CN101454283A - 作为内皮素受体拮抗剂的硝化的杂环化合物 - Google Patents

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S·比昂迪
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Abstract

通式(I)的内皮素受体拮抗剂硝基衍生物：该衍生物与其母体化合物相比具有改善的药理学活性。它们可用于治疗或预防内皮相关障碍，肾脏、肺脏、心脏和血管疾病，以及炎症过程。

Description

作为内皮素受体拮抗剂的硝化的杂环化合物
本发明涉及内皮素受体拮抗剂衍生物。更具体的，本发明涉及内皮素受体拮抗剂硝基衍生物；含有它们的药物组合物；以及它们用于治疗内皮相关障碍，肾脏、肺脏、心脏和血管疾病，以及炎症过程的用途。
内皮素是一族紧密相关的21氨基酸肽(ET-1、ET-2和ET-3)，其中ET-1是一种迄今为止所鉴别的最具潜力血管收缩剂。除了血管收缩以外，这些肽会引起众多的生物学作用。内皮素与多种包括以下的疾病状况有关：高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭、肺动脉高压、转移性前列腺癌。内皮素通过两种特殊的称为ETA和ETB的G-蛋白偶合受体发挥其生理学活性。ETA受体对于ET-1具有选择性，并且主要在血管平滑肌细胞中表达，在血管平滑肌细胞中，它调节血管收缩性和增殖性反应。ETB受体是非选择性的，并且以相等的亲合力结合全部的三种ET异构肽。ETB受体主要发现于内皮细胞中，并且可能通过释放氧化氮调节ET-1-诱导的血管舒张。小群体的ETB受体还发现于某些平滑肌细胞中，在该平滑肌细胞中，它们的活化会引起血管收缩(J.Med.Chem.2000，43，3111)。
对于内皮素受体拮抗剂衍生物，一类化合物将作为主要成分包括：Ambrisentan、阿曲生坦、Avosentan、波生坦、Clazosentan、达卢生坦、替唑生坦、Sitaxsentan等。
US 6,635,273公开了治疗特征为氧化氮不足的血管疾病的方法，该方法是通过向患者给药治疗有效量的至少一种抗氧化剂或其药学可接受的盐、和硝酸异山梨酯及单硝酸异山梨酯中的至少一种，以及任选的，至少一种亚硝基化血管紧张素转换酶抑制剂、亚硝基化β-肾上腺素能阻断剂、亚硝基化钙通道阻滞剂、亚硝基化内皮素拮抗剂、亚硝基化血管紧张素II受体拮抗剂、亚硝基化肾素抑制剂，和/或至少一种用于治疗心血管疾病的化合物。
WO 2005/023182描述了新颖的亚硝基化和/或亚硝酰化心血管化合物或其药学可接受的盐，以及包括以下的新颖的组合物：至少一种亚硝基化和/或亚硝酰化心血管化合物，和任选的，至少一种氧化氮供体和/或至少一种治疗剂。所述亚硝基化和/或亚硝酰化心血管化合物选自醛固酮拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、钙通道阻滞剂、亚硝基化和/或亚硝酰化内皮素拮抗剂、肼屈嗪类化合物、中性肽链内切酶抑制剂和肾素抑制剂。
CA 2391818公开了通过给患者给药有效量的内皮素拮抗剂治疗NO产生至少部分地被抑制的生理病况例如勃起功能障碍的方法。
本发明的目的是提供新的内皮素受体拮抗剂的衍生物，该衍生物与其的母体化合物相比具有改善的药理学活性。
特别地，已经认识到，本发明的内皮素受体拮抗剂硝基衍生物可以用于治疗或预防充血性心力衰竭，冠心病，左心室功能不全和肥大，心脏纤维化，心肌缺血，中风，蛛网膜下腔出血，脑血管痉挛，冠状动脉痉挛，动脉粥样硬化，血管成形术后再狭窄，肾缺血，肾衰竭，肾和肺纤维化，肾小球肾炎，肾绞痛，高眼压，青光眼，系统性高血压，肺动脉高压(PAH)，糖尿病并发症例如肾病、血管病变和神经病，周围血管疾病，肝纤维化，门静脉高压，代谢综合征，勃起功能障碍，血管或心脏手术后的并发症，器官移植后用免疫抑制剂治疗的并发症，醛固酮增多症，肺纤维化，硬皮病，镰状细胞病，良性前列腺增生，癌症，焦虑，认知障碍。
因此，本发明的目的是通式(I)的内皮素受体拮抗剂硝基衍生物及其药学可接受的盐或立体异构体：
Figure A200780019969D01051
其中：
m、m′和m＂等于0或1；
n、n′和n＂等于0或1；
s、s′和s＂等于0或1；
A选自：
Figure A200780019969D01061
Figure A200780019969D01081
Figure A200780019969D01091
Figure A200780019969D01101
Figure A200780019969D01111
Figure A200780019969D01121
其中：
N1是-O-、-OH；
N2是-N-、-NH-；
N3是-C(O)O-、-C(O)NH-；
在通式(I)中：
B、B′和B＂是-CO-、-C(O)O-；
C、C′和C＂是：
Figure A200780019969D01131
条件是：
1)当A选自：(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)和(Im)时，m、m′、m＂、n、n′或n＂中的至少一个是1；
2)当A选自：(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和(Iu)时，则s′、s＂和m是0；同时n是0或1；
3)当A是(It)时，则m、m′和s＂是0；同时n和n′是0或1；
4)N1或N2中的至少一个是基团-O-或-N-，其能够连接基团-[(B)m-(C)n-(Y-ONO2)]、-[(B′)m’-(C′)n’-(Y′-ONO2)]或-[(B＂)m”-(C＂)n”-(Y＂-ONO2)]中的至少一个。
Y、Y′和Y＂是具有以下含义的二价基团：
a)
-直链或支链的C1-C20亚烷基，其优选具有1至10个碳原子，任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、-ONO2或Ta，其中Ta是
-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2或-O(C1-C10烷基)-ONO2；
-在环亚烷基环中具有5至7个碳原子的环亚烷基，所述的环任选被侧链T取代，其中T是具有1至10个碳原子的直链或支链的烷基，优选CH3；
b)
Figure A200780019969D01141
其中n0是0至20的整数，并且n1是1至20的整数；
d)
Figure A200780019969D01142
其中：
n1定义如上文并且n2是0至2的整数；
X1＝-OCO-或-COO-并且R2是H或CH3；
e)
Figure A200780019969D01143
其中：
n1、n2、R2和X1定义如上文；
Y1是-CH2-CH2-或-CH＝CH-(CH2)n 2-；
f)
其中：
n1和R2定义如上文，R3是H或者-COCH3；
条件是当Y选自b)-f)所述的二价基团时，所述的-ONO2基团连接到-CH2基团；
g)
其中X2是-O-或者-S-，n3是1至6的整数，优选1至4的整数，R2定义如上文；
h)
其中：
n4是0至10的整数；
n5是1至10的整数；
R4、R5、R6、R7相同或者不同，并且是H或者直链或支链的C1-C4烷基，优选R4、R5、R6、R7是H；
其中所述的-ONO2基团连接到
Figure A200780019969D01153
其中n5定义如上文；
Y2是饱和、不饱和或芳香的5或6元杂环，其含有一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，
并且选自：
Figure A200780019969D01161
术语“C1-C20亚烷基”如用于本文的是指支链或直链C1-C20烃，其优选具有1至10个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚戊基、亚正己基等。
术语“C1-C10烷基”如用于本文的是指包含1至10个碳原子的支链或直链烷基基团，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基等。
术语“环亚烷基”如用于本文的是指具有5至7个碳原子的环，其包括，但不限于，环亚戊烷基、环亚己烷基，其任选被例如直链或支链的(C1-C10)-烷基，优选CH3的侧链取代。
术语“杂环”如用于本文的是指饱和、不饱和或芳香的5或6元环，其含有一个或多个选自氨、氧、硫的杂原子，例如吡啶、吡嗪、嘧啶、吡咯烷、吗啉、咪唑等。
本发明另一方面提供了式(I)化合物联合至少一种用于治疗心血管疾病的选自以下的化合物的用途：醛固酮拮抗剂、血管紧张素II受体阻断剂、ACE抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、β-肾上腺素能阻断剂、α-肾上腺素能拮抗剂、交感神经阻滞剂、钙通道阻滞剂、肾素抑制剂、中性肽链内切酶抑制剂、助钾剂、利尿剂、血管扩张剂、抗血栓剂例如阿司匹林。还考虑与以上报道化合物的亚硝基化化合物的联合。
适宜的醛固酮拮抗剂、血管紧张素II受体阻断剂、ACE抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、β-肾上腺素能阻断剂、α-肾上腺素能拮抗剂、钙通道阻滞剂、肾素抑制剂、助钾剂、利尿剂、血管扩张剂和抗血栓剂已描述于文献资料中，例如The Merck Index(13th版)。
适宜的亚硝基化化合物被公开于WO 98/21193、WO 97/16405、WO98/09948、WO 2004/105754、WO 2004/106300、WO 2004/110432、WO2005/011646、WO 2005/053685、WO 2005/054218。
以上报道的化合物的给药可以同时或者相继进行。
本发明还提供了药物试剂盒(pharmaceutical kit)，其包括一个或多个容器，其中填充有本发明的一种或多种化合物和/或组合物以及上文报道的一种或多种用于治疗心血管疾病的化合物。
如上文所述，本发明还包括式(I)化合物的药学可接受的盐及其立体异构体。
药学可接受的盐的实例是与无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化铝形成的那些盐，或者与有机碱例如赖氨酸、精氨酸、三乙胺、二苄胺、哌啶及其它可接受的有机胺形成的那些盐。
根据本发明的化合物，当它们在分子中含有一个可成盐的氮原子时，所述化合物可以通过在有机溶剂例如乙腈、四氢呋喃中与相应的有机或无机酸反应而转化成相应的盐。
有机酸的实例是：草酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸。无机酸的实例是：硝酸、盐酸、硫酸、磷酸。与硝酸形成的盐是优选的。
具有一个或多个不对称碳原子的本发明化合物可以以光学纯对映体、纯非对映体、对映体混合物、非对映体混合物、对映体外消旋混合物、外消旋化合物或外消旋混合物存在。式(I)化合物的全部可能的异构体、立体异构体以及它们的混合物也在本发明的目的中。
优选的化合物是式(I)的那些，其中Y、Y′和Y＂具有以下含义：
a)
-直链或支链的C1-C10亚烷基，其任选被一个-ONO2基团取代；
b)
Figure A200780019969D01181
其中n0是等于0或1的整数，并且n1是等于1的整数；条件是所述的-ONO2基团连接到-CH2基团；
g)
Figure A200780019969D01182
其中X2是-O-或-S-，n3是等于1的整数并且R2是H。
以下是根据本发明的优选化合物：
Figure A200780019969D01183
Figure A200780019969D01191
Figure A200780019969D01201
Figure A200780019969D01211
Figure A200780019969D01221
Figure A200780019969D01231
Figure A200780019969D01241
Figure A200780019969D01251
Figure A200780019969D01261
Figure A200780019969D01271
Figure A200780019969D01281
Figure A200780019969D01291
Figure A200780019969D01301
Figure A200780019969D01311
Figure A200780019969D01321
Figure A200780019969D01331
Figure A200780019969D01351
Figure A200780019969D01361
Figure A200780019969D01371
Figure A200780019969D01381
Figure A200780019969D01391
Figure A200780019969D01401
Figure A200780019969D01411
Figure A200780019969D01421
Figure A200780019969D01431
Figure A200780019969D01441
Figure A200780019969D01461
Figure A200780019969D01471
Figure A200780019969D01481
Figure A200780019969D01491
Figure A200780019969D01501
Figure A200780019969D01511
Figure A200780019969D01521
Figure A200780019969D01541
Figure A200780019969D01551
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Figure A200780019969D01571
Figure A200780019969D01581
Figure A200780019969D01591
Figure A200780019969D01601
Figure A200780019969D01611
Figure A200780019969D01621
Figure A200780019969D01631
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Figure A200780019969D01651
Figure A200780019969D01661
Figure A200780019969D01681
Figure A200780019969D01691
Figure A200780019969D01701
Figure A200780019969D01711
Figure A200780019969D01721
Figure A200780019969D01741
Figure A200780019969D01751
Figure A200780019969D01761
Figure A200780019969D01771
Figure A200780019969D01781
Figure A200780019969D01791
Figure A200780019969D01801
Figure A200780019969D01811
Figure A200780019969D01821
Figure A200780019969D01831
Figure A200780019969D01851
Figure A200780019969D01861
Figure A200780019969D01871
Figure A200780019969D01881
Figure A200780019969D01891
Figure A200780019969D01901
Figure A200780019969D01911
Figure A200780019969D01921
Figure A200780019969D01931
Figure A200780019969D01941
Figure A200780019969D01951
Figure A200780019969D01961
Figure A200780019969D01981
Figure A200780019969D01991
Figure A200780019969D02001
Figure A200780019969D02021
Figure A200780019969D02031
Figure A200780019969D02041
Figure A200780019969D02051
如上文所提及的，本发明的目的还是药物组合物，其含有至少一种本发明的式(I)化合物以及制药领域常用的无毒性的辅剂和/或载体。
应当给药的活性成分的日剂量可以是单次剂量，或者它可以是一种有效量，其被分成若干个在全天内给药的较小剂量。通常，总日剂量可以是优选50至500mg的量。用本发明化合物和/或用本发明药物组合物治疗所述疾病的剂量方案和给药频率将会根据多种因素选择，所述的因素包括例如患者的年龄、体重、性别和医学病情，以及疾病的严重程度、给药途径、药理学考虑以及最终与其它药物的同步治疗。在某些情况下，低于或高于前述范围的剂量水平和/或更大的频率可能是适当的，并且这在理论上将会在临床医生的判断范围内，而且将取决于疾病的状态。
本发明化合物可以以最终的剂型经口、肠胃外、直肠或局部给药，通过吸入或气雾给药，所述的剂型根据需要含有常规的无毒性药学可接受的载体、辅剂和介质。局部给药还可涉及使用透皮给药，例如透皮贴剂或电离子透入疗法装置的。术语“肠胃外”如用于本文的，包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、胸骨内注射或输注技术。
可注射的制剂，例如无菌可注射的水性或油性混悬液可以根据已知技术使用适宜的分散剂或润湿剂以及悬浮剂来配制。无菌可注射的制剂还可以是在无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或混悬液。可接受的介质或溶剂是水、Ringer’s溶液和等渗氯化钠。此外，无菌的、非挥发性油通常用作溶剂或混悬介质。为了此目的，任何刺激性少的(bland)非挥发性油均可使用，包括合成的单或二甘油酯类，此外，发现脂肪酸例如油酸用于可注射的制剂。
供药物直肠给药的栓剂可通过将活性成分与适宜的非刺激性赋形剂例如可可脂和聚乙二醇混合来制备。
供口服给药的固体剂型可包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂和凝胶剂。在此类固体剂型中，所述活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。此类剂型还可以包括，如在常规实践中，除了惰性稀释剂以外的其它物质，例如润湿剂如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述的剂型还可包括缓冲剂。片剂和丸剂可以另外地用肠溶包衣制备。
供经口给药的液体剂型可包括药学可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂，其含有本领域常用的惰性稀释剂例如水。此类组合物还可包括辅剂例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂，以及甜味剂、调味剂等。
本发明的化合物可以如下制备。
合成方法
1.通式(I)化合物或其药学可接受的盐：
Figure A200780019969D02071
其中：
s等于1；
s′等于0或1；
s＂等于0；
m和m′等于1；
n和n′等于0；
B和B′具有相同含义，并且它们是-CO-；
Y和Y′具有相同含义，并且它们如上文所定义；
A选自(Ia)-(Ig)，其中N1是-O-并且N2是-NH-；
可以通过包括以下步骤的方法获得：
1a.使式1A化合物与式(IIa)化合物反应：
1A+HOOC—Y—ONO2
              (IIa)
1A/(IIa)的比为1:1，或者如果存在一个以上的N1时比为1:2；1A等于A并且A选自(Ia)-(Ig)，其中N1是-OH并且N2是-NH-；在缩合剂如二环己基碳二亚胺(DCC)或N，N′-羰二咪唑(CDI)或者其它已知的缩合试剂例如HATU存在下，在溶剂例如DMF、THF、氯仿中，在-5℃至50℃的温度范围内，在存在或不存在碱例如DMAP的情况下；
式(IIa)的硝酸酯化合物可以从式HOOC-Y-OH(IIb)的相应的市售醇通过与硝酸和乙酸酐在-50℃至0℃的温度范围内反应而获得；或者可以使式HOOC-Y-Hal(IIc)的相应市售卤素衍生物与AgNO3如WO2006/008196中所述进行反应而获得，其中所述式HOOC-Y-Hal(IIc)中Hal是卤素原子优选Cl、Br、I。
式(Ia)的化合物1A(其中N1是-OH且N2是-NH-)是已知化合物，其称为波生坦(Bosentan)，并且可以如US 5292740所述制备。
式(Ib)的化合物1A(其中N1是-OH且N2是-NH-)是已知化合物，其称为Ro 48-5033，并且可以用文献已知方法通过波生坦的自由基苄基氧化(radical benzylic oxidation)而制备。
式(Ic)的化合物1A(其中N1是-OH且N2是-NH-)是已知化合物，其称为Ro 46-2005，并且可以如EP 633259所述制备。
式(Id)的化合物1A(其中N1是-OH且N2是-NH-)是已知化合物，其称为替唑生坦(Tezosentan)，并且可以如WO 96/19459所述制备。
式(Ie)的化合物1A(其中N1是-OH且N2是-NH-)是已知化合物，其称为Clazosentan，并且可以如WO 96/19459所述制备。
式(If)的化合物1A(其中N1是-OH且N2是-NH-)是已知化合物，其称为Ro 46-8443，并且可以如EP 633259所述制备。
式(Ig)的化合物1A(其中N1是-OH且N2是-NH-)是已知化合物，其称为TBC 2576，并且可以如J.Med.Chem.1999，42，4485-4499所述制备。
1b.使如上文1a中定义的式1A化合物与式(IId)化合物反应
1A+Act-CO-Y-ONO2
             (IId)
其中Y定义如上文；Act是卤原子或者用于肽有机化学的羧酸活化基团如：
Figure A200780019969D02091
该反应通常是：在无机或有机碱存在下在疏质子极性/非极性溶剂例如DMF、THF或CH2Cl2中在0°-65℃的温度范围内，或在双相系统H2O/Et2O中在20°-40℃的温度范围内进行；或者在DMAP和Lewis酸如Sc(OTf)3或Bi(OTf)3存在下在溶剂如DMF、CH2Cl2中进行，该反应使用1A/(IId)比为1:1，或者在一个以上的N1存在时比为1:2。
式(IId)化合物可以如WO2006/008196中所述获得。
1c.使式(IIIa)化合物
与AgNO3如上文所述反应，其中Hal是卤原子，A、B、B′、Y、Y′、m、m′、s和s′如1中所定义。化合物(IIIa)可以通过使化合物1A与化合物(IIc)用如上文所述的缩合剂如DCC或CDI反应获得，使用1A/(IIc)的比为1:1，或者在一个以上的N1存在时比为1:2。
1d.使式(IVa)化合物
Figure A200780019969D02093
与三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)/四烷基硝酸铵盐在疏质子极性/非极性溶剂例如DMF、THF或CH2Cl2中在-60°至65℃的温度范围内反应，其中A、B、B′、Y、Y′、m、m′、s和s′如上文1中所定义。化合物(IVa)可以通过使化合物1A与化合物(IIb)用如上文所述的缩合剂反应获得，反应中使用1A/(IIb)的比为1:1，或者在一个以上的N1存在时比为1:2。
2.通式(I)化合物或其药学可接受的盐：
Figure A200780019969D02101
其中：
s等于1；
s′等于0或1；
s＂等于0；
m和m′等于1；
n和n′等于0；
B和B′具有相同含义，并且它们是-C(O)O-；
Y和Y′具有相同含义，并且它们如上文所定义；
A选自(Ia)-(Ig)，其中N1是-O-并且N2是-NH-；
可以通过包括以下步骤的方法获得：
2a.使式1A化合物与式(Va)化合物反应：
1A+Act—CO—O—Y—ONO2
                     (Va)
其中1A、Act、Y如上文所定义。该反应通常是：在无机或有机碱存在下在疏质子极性/非极性溶剂例如DMF、THF或CH2Cl2中在0°-65℃的温度范围内，或在双相系统H2O/Et2O中在20°-40℃的温度范围内进行；或者在DMAP和Lewis酸如Sc(OTf)3或Bi(OTf)3存在下在溶剂如DMF、CH2Cl2中进行，该反应使用1A/(Va)比为1:1，或者在一个以上的N1存在时比为1:2。
式(Va)化合物的合成描述于WO 2006/008196。
2b.使式(IIIb)化合物
Figure A200780019969D02111
与AgNO3如上文所述反应，其中Hal是卤原子，A、B、B′、Y、Y′、m、m′、s和s′如2中所定义。
式(IIIb)化合物可以通过化合物1A与化合物Act-CO-O-Y-Hal(VIa)反应获得，其中Act、Y和Hal如上文所定义，该反应使用1A/(Va)比为1:1，或者在一个以上的N1存在时比为1:2。该反应通常是如上文所述在无机或有机碱存在下在疏质子极性/非极性溶剂例如DMF、THF或CH2Cl2中在0°-65℃的温度范围内进行。
化合物(VIa)是市售的，或者可以如WO 2006/008196中所述合成。
3.通式(I)化合物或其药学可接受的盐：
Figure A200780019969D02112
其中：
s等于1；
s′等于0或1；
s＂等于0；
m和m′等于0；
n和n′等于1；
Y和Y′具有相同含义，并且它们如上文所定义；
C和C′等于：
A选自(Ia)-(Ig)或(Ih)-(Im)，可以通过包括以下步骤的方法获得：
3a.W1是-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
使式1A或2A的化合物与式(VIIa)化合物反应，其中1A如上文所述并且2A等于A，该A选自(Ih)-(Im)，其中N2是-NH-，
Hal-W1-OC(O)O-Y-ONO2(VIIa)
其中Y如上文所述，Hal是卤原子并且W1是-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-，反应使用1A/(VIIa)的比或2A/(VIIa)的比为1:1，或者在一个以上的N2存在时比为1:2；在无机或有机碱例如TEA、K2CO3或Ag2O或HgO存在下在疏质子极性/非极性溶剂例如DMF、AcOH、THF或CH2Cl2中在0°-65℃的温度范围内，或在双相系统H2O/Et2O中在20°-40℃的温度范围内进行反应；
获得式(VIIa)化合物：
a)W1等于-CH2-或-CH(CH3)；
使市售的式(VIIb)的卤代烷基卤代碳酸酯
Hal-W1-OC(O)Hal  (VIIb)
其中Hal如上文所定义并且W1如上文a)中所定义，与式(VIIc)化合物反应
HO-Y-ONO2(VIIc)
其中Y定义如上文，在无机或有机碱存在下在疏质子极性中或在疏质子非极性溶剂例如DMF、THF或CH2Cl2中在0°-65℃的温度范围内进行反应。
b)W1等于-C(CH3)2-；
首先使市售的式(VIIba)化合物
CH2＝C(CH3)OCOCl(VIIba)
其中W1如上文b)中所定义，与化合物(VIIc)反应，反应使用a)中所述相同条件，得到化合物(VIIbc)
CH2＝C(CH3)OCO-O-Y-ONO2(VIIbc)
其中的Hal是Cl并且W1是-C(CH3)2-的最终化合物(VIIa)是从化合物(VIIbc)通过将气体HCl鼓泡到(VIIbc)在CH2Cl2中的溶液中获得的。
式(VIIc)化合物是通过使其中的Y和Hal如上文所定义的式HO-Y-Hal(VIId)化合物与AgNO3反应获得的，反应是在适宜的有机溶剂例如乙腈或四氢呋喃(THF)中、在氮气下、在暗处、在20°-80℃的温度范围内进行；另选地，与AgNO3的该反应可以在微波辐射下、在溶剂例如乙腈或THF中、在约100-180℃的温度范围内进行约1-60min的时间。
式(VIId)化合物是市售的，或者可以通过文献公知的方法获得。
另选地，其中W1是-CH2-或-CH(CH3)-的化合物(VIIa)可以是使化合物(VIIf)：
Hal-W1-OC(O)O-Y-OH(VIIf)
与四烷基硝酸铵和三氟甲磺酸酐如前文所述反应制得。化合物(VIIf)是从其中的W1是-CH2-或-CH(CH3)-的化合物Hal-W1-OC(O)Hal(VIIb)通过与化合物HO-Y-OH(VIIe)反应制得的，此反应是在无机或有机碱存在下、在疏质子极性溶剂或在疏质子非极性溶剂例如DMF、THF或CH2Cl2中在0°-65℃的温度范围内进行。
式(Ih)的化合物2A(其中N2是-NH-)是已知化合物，其称为Sitaxsentan，并且可以如J.Med.Chem.1997，40，1690所述制备。
式(Ii)的化合物2A(其中N2是-NH-)是已知化合物，其称为BMS193884，并且可以如EP 702012所述制备。
式(Ij)的化合物2A(其中N2是-NH-)是已知化合物，并且可以如J.Med.Chem.2000，43，3111中所述制备。
式(Ik)的化合物2A(其中N2是-NH-)是已知化合物，其称为Edonentan，并且可以如WO 98/33780所述制备。
式(Il)的化合物2A(其中N2是-NH-)是已知化合物，其称为Nebentan，并且可以如Bioorg.Med.Chem.2001，9，2955所述制备。
式(Im)的化合物2A(其中N2是-NH-)是已知化合物，其称为Avosentan或SPP301，并且可以如WO 00/52007所述制备。
3a’.W1等于-C(CH3)2-
使式(VIIbd)化合物与化合物(VIIc)反应
A-W1-OCOO-C6H4-pNO2+HO-Y-ONO2
(VIIbd)                            (VIIc)
其中Y和W1如上文所定义，A选自(Ia)-(Ig)或(Ih)-(Im)，反应是在等摩尔量的DMAP或DMAP以及催化量的Lewis酸例如Sc(OTf)3或Bi(OTf)3存在下、在溶剂例如DMF、CH2Cl2中进行。
化合物(VIIbd)是通过使已定义的化合物1A或2A与化合物(VIIbe)反应获得的
Cl-W1-OCOOC6H4-pNO2       (VIIbe)
反应是在CH2Cl2、AcOH或THF中用Ag2O或HgO作为碱进行，使用1A/(VIIbe)或2A/(VIIbe)的比为1:1，或者在一个以上的N2存在时比为1:2。化合物(VIIbe)是如Alexander，Jose.(Merck and Co.，Inc.，USA).PCT国际申请(1996)，WO 9618605 A1 19960620申请：WO 95-US1630819951208.优选权:US 94-354981 19941213中所述制备的。
3b.当A选自(Ih)-(Im)时，使式(IVb)化合物
A-W1-OC(O)O-Y-OH(IVb)
其中W1是-CH2-或-CH(CH3)-，与四烷基硝酸铵如上文所述反应。
化合物(IVb)可以通过使2A(其中2A如上文所述)与如上文所定义制备的式Hal-W1-OC(O)O-Y-OH(VIIf)反应制得，反应是在无机或有机碱存在下在疏质子极性/非极性溶剂例如DMF、THF或CH2Cl2中在0°-65℃的温度范围内，或在双相系统H2O/Et2O中在20°-40℃的温度范围内进行。
4.通式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
Figure A200780019969D02151
其中：
m、m′、n和n′等于0；
s等于1；
s′等于0或1；
s＂等于0；
Y和Y′具有相同含义，并且它们如上文所定义；
A选自(In)-(Iu)，其中N3是-C(O)O-，
可以通过包括以下步骤的方法获得：
4a.使式3A化合物，其中3A等于A且A选自(In)-(Iu)，其中N3等于-COOH，与式HO-Y-ONO2(VIIc)化合物反应，反应是在缩合剂如二环己基碳二亚胺(DCC)或N，N’-羰二咪唑(CDI)或其它已知的缩合剂如HATU存在下、在溶剂例如DMF、THF、氯仿中、在-5℃至50℃的温度范围内、存在或不存在碱例如DMAP进行，其中使用3A/(VIIc)的比为1:1，或者在一个以上的N3存在时比为1:2；
式(In)的化合物3A(其中N3是-COOH)是已知化合物，其称为达卢生坦(Darusentan)，并且可以如J.Med.Chem.1999，42，3026所述制备。
式(Io)的化合物3A(其中N3是-COOH)是已知化合物，其称为Ambrisentan，并且可以如J.Med.Chem.1996，39，2123所述制备。
式(Ip)的化合物3A(其中N3是-COOH)是已知化合物，并且可以如J.Med.Chem.2004，47，2776所述制备。
式(Iq)的化合物3A(其中N3是-COOH)是已知化合物，其称为阿曲生坦(Atrasentan)，并且可以如J.Med.Chem.1996，39，1039所述制备。
式(Ir)的化合物3A(其中N3是-COOH)是已知化合物，其称为FR139317，并且可以如EP 457195所述制备。
式(Is)的化合物3A(其中N3是-COOH)是已知化合物，其称为BQ 788，并且可以如European Journal of Medicinal Chemistry 1995，30(Suppl.，Proceedings of the 13th International Symposium on Medicinal Chemistry，1994)，371s-83s所述制备。
式(It)的化合物3A(其中N3是-COOH)是已知化合物，其称为SB247083，并且可以如WO 97/04772所述制备。
式(Iu)的化合物3A(其中N3是-COOH)是已知化合物，其称为Fandosentan，并且可以如WO 99/12916所述制备。
4b.使式(IIIc)化合物
Figure A200780019969D02161
其中Y、Y′、s、s′和Hal如上文所定义；
A选自(In)-(Iu)其中N3是-C(O)O-，
与AgNO3如上文所述反应。
式(IIIc)化合物可以通过使如上文所定义的化合物3A与化合物HO-Y-Hal(VIId)使用前文4a中所述条件进行反应而获得。
4c.使式(IVc)化合物
Y、Y′、s和s′如上文所定义；
A选自(In)-(Iu)其中N3是-C(O)O-
与三氟甲磺酸酐和四烷基硝酸铵如上文1d中所述反应。
式(IVc)化合物可以通过使如上文所定义的化合物3A与化合物HO-Y-OH(VIIe)使用前文4a中所述条件反应而获得。
5.通式(I)化合物或其药学可接受的盐：
m和m′等于0；
n和n′等于1；
s′等于0或1；
s＂等于0；
Y和Y′具有相同含义，并且它们如上文所定义；
C和C′等于：
Figure A200780019969D02172
A选自(In)-(Iu)其中N3是-C(O)O-
可以通过包括以下步骤的方法获得：
5a.使如上文所述的式3A化合物与如上文3a中所述的式(VIIa)化合物反应：
Hal-W1-OC(O)O-Y-ONO2(VIIa)
其中使用3A/(VIIa)的比为1:1，或者在一个以上的N3存在时比为1:2。
5a’.使式(VIIbd′)化合物与如3a′中所述的化合物(VIIc)反应
A-W1-OCOO-C6H4-pNO2+HO-Y-ONO2
(VIIbd′)         (VIIc)
其中A选自(In)-(Iu)。化合物(VIIbd′)是通过使已定义的化合物3A与化合物(VIIbe)反应获得
3A+Cl-W1-OCOOC6H4-pNO2  (VIIbe)
其中使用3A/(VIIbe)的比为1:1，或者在一个以上的N3存在时比为1:2。
5b.使式(IVb)化合物
Figure A200780019969D02181
其中A、C、C′、n、n′、Y、Y′、s和s′如5中所定义，与四烷基硝酸铵如上文所述反应。
上文定义的式(IVb)化合物是使化合物3A与(VIIf)如上文3a中所述反应获得的。
6.通式(I)化合物或其药学可接受的盐：
Figure A200780019969D02182
s和s′等于1；
s＂等于0或1；
m、m′、m＂、n、n′和n＂是0或1；
B、B′和B＂具有相同含义，并且它们是-CO-；
C、C′和C＂等于：
Y、Y′和Y＂如上文所定义；A选自(Ia)-(Ig)其中N1是-O-并且N2是-N-；
可以通过包括以下步骤的方法获得：
6a.W1是-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
当A选自(Ia)-(Ic)和(If)-(Ig)时，使式(VIIIa)化合物
Figure A200780019969D02192
其中m和s等于1；
m′和s′等于0或1；
B和B′是-CO-；Y和Y′如上文所定义；A选自(Ia)-(Ic)和(If)-(Ig)其中N1等于-O-并且N2等于-NH-(如1a-1d所述获得)，与式Hal-W1-OC(O)O-Y＂-ONO2(VIIa＂)化合物如上文3a所述反应。
6b.W1是-CH2-、-CH(CH3)-。
使式(IXa)化合物
Figure A200780019969D02201
其中m和s等于1；m′和s′等于0或1；n＂和s＂等于1；B和B′是-CO-；C”、Y、Y′和Y＂如6中所定义；A选自(Ia)-(Ic)和(If)-(Ig)其中N1等于-O-并且N2等于-N-，与四烷基硝酸铵如前文所述反应。
化合物(IXa)是通过使式(VIIIa)化合物(其中B、B′、m、m′、s、s′、Y和Y′如前文所定义)与式(VIIf＂)化合物反应而获得
Hal-W1-OC(O)O-Y＂-OH(VIIf＂)
其中W1如3a中所述等于-CH2-或-CH(CH3)-。
6c.W1是-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
当A选自(Id)-(Ie)时，使式(VIIIb)化合物
A——[(B)m—(Y-ONO2)]s
                (VIIIb)
其中m和s等于1；
B是-CO-；Y定义如上文；A选自(Id)-(Ie)其中N1等于-O-并且N2等于-NH-(如1a-1d中所述获得)，与2当量的式Hal-W1-OC(O)O-Y′-ONO2(VIIa′)化合物如上文3a中所述反应。
6d.W1是-CH2-、-CH(CH3)-。
使式(IXb)化合物
Figure A200780019969D02211
其中m、n′、n＂、s、s′和s＂等于1；B是-CO-；C′、C”、Y、Y′和Y＂如上文所定义，A选自(Id)-(Ie)其中N1等于-O-并且N2等于-N-，与四烷基硝酸铵如前文所述反应。
化合物(IXb)是通过使式(VIIIb)化合物(其中B、m、s如前文所定义)与2当量的式(VIIf′)化合物反应而获得
Hal-W1-OC(O)O-Y′-OH(VIIf′)
其中W1如3a中所述等于-CH2-或-CH(CH3)-。
6e.W1是-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
使式(Xa)化合物
Figure A200780019969D02212
其中n、n′、s和s′等于1；C、C′、Y和Y′如前文所述；A选自(Id)-(Ie)其中N1等于-OH并且N2等于-N-(如3a或3a’中所述获得)，与式(IIa＂)或(IId＂)化合物反应
HOOC-Y＂-ONO2(IIa＂)
Act-CO-Y＂-ONO2(IId＂)
其中Act和Y＂如上文1a，b中所述。
6f.W1是-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
使式(XIa)化合物
Figure A200780019969D02221
其中n、n′、m＂、s、s′和s＂等于1；B＂是-CO-；C、C′、Y、Y′和Y＂如6中所述；A选自(Id)-(Ie)，与硝酸银如1c中所述反应。
式(XIa)化合物是使化合物(Xa)
Figure A200780019969D02222
与式(IIc＂)化合物
HOOC-Y”-Hal(IIc”)
其中Y＂和Hal如前文所述，使用1c中所述步骤而获得的。
6g.W1是-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
使式(XIIa)化合物
其中n、n′、m＂、s、s′和s＂等于1；B＂是-CO-；C、C′、Y、Y′和Y＂如6.中所定义；A选自(Id)-(Ie)，与四烷基硝酸铵如1d中所述反应。
化合物(XIIa)是从如前文定义的化合物(Xa)
Figure A200780019969D02231
与式(IIb＂)化合物
HOOC-Y＂-OH(IIb＂)
其中Y＂如前文所述，使用1d中所述步骤获得的。
6h.W1是-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
使式(Xb)化合物
A——[(C)n—(Y-ONO2)]s
(Xb)
其中n和s等于1；C和Y如前文所述；A选自(Ia)-(Ic)和(If)-(Ig)其中N1等于-OH并且N2等于-N-(如3a或3a′中所述获得)，与式(IIa′)或(IId′)化合物反应
HOOC-Y′-ONO2(IIa′)
Act-CO-Y′-ONO2(IId′)
其中Act和Y′如上文1a、b中所述定义；反应使用(Xb):(IIa′)或(Xb):(IId′)的比为1:1，或者如果存在多个N1则比为1:2。
6i.W1是-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
使式(XIb)化合物
Figure A200780019969D02241
其中n、m′、s和s′等于1；m＂和s＂可以为0或1；B′和B＂为-CO-；C、Hal、Y、Y′和Y＂如6中所定义；A选自(Ia)-(Ic)和(If)-(Ig)其中N1等于-O-并且N2等于-N-，与硝酸银如1c中所述反应。
化合物(XIb)是使化合物(Xb)
A—[(C)n—(Y-ONO2)]s
       (Xb)
与式(IIc′)化合物反应而获得的
HOOC-Y′-Hal(IIc′)
其中Y′和Hal如前文所述，反应使用(Xb):(IIc’)的比为1:1，或者如果存在多个N1则比为1:2，按照1c中所述步骤进行反应。
6j.W1是-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
使式(XIIb)化合物
Figure A200780019969D02242
其中m′、n、s和s′等于1；m＂和s＂等于0或1；B′和B＂是-CO-；C、Y、Y′和Y＂如6中所定义；A选自(Ia)-(Ic)和(If)-(Ig)，与四烷基硝酸铵如1d中所述反应。
化合物(XIIb)是使如前文定义的化合物(Xb)与式(IIb′)化合物反应获得
HOOC-Y′-OH(IIb′)
其中Y′如前文所述，反应使用1d中所述步骤。
7.通式(I)化合物或其药学可接受的盐：
Figure A200780019969D02251
S和s′等于1；
s＂等于0或1；
m、m′、m”、n、n′、n＂是0或1；
B、B′和B＂具有相同含义并且是-C(O)O-；
C、C′和C＂等于：
Figure A200780019969D02252
Y、Y′和Y＂如上文所定义；A选自(Ia)-(Ig)其中N1是-O-并且N2是-N-；
可以通过包括以下步骤的方法获得：
7a.W1是-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
当A选自(Ia)-(Ic)和(If)-(Ig)时，使式(VIIIa)化合物
Figure A200780019969D02261
其中m和s等于1；
m′和s′等于0或1；
B和B′是-C(O)O-；Y和Y′如上文所定义；A选自(Ia)-(Ic)和(If)-(Ig)其中N1等于-O-并且N2等于-NH-(如2a，2d所述获得)，与式Hal-W1-OC(O)O-Y＂-ONO2(VIIa＂)化合物如3a中所述反应。
7b.W1是-CH2-、-CH(CH3)-。
使式(IXa)化合物
Figure A200780019969D02262
其中m和s等于1；m′和s′等于0或1；n＂和s＂等于1；B和B′是-C(O)O-；C＂、Y、Y′和Y＂如上文所定义，A选自(Ia)-(Ic)和(If)-(Ig)其中N1等于-O-并且N2等于-N-，与四烷基硝酸铵如前文所述反应。
化合物(IXa)是通过使式(VIIIa)化合物(其中B、B′是-C(O)O-，m、m′、s、s′、Y和Y′如前文所述)，与式(VIIf′)化合物反应而获得
Hal-W1-OC(O)O-Y＂-OH(VIIf＂)
其中W1如3a中所述等于-CH2-或-CH(CH3)-。
7c.W1是-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
当A选自(Id)-(Ie)时，使式(VIIIb)化合物
A—[(B)m—(Y-ONO2)]s
       (VIIIb)
其中m和s等于1；
B是-C(O)O-；Y定义如上文；A选自(Id)-(Ie)其中N1等于-O-并且N2等于-NH-(如2a，2b所述获得)，与2当量的式Hal-W1-OC(O)O-Y′-ONO2(VIIa′)化合物如3a中所述反应。
7d.W1是-CH2-、-CH(CH3)-。
使式(IXb)化合物
Figure A200780019969D02271
其中m、n′、n＂、s、s′和s＂等于1；B是-C(O)O-；C′、C＂、Y、Y′和Y＂如上文7中所定义，A选自(Id)-(Ie)其中N1等于-O-并且N2等于-N-，与四烷基硝酸铵如前文所述反应。
化合物(IXb)是通过使式(VIIIb)化合物(其中B、m、s如前文所述)与2当量的式(VIIf′)化合物反应而获得的
Hal-W1-OC(O)O-Y′-OH(VIIf′)
其中W1如3a中所述等于-CH2-或-CH(CH3)-。
7e.W1是-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
使式(Xa)化合物
Figure A200780019969D02272
其中n、n′、s和s′等于1；C、C′、Y和Y′如前文所述；A选自(Id)-(Ie)其中N1等于-OH并且N2等于-N-(如3a中所述获得)，与式(Va＂)化合物反应
Act-CO-O-Y＂-ONO2
(Va＂)
其中Act和Y＂如上文所述，反应使用2a中所述相同的步骤。
7f.W1是-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
使式(XIa)化合物
Figure A200780019969D02281
其中n、n′、m＂、s、s′和s＂等于1；B＂是-C(O)O-；C、C′、Hal、Y、Y′和Y＂如7中所定义；A选自(Id)-(Ie)，与硝酸银如2b中所述反应。
化合物(XIa)是使化合物(Xa)
Figure A200780019969D02282
与式(VIa＂)化合物反应而获得的
Act-CO-O-Y＂-Hal(VIa＂)
其中Y＂和Hal如前文所述，反应使用已在2a中描述的步骤。
7g.W1是-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
使式(Xb)化合物
A—[(C)n—(Y-ONO2)]s
      (Xb)
其中n和s等于1；C和Y如前文所述；A选自(Ia)-(Ic)和(If)-(Ig)其中N1等于-OH并且N2等于-N-(如3a中所述获得)，与式(Va＂)化合物反应
Act-CO-O-Y＂-ONO2(Va＂)
其中Act和Y＂如上文2a中所述；反应使用(Xb):(Va＂)的比为1:1，或者如果存在更多的N1时比为1:2。
7h.W1是-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
使式(XIb)化合物
Figure A200780019969D02291
其中n、m′、s和s′等于1；m＂和s＂可以为0或1；B′和B＂是-C(O)O-；C、Hal、Y、Y′和Y＂如7中所定义；A选自(Ia)-(Ic)和(If)-(Ig)其中N1等于-O-并且N2等于-N-，与硝酸银如2b中所述反应。
化合物(XIb)是使化合物(Xb)
A—[(C)n—(Y-ONO2)]s
        (Xb)
与式(VIa＂)化合物反应而获得的
Act-CO-O-Y＂-Hal(VIa＂)
其中Y＂和Hal如前文所述，反应使用(Xb):(VIa＂)的比为1:1，或者如果存在更多的N1时比为1:2，反应按照已在2b中描述的步骤进行。
8.通式(I)化合物或其药学可接受的盐：
其中：
M、m′、n和n′等于0；
s等于1；
s′等于0或1；
s＂等于0；
Y和Y′具有相同含义，并且它们如上文所定义；
A选自(In)-(Iu)其中N3是-C(O)NH-，
可以通过包括以下步骤的方法获得：
8a.使式3A化合物(其中3A等于A，其中A选自(In)-(Iu)其中N3等于-COOH)与式NH2-Y-ONO2(VIIg)化合物反应，反应是在缩合剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)或N，N′-羰二咪唑(CDI)或其它已知缩合试剂如HATU存在下、在溶剂例如DMF、THF、氯仿中、在-5℃至50℃的温度范围内、存在或不存在碱例如DMAP下进行，反应使用3A/(VIIc)的比为1:1，或者如果存在一个以上N3时比为1:2。
化合物(VIIg)可以如文献中已知的方法通过化合物(VIIh)的酸水解以除去BOC-保护基而制得。
(CH3)3COCO-NH-Y-ONO2(VIIh)
化合物(VIIh)是从(VIIi)
(CH3)3COCO-NH-Y-OH(VIIi)
通过与三氟甲磺酸酐/四烷基硝酸铵如已在1d中描述反应制得。化合物(VIIi)是市售的，或者可以从市售的(VIIk)
NH2-Y-OH(VIIk)
与BOC酸酐通过已知步骤容易制得。
8b.使式(IVc)化合物
Figure A200780019969D02311
Y、Y′、s和s′如上文所定义；
A选自(In)-(Iu)其中N3是-C(O)NH-，与三氟甲磺酸酐和四烷基硝酸铵如上文1d中所述反应。
式(IVc)化合物可以通过使如上文定义的化合物3A与化合物NH2-Y-OH(VIIk)使用前文8a中所述条件反应而获得。
以下实施例进一步说明本发明而不是限制本发明。
实施例1
合成化合物(2)
向冷却至0℃的波生坦(0.3g，0.54mmol)、DMAP(0.066g，0.54mmol)和TEA(0.1ml，0.54mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中，加入4-(硝基氧基)丁酸五氟苯基酯(0.173g，0.54mmol)在CH2Cl2(2ml)中的溶液，并使该混合物反应过夜。
然后将该混合物用CH2Cl2(100ml)稀释，用水(150ml)和盐水(100ml)洗涤。然后将有机相用MgSO4干燥，再在真空下除去溶剂。将残余物通过快速色谱法(CH2Cl2/MeOH 95/5)纯化，得到标题化合物(2)(0.21g 57％)为灰白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.98(2H，d)，7.85(2H，d)，7.59(1H，t)，7.27(2H，d)，7.01(1H，dd)，6.88(1H，td)，6.71(1H，td)，6.36(1H，dd)，4.50-4.40(4H，m)，4.22-4.15(2H，m)，3.82(3H，s)，2.22(2H，t)，1.77(2H，q)，1.23(9H，s).
实施例2
合成化合物(191)
按照实施例1中所述相同步骤，但是使用6-(硝基氧基)己酸五氟苯基酯(0.185g，0.54mmol)，获得标题化合物(191)(0.3g，78％)为灰白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.98(2H，d)，8.35(1H，s)，7.52-7.32(2H，m)，7.18-7.04(2H，m)，6.97(1H，d)，6.82(1H，t)，4.79-4.65(2H，m)，4.38(2H，t)，4.37-4.28(2H，m)，3.94(3H，s)，2.24(2H，t)，1.75-1.50(7H，m)，1.45-1.32(2H，m)，1.29(9H，s).
实施例3
合成化合物(4)
向冷却至0℃的波生坦(0.45g，0.82mmol)、DMAP(0.45g，3.68mmol)和Sc(OTf)3(0.16g，0.328mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中，加入4-(硝基氧基甲基)苯甲酸五氟苯基酯(0.3g，0.82mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液，再使该混合物反应过夜。
然后将该混合物用CH2Cl2(150ml)稀释，用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤。然后将有机相用MgSO4干燥，再在真空下除去溶剂。将残余物通过快速色谱法(CH2Cl2/MeOH 90/10)纯化，得到标题化合物(4)(0.139g，23％)为灰白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.00(2H，d)，8.80(1H，s)，8.39(2H，d)8.01-7.87(2H，m)，7.47-7.39(5H，m)，7.06(1H，d)，6.97(1H，t)，6.93-6.85(1H，m)，6.60-6.54(1H，m)，5.47(2H，s)，4.93-4.81(2H，m)，4.67-4.50(2H，m)，3.90(3H，s)，1.29(9H，s).
实施例4
合成化合物(11)
向冷却至0℃的波生坦(0.67g，1.21mmol)、DMAP(0.25g，2.12mmol)和Sc(OTf)3(0.104g，0.22mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中，加入4-(硝基氧基)丁基对硝基苯基碳酸酯(0.45g，1.5mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液，再使该混合物反应过夜。
然后将该混合物用CH2Cl2(50ml)稀释，用水(100ml)洗涤。然后将有机相用MgSO4干燥，再在真空下除去溶剂。将残余物通过快速色谱法(CH2Cl2/MeOH 9.5/0.5)纯化，得到标题化合物(11)(0.136g，15％)为灰白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.96(2H，d)，7.93-7.77(2H，m)，7.66-7.54(1H，m)，7.27(2H，d)，7.01(1H，d)，6.89(1H，t)，6.70(1H，t)，6.55-6.48(1H，m)，6.04(1H，m)，4.62(4H，m)，4.30-4.20(2H，m)，3.98(2H，t)，3.87-3.78(3H，m)，1.73-1.52(4H，m)，1.23(9H，s).
实施例5
合成化合物(192)
按照实施例4中所述相同步骤，但是使用6-(硝基氧基)己基对硝基苯基碳酸酯(0.492g，1.5mmol)，获得标题化合物(192)(0.133g，15％)为灰白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.98(2H，d)，7.84(2H，d)，7.60(1H，t)，7.27(2H，d)，7.00(1H，d)，6.89(1H，t)，6.69(1H，t)，6.35(1H，d)，4.55-4.43(4H，m)，4.23(2H，m)，4.02-3.90(2H，m)，3.88-3.79(2H，m)，3.40-3.25(6H，m)，1.71-1.57(2H，m)，1.57-1.44(2H，m)，1.23(9H，s).
实施例6
合成化合物(247)
A)制备1-氯乙基4-(硝基氧基)丁基碳酸酯
向冷却至0℃的1，4-丁二醇(5.0ml，56.2mmol)和吡啶(5.9ml，73.1mmol)在CH2Cl2(60ml)中的溶液中，加入1-氯乙基氯碳酸酯(6.7ml，61.9mmol)，再将该混合物在室温下搅拌4小时。然后将反应用pH3的柠檬酸溶液(200ml)稀释，再用CH2Cl2(2 X 150ml)萃取，用MgSO4干燥，再在真空下蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc 8/2)，得到1-氯乙基4-羟基丁基碳酸酯(3.28g，30％)为稀薄的油。
向冷却至-70℃的1-氯乙基4-羟基丁基碳酸酯(3.73g，17.0mmol)、四乙基硝酸铵(6.4g，33.0mmol)、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(7.5g，36.0mmol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液中，加入三氟甲磺酸酐(5.6ml，33.0mmol)在CH2Cl2(70ml)中的溶液，将该混合物在-70℃下搅拌1小时，然后逐渐温热至室温，再搅拌过夜。然后将反应用水(400ml)稀释，再用CH2Cl2(2 X150ml)萃取。将有机相用盐水(2 X 150ml)稀释，用MgSO4干燥，再在真空下蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱法(环己烷100，然后为环己烷/EtOAc 95/5，然后为EtOAC 100)纯化，得到1-氯乙基4-(硝基氧基)丁基碳酸酯(2.97g，74％)为油。
B)合成(247)
向波生坦(0.10g，0.18mmol)和Cs2CO3(0.09mg，0.27mmol)在DMF(2ml)中的溶液中，加入1-氯乙基4-(硝基氧基)丁基碳酸酯(0.11，0.45mmol)在DMF(2ml)中的溶液，再将该混合物搅拌60h。将该混合物用NaH2PO45％(5ml)稀释，再用AcOEt(3 x 10ml)萃取。将有机层用水(6 x 20ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再在真空下蒸发。将残余物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/CH3OH 95/5)，得到标题化合物(247)(0.04g，30％)为黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 9.01(2H，m)，8.04(2H，d)，7.44(3H，m)，7.15-6.86(4H，m)，4.76(2H，d)，4.58-4.30(4H，m)，4.30-4.05(2H，m)，3.98(3H，s)，3.79-3.58(1H，m)，1.94-1.59(7H，m)，1.29(9H，s).
实施例7
合成化合物(246)
A)制备氯甲基4-(硝基氧基)丁基碳酸酯
向冷却至0℃的1，4-丁二醇(4.5ml，51.0mmol)和吡啶(5.4ml，66.0mmol)在CH2Cl2(60ml)中的溶液中，加入氯甲基氯碳酸酯(5.0ml，56.0mmol)，再将该混合物在室温下搅拌4小时。然后将反应用pH3的柠檬酸溶液(200ml)稀释，再用CH2Cl2(2 X 150ml)萃取，用MgSO4干燥，再在真空下蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc 8/2)，得到氯甲基4-羟基丁基碳酸酯(2.7g，29％)为稀薄的油。
向冷却至-70℃的氯甲基碳酸酯4-羟基丁基碳酸酯(2.0g，10.0mmol)、四乙基硝酸铵(4.2g，20.0mmol)、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(4.9g，24.0mmol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液中，加入三氟甲磺酸酐(3.7ml，20.0mmol)在CH2Cl2(15ml)中的溶液，将该混合物在-70℃下搅拌1小时，然后逐渐温热至室温，再搅拌过夜。然后将反应用水(500ml)稀释，再用CH2Cl2(2 X 150ml)萃取。将有机相用盐水(2 X 150ml)稀释，用MgSO4干燥，再在真空下蒸发溶剂。将获得的蜡状固体混悬于环己烷/EtOAc 1:1(200ml)中。滤出沉淀物，再将该溶液在减压浓缩，得到4-(硝基氧基)丁基碳酸氯甲基酯(2.0g，87％)为黄色油。
B)合成(246)
向波生坦(1.0g，1.81mmol)和Cs2CO3(1.5g，4.5mmol)在DMF(20ml)中的溶液中，加入4-(硝基氧基)丁基碳酸氯甲基酯(1.03g，4.5mmol)在DMF(5ml)中的溶液，再将该混合物搅拌48h。将该混合物用Na2HPO45％(500ml)稀释，再用EtOAc(2 x 200ml)萃取。将有机层用MgSO4干燥，再在真空下浓缩。将该粗物质用制备型MPLC纯化两次，使用两份20g填料柱并且在10分钟内线性梯度为环己烷/EtOAc从1:1至0:100(流速15ml/min)，得到化合物标题为(246)(0.52g，38％)，其为黄色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.06-9.05(2H，d)，8.28-8.26(2H，d)，7.63(1H，s)，7.53-7.51(2H，d)，7.05-7.00(2H，m)，6.78-6.68(2H，dd)，4.94(2H，s)，4.49-4.47(2H，t)，4.40(2H，bm)，4.06-4.04(2H，t)，3.74(3H，s)，3.67(2H，bm)，1.67-1.61(4H，m)，1.23(9H，s).
血管紧张度研究
与天然内皮素受体拮抗剂相比，内皮素受体拮抗剂硝基衍生物诱导血管舒张的能力是在离体的家兔胸主动脉标本中体外试验的(WanstallJ.C.et al.，Br.J.Pharmacol.，134：463-472，2001)。用硫喷妥钠(50mg/kg，iv)将雄性新西兰家兔麻醉，通过放血处死，然后打开胸腔，再分离主动脉。将主动脉环标本(长4mm)设置于在小型机构槽(5ml)中的37℃的生理盐水(PSS)中。PSS的组成为(mM)：NaCl 130、NaHCO3 14.9、KH2PO41.2、MgSO4 1.2、HEPES 10，CaCl2、抗坏血酸170和葡萄糖1.1(95％ O2/5％ CO2；pH7.4)。每个环装上2g的被动张力。用与BIOPAC MP150系统连接的Grass换能器(Grass FT03)记录等长张力。使标本平衡1小时，然后用去甲肾上腺素(NA，1μM)进行仅次于最大的收缩，当该收缩稳定时，加入乙酰胆碱(Ach，10μM)。对Ach的舒张应答表明存在功能化内皮组织。拔除对NA不能收缩或者对Ach无舒张的血管。当达到稳定的收缩时，在功能化内皮组织存在下获得每种血管舒张剂的累积的浓度-应答曲线。每一动脉环仅暴露于抑制剂和血管舒张剂的一种组合。此外，可溶性鸟苷环化酶抑制剂ODQ(1-H-(1，2，4)-噁二唑(4，3-a)喹喔啉-1-酮)对由所述化合物引发的血管舒张的作用是用ODQ(10μM)预孵育主动脉环20min来检测的。
对舒张剂的应答是以残余收缩百分比并针对测试化合物浓度绘图来表示的。从这些图线中内推出EC50值(其中EC50是对测试化合物产生最大舒张的50％的浓度)。
在试验期间，用NA获得的坪是稳定的，在主动脉环中没有收缩的显著的自然损失。在这些试验条件下，波生坦在任何测试浓度下均未产生舒张，与介质单独存在时所建立的曲线无差异。
如表1所示，本发明实施例1的化合物能够以浓度依赖的方式诱导舒张。此外，在ODQ(10μM)存在下所进行的试验中，血管舒张剂对所测试化合物的应答被抑制。
表1
 
化合物 EC50(μM)±sem
波生坦 无作用
实施例1的化合物 33.9±2.5
波生坦硝基衍生物在体内的抗高血压活性研究
试验开始前10天，通过尾部-套囊(tail-cuff)法(Whitesall S.E et Al.；Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol 286：H2408-H2415，2004)使用来自U.Basile的BP-2000型血压分析系统(Comerio，VA Italy)，对自发性高血压大鼠(SHR)每日训练以测定血压。
将各动物置于在温热橱柜(37℃)的个体笼中达15分钟。在通过口服给药波生坦、波生坦硝基衍生物或介质治疗之前(基线)和之后(即1、3、6、24小时)，用尾部-套囊法评价收缩压。来自个体大鼠的血压值的均值是根据3/5个不同的连续测定结果来评价的。仅仅当3至5个读数没有超过5mm Hg的差别时，该测定才被认为是有效的。将数据处理成绝对值或者绝对值与其自身基线之间的δ值。
如表2所示，与母体化合物波生坦不同，该硝基衍生物(实施例1的化合物)能够诱发血压彻底地降低。
Figure A200780019969D02371

Claims (13)

1.通式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体：
Figure A200780019969C00021
其中：
m、m′和m＂等于0或1；
n、n′和n＂等于0或1；
s、s′和s＂等于0或1；
A选自：
Figure A200780019969C00022
Figure A200780019969C00041
Figure A200780019969C00051
Figure A200780019969C00061
其中：
N1是-O-、-OH；
N2是-N-、-NH-；
N3是-C(O)O-、-C(O)NH-；
B、B′和B＂是-CO-、-C(O)O-、-C(O)NH；
C、C′和C＂是：
Figure A200780019969C00092
条件是：
1)当A选自：(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)和(Im)时，m、m′、m＂、n、n′或n＂中的至少一个是1；
2)当A选自：(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和(Iu)时，则s′、s＂和m是0；同时n是0或1；
3)当A是(It)时，则m、m′和s＂是0；同时n和n′是0或1；
4)N1或N2中的至少一个是基团-O-或-N-，其能够连接基团-[(B)m-(C)n-(Y-ONO2)]    -[(B′)m’-(C′)n’-(Y′-ONO2)]或-[(B＂)m＂-(C＂)n＂-(Y＂-ONO2)]中的至少一个；
Y、Y′和Y＂是具有以下含义的二价基团：
a)
-直链或支链的C1-C20亚烷基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、-ONO2或Ta，其中Ta是
-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2或-O(C1-C10烷基)-ONO2；
-在环亚烷基环中具有5至7个碳原子的环亚烷基，所述的环任选被侧链T取代，其中T是具有1至10个碳原子的直链或支链的烷基；
b)
Figure A200780019969C00093
c)
Figure A200780019969C00101
其中n0是0至20的整数，并且n1是1至20的整数；
d)
Figure A200780019969C00102
其中：
n1定义如上文并且n2是0至2的整数；
X1＝-OCO-或-COO-并且R2是H或CH3；
e)
其中：
n1、n2、R2和X1定义如上文；
Y1是-CH2-CH2-或-CH＝CH-(CH2)n 2-；
f)
Figure A200780019969C00104
其中：
n1和R2定义如上文，R3是H或者-COCH3；
条件是当Y选自b)-f)所述的二价基团时，所述的-ONO2基团连接到-CH2基团；
g)
Figure A200780019969C00111
其中X2是-O-或者-S-，n3是1至6的整数，R2定义如上文；
h)
Figure A200780019969C00112
其中：
n4是0至10的整数；
n5是1至10的整数；
R4、R5、R6、R7相同或者不同，并且是H或者直链或支链的C1-C4烷基；
其中所述的-ONO2基团连接到
Figure A200780019969C00113
其中n5定义如上文；
Y2是饱和、不饱和或芳香的5或6元杂环，其含有一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，
并且选自：
Figure A200780019969C00121
2.根据权利要求1的通式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中Y、Y′和Y＂是具有以下含义的二价基团：
a)
-直链或支链的C1-C10亚烷基，其任选被一个-ONO2基团取代；
b)
Figure A200780019969C00122
其中n0是等于0或1的整数，并且n1是等于1的整数；条件是所述的-ONO2基团连接到-CH2基团；
g)
Figure A200780019969C00131
其中X2是-O-或-S-，n3是等于1的整数并且R2是H。
3.根据权利要求1-2的化合物，其选自：
Figure A200780019969C00132
Figure A200780019969C00141
Figure A200780019969C00151
Figure A200780019969C00171
Figure A200780019969C00181
Figure A200780019969C00191
Figure A200780019969C00201
Figure A200780019969C00211
Figure A200780019969C00221
Figure A200780019969C00231
Figure A200780019969C00241
Figure A200780019969C00251
Figure A200780019969C00261
Figure A200780019969C00271
Figure A200780019969C00281
Figure A200780019969C00291
Figure A200780019969C00301
Figure A200780019969C00311
Figure A200780019969C00321
Figure A200780019969C00341
Figure A200780019969C00351
Figure A200780019969C00361
Figure A200780019969C00371
Figure A200780019969C00381
Figure A200780019969C00391
Figure A200780019969C00411
Figure A200780019969C00421
Figure A200780019969C00431
Figure A200780019969C00441
Figure A200780019969C00451
Figure A200780019969C00461
Figure A200780019969C00481
Figure A200780019969C00491
Figure A200780019969C00501
Figure A200780019969C00511
Figure A200780019969C00521
Figure A200780019969C00531
Figure A200780019969C00541
Figure A200780019969C00561
Figure A200780019969C00571
Figure A200780019969C00591
Figure A200780019969C00601
Figure A200780019969C00621
Figure A200780019969C00631
Figure A200780019969C00661
Figure A200780019969C00671
Figure A200780019969C00701
Figure A200780019969C00711
Figure A200780019969C00721
Figure A200780019969C00731
Figure A200780019969C00741
Figure A200780019969C00751
Figure A200780019969C00761
Figure A200780019969C00771
Figure A200780019969C00781
Figure A200780019969C00791
Figure A200780019969C00801
Figure A200780019969C00811
Figure A200780019969C00821
Figure A200780019969C00831
Figure A200780019969C00841
Figure A200780019969C00851
Figure A200780019969C00861
Figure A200780019969C00871
Figure A200780019969C00881
Figure A200780019969C00891
Figure A200780019969C00901
Figure A200780019969C00911
Figure A200780019969C00921
Figure A200780019969C00931
Figure A200780019969C00941
Figure A200780019969C00951
Figure A200780019969C00961
Figure A200780019969C00971
Figure A200780019969C00981
Figure A200780019969C00991
Figure A200780019969C01001
Figure A200780019969C01011
Figure A200780019969C01021
4.用作医药的根据权利要求1-3的通式(I)化合物。
5.根据权利要求1-3的通式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物可用于治疗或预防内皮相关障碍，肾脏、肺脏、心脏和血管疾病，以及炎症过程。
6.根据权利要求5的化合物用于制备药物的用途，所述药物可用于治疗或预防充血性心力衰竭，冠心病，左心室功能不全和肥大，心脏纤维化，心肌缺血，中风，蛛网膜下腔出血，脑血管痉挛，冠状动脉痉挛，动脉粥样硬化，血管成形术后再狭窄，肾缺血，肾衰竭，肾和肺纤维化，肾小球肾炎，肾绞痛，高眼压，青光眼，系统性高血压，肺动脉高压(PAH)，糖尿病并发症例如肾病、血管病变和神经病，周围血管疾病，肝纤维化，门静脉高压，代谢综合征，勃起功能障碍，血管或心脏手术后的并发症，器官移植后用免疫抑制剂治疗的并发症，醛固酮增多症，肺纤维化，硬皮病，镰状细胞病，良性前列腺增生，癌症，焦虑，认知障碍。
7.一种药物组合物，其包括药学可接受的载体和药学有效量的根据权利要求1-3的通式(I)化合物或其盐或立体异构体。
8.供经口、肠胃外、直肠、局部和经皮给药，通过喷雾或气雾吸入或者通过电离子透入疗法装置给药的适当形式的根据权利要求7的药物组合物。
9.供经口、肠胃外、直肠、局部和经皮给药或吸入的呈以下形式的液体或固体药物组合物：片剂、胶囊剂、最终有肠溶包衣的丸剂、粉剂、颗粒剂、凝胶剂、乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂、可注射剂型、栓剂、透皮贴剂或脂质体，其含有根据权利要求1-3的式(I)化合物或其盐或立体异构体和药学可接受的载体。
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-3的通式(I)化合物、至少一种用于治疗心血管疾病的化合物和药学可接受的载体。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中用于治疗心血管疾病的所述化合物选自：醛固酮拮抗剂、血管紧张素II受体阻断剂、ACE抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、β-肾上腺素能阻断剂、α-肾上腺素能拮抗剂、交感神经阻滞剂、钙通道阻滞剂、肾素抑制剂、中性肽链内切酶抑制剂、助钾剂、利尿剂、血管扩张剂、抗血栓剂例如阿司匹林或其亚硝基化化合物。
12.一种药物试剂盒，其包含作为复方制剂的用于同时、分别或顺次用于治疗心血管疾病的如权利要求1所定义的通式(I)化合物、用于治疗心血管疾病的化合物。
13.根据权利要求12的药物试剂盒，其中用于治疗心血管疾病的所述化合物选自：醛固酮拮抗剂、血管紧张素II受体阻断剂、ACE抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、β-肾上腺素能阻断剂、α-肾上腺素能拮抗剂、交感神经阻滞剂、钙通道阻滞剂、肾素抑制剂、中性肽链内切酶抑制剂、助钾剂、利尿剂、血管扩张剂、抗血栓剂例如阿司匹林或其亚硝基化化合物。
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