KR20100052517A

KR20100052517A - 4-피리미딘설파미드 유도체

Info

Publication number: KR20100052517A
Application number: KR1020107004945A
Authority: KR
Inventors: 마르틴 볼리; 크리스토프 보스; 알렉산더 트라이버
Original assignee: 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date: 2007-08-17
Filing date: 2008-08-15
Publication date: 2010-05-19
Also published as: BRPI0815360A2; EP2190837B1; ZA201001872B; RU2485116C2; KR101528946B1; PT2190837E; BRPI0815360B8; AU2008290234B2; SI2190837T1; HK1144196A1; CA2695511A1; EP2190837A1; AU2008290234A1; NZ583990A; PL2190837T3; TWI411437B; CY1113255T1; MA31702B1; BRPI0815360A8; RU2010109543A

Abstract

본 발명은 구조식 (I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.

I
상기 화합물은 엔도텔린 수용체 길항제로 사용된다.
또한 본 발명은 상기 화합물 제조 공정에 관한 것이다.

Description

4-피리미딘설파미드 유도체 {4-PYRIMIDINESULFAMIDE DERIVATIVE}

본 발명은 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-설파미드 및 이의 염, 상기 화합물을 제조하는 공정 및 의약품에서 이들의 용도에 관한 것이다.

{5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-설파미드는 화학식 (I)을 가진다.

I

화학식 (I)의 화합물은 엔도텔린 수용체 억제제이고 엔도텔린 수용체 길항제로서 유용하다. 화학식 (I)의 화합물은 이전에 WO 02/053557에서 일반적으로 개시된 구조적 패밀리의 새로운 멤버이다.

본 발명의 출원인은 뜻밖게도, 화학식 (I)의 화합물이 WO 02/053557에 특정하게 개시된 구조적으로 유사한 화합물과 비교해 볼 때 개선된 특성을 가진다는 것을 밝혀냈다. 특히, 화학식 (I)의 화합물은 엔도텔린 수용체 길항제 활성을 보이면서, 대응하는 알킬화 유도체와 비교하여 생체내에서(in vivo) 더 긴 반감기 및 훨씬 더 짧은 청소(clearance)를 나타낸다. 이는 화학식 (I)의 화합물이 장기작용(long-acting) 제약학적 조성물에 특히 적합하게 한다.

엔도텔린 결합을 억제하는 능력으로 인하여, 화학식 (I)의 화합물은 엔도텔린으로 인한 혈관수축, 증식 또는 염증 증가와 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 질환의 예에는 고혈압, 폐고혈압, 관상동맥 질환, 심부전증, 신허혈 및 심근허혈, 신부전, 뇌허혈, 치매, 편두통, 지주막하 출혈, 레이노증후군, 수지궤양 및 문맥고혈압이 있다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 죽상동맥경화증, 풍선 또는 스텐트 혈관성형술 후의 재협착, 염증, 위궤양 및 십이지장궤양, 암, 흑색종, 전립선암, 전립선비대, 발기부전, 난청, 흑암시, 만성 기관지염, 천식, 폐섬유증, 그램음성패혈증, 쇼크, 겸형적혈구빈혈증, 사구체신염, 신산통, 녹내장, 결합조직 질환의 치료 또는 예방, 당뇨병 합병증, 혈관수술 또는 심장수술의 합병증 또는 장기이식 후의 합병증, 사이클로스포린 치료의 합병증, 통증, 고지혈증 및 현재 엔도텔린과 관련된 것으로 알려진 다른 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.

따라서 화학식 (I)의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 제약학적 조성물의 경구 또는 비경구 투여를 위한 형태의 약제(medicament)로서 사용될 수 있다.

용어 "제약학적으로 허용 가능한 염"은 비독성의 무기산 또는 유기산 및/또는 염기 부가염을 일컫는다. "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217를 참조할 수 있다.

그러므로 본 발명은 우선 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염(특히 제약학적으로 허용 가능한 염)에 관한 것이다.

또한 본 발명은 약제로서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

또한 본 발명은 유효성분(active principle)으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.

그 밖에도 화학식 (I)의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용 가능한 염은 약제의 제조에 사용될 수 있고, 고혈압, 폐고혈압(특히 폐동맥고혈압), 관상동맥 질환, 심부전증, 신허혈 및 심근허혈, 신부전, 뇌허혈, 치매, 편두통, 지주막하 출혈, 레이노증후군, 수지궤양 또는 문맥고혈압의 치료 및 죽상동맥경화증, 풍선 또는 스텐트 혈관성형술 후의 재협착, 염증, 위궤양 및 십이지장궤양, 암, 흑색종, 전립선암, 전립선비대, 발기부전, 난청, 흑암시, 만성 기관지염, 천식, 폐섬유증, 그램음성패혈증, 쇼크, 겸형적혈구빈혈증, 사구체신염, 신산통, 녹내장, 결합조직 질환, 당뇨병 합병증, 혈관수술 또는 심장수술의 합병증 또는 장기이식 후의 합병증, 사이클로스포린 치료의 합병증, 통증 또는 고지혈증의 치료 또는 예방에 적절하다.

특히, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용 가능한 염은 약제의 제조에 사용될 수 있고, 고혈압, 폐고혈압(폐동맥고혈압 포함), 당뇨병성 동맥병증, 심장기능상실, 발기부전 및 협심증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료에 적절하다.

본 발명의 특히 바람직한 변형에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용 가능한 염은 약제의 제조에 사용될 수 있고, 고혈압(그 중에서도 동맥 고혈압)의 치료에 적절하다.

본 발명의 특히 바람직한 다른 변형에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용 가능한 염은 약제의 제조에 사용될 수 있고, 폐고혈압(특히 폐동맥고혈압)의 치료에 적절하다.

화학식 (I)의 화합물은 WO 02/053557에 설명된 것과 같이, 또는 명세서(특히 실시예)에서 이후에 기재된 것과 같이 제조될 수 있다.

제약학적 조성물의 제조는 상기한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을, 선택적으로 다른 치료적으로 유용한 물질과 조합하여, 적절한 비독성, 비활성의 치료적으로 적합한 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요한 경우 일반적인 제약학적 어쥬번트(adjuvant)와 함께 갈렌(galenical) 투여 형태로 하여, 임의의 당업자에게 익숙한 방식으로 실행될 수 있다 (예컨데 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins에서 출판] 참조).

화학식 (I)의 화합물은 하기 절차를 사용하여 본 발명에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 제조

약어:

다음의 약어는 명세서와 실시예 전반에 걸쳐 사용된다:

Ac 아세틸

aq. 수성

br. 폭이 넓은

Boc tert-부톡시카르보닐

t-Bu tert-부틸

DAD 다이오드 어레이 검출기(diode array detector)

DBU 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)운데크-7-엔

DCM 디클로로메탄

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

DME 1,2-디메톡시에탄

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭사이드

EA 에틸 아세테이트

ET 엔도텔린

ether 디에틸 에테르

Hex 헥산

HV 고진공 조건

LC 액체 크로마토그래피

MeOH 메탄올

MS 질량 분석법

NMR 핵자기공명

org. 유기

rt 실온

TEA 트리에틸아민

THF 테트라하이드로퓨란

TLC 박막 크로마토그래피

t_R 체류시간

일반적인 제조 방법 :

화학식 (I)의 화합물은 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의하여 아래에 개략된 일반적인 일련의 반응에 따라 제조될 수 있다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있지만, 이러한 조건은 당업자에 의하여 통상적인 최적화 절차로 결정될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 합성 가능성 중 단지 일부만이 기재된다.

이렇게 수득한 화학식 (I)의 화합물은 필요한 경우에 표준 방법에 의하여 염, 그 중에서도 제약학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-1)의 화합물로부터 보호기 PG를 분해시켜 수득될 수 있고,

I-1

여기서 PG는 적절한 보호기를 나타낸다. 예를 들어 적절한 보호기 PG는 가령 (예컨데 클로로포름과 같은 용매에 용해된) BCl₃ 또는 BBr₃에 의하여 분해될 수 있는 벤질 그룹, 또는 가령 (예컨대 아세토니트릴과 물의 혼합물과 같은 용매에 용해된) 세륨 암모늄 니트레이트 또는 (물의 존재 또는 부재하에 예를 들어 DCM, 1,2-디클로로에탄, 아세톤 또는 톨루엔과 같은 용매에 용해된) 2,3-디클로로-5,6-디시아노-벤조퀴논에 의하여 산화적으로 분해될 수 있는 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹이다.

화학식 (I-1)의 화합물은 LiH, NaH, CaH₂ 등과 같은 강염기 존재하에 THF, DMF, 디옥산 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서 화학식 (I-2)의 화합물을

I-2

화학식 (I-3)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있고,

I-3

여기서 G₁은 염소 또는 브롬 원자, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐 그룹과 같은 반응성 그룹을 나타낸다. 몇몇 화학식 (I-3)의 화합물은 상용으로 구입 가능하고; 다른 화합물은 표준 방법론을 적용하여 당업자에 의하여 제조될 수 있다.

화학식 (I-2)의 화합물은 화학식 (I-4)의 화합물을 포타슘 tert-부틸레이트, NaH, LiH 등과 같은 염기의 존재하에, 1,2-디메톡시에탄, THF, 디옥산 등과 같은 추가적 용매의 존재 또는 부재하에 (특히 1,2-디메톡시에탄의 존재하에) 바람직하게는 상승된 온도에서 (예를 들어 50 내지 100℃, 특히 80 내지 100℃의 온도에서) 에틸렌 글리콜과 반응시켜 제조될 수 있고,

I-4

여기서 G₂는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소와 같은 반응성 그룹을 나타낸다.

화학식 (I-4)의 화합물은 화학식 (I-5)의 화합물을

I-5

포타슘 tert-부틸레이트, TEA, 에틸-디이소프로필 아민 등과 같은 염기의 존재하에 화학식 (I-6)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있고

I-6

또는 바람직하게는, DMSO, DMF, THF 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서 추가적인 염기의 존재 또는 부재하에 20 내지 80℃, 바람직하게는 20 내지 40℃의 온도에서, 화학식 (I-6)의 화합물의 염, 바람직하게는 포타슘 염과 반응시켜 제조될 수 있다.

화학식 (I-5)의 화합물은 예를 들면, 테트라에틸암모늄 클로라이드, 트리에틸아민, 또는 디메틸아닐린 또는 디에틸아닐린의 존재 또는 부재하에, 그리고 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 자일렌, 또는 아세토니트릴과 같은 추가적 용매의 존재 또는 부재하에 상승된 온도(예를 들어 60 내지 120℃)에서 화학식 (I-7)의 화합물을 POCl₃, PCl₃, PCl₅ 또는 이들의 혼합물, 또는 POBr₃와 반응시켜 제조된다.

I-7

화학식 (I-7)의 화합물은 화학식 (I-8)의 화합물을 문헌에 주어진 절차와 유사하게 (예를 들어 A.　Gomtsyan et al., J. Med. Chem. (2002), 45, 3639-3648; W. Neidhart et al., Chimia (1996), 50, 519-524) 포름아미딘 또는 이의 염과 반응시켜 제조되고,

I-8

여기서 R은 알킬 그룹, 바람직하게는 메틸 또는 에틸 그룹을 나타낸다.

화학식 (I-8)의 2-(4-브로모-페닐)-말론산 에스테르는 문헌 절차와 유사하게 (예를 들어. J. Lee, J.-H. Lee, S. Y. Kim, N. A. Perry, N. E. Lewin, J. A. Ayres, P. M. Blumberg, Bioorg. Med. Chem. 14 (2006), 2022-2031) 상용으로 구입 가능한 4-브로모페닐아세트산으로부터 제조될 수 있다.

화학식 (I-6)의 설파미드는 문헌 절차와 유사하게 (예를 들어 G. Dewynter et al., Tetrahedron (1993), 49, 65-76; S. Ghassemi, K. Fuchs, Molecular Diversity (2005), 9, 295-299; J.-Y. Winum et al., Organic Letters (2001), 3, 2241-2243) 세 단계의 절차에서 클로로설포닐 이소시아네이트로부터 제조될 수 있다. 제1단계에서 클로로설포닐 이소시아네이트가 tert-부탄올과 반응한 다음, 제2단계에서 적절한 아민 PG-NH₂과 반응하여 화학식 (I-6)의 화합물의 Boc-보호된 중간체를 제공한다. 제3단계에서 Boc-그룹이 산성 조건하에 분해되어 화학식 (I-6)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 화학식 (I-6)의 화합물은 문헌 절차와 유사하게 (예를 들어 R. E. Olson, et al., J. Med. Chem. (1999), 42, 1178-1192, 및 본 명세서에서 인용한 문헌) 화학식 (I-9)의 적절한 설파모일 클로라이드 중간체를 암모니아와 반응시켜 수득될 수 있다.

I-9

발명 공정 :

그러으로 본 발명은 또한 상기한 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정에 관련되고, 이 공정은 다음 단계를 포함한다:

a) 화학식 (I-2_B)의 화합물을

I-2_B

강염기의 존재하에 화학식 (I-3)의 화합물과 반응시키는 단계

I-3

여기서 G₁는 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸설포닐 또는 에틸설포닐 그룹 (특히 염소 원자)를 나타냄; 및

b) BCl₃ 또는 BBr₃를 사용하여 단계 a)에서 수득한 화학식 (I-1_B)의 화합물의 벤질 그룹을 분해시키는 단계.

I-1_B

바람직하게는, 상기 공정의 단계 a)는 THF, DMF 및 디옥산으로 이루어진 군에서 선택되는 용매에서, 또는 THF, DMF 및 디옥산으로 이루어진 군에서 선택되는 용매의 혼합물에서 (예를 들어 THF와 DMF의 혼합물에서) 수행될 것이다. 상기 공정의 단계 a)의 강염기는 바람직하게는 LiH, NaH 및 CaH₂로 이루어진 군에서 선택될 것이다. 단계 a)에 있어서, 반응이 바람직하게는 20℃ 내지 용매의 끓는점, 특히 20℃ 내지 70℃의 온도에서 일어날 것이다.

바람직하게는, 상기 공정의 단계 b)는 클로로포름 및 DCM으로 이루어진 군에서 선택되는 용매에서 또는 클로로포름과 DCM의 혼합물에서 (예를 들어 클로로포름에서), 바람직하게는 20℃ 내지 40℃의 온도에서, 특히 20℃ 내지 30℃의 온도에서 수행될 것이다.

상기 공정의 바람직한 변형에 따르면, 화학식 (I-2_B)의 화합물은 섹션 "일반적인 제조 방법"에서 정의된 화학식 (I-4)의 화합물(PG는 벤질임)로부터 상기 섹션에 기재한 추가 단계로 인하여 제조될 것이다. 바람직하게는, 상기 변형에 따르면, 화학식 (I-4)의 화합물 자체가 섹션 "일반적인 제조 방법"에 정의된 화학식 (I-5)의 화합물 및 화학식 (I-6)의 화합물(PG는 벤질)로부터 상기 섹션에 기재한 추가 단계로 인하여 제조될 것이다 (화학식 (I-5)의 화합물 및 화학식 (I-6)의 화합물은 "일반적인 제조 방법"에 기재한 추가 단계로 인하여 제조될 수 있다).

상기 공정은 또한 화학식 (I)의 화합물의 염(특히 제약학적으로 허용 가능한 염)의 제조를 지향할 수 있다. 이 경우에, 공정은 단계 b)에서 수득한 화학식 (I)의 화합물을 염(특히 제약학적으로 허용 가능한 염)으로 전환하는 추가 단계를 포함한다.

본 발명의 특정 구체예들이 다음 실시예에 기재되는데, 실시예는 본 발명의 범위를 전혀 제한하지 않고 더욱 자세한 설명을 제공한다.

실시예

다음의 실시예는 아래 기재한 절차에 따라 제조되었다. 모든 화합물은 ¹H-NMR (300　MHz) 및 때로는 ¹³C-NMR (75　MHz) (Varian Oxford, 300　MHz; 화학적 이동은 사용한 용매에 대하여 ppm으로 주어짐; 다중도: s = 단일, d = 이중, t = 삼중; m = 다중), LC-MS (HP 1100 바이너리 펌프 및 DAD를 구비한 Finnigan Navigator, 컬럼: 4.6×50 mm, Develosil RP Aqueous, 5　μm, 120A, 구배: 물에서 5-95% 아세토니트릴, 1 분, 0.04% 트리플루오로아세트산 사용, 유량: 4.5 ml/분), t_R은 분으로 주어짐; TLC (Merck의 TLC-플레이트, 실리카겔 60 F₂₅₄) 및 때로는 녹는점에 의하여 규명되었다.

제조 A: 벤질설파미드 포타슘 염:

A.i. 벤질설파미드:

클로로설포닐이소시아네이트(14.14　g)를 DCM(50　mL)에 용해하고 0℃로 냉각했다. DCM(50 mL)에 용해된 t-BuOH(9.6　mL)의 용액을 30 분 내에 첨가했다. 추가로 30 분 동안 실온에서 교반을 계속했다. 이렇게 수득한 용액을 0℃에서 1　시간 내에 DCM(200　mL)에 용해된 벤질아민(10.7　g)과 TEA(15.32　mL)의 용액에 첨가했다. 10　시간 동안 실온에서 교반을 계속한다. 혼합물을 진공에서 농축하고, EA(500　mL)에 녹이고 물(2×40　mL) 및 브라인(30　mL)으로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하고, 미정제(crude) 물질을 EA로부터 결정화하고 HV하에서 건조하여 N-벤질-N'-tert-부톡시카르보닐 설파미드(13.68　g)를 제공했다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 1.46 (s, 9H); 4.25 (s, 2H); 5.42 (s br., 1H); 7.30-7.40 (m, 5H).

LC-MS: t_R = 0.90 분, [M+H]⁺　=　287.09.

이 물질을 디옥산(20　ml)에 용해하고 디옥산(120　mL)에 용해된 4　M HCl을 1 시간 내에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 8 시간 동안 교반한 후 용매를 증발시키고 잔류물을 HV하에서 건조하여 벤질설파미드를 회백색 분말(9.47　g)로 제공했다.

¹H NMR (D₆-DMSO): δ 4.05 (d, J　=　6.4　Hz, 2H); 6.60 (s, 2H); 7.04 (s, J　=　6.4　Hz, 1H); 7.20-7.36 (m, 5H).

LC-MS: t_R = 0.60 분, [M+H+CH₃CN]⁺　=　228.17.

A.ii. 벤질설파미드 포타슘 염:

MeOH(300　mL)에 용해된 벤질설파미드(17.98　g)의 용액에 포타슘 tert-부틸레이트(10.8　g)를 조심스럽게 첨가했다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 혼합한 후 용매를 증발시켰다. 남아 있는 잔류물을 HV하에서 건조하여 벤질설파미드 포타슘 염을 회백색 분말(21.73　g)로 제공했다.

제조 B: 5-(4-브로모-페닐)-4,6-디클로로-피리미딘:

B.i. 4-브로모페닐아세트산 메틸 에스테르:

반응 혼합물의 온도를 0-5℃로 유지하면서, 메탄올(250　ml)에 용해된 4-브로모페닐아세트산(50　g)의 용액에 티오닐 클로라이드(34.2　mL)를 한 방울씩 첨가했다. 첨가를 완료하고 곧 냉각을 중지했고, 혼합물이 실온으로 덥혀지도록 했다. 교반을 75 분 동안 계속한 후 용매를 진공에서 제거했다. 황색 오일을 벤젠에 용해하고 다시 농축했다. 잔류물을 EA에 용해하고, 물, 브라인, 2　N aq. Na₂CO₃, 그리고 다시 브라인으로 세척했다. org. 추출물을 MgSO₄로 여과하고, 건조하고, HV하에 85℃에서 30 분 동안 농축하고 건조하여 예상 생성물을 황색 오일(52.4　g)로 제공했다.

¹H-NMR (D₆-DMSO): δ 3.60 (s, 3H); 3.67 (s, 2H); 7.22 (d, 8.5, 2H); 7.50 (d, J　=　8.5　Hz, 2H).

B.ii. 2-(4-브로모페닐)-말론산 디메틸 에스테르:

40℃에서, THF(100　mL)에 용해된 중간체 B.i(52　g)의 용액을 건조 THF(450　mL)에 현탁된 NaH(15.6　g)의 현탁액에40 분에 걸쳐 조심스럽게 첨가했다. 가열하지 않고 교반을 70 분 동안 계속했고 온도는 27℃로 떨어졌다. 기체 방출이 멈춘 후 혼합물의 온도를 29-31℃로 유지하면서 디메틸카르보네이트(76.42　mL)를 한 방울씩 첨가했다. 교반을 22 시간 동안 실온에서 계속했다. 혼합물을 -10℃로 냉각한 다음, aq. HCl를 사용하여 pH 6-7로 조심스럽게 중화한 후 대부분의 THF를 진공에서 제거했다. 잔류물을 EA(700　mL)에 용해하고, 1　N aq. HCl-용액으로 세 번, 브라인으로 한 번 세척하고, MgSO₄로 건조했다. 대부분의 EA를 증발시킨 후 Hex를 첨가했다. 생성물을 하룻밤 동안 4℃에서 결정화했다. 결정을 수집하고, Hex로 세척하고, 건조하여 예상 생성물을 연한 황색 결정(45.9　g)으로 제공했다.

¹H-NMR (D₆-DMSO): δ 3.66 (s, 6H); 5.07 (s, 1H); 7.30-7.34 (m, 2H); 7.55-7.59 (m, 2H).

B.iii. 5-(4-브로모페닐)-피리미딘-4,6-디올:

MeOH(100 mL)에 용해된 중간체 B.ii(11.73　g)의 용액에 0℃에서 MeOH(100　mL)에 용해된 소듐(2.83　g)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반한 후 포름아미딘 하이드로클로라이드(4.10　g)를 첨가했다. 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 10% aq. 시트르산(100　mL)에 현탁하고 10 분 동안 교반했다. 백색 침전물을 수집하고, 10% aq. 시트르산, 물로 세척하고, 사이클로헥산으로부터 세 번 증발시키고, HV하에 40℃에서 건조하여 5-(4-브로모페닐)-피리미딘-4,6-디올을 연한 베이지색 분말(9.90　g)로 제공했다.

¹H-NMR(D₆-DMSO): δ 7.43-7.48 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 12.1 (s br., 2H).

LC-MS: t_R = 0.62 분, [M+H]⁺　=　266.89/268.89 (Br-동위 원소).

B.iv. 5-(4-브로모-페닐)-4,6-디클로로-피리미딘:

POCl₃(130　mL)에 현탁된 5-(4-브로모페닐)-피리미딘-4,6-디올(9.90　g)의 현탁액에 N,N-디메틸아닐린(13.5　mL)을 조심스럽게 첨가했다. 혼합물을 130℃로 2 시간 동안 가열한다. 진한 갈색 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 얼음/물에 부었다. 현탁액을 2　N HCl 및 물로 희석하고 20 분 동안 교반한다. 형성된 침전물을 수집하고 물로 세척한다. 고체 물질을 EA에 용해하고, 1　N aq. HCl 및 브라인으로 세척한다. org. 상을 MgSO₄로 건조하고 증발시킨다. 물질을 Hex:EA 95:5에서 1:1까지로 용리하여 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피로 더 정제하고, 이어서 Hex/EA로부터 -20℃에서 결정화하여 4,6-디클로로-5-(4-브로모페닐)-피리미딘을 연한 황색 결정 (8.3　g)으로 제공한다.

¹H-NMR(D₆-DMSO): δ 7.39-7.44 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 2H), 8.94 (s, 1H).

LC-MS: t_R = 1.02 분.

실시예 1: {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-설파미드:

1.i. 벤질-설팜산 [6-클로로-5-(4-브로모페닐)-피리미딘-4-일]-아미드:

DMSO(30　mL)에 용해된 5-(4-브로모페닐)-4,6-디클로로-피리미딘(4.00　g, 13.2　mmol) 및 벤질설파미드 포타슘 염(7.38　g, 32.9　mmol)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후 10% aq. 시트르산 용액(200　mL)으로 희석했다. 형성된 현탁액을 여과했다. 수집한 고체를 물로 잘 세척하고 HV하에 40℃에서 48 시간 동안 건조하여 예상 생성물을 백색 분말(6.15　g)로 제공했다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 4.23 (d, J　=　5.9　Hz, 2H); 5.94 (t br., J　=　6 Hz, 1H); 7.05 (d, J　=　8.2　Hz, 2H); 7.20-7.35 (m, 5H); 7.68 (d, J　=　8.2　Hz, 2H); 8.61 (s, 1H).

LC-MS: t_R = 1.02 분, [M+H]⁺　=　452.95.

1.ii. 벤질-설팜산 [5-(4-브로모페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-4-일]-아미드:

t-BuOK(18.5　g, 164.5　mmol)를 에틸렌 글리콜(50　mL)에 현탁된 중간체 1.i(7.46　g, 16.4　mmol)의 현탁액에 여러 번에 걸쳐 첨가했다. 혼합물이 따뜻해지고 농후해졌으며, DME(75　mL)로 희석되었다. 혼합물을 95℃에서 24 시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고, 물(50　mL) 및 10% aq. 시트르산 용액(250　mL)으로 희석했다. 우유빛 현탁액을 EA(2×300　mL)로 추출했다. 조합된 org. 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 여과액을 농축했다. 남아 있는 결정성 고체를 MeOH에 현탁하고, 수집하고, MeOH로 잘 세척하고 HV하에서 건조하여 예상 생성물을 백색 결정성 분말(6.49　g)로 제공했다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 2.50 (t br., J　=　6　Hz, 1H); 3.80-3.88 (m, 2H); 4.20 (d, J　=　5.9　Hz, 2H); 4.46-4.50 (m, 2H); 5.99 (t br., J　=　6.4　Hz, 1H); 6.85 (s br., 1H); 7.12 (d, J　=　8.2　Hz, 2H); 7.23-7.34 (m, 5H); 7.64 (d, J　=　8.2　Hz, 2H); 8.44 (s, 1H).

LC-MS: t_R = 0.93 분, [M+H]⁺　=　479.08.

1.iii. 벤질-설팜산 [5-(4-브로모페닐)-6-{2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시}-피리미딘-4-일]-아미드:

THF(120 mL)에 용해된 중간체 1.ii(6.49　g, 13.5　mmol)의 용액에 NaH(1.77　g, 40.6　mmol, 광물유에서55% 분산)를 조심스럽게 첨가했다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 후 2-클로로-5-브로모-피리미딘(3.93　g, 20.3　mmol)을 첨가했다. 혼합물을 DMF(15　mL)로 희석한 다음 실온에서 20 분 동안 교반했다. 혼합물을 60℃로 가열하고 3 시간 동안 교반한 후 다시 실온으로 냉각했다. 반응을 물 및 10% aq. 시트르산 용액(250　mL)으로 퀀칭(quenching)하고, 혼합물을 EA(2×300　mL)로 추출했다. org. 추출물을 물로 세척하고, 조합하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 여과액의 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 MeOH/에테르로부터 결정화했다. 결정성 물질을 수집하고, 추가 MeOH/에테르로 세척하고, HV하에 건조하여 예상 생성물을 백색 분말(6.47　g)로 제공했다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 4.20 (d, J　=　6.4　Hz, 2H); 4.59-4.64 (m, 2H); 4.69-4.74 (m, 2H); 5.98　(t　br., J　=　6.4　Hz, 1H); 6.83 (s br., 1H); 7.06-7.10 (m, 2H); 7.24-7.34 (m, 5H); 7.54-7.58 (m, 2H); 8.44 (s, 1H); 8.50 (s, 2H).

LC-MS: t_R = 1.06 분, [M+H]⁺　=　634.98.

1.iv. {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-설파미드:

보론트리브로마이드(25.5　mL, DCM에서 1　M)의 용액을 클로로포름(250　mL)에 용해된 중간체 1.iii(6.50　g, 10.2　mmol)의 용액에 천천히 첨가했다. 혼합물은 혼탁해졌고 오일성 잔류물이 분리되었다. 혼합물을 실온에서 교반했다. BBr₃ 용액(5　mL)의 다른 부분을 6, 24, 및 33 시간 후에 첨가했다. 최종 BBr₃ 첨가 후, 베이지색 현탁액을 추가 2 시간 동안 격렬하게 교반한 후 MeOH로 조심스럽게 퀀칭했다. 혼합물이 약간 따뜻해지고 투명해졌다. 용액을 차가운 물(0℃, 2×150　mL)로 세척했다. 세척물을 DCM으로 추출했다. 조합된 org. 추출물을 물로 다시 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제 생성물을 헵탄:EA 1:1로 용리하여 실리카겔에서 CC로 정제하고, 이어서 DCM으로부터 결정화했다. 정제된 결정성 생성물을 HV하에 45℃에서 48 시간 동안 건조하여 예상 생성물을 백색의 결정성 분말(1.62　g)로 제공했다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 4.60-4.65 (m, 2H), 4.71-4.74 (m, 2H), 5.50 (s br, 2H), 7.10 (s br, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 2H), 8.49 (s, 2H), 8.50 (s, 1H).

LC-MS: t_R = 0.93 분, [M+H]⁺ = 544.70.

본 발명 화합물의 약리학적 특성

1) 인간 ET 수용체 보유 CHO 세포의 멤브레인에 대한 엔도텔린 결합의 억제

실험 방법:

경쟁 결합 연구를 위하여, 인간 재조합 ET_A 또는 ET_B수용체를 발현하는 CHO 세포의 멤브레인을 사용했다. 재조합 CHO 세포의 마이크로솜 멤브레인을 준비하고 결합 검사(assay)를 이전에 기술된 것과 같이 수행했다 (Breu V., et al, FEBS Lett. (1993), 334, 210).

검사를 폴리프로필렌 마이크로타이터 플레이트(microtiter plate)에서 25 mM MnCl₂, 1 mM EDTA 및 0.5% (w/v) BSA를 포함하는 200 ㎕ 50 mM Tris/HCl 버퍼, pH 7.4에서 수행한다. 0.5 ug 단백질을 함유하는 멤브레인을 2 시간 동안 20℃에서 8 pM [¹²⁵I]ET-1 (4000 cpm) 및 증가하는 농도의 표지되지 않은 길항제와 함께 인큐베이션(incubation)했다. 최대 및 최소 결합을 100 nM ET-1의 부재 및 존재 샘플에서 각각 평가했다. 2 시간 후, 멤브레인을 GF/C 필터를 포함하는 필터플레이트(스위스, 취리히 소재 Canberra Packard S.A.의 Unifilterplates)에서 여과했다. 각 웰에 50 ㎕의 섬광 칵테일(scintillation cocktail)을 첨가하고 (MicroScint 20, 스위스, 취리히 소재 Canberra Packard S.A.) 필터 플레이트를 마이크로플레이트 카운터(TopCount, 스위스, 취리히 소재 Canberra Packard S.A.)에서 계측했다.

모든 테스트 화합물을 용해하고 희석하고 DMSO에 첨가했다. 검사는 결합을 상당하게 간섭하지 않는 것으로 밝혀진 2.5% DMSO의 존재에서 실행된다. IC₅₀은 ET-1의 특이적 결합을 50% 억제하는 길항제의 농도로 계산된다. 기준 화합물에 대하여, 다음의 IC₅₀ 값이 밝혀졌다: ET _A 세포: ET-1에 대하여 0.075　nM (n　=　8) 및 ET-3에 대하여 118 nM (n　=　8); ET _B 세포: ET-1에 대하여 0.067 nM (n　=　8) 및 ET-3에 대하여 0.092 nM (n　=　3).

결과:

화학식 (I)의 화합물에 대하여 얻은 IC₅₀ 값이 아래 표 1에 주어진다.

2) 적출된 래트 대동맥 고리(ET _A 수용체) 및 래트 기관 고리(ET _B 수용체)에서 엔도텔린-유발 수축의 억제

실험 방법:

엔도텔린 길항제의 기능적 억제 효능을 래트 대동맥 고리(ET_A 수용체)에서 엔도텔린-1에 의하여 유발된 수축 및 래트 기관 고리(ET_B 수용체)에서 사라포톡신 S6c에 의하여 유발된 수축의 저해로 검사했다. 성체 위스타 래트(Wistar rat)를 마취하고, 피를 뽑았다. 흉부 대동맥 또는 기관을 절제, 절개하고, 3-5 mm 고리로 절단했다. 내막 표면을 부드럽게 문질러 내피/상피를 제거했다. 각 고리를 37℃로 유지되고 95% O₂ 및 5% CO₂로 기체처리된 Krebs-Henseleit 용액(mM으로; NaCl 115, KCI 4.7, MgSO₄ 1.2, KH₂PO₄ 1.5, NaHCO₃ 25, CaCl₂ 2.5, 글루코오스 10)으로 채워진 10 mL 적출 장기 배스(isolated organ bath)에서 부유시켰다. 고리를 장력 변환기(force transducer)에 연결하고 등장성 장력(isometric tension)을 기록했다 (프랑스, 파리 소재 EMKA Technologies SA). 고리를 3　g(대동맥) 또는 2 g(기관)의 휴지기 장력(resting tension)까지 신장시켰다. 테스트 화합물 또는 테스트 화합물의 비히클(vehicle)로 10 분 인큐베이션한 후 누적 용량의 ET-1(대동맥) 또는 사라포톡신 S6c(기관)을 첨가했다. 테스트 화합물의 기능적 억제 효능을 농도 비율, 즉 테스트 화합물의 상이한 농도에 의하여 유발된 EC₅₀의 우향 이동을 계산하여 평가했다. EC₅₀는 최대 수축의 절반을 얻기에 필요한 엔도텔린의 농도이고, pA₂는 EC₅₀ 값에서 두 배의 이동을 유발하는 길항제 농도 로그의 음수이다.

결과:

화학식 (I)의 화합물에서 수득한 pA₂ 값이 (n　=　3) 다음 표 2에 주어진다.

일회용량(single-dose) 경구 투여 후 래트에서의 약동학

실험 방법:

연구 수행에 사용된 동물

200-250　g의 체중을 가지는 수컷 윈스타 래트를 적어도 7 일의 새 환경 순응(acclimatization) 후 약동학 실험에 사용했다. 모든 동물을 NIH 지침에 따른 조건하에 두었다. 실험 2일 전에, 래트를 케타민(90 mg/kg)과 자일라진 2%(10 mg/kg) 의 혼합물로써 i.p로 마취했다. 카테터(catheter)를 무균 조건하에 경정맥에 임플란트하여 다회 혈액 채취가 가능하도록 했다. 전신 마취에서 회복된 후, 동물을 표준 실험실 조건하에 철망 지붕 및 표준화된 침엽수 베딩(bedding)을 가지는 Makrolon 타입-3 케이지에 개별적으로 두었다. 동물은 회복 기간 동안 및 실험 기간 전체에 걸쳐 물과 음식에 접촉하는 것이 자유로웠다.

실험 절차

약동학 실험이 윈스타 래트(m = 2-3)에서 연속적인 혈액 채취를 가능하게 하는 목정맥(jugular vein) 삽관(cannulation) 후 수행되었다. 테스트 화합물을 10 mg/kg의 용량으로 위관 영양(gavage)에 의하여 경구 투여했다. 이후 혈액을 24 시간 중 미리 결정된 시점에서 채취했고, 혈장(plasma)을 원심분리로 준비했다. 혈장 중의 약물 농도를 질량 분석법과 결합한 액체 크로마토그래피를 사용하여 정량했다 (정량 한계: 4.6 ng/mL). 비구획 분석(non-compartmental analysis)을 사용하여 약동학적 평가를 수행했다.

결과:

화학식 (I)의 화합물 및 WO 02/053557의 기준 화합물에 대하여 래트에서 측정된 반감기 t_1/2 및 청소율 CL을 아래 표 3에서 찾을 수 있다.

다회용량(multiple-dose) 경구 투여 후 인간에서의 약동학

실험 방법:

이 연구는 이중 맹검(double-blind), 위약 제어(placebo-controlled), 무작위, 상승 용량(ascending dose)의 제1상(Phase I) 연구로서 수행되었다.

연구에 등록된 피험자

테스트된 용량 수준마다, 8 명의 건강한 남성 피험자가 선별검사 동안 자격을 확인받은 후 임상 연구에 등록되었다.

적격의 피험자는 다음의 선정 기준을 모두 충족시켜야 했다:

＊ 20세에서 50세 사이 연령의 남성 (20세와 50세 포함);

＊ 병력 및 선별시 수행된 평가에 기초한 건강;

＊ 18 내지 28 kg/m²의 체질량지수;

＊ 정상적인 혈압(BP) 및 맥박수(PR), 즉 반듯이 누운 자세로 10분 후 SBP: 100-140 mmHg, DBP:　50-90 mmHg 및 PR: 45-90 bpm (경계값 포함);

＊ 임상적으로 의미있는 이상이 없는 12-유도 ECG;

＊ 정상 범위로부터 임상적으로 의미있는 정도까지 벗어나지 않는 혈액학, 생화학 및 소변검사 테스트 결과;

＊ 약물 검색에서 음성 결과 (코카인, 카나비노이드, 아편제, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 트리사이클릭 항우울제, 메타돈 및 암페타민);

＊ 연구자와 지역언어로 의사소통 할 수 있는 능력 및 연구의 요구사항을 이해하고 따를 수 있는 능력.

적격의 피험자는 다음의 제외 기준 중 어느 것에도 해당되지 않아야 했다:

＊ 선별 전 3년 이내에, 알코올 중독 또는 약물남용의 병력 또는 임상 증거;

＊ 선별 전 3년 이내에, 연구 약물의 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 간섭할 수 있는 임의의 질병의 병력 또는 임상 증거 및/또는 임의의 외과적 또는 의학적 상태의 존재 (즉, 약화된 간기능 또는 신장기능, 당뇨병, 심혈관계 이상, 췌장 질환, 현저한 변비 또는 설사의 만성 증상, 또는 맹장 수술 또는 헤르니아 절제술만이 허용되는 위장관 관련의 다른 급성 증상);

＊ 간염 B 또는 C의 병력 및/또는 급성 또는 만성 간염 B 또는 C를 나타내는, 간염 혈청검사에서 양성 결과 (백신 접종된 피험자는 제외);

＊ HIV 혈청검사에서 양성 결과;

＊ 흡연;

＊ 임상적으로 의미있는, 임의의 약물에 대한 과민 또는 심각한 부작용의 병력;

＊ 선별검사에 앞서 3개월 동안 다른 임상 연구에 참여;

＊ 첫 번째 약물 섭취에 앞서 2주부터, 선행 또는 동시의 임의의 약물처치(처방전을 받거나 처방전 없이[OTC])로 치료;

＊ 연구 전 3개월 이내에250 ml 이상의 혈액 손실;

＊ 선별에 앞서 4주 기간에 임상적으로 의미있는 질병의 증상 (예를 들어, 급성 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염).

동시 약물처치(Concomitant medication), 식이 양태(dietary aspect), 알코올, 흡연, 육체 활동

유해사례의 치료를 제외하고는 어떠한 동시 약물처치도 허용되지 않았다.

연구 1일 및 10일에 피험자는 약물 섭취 4시간 후에 앞서 10 시간부터 금식했다. 연구 동안, 피험자는 다음의 표준화된 식사를 제공받았다:

＊ -1, 및 2 내지 11일에 아침식사 (1일 및 10일에 아침식사 없음);

＊ -1, 1 및 10일에 대략 정오 또는 약물 섭취 약 4시간 후 점심식사;

＊ -1, 1, 및 10일에 약물 섭취 약 8 시간 후 간식; 및

＊ -1, 1, 및 10일에 대략 19.00 시 또는 약물 투여 후 약 11 시간 후 저녁식사.

상이한 용량 그룹에 속한 피험자들이 각 연구일에 동일한 식사를 제공받았다. 1일과 10일의 식사는 동일했다. 물의 섭취는 임의적이었다.

선별에서부터 연구 검사의 종료까지, 피험자는 강한신체 운동 및 활발한 스포츠 활동(지구력 스포츠)을 삼갔고, 어떠한 알코올 함유 음료, 그레이프프루트 또는 그레이프프루트 주스를 섭취하지 않았다. 임상에서 잔틴 함유 음료의 음용이 허용되지 않았다.

실험 절차

프로필설팜산 [5 (4 브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아미드(WO 02/053557 또는 WO 2007/031933 참조; 이후 "기준 화합물"로 명명함)가 경구 투여를 위한 1 및 10 mg 용량으로 제형화된 경질 젤라틴 캡슐에 들어 있는, 임상시도에 사용하기 위한 유리 염기로 사용 가능했다. 이에 부합하는 위약 캡슐은 기준 화합물 없이 동일한 부형제를 포함했다.

기준 화합물은 1, 3, 10 및 30　mg의 상승 다회용량(각각 1 mg의 1 캡슐, 1 mg의 3 캡슐, 10 mg의 1 캡슐 및 10 mg의 3 캡슐의 형태)으로 투여되었다. 피험자는 10 일 동안 치료되었다. 피험자 식별을 위한 번호와 코드의 할당은 익명에 대한 의무에 기반했다. 단지 피험자 번호와 생년월일만이 피험자를 식별했다.

이 연구는 이중 맹검 방식으로 수행되었다. 용량 수준마다 무작위로 6명의 피험자가 기준 화합물로 처리되고 2명의 피험자가 위약으로 처리되되었다.

약물처치는 1 및 10 일에 적어도 10 시간 금식한 후, 아침에 서 있는 자세의 피험자에게 150 ml의 물과 함께 제공되었다. 다른 연구일에, 연구 약물 투여가 아침식사 섭취 전 30 분에 행해졌다. 각 피험자에 대하여, 각 약물 섭취 사이의 간격이 24±0.5 시간이었지만, 약물 섭취는 언제나 7.00 시에서 9.00 시 사이에 이루어졌다.

모든 약물 투여는 직접적인 의료적 통제하에 수행되었다. 각 약물 투여 후 즉시 구강 검사가 수행되었다. 분석 단계(analytical phase) 동안 기준 화합물 및/또는 기준 화합물의 대사물, 즉 화학식 (I)의 화합물의 혈장 수준의 측정은 심화된 순응도(compliance) 검사를 제공했다.

혈장 및 소변의 기준 화합물 및 이의 대사물, 즉 화학식 (I)의 화합물의 농도를 LC-MS를 사용하여 결정했다. 정량 한계는 두 분석물에 대하여 1 ng/ml인 것으로 평가되었다.

결과:

각각의 매일 투여된 여러 상이한 용량(각각 1, 3, 10 및 30　mg)에 관하여 화학식 (I)의 화합물 및 기준 화합물에 대한 연구의 10일에 인간에서 측정된 겉보기 제거 반감기(t_1/2)를 아래의 표 4에서 찾을 수 있다 (데이터는 기하평균이다).

본 발명 화합물의 약리학적 특성의 요약

이로부터 알 수 있는 것과 같이, 화학식 (I)의 화합물은 WO　02/053557의 기준 화합물보다 훨씬 더 긴 반감기(래트 및 인간에서) 및 훨씬 더 낮은 청소(래트에서)를 가지는 ("일회용량 경구 투여 후 래트에서의 약동학", 표 3 및 "다회용량 경구 투여 후 인간에서의 약동학", 표 4 참조) 엔도텔린 수용체 길항제이다 ("인간 ET 수용체 보유 CHO 세포의 멤브레인에 대한 엔도텔린 결합의 억제", 표 1 및 "적출된 래트 대동맥 고리(ET_A 수용체) 및 래트 기관 고리(ET_B 수용체)에서 엔도텔린-유발 수축의 억제", 표 2 참조).

Claims

화학식 (I)을 가지는 화합물 또는 이의 염.

I
약제(medicament)로서, 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염.
유효성분으로서 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
고혈압, 폐고혈압, 관상동맥 질환, 심부전증, 신허혈 및 심근허혈, 신부전, 뇌허혈, 치매, 편두통, 지주막하 출혈, 레이노증후군, 수지궤양 또는 문맥고혈압의 치료; 및 죽상동맥경화증, 풍선 또는 스텐트 혈관성형술 후의 재협착, 염증, 위궤양 및 십이지장궤양, 암, 흑색종, 전립선암, 전립선비대, 발기부전, 난청, 흑암시, 만성 기관지염, 천식, 폐섬유증, 그램음성패혈증, 쇼크, 겸형적혈구빈혈증, 사구체신염, 신산통, 녹내장, 결합조직 질환, 당뇨병 합병증, 혈관수술 또는 심장수술의 합병증 또는 장기이식 후의 합병증, 사이클로스포린 치료의 합병증, 통증 또는 고지혈증의 치료 또는 예방에 의도되는 약제의 제조를 위한 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
제4항에 있어서, 제조된 약제가 고혈압, 폐고혈압, 당뇨병성 동맥병증, 심장기능상실, 발기부전 및 협심증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료에 의도되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
제5항에 있어서, 제조된 약제가 고혈압의 치료에 의도되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
제5항에 있어서, 제조된 약제가 폐고혈압의 치료에 의도되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
제7항에 있어서, 제조된 약제가 폐동맥고혈압의 치료에 의도되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
고혈압, 폐고혈압, 관상동맥 질환, 심부전증, 신허혈 및 심근허혈, 신부전, 뇌허혈, 치매, 편두통, 지주막하 출혈, 레이노증후군, 수지궤양 또는 문맥고혈압의 치료, 그리고 죽상동맥경화증, 풍선 또는 스텐트 혈관성형술 후의 재협착, 염증, 위궤양 및 십이지장궤양, 암, 흑색종, 전립선암, 전립선비대, 발기부전, 난청, 흑암시, 만성 기관지염, 천식, 폐섬유증, 그램음성패혈증, 쇼크, 겸형적혈구빈혈증, 사구체신염, 신산통, 녹내장, 결합조직 질환, 당뇨병 합병증, 혈관수술 또는 심장수술의 합병증 또는 장기이식 후의 합병증, 사이클로스포린 치료의 합병증, 통증 또는 고지혈증의 치료 또는 예방을 위한, 제1항에서 정의한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염.
제9항에 있어서, 고혈압, 폐고혈압, 당뇨병성 동맥병증, 심장기능상실, 발기부전 및 협심증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료를 위한 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
제9항에 있어서, 고혈압의 치료를 위한 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
제9항에 있어서, 폐고혈압의 치료를 위한 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
제9항에 있어서, 폐동맥고혈압의 치료를 위한 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염.
다음 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
a) 화학식 (I-2_B)의 화합물을

I-2_B
여기서 PG는 벤질, 4-메톡시-벤질 또는 2,4-디메톡시벤질임,
강염기의 존재하에 화학식 (I-3)의 화합물과 반응시키는 단계

I-3
여기서 G₁은 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸설포닐 또는 에틸설포닐 그룹을 나타냄; 및
b) 단계 a)에서 수득한 화학식 (I-1_B)의 화합물의 벤질 그룹을 세륨 암모늄 니트레이트 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-벤조퀴논을 사용하여 분해하는 단계

I-1_B
여기서 PG는 벤질, BCl₃ 또는 BBr₃이거나, PG는 4-메톡시-벤질 또는 2,4-디메톡시벤질임.
제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여 화학식 (I-4)의 화합물을 강염기의 존재하에 에틸렌 글리콜과 반응시키는 추가 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법

I-4
여기서 PG는 벤질을 나타내고 G₂는 할로겐 원자를 나타냄.