KR20010023615A - 신규 카르복실산 유도체, 그 제조 및 혼합 ｅｔａ/ｅｔｂ엔도텔린 수용체 길항제로서의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 카르복실산 유도체(치환기들은 명세서에서 정의됨) 및 이들 유도체의 ETA/ETB엔도텔린-수용체 길항제로서의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규 카르복실산 유도체, 그 제조 및 용도에 관한 것이다.
엔도텔린은 21 아미노산으로 구성되고 혈관 내피(vascular endothelium)에 의해 합성 및 방출되는 펩티드이다. 엔도텔린은 ET-1, ET-2 및 ET-3의 세 가지 이형(isoform)으로 존재한다. 이하 "엔도텔린" 또는 "ET"는 엔도텔린의 한가지 또는 모든 이형을 뜻한다. 엔도텔린은 잠재적인 혈관수축제이고 혈관 긴장에 강한 효과를 지닌다. 이 혈관수축이 엔도텔린의 그 수용체에 대한 결합에 의해 야기된다는 사실은 공지되어 있다(문헌[Nature, 332 (1988) 411-415], [FEBS Letters, 231 (1988) 440-444] 및 [Biochem. Biophys. Res. Commun., 154 (1988) 868-875] 참조).
엔도텔린의 증가되거나 또는 비정상적인 방출은 말초, 신장 및 대뇌 혈관에 지속적인 혈관수축을 야기하며, 이는 질환으로 이어질 수 있다. 엔도텔린이 수 가지의 질환에 연관되었다는 사실이 문헌에 보고되었다. 이들 질환은 고혈압, 급성 심근경색, 폐고혈압, 레이노 증후군, 대뇌 혈관경련, 졸중, 양성 전립선 비대증, 죽상동맥경화증 및 천식을 포함한다(문헌 [J. Vascular Med. Biology 2 (1990) 207], [J. Am. Med. Association 264 (1990) 2868], [Nature 344 (1990) 114], [N. eg.. J. Med. 322 (1989) 205], [N. eg.. J. Med. 328 (1993) 1732], [Nephron 66 (1994) 373], [Stroke 25 (1994) 904], [Nature 365 (1993) 759], [J. Mol. Cell. Cardiol. 27 (1995) A234] 및 [Cancer Research 56 (1996) 663] 참조).
현재의 문헌은 최소한 두가지 서브타입의 엔도텔린 수용체, ETA및 ETB수용체를 기술한다(문헌 [Nature, 348 (1990) 730 및 732] 참조). 이에 따르면, 엔도텔린의 두 수용체에 대한 결합을 억제하는 물질은 엔도텔린의 생리학적 효과를 길항해야 하며, 따라서 가치있는 약물을 나타낸다.
그러나, WO 96/11914에는 ETA수용체에는 높은 친화성으로 결합하고 ETB수용체에는 상당히 낮은 친화성으로 결합하는 카르복실산 유도체(소위 ETA-특이적 길항제)가 기술된다.
우리는 여기서 길항제의 ETA수용체에 대한 친화도가 ETB수용체에 대한 친화도에 비해 10배 이상 높으면 길항제를 ETA-특이적이라 한다.
본 발명의 목적은 ETA및 ETB수용체에 거의 동일한 친화도로 결합하는 엔도텔린 수용체 길항제(소위 혼합 길항제)를 제공하는 것이다.
수용체들에 대한 거의 동일한 친화도라 함은 친화도의 비가 0.1 초과 및 10 미만인 것을 의미한다.
본 발명은 화학식 I의 카르복실산 유도체 및 그의 생리학상 허용되는 염 및 순수한 형태의 거울이성질체에 관한 것이다.
상기 식에서,
R은 테트라졸 또는의 기이고,
R1은 OR7기로서, 이 때 R7은 수소, 알칼리 금속의 양이온, 알칼리 토금속의 양이온 또는 생리학상 허용 가능한 유기 암모늄 이온;
C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬,
치환 또는 비치환된 CH2-페닐,
치환 또는 비치환된, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐기, 또는
치환 또는 비치환된 페닐이고,
R2는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR2가 하기와 같이 CR10에 연결되어 5- 또는 6-원 고리를 형성하거나, 또는 Het가 5-원 고리인 경우 CR2는 CR3와 함께 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 알케닐 또는 알킬에닐 고리일 수 있고;
X는 질소 또는 메틴이고;
Y는 질소 또는 메틴이고;
W는 질소 또는 CR10이고, 이 때 R10은 수소 또는 C1-C4-알킬이거나 또는 CR10는CR2또는 CR3와 함께 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성할 수 있고 이 때 각 경우에 하나 이상의 메틸렌기는 산소, 황, -NH 또는 -N(C1-C4-알킬)로 대체될 수 있고;
R3는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시. C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR3가 상기와 같이 CR10에 연결되어 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
R4및 R5는 (동일하거나 상이할 수 있으며),
치환 또는 비치환된, 페닐 또는 나프틸이거나, 또는
직접 연결, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌 기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기에 의해 오르토 위치에서 함께 연결된 페닐 또는 나프틸,
치환 또는 비치환된 C3-C8-시클로알킬이고,
R6는 수소, C1-C8-알킬, C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐로서, 이들 각각은 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 아미노, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티 오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-C8-알킬카르보닐알킬, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, C3-C8-시클로알킬, 헤트아릴옥시 또는 헤트아릴, 1 내지 3 개의 질소 원자 및(또는) 한 개의 황 또는 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 페녹시 또는 페닐에 의해 1회 이상 치환될 수 있고, 여기서 상기 아릴기는 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있는 것이거나;
페닐 또는 나프틸로서, 각각은 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노, 디옥소메틸렌 또는 디옥소에틸렌 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있거나;
1 내지 3 개의 질소 원자 및(또는) 한 개의 황 또는 산소 원자를 포함하고 1 내지 4 개의 할로겐 원자 및(또는) C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬,C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐 중 1 내지 2개를 가질 수 있는, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 시스템으로서, 여기서 페닐기는 1 내지 5 개의 할로겐 원자 및(또는) C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오 중의 1 내지 3 개를 가질 수 있거나;
C3-C8-시클로알킬로서, 이들 기는 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
Z는 황 또는 산소이고;
B는 C2-C4-알킬렌이고;
Het는 화학식 Ia 또는 Ib의 헤테로시클릭 기이고,
식에서, T = O, S, NR8이고,
R8은 C1-C6-알킬이다.
이와 관련하여 이하 다음과 같은 정의가 적용된다.
알칼리 금속이라 함은, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨이고,
알칼리 토금속이라 함은, 예를 들어 칼슘, 마그네슘, 바륨이고,
C3-C8-시클로알킬이라 함은, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 세클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이고,
C1-C4-할로알킬은 선형 또는 분지쇄형일 수 있고, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 트리클로로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 펜타플루오로에틸이고,
C1-C4-할로알콕시는 선형 또는 분지쇄형일 수 있고 예를 들어 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시 또는 펜타플루오로에톡시이고,
C1-C4-알킬은 선형 또는 분지쇄형 일 수 있으며 예를 들어 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 1-부틸 또는 2-부틸이고,
C2-C4-알케닐은 선형 또는 분지쇄형일 수 있으며 예를 들어 에테닐, 1-프로펜-3-일, 1-프로펜-2-일, 1-프로펜-1-일, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 또는 2-부테닐이고,
C2-C4-알키닐은 선형 또는 분지쇄형 일 수 있으며 예를 들어 에티닐, 1-프로핀-1-일, 1-프로핀-3-일, 1-부틴-4-일 또는 2-부틴-4-일이고,
C1-C4-알콕시는 선형 또는 분지쇄형일 수 있으며 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 또는 1,1-디메틸에톡시이고,
C3-C6-알케닐옥시는 선형 또는 분지쇄형일 수 있고 예를 들어 알릴옥시, 2-부텐-1-일옥시 또는 3-부텐-2-일옥시이고,
C3-C6-알키닐옥시는 선형 또는 분지쇄형일 수 있으며 예를 들어 2-프로핀-1-일옥시, 2-부틴-1-일옥시 또는 3-부틴-2-일옥시이고,
C1-C4-알킬티오는 선형 또는 분지쇄형일 수 있으며 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 1-메틸에틸티오, 부틸티오, 1-메틸프로필티오, 2-메틸프로필티오 또는 1,1-디메틸에틸티오이고,
C1-C4-알킬카르보닐은 선형 또는 분지쇄형일 수 있고 예를 들어 아세틸, 에틸카르보닐 또는 2-프로필카르보닐이고,
C1-C4-알콕시카르보닐은 선형 또는 분지쇄형일 수 있으며 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐 또는 n-부톡시카르보닐이고,
C3-C8-알킬카르보닐알킬은 선형 또는 분지쇄형일 수 있으며 예를 들어 2-옥소-1-프로필, 3-옥소-1-부틸 또는 3-옥소-2-부틸이고,
C1-C8-알킬은 선형 또는 분지쇄형일 수 있으며 예를 들어 C1-C4-알킬, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸이고,
할로겐은 예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 방출할 수 있는 화합물(소위 전구약)에 관한 것이다.
바람직한 전구약은 예를 들어 위, 장, 혈관, 간 등 신체의 일정 부위에서 주로 우세한 조건에서 방출이 일어나는 것이다.
화학식 II, III 및 IV와 같은, 화합물 및 이들을 제조하는 중간체는 하나 이상의 비대칭 치환 탄소 원자를 가질 수 있다. 이 유형의 화합물은 순수한 거울상 이성질체 또는 순수한 부분입체이성질체 또는 그 혼합물로서 존재할 수 있다. 유효 성분으로서 순수한 형태의 거울상 이성질체 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 의약의 제조, 특히 ETA및 ETB수용체의 억제제의 제조에 있어서의 상기 카르복실산 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 앞 부분에 정의한 바와 같은 혼합 길항제로서 특히 적합하다.
Z이 황 또는 산소인 화학식 IV의 화합물은 WO 96/11914에 기술된 대로 순수한 형태의 거울상이성질체로도 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 공지되어 있거나 또는 예를 들어 해당 카르복실산 또는 그 에스테르를 환원시키거나 또는 기타 일반적으로 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다.
치환기가 화학식 I에서의 정의를 가지는 본 발명의 화합물은 예를 들어 치환기가 상기 의미를 지니는 화학식 IV의 카르복실산 유도체를 화학식 V의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
V
화학식 V의 R11은 할로겐 또는 R12-SO2-이고, 여기서 R12는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 페닐일 수 있다. 또한, 고리 원자 X 또는 Y 또는 Z 중 하나 이상이 질소이다. 반응은 바람직하게는 불활성 용매 또는 희석액 중에서 실온 내지 용매의 비등점 사이의 온도 범위에서 적합한 염기, 즉 중간체 IV로부터 양성자를 이탈시킬 수 있는 염기의 첨가에 의해 일어난다.
R = COOH인 유형 I의 화합물은 또한 R이 COOH인 중간체 IV를 2 당량의 적합한 염기로 탈양성자화시키고 화학식 V의 화합물과 반응시켜 직접 얻을 수도 있다. 이 반응 또한 불활성 용매 중에서 실온 내지 용매의 비등점 사이의 온도 범위에서 일어난다.
그러한 용매 및 희석제의 예는 헥산, 시클로헥산, 석유 에테르, 나프타, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 염화에틸 및 트리클로로에틸렌과 같은 염소화될 수 있는 지방족, 지방족시클릭 및 방향족 탄화수소, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 프로필렌 산화물, 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드, 디메틸 술폭시드 및 술폰과 같은 술폭시드 및 술폰이다.
화학식 V의 화합물은 공지되었거나 또는 어떠한 경우 구입 또는 일반적으로 공지된 방식으로 제조할 수 있다.
염기로서, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화칼슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수소화물, 예를 들어 소듐 또는 포타슘 카보네이트 등의 알칼리 금속 카보네이트와 같은 카보네이트, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 부틸리튬과 같은 유기금속 화합물 또는 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 아미드와 같은 알칼리 금속 아미드를 사용하는 것이 가능하다.
화학식 I의 화합물은 또한, 해당 카르복실산, 즉 R1이 COOH인 화학식 I의 화합물로부터 출발하여 이들을 초기에 통상적인 방식으로 산 염화물, 무수물 또는 이미다졸리드와 같은 활성화 형태로 전환시키고 이어 적합한 수산화물 HOR7과 반응시킴으로써 제조할 수도 있다. 이 반응은 통상적인 용매 중에서 수행 가능하며 종종 염기의 첨가를 요하는데, 이러한 경우 상기물이 적합하다. 이들 2단계는, 예를 들어 카르복실산을 카르보디이미드와 같은 탈수제의 존재 하에 수산화물 상에 작용하게 함으로써 단순화할 수도 있다.
또한, 적합한 카르복실산의 염, 즉 R1이 COR기이고 R은 OM이며 M은 알칼리 금속 양이온 또는 알칼리 토금속 양이온의 상당물일 수 있는 화학식 I의 화합물로부터 출발하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 것도 가능하다. 이들 염은 화학식R-A의 다수 화합물과 반응시킬 수 있으며, 식에서 A는 예를 들어 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐, 또는 톨루엔술포닐 및 메틸술포닐과 같은 비치환 또는 할로겐-, 알킬- 또는 할로알킬-치환 아릴 또는 알킬술포닐과 같은 통상적인 뉴클레오퓨직(nucleofugic) 이탈기, 또는 다른 등가 이탈기이다. 반응성 치환기 A를 가진 화학식 R-A의 화합물은 공지되었거나 또는 일반적인 전문 지식으로 쉽게 얻을 수 있다. 이 반응은 통상적인 용매 중에서 수행 가능하고 염기의 첨가로 편리하게 수행되며 이 때 상기 언급한 것이 적합하다.
생물학적 효과의 관점에서, 순수한 거울상 이성질체 및 순수한 부분입체 이성질체 및 그 혼합물로서 바람직한 화학식 I의 카르복실산 유도체는 치환기가 하기와 같은 의미를 지니는 것들이다.
R1은 COOR7으로서, 이 때 R7은 수소, 알칼리 금속의 양이온, 알칼리 토금속의 양이온 또는 생리학상 허용 가능한 유기 암모늄 이온이거나,
C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬,
치환 또는 비치환된 CH2-페닐,
치환 또는 비치환된, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐기, 또는
치환 또는 비치환된 페닐이고,
R2는 수소, 히드록실, 할로겐, N(C1-C4-알킬)2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1- C4-알킬티오, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시이거나, 또는 CR2가 하기와 같이 CR10에 연결되어 5- 또는 6-원 고리를 형성하거나, 또는 Het가5-원 고리인 경우 CR2는 CR3와 함께 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원자 알케닐 또는 알킬에닐 고리일 수 있고,
X는 질소 또는 메틴이고,
Y는 질소 또는 메틴이고,
W는 질소 또는 CR10이고, 이 때 R10은 수소 또는 C1-4-알킬이거나 또는 CR10는 CR2또는 CR3와 함께, 1 또는 2 개의 메틸기에 의해 치환될 수 있는 5-또는 6-원자 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성할 수 있고, 이 때 각 경우에 -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH2O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O- 또는 -C(CH3)=C(CH3)-S-와 같이 하나의 메틸렌기가 산소 또는 황으로 대체될 수 있고,
고리 원자 X, Y 또는 W 중 하나 이상은 질소이고,
R3는 수소, 히드록실, 할로겐, N(C1-C4-알킬)2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1- C4-알킬티오, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시이거나, 또는 CR3가 상기와 같이 CR10에 연결되어 5- 또는 6-원 고리를 형성하거나, 또는 Het가5-원 고리인 경우 CR2는 CR3와 함께 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원자 알케닐 또는 알킬에닐 고리일 수 있고,
R4및 R5는 (동일하거나 상이할 수 있으며),
페닐 또는 나프틸로서, 각각은 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 메르캅토, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬) 또는 N(C1-C4-알킬)2또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1회 이상, 예를 들어1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있거나; 또는
직접 연결, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌 기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기에 의해 오르소 위치에 함께 연결된 페닐 또는 나프틸;
C3-C8-시클로알킬이고,
R6는 C3-C8-시클로알킬로서, 이들 기는 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐에 의해 1회 이상 치환될 수 있거나;
페닐 또는 나프틸로서, 각각은 할로겐, 니트로, 메르캅토, 카르복실, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C6-알케닐옥시, C1-C4-할로알킬, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐에 의해 하나 이상 치환될 수있거나;
1 내지 3 개의 질소 원자 및(또는) 한 개의 황 또는 산소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원자 헤테로방향족 시스템으로서, 1 내지 4 개의 할로겐 원자 및(또는) 1 내지 2개의 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐을 가질 수 있고, 이 때 페닐기는 1 내지 5 개의 할로겐 원자 및(또는) 1 내지 3 개의 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오를 가질 수 있는 것이고,
Z는 황 또는 산소이고,
B는 C2-C4-알킬렌이고,
Het는, T = O, S인 화학식 Ia 또는 Ib의 헤테로시클릭 기이다.
순수한 거울상 이성질체 및 순수한 부분입체 이성질체 및 그 혼합물로서의 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 치환기가 다음과 같은 의미를 가지는 경우이다.
R'는 COOH,
X, Y는 N,
W는 CR10,
R2, R3는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이거나 또는 CR2가 하기와 같이 CR10에 연결되어 5- 또는 6-원 고리를 형성하거나 또는 Het가 5-원 고리인 경우, CR2는 CR3와 함께 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원자 알킬렌 또는 알킬에닐 고리이고,
R4는 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 메르캅토, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오,NH(C1-C4-알킬) 또는 N(C1-C4-알킬)2또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 중 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 페닐이고,
R5는 페닐 또는 3,4-디메톡시페닐이고,
R6는 C5-C7-시클로알킬로서, 이는 각 경우에 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬티오, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, 트리플루오로메틸,아세틸, 또는 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1회 이상, 예를 들어1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 것이거나;
페닐 또는 나프틸로서, 각각은 할로겐, 니트로, 메르캅토, 카르복실, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 아세틸, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시,C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있는 것이거나;
1 내지 3 개의 질소 원자 및(또는) 하나의 황 또는 산소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원자 헤테로방향족 시스템으로서, 1 내지 4 개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메톡시, C1-C4-알킬티오, 페닐 또는 페녹시 중 하나 내지 두 개의 기를 가질 수 있는 것이고 이 때 페닐은 1 내지 5개의 할로겐 원자 및(또는) C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오 중 1 내지 3개 가질 수 있고;
Z는 황 또는 산소;
B는 C3-알킬렌
Het는, R2및 R3가 메틸이고 T = O, S인 Ia이다.
본 발명의 화합물은 고혈압, 폐 고혈압, 심근경색, 협심증, 급성/만성 신부전증, 신기능부전, 대뇌 혈관경련, 대뇌 허혈증, 지주막하 출혈, 편두통, 천식, 죽상동맥경화증, 내독소쇽, 내독소-유도 기관 부전, 혈관내 응집, 혈관성형술 후 재발협착증, 양성 전립선 발육부전, 허혈성 및 중독-유도 신부전증 및 저혈압, 간염종양의 전이 및 성장, 대조 연령-유도 신부전증, 췌장염, 위궤양의 치료에 있어서의 신규 치료 잠재성을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 엔도텔린 수용체 길항제 및 레닌-안지오텐신 시스템 억제제를 포함하는 조합 생성물에 관한 것이다. 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제는 레닌 억제제, 안지오텐신 II 길항제 및 특히 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제이다.
이들 조합 생성물은 고혈압 및 그 후유증의 치료, 및 심부전의 치료에 특히 적합하다.
화합물의 양호한 효과는 하기 시험에서 나타난다.
수용체 결합 연구
클로닝한 인간 ETA또는 ETB수용체-발현 CHO 세포를 결합 연구에 사용하였다.
막 제조
ETA또는 ETB수용체-발현 CHO 세포를 10% 태아 송아지 혈청(PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022) 1 mM 글루타민(Gibco No. 25030-024), 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신(Gibco, Sigma No. P-0781)과 함께 DMEM NUT MIX F12배지(Gibco, No. 21331-020)에서 키웠다. 48 시간 후, 세포를 PBS로 세척하고 0.05 % 트립신-함유 PBS와 함께 37℃에서 5분간 배양하였다. 이어 배지를 중성화하고 300 x g에서 원심분리하여 세포를 수집하였다.
막 제조를 위해, 세포의 농도를 108세포/완충액 ml(50 mM 트리스·HCl 완충액, pH 7.4)로 조정한 후 초음파(Branson Sonifier 250, 40-70 초/constant/output 20)로 붕해시켰다.
결합 분석
ETA및 ETB수용체 결합 분석을 위해, 막을 분석 혼합물 당 단백질 50 ㎍의 농도로 배양 완충액(5 mM MnCl2, 40 ㎍/ml 바시트라신 및 0.2% BSA가 함유된 50 mM 트리스-HCl, pH 7.4) 중에 현탁하고 시험 물질의 존재 및 부재 하에 25 pM [125I]-ET1(ETA수용체 분석) 또는 25 pM [125I]-ET3(ETB수용체 분석)와 함께 25℃에서 배양하였다. 30분 후, 스캐트론(Skatron) 세포 수집기(Skatron, Lier, Norway) 중 GF/B 유리 섬유 필터(Whatman, England)를 통해 여과하여 방사성리간드가 결합되지 않은 것을 분리하였으며, 필터를 빙냉 트리스-HCl 완충액, pH 7.4 및 0.2% BSA로 세척하였다. 필터 상에 수집된 방사능을 팩커드(Packard) 2200 CA 액체 섬광 계수기를 사용하여 정량하였다.
생체 내 ET 길항제에 대한 시험:
체중이 250-300 g인 수컷 SD 쥐를 아모바르비탈로 마취시키고 인위적으로 통기시키고 미주신경절단 및 천자(pith)하였다. 경동맥 및 전경정맥에 카테터삽입하였다.
1 ㎍/kg의 ET1을 정맥 내 투여하여 동물을 통제한 경과 혈압이 뚜렷이 증가하였으며 이는 장시간동안 지속되었다.
시험 동물에 ET1 투여 30분 전에 시험 화합물을 정맥내 주사(1 ml/kg)하였다. ET-길항 특성을 측정하기 위해, 시험 동물의 혈압 변화를 대조 동물과 비교하였다.
혼합 ETA및 ETB길항제의 경구 시험:
체중이 250-350 g인 수컷 정상혈압 쥐(Sprague Dawley, Janvier)를 시험 물질로 경구적으로 미리 처리하였다. 80분 후, 동물을 우레탄으로 마취시키고 경동맥(혈압 측정을 위해) 및 전경 정맥(큰 엔도텔린(big endothelin)/엔도텔린 1 투여)을 카테터삽입하였다.
안정화 기간 이후, 큰 엔도텔린(20 ㎍/kg, 투여 부피 0.5 ml/kg) 또는 ET1(0.3 ㎍/kg, 투여 부피 0.5 ml/kg)을 정맥내로 투여하였다. 혈압 및 심장 속도를 30분간 연속하여 기록하였다. 혈압 중의 현저하고 장시간 지속되는 변화를 곡선 아래의 면적(AUC)으로서 계산하였다. 시험 물질의 길항 작용을 측정하기 위해, 물질로 처리한 동물에 대한 AUC를 대조 동물의 AUC와 비교하였다.
본 발명에 따른 화합물은 통상적인 방법으로 경구적으로 또는 비경구적으로(피하로, 정맥내로, 근육내로, 복강내로) 투여할 수 있다. 투여는 또한 비인두 공간을 통해 증기 또는 분무로 행할 수도 있다.
용량은 환자의 연령, 증상 및 체중, 및 투여 방식에 의존한다. 규칙상, 유효 성분의 일일 용량은 경구 투여의 경우 약 0.5-50 mg/체중 kg, 비경구 투여의 경우 약 0.1-10 mg/체중 kg이다.
신규 화합물은 예를 들어 무피복 또는 (필름-)피복 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 좌제, 용액제, 연고제, 크림제 또는 분무제와 같은 통상적인 고체 또는 액체 제형으로 사용될 수 있다. 이들은 통상적인 방법으로 생산된다. 유효 성분은 이 목적상 예를 들어 정제 결합제, 벌크제, 보존제, 정제 붕괴제, 유량 조절제, 가소제, 습제, 분산제, 유화제, 용제, 서방제, 항산화제 및(또는) 충진 기체(propellant gases)(문헌 [H. Sucker 등, Parmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991] 참조)와 같은 통상적인 제약 보조제로 처리될 수 있다. 이 방법으로 얻어진 투여 제형은 보통 0.1 내지 90 중량%의 유효 성분을 함유한다.
합성 실시예
실시예 1:
메틸 2,3-에폭시-3,6-디페닐헥사노에이트
1.4 g (31 밀리몰)의 50% 수소화나트륨을 60 ml의 THF 중의 4 g (17.8 밀리몰)의 1,4-디페닐-1-부타논 및 2.7 ml (31 밀리몰)의 메틸 클로로아세테이트 용액에 8 시간의 과정 동안 나누어 첨가하였다. 케톤을 완전히 반응시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고 에테르로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시킨 후 5.5 g의 오일을 단리할 수 있었으며 이를 추가로 반응시켰다.
실시예 2:
메틸 2-히드록시-3-메톡시-3,6-디페닐헥사노에이트
2 g (6.75 밀리몰)의 메틸 2,3-에폭시-3,6-디페닐헥사노에이트를 0.5 ml의 메탄올과 함께 20 ml의 디클로로메탄 중으로 도입하고, 5 방울의 보론 트리플루오리드 에테레이트를 첨가하였다. 2 시간 후, 혼합물을 농축하고 잔류물을 MPLC (시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 530 mg의 1 부분입체이성질체, 720 mg의 제2 부분입체이성질체 및 800 mg의 혼합 분획을 단리하였다.
실시예 3:
2-히드록시-3-메톡시-3,6-디페닐헥사노산 (1 부분입체이성질체, 입체화학은 미지)
제2 부분입체이성질체 (720 mg, 2.2 밀리몰)를 9 ml의 디옥산 중에 녹이고 4.5 ml의 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하고 이어 물을 첨가한 후 에테르로 추출하였다. 수층을 시트르산으로 산성화하고 에테르로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류시켰다. 936 mg의 오일을 단리하고 즉시 추가로 반응시켰다.
실시예 4:
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-메톡시-3,6-디페닐헥사노산 (1 부분입체이성질체)
195 mg (4.4 밀리몰)의 50% 수소화나트륨, 465 mg (1.5 밀리몰)의 2-히드록시-3-메톡시-3,6-디페닐헥사노산 및 291 mg (1.5 밀리몰)의 3,4-디메틸-2-메틸술폰피리미딘을 20 ml의 DMF 중에서 혼합하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 ml의 빙수에 첨가하고 시트르산으로 산성화하고 에테르로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 MPLC (시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 103 mg의 1 부분입체이성질체를 단리하였다.
실시예 5:
메틸 2,3-에폭시-3-페닐-6-(3,4-메톡시페닐)헥산노에이트 (부분입체이성질체의 혼합물):
12.6 g(44 밀리몰)의 1-페닐-4-(3,4-디메톡시)페닐-1-부타논을 8.3 g의 메틸 클로로아세테이트와 함께 50 ml의 DMF 중에 녹이고, 실온에서 3.7 g의 50% 수소화나트륨 현탁액을 1시간의 과정 동안에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 전구체의 반응은 총 1.5 시간 후에 완료되었으며, 반응 용액을 300 ml의 빙수에 첨가하였다. 수층을 시트르산으로 산성화하고 에테르로 수 회 추출하고, 유기층을 분리해내고 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 13 g의 오일을 단리하였으며 이를 바로 추가로 반응시킬 수 있었다.
실시예 6:
메틸 2-히드록시-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3-페닐-6-(3,4-디메톡시페닐)헥사노에이트
50 ml의 디클로로메탄 중의 3.6 g(10 밀리몰)의 메틸 2,3-에폭시-3-페닐-6-(3,4-메톡시페닐)헥사노에이트, 1.8 g(10 밀리몰)의 2-(3,4-디메톡시)에탄올 및 100 mg의 p-톨루엔술폰산 혼합물을 한 시간동안 교반하며 얼음 중에 냉각하였다. 반응 용액을 중탄산나트륨 포화 용액에 첨가하고 유기층을 분리해내어 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시키고 4.7 g의 잔류물을 MPLC(구배: 시클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 750 mg의 부분입체이성질체 혼합물을 단리하였다.
실시예 7:
2-히드록시-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3-페닐-6-(3,4-디메톡시페닐)헥사노산
2.1 ml의 1 N 수산화나트륨 용액을 4.2 ml의 디옥산 중에 녹인 750 mg(1.4 밀리몰)의 메틸 2-히드록시-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3-페닐-6-(3,4-디메톡시페닐)헥사노에이트에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 100 ml의 물을 혼합물에 첨가하고 이어 이를 에테르로 추출하였다. 이어 이를 염산으로 중성화하고 수층을 에테르로 추출하고 에테르 층을 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 증발시켰다. 620 mg의 오일을 단리하였으며 즉히 추가로 사용하였다.
실시예 8:
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)-에톡시)-3-페닐-6-(3,4-디메톡시페닐)헥사노산
164 mg(3.42 밀리몰)의 수소화나트륨, 600 mg(1.14 밀리몰)의 2-히드록시-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3-페닐-6-(3,4-디메톡시페닐)헥사노산 및 223 mg(1.2 밀리몰)의 3,4-디메틸-2-메틸술폰피리미딘을 10 ml의 DMF 중에서 혼합하고 실온에서 6 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 ml의 빙수에 첨가하고 시트르산으로 산성화하고 에테르로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 증류시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 115 mg의 일 결정질 부분입체이성질체를 단리하였다.
부분입체이성질체 I:
융점: 93-96℃
ESI MS: M+ = 630
실시예 9:
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(3,4-디메톡시벤질옥시)-3-페닐-6-(3,4-디메톡시페닐)헥사노산
부분입체이성질체 I:
융점: 130-133℃
ESI MS: M+ = 616
실시예 10:
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(4-메톡시페녹시)-3-페닐-6-(3,4-디메톡시페닐)헥사노산
부분입체이성질체 I:
융점: 118-122℃
ESI MS: M+ = 572
실시예 11:
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-메톡시-3-페닐-6-(3,4-디메톡시페닐)헥사노산
부분입체이성질체 I:
융점: 135-138℃
ESI MS: M+ = 480
부분입체이성질체 II:
융점: 128-134℃
ESI MS: M+ = 480
실시예 12:
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-메톡시-3,6-디페닐헥사노산
실시예 13:
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-헥스-3E-에녹시-3,6-디페닐헥사노산
부분입체이성질체 I:
융점: 110-114℃
ESI MS: M+ = 488
부분입체이성질체 II:
ESI MS: M+ = 488
실시예 14:
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)-에톡시)-3,6-디페닐헥사노산
부분입체이성질체 I:
융점: 87-88℃
ESI MS: M+ = 570
부분입체이성질체 II:
융점: 87-88℃
ESI MS: M+ = 570
실시예 15:
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시-3,6-디페닐헥사노산
부분입체이성질체 I:
융점: 141-142℃
ESI MS: M+ = 586
실시예 16:
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(3,4-디메톡시벤질옥시)-3,6-디페닐헥사노산
부분입체이성질체 I:
실시예 17:
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(3,4-디메톡시벤질옥시)-3,6-디페닐헥사노산
부분입체이성질체 I:
실시예 18:
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(2-티오페닐에톡시)-3,6-디페닐헥사노산
부분입체이성질체의 3:1 혼합물:
분해: 85℃
ESI MS: M+ = 532
실시예 19:
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에톡시)-3,6-디페닐헥사노산
부분입체이성질체 I:
실시예 20:
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에톡시)-3,6-디페닐헥사노산
부분입체이성질체 I:
융점: 153-155℃
ESI MS: M+ = 616
실시예 21:
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에톡시)-3,6-디페닐헥사노산
부분입체이성질체 I:
부분입체이성질체 II:
ESI MS: M+ = 556
실시예 22:
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에톡시)-3,6-디페닐헥사노산
부분입체이성질체 I:
융점: 154-157℃
ESI MS: M+ = 572
실시예 23:
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(4-카르복시벤질옥시)-3,6-디페닐헥사노산
부분입체이성질체 I:
부분입체이성질체 II:
융점: 160-167℃
ESI MS: M+ = 540
실시예 24:
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(4-카르복시벤질옥시)-3,6-디페닐헥사노산
부분입체이성질체 I:
부분입체이성질체 II:
ESI MS: M+ = 556
실시예 25:
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(4-메톡시페녹시)-3,6-디페닐헥사노산
부분입체이성질체 I:
부분입체이성질체 II:
ESI MS: M+ = 512
실시예 26:
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(4-메톡시페녹시)-3,6-디페닐헥사노산
부분입체이성질체 I:
부분입체이성질체 II:
ESI MS: M+ = 528
실시예 27:
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2E-프로펜옥시)-3,6-디페닐헥사노산
부분입체이성질체 I:
표 1에 열거된 화합물들은 일반적인 부분들에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
〈표 1〉
실시예 12
수용체 결합 데이타는 하기 열거된 화합물들에 대해 상기 설명한 결합 분석법에 의해 측정하였다.
결과를 표 2에 나타내었다.
〈표 2〉
수용체 결합 데이타 (Ki값)
Claims (2)
- 화학식 I의 카르복실산 유도체 및 그의 생리학상 허용되는 염 및 순수한 형태의 거울상 이성질체.〈화학식 I〉상기 식에서,R은 테트라졸 또는의 기이고,R1은 OR7기로서, 이 때 R7은 수소, 알칼리 금속의 양이온, 알칼리 토금속의 양이온 또는 생리학상 허용 가능한 유기 암모늄 이온이고;C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬,치환 또는 비치환된 CH2-페닐,치환 또는 비치환된, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐기, 또는치환 또는 비치환된 페닐이고,R2는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR2가 하기와 같이 CR10에 연결되어 5- 또는 6-원 고리를 형성하거나, 또는 Het가 5-원 고리인 경우 CR2는 CR3와 함께 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 알케닐 또는 알킬에닐 고리일 수 있고;X는 질소 또는 메틴이고;Y는 질소 또는 메틴이고;W는 질소 또는 CR10이고, 이 때 R10은 수소, 할로겐 또는 C1-C4-알킬이거나 또는 CR10는 CR2또는 CR3와 함께 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성할 수 있고 이 때 각 경우에 하나 이상의 메틸렌기는 산소, 황, -NH 또는 -N(C1-C4-알킬)로 대체될 수 있고;R3는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시. C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR3가 상기와 같이 CR10에 연결되어 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;R4및 R5는 (동일하거나 상이할 수 있으며),치환 또는 비치환된, 페닐 또는 나프틸이거나, 또는직접 연결, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌 기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기에 의해 오르토 위치에서 함께 연결된 페닐 또는 나프틸,치환 또는 비치환된 C3-C8-시클로알킬이고,R6는 수소, C1-C8-알킬, C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐로서, 이들 각각은 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 아미노, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티 오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-C8-알킬카르보닐알킬, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, C3-C8-시클로알킬, 헤트아릴옥시 또는 헤트아릴, 1 내지 3 개의 질소 원자 및(또는) 한 개의 황 또는 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 페녹시 또는 페닐에 의해 1회 이상 치환될 수 있고, 여기서 상기 아릴기는 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있는 것이거나;페닐 또는 나프틸로서, 각각은 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노, 디옥소메틸렌 또는 디옥소에틸렌 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있거나;1 내지 3 개의 질소 원자 및(또는) 한 개의 황 또는 산소 원자를 포함하고 1 내지 4 개의 할로겐 원자 및(또는) C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬,C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐 중 1 내지 2개를 가질 수 있는, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 시스템으로서, 여기서 페닐기는 1 내지 5 개의 할로겐 원자 및(또는) C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오 중의 1 내지 3 개를 가질 수 있거나;C3-C8-시클로알킬로서, 이들 기는 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;Z는 황 또는 산소이고;B는 C2-C4-알킬렌이고;Het는 화학식 Ia 또는 Ib의 헤테로시클릭 기이고,〈화학식 Ia〉〈화학식 Ib〉식에서, T = O, S, NR8이고,R8은 C1-C6-알킬이다.
- 의약을 제조하기 위한 제1항에 청구된 카르복실산 유도체의 용도.
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