7 | 7 | 7 | J | 7 | J | 7 | J | 7 | 7 | J | 7 | 7 | 7 | 7 | ||
d> S | <b 2 | <b 2 | d> 2 | ώ Σ | <b 2 | <b S | 2 | Φ s | <b 2 | ώ 2 | (b 2 | cb 2 | v 2 | ώ 2 | d) s | d> 2 | <b 2 | ω 2 | ώ 2 | d> 2 | <b 2 | ώ 2 | ώ 2 | ώ 2 |
O 7 | O 7 | O 7 | O 7 | o 7 | O 7 | o 7 | O b | o 7 | O 7 | O 7 | O 7 | O 7 | O 7 | O 7 | o 7 | O 7 | O 7 | O 7 | O 7 | O 7 | O 7 | O 7 | O 7 | O 7 |
4· <*í | 4 co’ | 4 co’ | 4 CO | 4 co’ | 4 co’ | 4e co’ | 4 CO’ | 4 co’ | 4 co’ | 4 co’ | 4 co | 4 co | 4 co | 4 CO | 4 co | 4 CO | 4 co’ | 4 co | 4 co’ | 4 co’ | 4 co | 4 co | 4 co | 4 co’ |
>» | >» | 5. | >. | >. | >» | >. | >. | >. | >. | >» | >» | >» | >. | >» | ?. | >» | >. | >» | >. | x | >. | |||
c | c | C | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c: |
<u | d) | d) | <u | ω | Q) | d) | d) | d) | d) | d) | d) | Φ | d) | 05 | d) | 05 | d) | d) | d) | d5 | ω | d) | d) | d) |
u. | u. | u. | LL· | LL· | LL· | LL· | LL· | LL· | u. | IL· | LL· | LL· | LL· | LL· | LL· | LL· | LL· | LL | LL· | U. | LL· | LL· | LL· | LL· |
z | z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | z | z | Z | z | Z |
O | o | O | o | O | o | o | o | o | O | o | o | O | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
O | o | O | O | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | O | o | o | o |
O | o | o | O | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | □ | o | o | o | O | o | o | o |
co | 1-244 | in | $ | r- | oo | 05 | o | M“ | CM | CO | IO | CO | eo | 05 | o | CM | CO | S | IO | CO | K | |||
’Φ | M | M· | M* | M | IO | IO | in | IO | LO | IO | IO | IO | IO | IO | CO | CO | co | CO | CO | CO | co | |||
CM | ‘Y | <y | CM 1 | <Y | CM 1 | ‘Y | «Υ | CM 1 | <Y | CM | <Y | «Υ | ‘Y | CM 1 | CM | <Y | CM 1 | CM 1 | CM | CM 1 |
1 | v | 1 | 1 | CM | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | x— | CM | 1 | 1 | CM | 1 | 1 | V | 1 | 1 |
z | 1 | z | z | 1 | Z | z | z | z | z | 1 | 1 | z | Z | 1 | Z | z | 1 | z | z |
z | , | z | z | 1 | z | z | z | z | z | 1 | 1 | z | z | 1 | Z | z | 1 | z | z |
o | |||||||||||||||||||
I | x | x | I | x | f | o | x | x | x | x | x | x | x | ||||||
o | 1 | o | o | 1 | o | o | o | CM X | o | 1 | 1 | o | o | 1 | o | o | 1 | o | υ |
x | o | ||||||||||||||||||
9, | I | ||||||||||||||||||
o | Φ | Φ | Φ | Φ | x | o | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | ||||||
s | 1 | s | z | 1 | Z | z | y. | o | z | 1 | 1 | z | z | 1 | z | z | 1 | z | z |
Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | ||||||||||||
Z | Φ | Z | Φ | z | Z | z | Φ | z | Φ | z | Φ | z | |||||||
O | 1 | :> | o | 1 | :> | o | O | o | UJ | 1 | 1 | z | o | 1 | z | o | 1 | z | o |
(M | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | |||||||||||
I | X | X | x | X | X | X | X | X | x | ||||||||||
o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | ||||||||||
CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | |
I | X | X | I | I | X | X | X | I | I | X | X | X | X | X | X | X | X | I | x |
u | u | o | o | o | ϋ | o | o | u | u | ϋ | u | o | ϋ | o | o | o | o | o | o |
CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | |||||||||||
z | X | x | X | X | X | x | X | X | X | X | x | x | x | x | x | x | x | x | x |
o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | ϋ | ϋ | o | ϋ | o | o | ϋ | o |
o | O | o | o | o | o | O | o | o | O | O | O | O | O | o | O | o | O | o | O |
£> Ψ | 5» φ | ||||||||||||||||||
T | jľ | ||||||||||||||||||
>. | >» | ||||||||||||||||||
c | C | ||||||||||||||||||
í | xy-fe | l)-ety | X | >. Ϊ | f | T | |||||||||||||
o | o | >. | >, | >. | |||||||||||||||
aí | C | C | c | >» | |||||||||||||||
Φ | Φ | Φ | c | c | |||||||||||||||
E | E | Y | Y | Y | Φ | Φ | |||||||||||||
Λ | A | J) | <L | 7 | 7 | ||||||||||||||
j | 1 | > | z | > | φ | φ | |||||||||||||
£· o | oxy- | o T? | o TJ | O TJ | z o | z o | |||||||||||||
Ψ | Φ-» φ | A | A | A | 7 | 7 | |||||||||||||
4 | í | CO | co' | co’ | V | Y | |||||||||||||
Y | Y | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | vi | co’ | |||
A | A | A | A | CM | s | Z | s | z | Z | Z | Z | Z | Z | z | Z | z | Z | CM | CM |
>» | >. | >» | >* | ||||||||||||||||
c | c | c | c | c | |||||||||||||||
φ | Φ | a> | Φ | Φ | |||||||||||||||
7 | J | Ύ | 7 | 7 | |||||||||||||||
φ Z o | Φ S o | φ s o | φ s o | φ Z o | |||||||||||||||
Ϋ | Ϋ | >, | >, | > | >« | > | >» | 5. | >, | >» | >» | >» | >» | >> | >. | ||||
JL | _L | _L | _L | J. | c | C | c | c | c | c | C | c | c | c | c | c | c | C | C |
V | V | v | V | v | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ |
CO | CO | <*í | vi | CO | Ll | Ll | LL | LL | Ll | Ll | Ll | LL | LL | LL | LL | LL | Ll | Ll | IL |
Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | φ | φ | Φ | ||||||||||||
Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | [Fenyl | 4-OM fenyl | 4-OM fenyl | 4—OM fenyl | 4-OM fenyl | 4-OM fenyl | 4-OM fenyl | 4-OM fenyl | 4-OM fenyl |
x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | X | x | x | |X | x | x | x | x | x | X |
O | O | o | O | o | o | o | o | o | o | o | o | o | O | o | o | O | o | o | o |
o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | O | o | o | o | lQ | O | o |
O | o | □ | o | ϋ | ϋ | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
CO | cn | o | CM | co | Y | m | CO | CO | 0) | o | CM | CO | Y | m | CO | N | |||
(0 | cn | 1^- | r* | 1^ | r- | 1^ | N- | 00 | CO | co | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | ||||
CM 1 | CM 1 | CM | CM 1 | CM 1 | CM 1 | CM 1 | CM | CM | CM 1 | CM | CM 1 | CM 1 | CM 1 |
co
CQ .·
oľ | 1 | 1 | c\T | 1 | 1 | CM | 1 | 1 | 1 | cí | 1 | |||
1 | z | z | 1 | z | z | 1 | Z | z | z | z | z | 1 | l | Z |
1 | z | z | z | z | z | z | z | z | z | 1 | 1 | z | ||
1 | x o | x o | 1 | x o | x o | 1 | x o | x o | o x o CN I £ o | o Ol x o CN X o g | I o | 1 | 1 | x o |
1 | Φ s | ID s | 1 | (D s | Φ z | Φ S | Φ s | φ 2 O | 1 | 1 | Φ S | |||
1 | v s | (D Σ O | 1 | (D 2 | Φ s o | 1 | Φ S | Φ s o | Φ z o | φ s o | Φ s o | 1 | 1 | Φ S |
N x o M I o N x o | N x o Ol x o Ol x o | Ol x o Ol x o Ol x o | Ol X o Ol x o Ol x o | Ol X o Ol I o Ol x o | Ol x o Ol x o Ol x o | CN x o Ol x o Ol x o | <M X o Ol x o Ol x o | 01 x o Ol x o Ol x o | Ol X O Ol x o Ol x o | Ol x o Ol x o Ol x o | Ol x o 01 x o Ol x o | Ol x o (M x o Ol x o | Ol x □ Ol x o Ol x o | 01 x O Ol x o Ol x o |
o | o | o | o | o | o | O | o | o | O | o | o | o | o | O |
2(3,4-diOMe-fenyl)-etyl | 2-(“tiofenyl)-etyl | 2-ftiofenyl)-etyl | 2-(“tiofenyl)-etyl | 2-(3,4,5-triOMe-fenyl)-etyl | 2-(3,4,5-triOMe-fenyl)-etyl | 2-(3,4,5-triOMe-fenyl)-etyl | >» c 2 Ϊ Φ x | >» c 2 1 Φ x | Hex-3E-enyl | Hex-3E-enyl | Hex-3E-enyl | | Hex-3E-enyl | Hex-3E-enyl | 2-(3,4-diOMe-fenyl)-etyl |
Fenyl | >. c ω LL | c Φ LL | >. c (D LL | >1 c φ LL | >. c φ LL | >» c φ LL | >« c Φ ĽL | >% c 0) ľl | >» c Φ LL | >» c φ LL | φ LL | >» c Φ LL | >» c Φ LL | 3,4-diOMe-fenyl |
4-OMe fenyl | > c v LL | >» C (D LL | >. C Φ LL | >» C Φ LL | >. C Φ LL | >» C Φ LL | >> c Φ LL | >« c Φ LL | C Φ LL | >» C Φ LL | c Φ LL | >» C Φ LL | >» C Φ LL | >. c φ LL |
COOH | X o o o | X o o o | X o o o | X O o o | X o o o | X o o o | X o o u | X o o o | X o o o | X o o o | X o o o | X o o o | X o o o | X o o o |
1-288 | 0) CO Ol | o O) Ol | o> Ol 1 | Ol CD ‘ľ | co 03 Ol 1 | N· 03 Ol 1 | m 03 | (0 03 Ol 1 | 1^ 03 Ol | CO 03 Ol 1 | O) 03 Ol | o o n 1 | T“ o CO | Ol o co 1 |
>. í=“ O
N O n n X (0 O S £· £> Φ Q) i i n
s s i i
OJ oi II II * « T- CM
-39Príklad 12
Údaje väzby receptora sa merali väzbovou skúškou opísanou vyššie, pre ďalej uvedené zlúčeniny.
Výsledky sú zosumarizované v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Údaje väzby receptora (hodnoty Kj)
Zlúčenina | ETa K,[nM] | ETb K, [nM] |
I-2 jeden diastereoizomér | 43 | 345 |
I-224 jeden diastereoizomér | 33 | 6.8 |
1-171 jeden diastereoizomér | 15,7 | 26,4 |
1-145 jeden diastereoizomér | 1100 | 13.6 |
1-137 jeden diastereoizomér | 60 | 11 |
1-1 jeden diastereoizomér | 190 | 495 |
I-88 jeden diastereoizomér | 50 | 10 |
I-89 jeden diastereoizomér | 25 | 17 |
I-35 jeden diastereoizomér | 400 | 250 |
I-36 jeden diastereoizomér | 300 | 250 |
1-128 jeden diastereoizomér | 46 | 9 |
1-129 jeden diastereoizomér | 23 | 10 |
I-44 jeden diastereoizomér | 205 | 365 |
I-45 jeden diastereoizomér | 40 | 255 |
I-89 jeden diastereoizomér | 35 | 93 |
1-10 jeden diastereoizomér | 65 | 190 |
1-116 jeden diastereoizomér | 9 | 43 |
I-290 jeden diastereoizomér | 22 | 700 |
I-292 jeden diastereoizomér | 1,8 | 170 |
I-293 jeden diastereoizomér | 13 | 15 |
I-295 jeden diastereoizomér | 215 | 1400 |
-4075/ 454 - 4000
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY 1. Derivát karboxylových kyselín všeobecného vzorca I ľ^ΠΗ'B RO—HetR5 kde substituenty majú nasledujúce významyR znamená tetrazol alebo skupinu o^-C—R1R1 predstavuje zvyšok OR7, v ktoromR7 znamená vodík, katión a alkalického kovu, katión kovu alkalickej zeminy alebo fyziologicky prijateľný organický amóniový ión; Cs-Ce-cykloalkyl, Ci-Ca-alkyl;CHr-fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný;C3-C6-alkenylovú alebo C3-C6-alkinylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú; alebo fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný,R2 predstavuje vodík, hydroxylovú skupinu, NH2, NH(Ci-C4-alkyl), N(C-|C4—alkyl)2, halogén, Ci—C4—alkyl, C2-C4-alkenyl, C2~C4—alkinyl, C^-CUhalogénalkyl, C^-CLj-alkoxy, Ci-C4-halogénalkoxy alebo Ci-C4alkyltio, alebo CR2 je viazané k CR10 ako je uvedené nižšie, za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu, alebo ak Het znamená päťčlenný kruh, CR2 môže spolu s CR3 predstavovať 5- alebo 6-členný alkenylový alebo alkylenylový kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný;X znamená dusík alebo metín;-41 Y predstavuje dusík alebo metín;W znamená dusík alebo CR10, kde R10 predstavuje vodík, halogén aleboCi-^-alkyl, alebo CR10 tvorí spolu s CR2 alebo CR3 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný a v ktorom v každom prípade jedna alebo viac metylénových skupín môže byť nahradených substituentom ako je kyslík, síra, -NH alebo —N(Ci_C4_alkyl);R3 predstavuje vodík, hydroxylovú skupinu, NH2, NH(Ci-C4-alkyl), N(CiC4-alkyl)2, halogén, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, Ci-C4halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, C-i_C4-halogénalkoxy, C-i-C4-alkyltio; alebo CR3 je pripojený k CR10 ako je uvedené vyššie, za vzniku 5alebo 6-členného kruhu;R4 a R5 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú fenyl alebo naftyl, nesubstituovaný alebo substituovaný, alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú viazané spolu vorto polohách priamou väzbou, metylénovú, etylénovú alebo etenylénovú skupinu, atóm kyslík alebo síry alebo SO2, NH alebo N-alkylovú skupinuCs-Ce-cykloalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný;R6 predstavuje vodík, Ci-Ce-alkyl, C3-C8-alkenyl alebo C3-Ce-alkinyl, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, hydroxylovú skupinu, merkaptoskupinu, karboxylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, CrC4-alkoxy, C3-C6-alkenyloxy, C3-Ce-alkinyloxy, Ci-C4-alkyltio, Ci-C4-halogénalkoxy, CrC4-alkylkarbonyl, CrC4-alkoxykarbonyl, C^-alkylkarbonylalkyl, NH(CrC4-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2, C3-C8-cykloalkyl, hetaryloxy alebo hetaryl, päť- alebo šesť-členný, obsahujúci jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, fenoxy alebo fenyl, pričom uvedené arylové zvyšky môžu samotné byť substituované jedným alebo viacerými substituentami, napríklad jedným až troma substituentami, zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, hydroxylovú skupinu, merkapto-42*ZBHet *ZBHet skupinu, karboxylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, CrC4-alkyl, Ci-C4-halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, CrC4-halogénalkoxy, aminoskupinu, NH(CrC4-alkyl), N(CrC4-alkyl)2 alebo C1-C4-alkyltio;fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, Ci-C4-alkyl, CiC4-halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogénalkoxy, fenoxy, Ci-C4alkyltio, Ci-C4-alkylamino, Ci-C4-dialkylamino, dioxometylén alebo dioxoetylén;päť- alebo šesť-členný heteroaromatický systém obsahujúci jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, ktorý môže niesť jeden až štyri atómy halogénu a/alebo jeden až dva z nasledujúcich zvyškov: Ci-C4-alkyl, CrC4-halogénalkyl, CrC4-alkoxy, C-|-C4-halogénalkoxy, Ci—C4—alkyltio, fenyl, fenoxy alebo fenylkarbonyl, pričom fenylové zvyšky samotné môže niesť jeden až päť atómov halogénu a/alebo jeden až tri z nasledujúcich zvyškov, ako je Ci-C4-alkyl, CrC4halogénalkyl, CrC4-alkoxy, CrC4-halogénalkoxy a/alebo Ci-C4-alkyltio;C3-Ce-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, hydroxylovú skupinu, merkaptoskupinu, karboxylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, C-i—G*—alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, Ci-C4-alkoxy, Ci—C4—alkyltio, C1-C4-halogénalkoxy;predstavuje síru alebo kyslík;znamená C2-C4-alkylén;predstavuje heterocyklický zvyšok vzorca la alebo lbRlaIb-43kdeT znamená O, S, NR8;R8 predstavuje Ci-Ce-alkyl a fyziologicky prijateľné soli a enantiomérne čisté formy.
- 2. Použitie derivátov karboxylových kyselín podľa nároku 1, na prípravu liečiv.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19738578A DE19738578A1 (de) | 1997-09-04 | 1997-09-04 | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten |
DE1998111915 DE19811915A1 (de) | 1998-03-18 | 1998-03-18 | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten |
PCT/EP1998/005354 WO1999011629A1 (de) | 1997-09-04 | 1998-08-24 | Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als gemischte eta/etb-endothelin-rezeptorantagonisten |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK1522000A3 true SK1522000A3 (en) | 2000-08-14 |
Family
ID=26039663
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK152-2000A SK1522000A3 (en) | 1997-09-04 | 1998-08-24 | Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta/etb endothelin-receptor antagonists |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1009741A1 (sk) |
JP (1) | JP2001514254A (sk) |
KR (1) | KR20010023615A (sk) |
CN (1) | CN1269792A (sk) |
AR (1) | AR017052A1 (sk) |
AU (1) | AU748610B2 (sk) |
BG (1) | BG104222A (sk) |
BR (1) | BR9811631A (sk) |
CA (1) | CA2302350A1 (sk) |
CO (1) | CO4970738A1 (sk) |
HR (1) | HRP980484A2 (sk) |
HU (1) | HUP0004935A3 (sk) |
ID (1) | ID25620A (sk) |
IL (1) | IL134276A0 (sk) |
NO (1) | NO20001077L (sk) |
NZ (1) | NZ502660A (sk) |
PL (1) | PL338954A1 (sk) |
SK (1) | SK1522000A3 (sk) |
TR (1) | TR200000602T2 (sk) |
TW (1) | TW546295B (sk) |
WO (1) | WO1999011629A1 (sk) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19924892A1 (de) * | 1999-06-01 | 2000-12-07 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate mit arylsubstituierten Stickstoffheterocyclen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin Rezeptorantagonisten |
CN101454283A (zh) * | 2006-05-29 | 2009-06-10 | 尼科克斯公司 | 作为内皮素受体拮抗剂的硝化的杂环化合物 |
MX2010009607A (es) | 2008-03-05 | 2010-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de piridina triciclicos, medicamentos que contienen tales compuestos, su uso y proceso para su preparacion. |
JP5531097B2 (ja) * | 2009-07-10 | 2014-06-25 | カディラ・ヘルスケア・リミテッド | アンブリセンタンを調製するための改善された方法およびその新規な中間体 |
AP2012006390A0 (en) | 2010-02-19 | 2012-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation |
AR087577A1 (es) | 2011-08-17 | 2014-04-03 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de furo[3,4-c]quinolina, medicamentos que contienen dichos compuestos, su uso y proceso para su preparacion |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4411225A1 (de) * | 1994-03-31 | 1995-10-05 | Basf Ag | Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel |
DE19533023B4 (de) * | 1994-10-14 | 2007-05-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
EP0885217A4 (en) * | 1996-02-01 | 1999-04-21 | Smithkline Beecham Corp | ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS |
DE19614542A1 (de) * | 1996-04-12 | 1997-10-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
DE19636046A1 (de) * | 1996-09-05 | 1998-03-12 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten |
-
1998
- 1998-08-24 EP EP98948859A patent/EP1009741A1/de not_active Withdrawn
- 1998-08-24 PL PL98338954A patent/PL338954A1/xx unknown
- 1998-08-24 IL IL13427698A patent/IL134276A0/xx unknown
- 1998-08-24 BR BR9811631-2A patent/BR9811631A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-24 SK SK152-2000A patent/SK1522000A3/sk unknown
- 1998-08-24 HU HU0004935A patent/HUP0004935A3/hu unknown
- 1998-08-24 TR TR2000/00602T patent/TR200000602T2/xx unknown
- 1998-08-24 ID IDW20000386D patent/ID25620A/id unknown
- 1998-08-24 CA CA002302350A patent/CA2302350A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-24 KR KR1020007002264A patent/KR20010023615A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-08-24 NZ NZ502660A patent/NZ502660A/en unknown
- 1998-08-24 WO PCT/EP1998/005354 patent/WO1999011629A1/de not_active Application Discontinuation
- 1998-08-24 JP JP2000508669A patent/JP2001514254A/ja active Pending
- 1998-08-24 CN CN98808862A patent/CN1269792A/zh active Pending
- 1998-08-24 AU AU95333/98A patent/AU748610B2/en not_active Ceased
- 1998-09-02 HR HR19811915.1A patent/HRP980484A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-09-03 CO CO98050561A patent/CO4970738A1/es unknown
- 1998-09-03 TW TW087114595A patent/TW546295B/zh active
- 1998-09-03 AR ARP980104402A patent/AR017052A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-03-02 NO NO20001077A patent/NO20001077L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-03-06 BG BG104222A patent/BG104222A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1009741A1 (de) | 2000-06-21 |
AU9533398A (en) | 1999-03-22 |
BG104222A (en) | 2001-02-28 |
HUP0004935A2 (hu) | 2001-10-28 |
HRP980484A2 (en) | 1999-06-30 |
NO20001077D0 (no) | 2000-03-02 |
CO4970738A1 (es) | 2000-11-07 |
PL338954A1 (en) | 2000-12-04 |
CN1269792A (zh) | 2000-10-11 |
TW546295B (en) | 2003-08-11 |
WO1999011629A1 (de) | 1999-03-11 |
IL134276A0 (en) | 2001-04-30 |
AU748610B2 (en) | 2002-06-06 |
HUP0004935A3 (en) | 2001-12-28 |
JP2001514254A (ja) | 2001-09-11 |
AR017052A1 (es) | 2001-08-22 |
KR20010023615A (ko) | 2001-03-26 |
BR9811631A (pt) | 2000-09-26 |
TR200000602T2 (tr) | 2000-12-21 |
NZ502660A (en) | 2002-02-01 |
NO20001077L (no) | 2000-03-02 |
ID25620A (id) | 2000-10-19 |
CA2302350A1 (en) | 1999-03-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK25999A3 (en) | Azinyloxy-and phenoxy-diaryl-carboxylic acid derivatives, their preparation and use as mixed eta/etb endothelin receptor antagonists | |
AU731579B2 (en) | Novel alpha-hydroxy acid derivatives, their preparation and use | |
AU711293B2 (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use | |
SK1522000A3 (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta/etb endothelin-receptor antagonists | |
SK176299A3 (en) | New 'beta'-amino and 'beta'-azidocarboxylic acid derivatives, the production thereof and the use thereof as endothelin receptor antagonists | |
KR20000057642A (ko) | 헤테로시클릭 카르복실산 유도체, 그의 제제 및 엔도텔린 수용체길항제로서의 용도 | |
TW579376B (en) | Novel carboxylic acid derivatives having a 5-substituted pyrimidine ring, their preparation and use | |
AU765345B2 (en) | Novel carboxylic acid derivatives comprising aryl-substituted nitrogen heterocycles, their production and their use as endothelin receptor antagonists | |
SK11752000A3 (sk) | Nesymetricky substituované deriváty karboxylových kyselín, spôsob ich prípravy a ich použitie ako zmesových antagonistov eta/etb receptora | |
SK772002A3 (en) | Novel carboxylic acid derivatives with 5,6 substituted pyrimidine ring, the production and utilization thereof as endothelin receptor antagonists | |
SK4932000A3 (en) | Heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxlic acid derivatives, method for producing the same and their use as endothelin receptor antagonists | |
HRP970503A2 (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta/etb receptor antagonists | |
MXPA00001479A (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta | |
HRP20010164A2 (en) | New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists | |
DE19738578A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten | |
MXPA99001995A (en) | New derivatives of oxilic acid, its obtaining and use in quality of mixed antagonists of receivers eta / | |
CZ2000743A3 (cs) | Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití | |
CZ326298A3 (cs) | Deriváty kyseliny karoxylové a jejich použití | |
CZ326198A3 (cs) | Nové deriváty alfa-hydroxy kyseliny, jejich příprava a použití | |
CZ61999A3 (cs) | Deriváty azinyloxy a fenoxy-diarylkarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ETA/ETB endotelinových receptorů |