KR100453097B1 - 피리미딘유도체 - Google Patents
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Abstract
다음 일반식(1)
[식중, R1은 히드록시기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 페닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아르알킬옥시 또는 -NR2R3를 나타내고; X는 산소원자 또는 N-R4를 나타내고; m은 2 또는 3을 나타내고; n은 1 또는 2를 나타낸다(여기서, R2및 R3는 서로 같거나, 각각 상이한 것으로서 수소원자, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 치환기를 가져도 좋은 아르알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내고; R4는 탄소수 1∼6의 알킬기, 페닐기, 포르밀기 또는 탄소수 1∼6의 알콕시카르보닐기를 나타낸다)]로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 의약을 제공하는 것이다. 이 화합물은 혈관수축작용을 갖는 엔도세린에 대하여 강한 저해활성을 가지며, 순환기 장해 등의 각종 질환의 치료에 유용하다.
Description
강력한 혈관수축작용 및 혈압상승작용을 갖는 엔도세린은 허혈성 심근경색, 울혈성 심부전, 부정맥, 불안정 협심증 등의 심질환; 천식 등의 기도질환; 폐고혈압, 신장성 고혈압 등의 고혈압; 장기의 수술 또는 이식시에 일어나는 장기의 기능저하; 지망막하출혈, PTCA후의 재협착, 혈관경련 등의 순환기 질환; 급성 및 만성 신부전 등의 신질환; 당뇨병, 고지혈증 등, 혈관장해를 수반한 각종 질환; 동맥경화증; 알코올성 간장해 등의 간질환; 위점막 장해 등의 위장질환; 기타 골질환, 전립선 비대증, 배뇨장해; 암 등의 각종 질환, 장애의 원인물질로 고려되어 왔다 [사이신이야쿠(最新醫藥), 94, 335-431 (1994), 이야쿠노아유미(의약의 발전), 168, 675-692(1994), 이야쿠노아유미(의약의 발전), 170, 357, (1994)].
엔도세린의 각종 작용은 엔도세린이 체내의 각종 장기에 있어서 그의 수용체에 결합함으로서 야기되고, 엔도세린에 의한 혈관수축은 적어도 2종류의 수용체(ETA및 ETB수용체)를 통하여 일어나는 것이 밝혀졌다. 따라서, 엔도세린의 양수용체로의 결합을 저해하는 화합물은 엔도세린이 관여하고 있는 상기 질병의 예방, 치료제로서 유용하다고 고려되고, 지금까지, 엔도세린 길항작용을 갖는 각종 화합물이 보고되어 있다[J. Med. Chem., 36, 2585(1993), Nature, 365, 759 (1993), Circulation, 88, 1-316(1994), 사이신이야쿠(最新醫藥), 94, 424-431(1994), J. Med. Chem., 37, 1553(1994), 일본국 특허공개 평5-222003호 공보, 일본국 특허공개 평6-211810호 공보, 일본국 특허공개 평 7-17972호 공보, 일본국 특허공개평 8-99961호 공보].
그러나, 충분히 만족할 만한 엔도세린 길항작용을 갖는 화합물은 발견되지 않은 것이 현상이다.
본 발명은 신규한 피리미딘 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 엔도세린 길항제, 순환기 장해 치료제, 혈관 확장제 등의 의약에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 강력한 엔도세린 길항작용을 갖는 화합물을 발견하고, 이를 유효성분으로 하는 순환기장해 치료제, 혈관확장제 등의 의약을 제공하는 것이다.
이러한 실상을 감안하여, 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 하기 일반식(I)로 표시되는 피리미딘 유도체 및 그의 염이 우수한 엔도세린 길항작용을 가지며, 순환기장해 치료제, 특히 혈관확장제로 대표되는 의약으로서 유용함을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음 일반식(I)
[식중, R1은 히드록시기, 저급알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 페닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아르알킬옥시 또는 -NR2R3를 나타내고; X는 산소원자 또는 N-R4를 나타내고; m은 2 또는 3을 나타내고; n은 1 또는 2를 나타낸다(여기서, R2및 R3는 서로 같거나, 각각 상이한 것으로서 수소원자, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급알킬기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 치환기를 가져도 좋은 아르알킬기, 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내고; R4는 저급알킬기, 페닐기, 포르밀기 또는 저급알콕시카르보닐기를 나타낸다)]로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 일반식(1)로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 일반식(1)로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그의 염 및 의약적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 일반식(1)로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그의 염의 의약으로서의 용도를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 일반식(1)로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그의 염의 유효량을 환자에 투여함을 특징으로 하는 엔도세린에 기인하는 질병의 치료 및 예방방법을 제공하는 것이다.
본 발명에서 『저급』 이란 탄소수 1∼6의 것을 의미한다.
일반식(I)중 R1로 표시되는 저급알콕시기로서는 탄소수 1∼6의 직쇄, 분지쇄 또는 환상 알콕시기를 들 수 있으며, 그의 구체예로서는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜톡시기, n-헥실옥시기, 시클로프로필옥시기, 시클로펜틸옥시기 및 시클로헥실옥시기를 들 수 있다.
R1로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 페닐옥시기로서는 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 페닐옥시기를 나타낸다. 이 페닐옥시기의 구체예로서는 메틸페닐옥시기, 에틸페닐옥시기, 이소프로필페닐옥시기, 메톡시페닐옥시기, 에톡시페닐옥시기, 클로로페닐옥시기, 브로모페닐옥시기 및 플루오로페닐옥시기를 들 수 있다.
R1로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 아르알킬옥시기로서는 페닐알킬옥시기, 나프틸알킬옥시기, 비페닐알킬옥시기 및 인다닐옥시기를 들 수 있다. 이들 기는 히드록시기, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 알킬렌디옥시, 할로겐 원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기 또는 시아노기로 치환되어도좋다. 아르알킬옥시기의 알킬 부분의 예로서는 탄소수 1∼6의 알킬기를 들 수 있다. 아르알킬옥시기는 1∼3개의 치환기로 치환되어도 좋다. 또한, 이 치환기는 아릴기 부분, 알킬기 부분의 어느 것에 치환되어도 좋다. 치환기를 가져도 좋은 아르알킬옥시기의 구체예로서는 염소원자, 불소원자, 메톡시기, 에톡시기, 메틸기, 에틸기, 니트로기, 시아노기 및 트리플루오로메틸기에서 선택된 1∼3개의 기가 치환되어 있어도 좋은 벤질옥시기, 펜에틸옥시기, 페닐프로폭시기, 나프틸메톡시기, 나프틸에톡시기, 비페닐메톡시기, 인단-1-일 옥시기 등을 들 수 있다.
R2또는 R3로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 저급알킬기에 있어서, 알킬기부로서는 탄소수 1∼6의 직쇄, 분지쇄 또는 환상의 알킬기를 들 수 있으며, 구체예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다. 또한 알킬기부는 1 또는 그 이상 (총 1 내지 3개)의 히드록시기 또는 할로겐원자로 치환되어도 좋다. 상기 기로 치환된 알킬기의 예로서는 클로로에틸기, 브로모에틸기, 클로로프로필기, 브로모프로필기, 클로로부틸기, 브로모부틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시부틸기 및 클로로히드록시프로필기를 들 수 있다.
일반식(1)에서, R2또는 R3로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 페닐기로서는 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기 또는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 페닐기를 들 수 있으며, 구체예로서는 메틸페닐기, 에틸페닐기, 이소프로필페닐기, 메톡시페닐기, 에톡시페닐기, 클로로페닐기, 브로모페닐기 및 플루오로페닐기 등을 들 수 있다.
R2또는 R3로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 아르알킬기로서는 히드록시기, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 알킬렌디옥시기, 할로겐원자, 니트로, 트리플루오로메틸기 또는 시아노기가 치환되어 있어도 좋은 페닐알킬기, 나프틸알킬기, 비페닐알킬기, 인다닐기 등을 들 수 있으며, 이들의 알킬 부분에는 치환기가 1∼3개 치환된 탄소수 1∼6의 알킬기를 들 수 있다. 또한, 이 치환기는 아릴기 부분, 알킬기 부분의 어느 것에 치환되어도 좋다. 이들 치환기를 갖는 아르알킬기의 구체예로서는 염소원자, 불소원자, 메톡시기, 에톡시기, 메틸기, 에틸기, 니트로기, 시아노기 및 트리플루오로메틸기에서 선택된 1∼3개의 기로 치환되어 있어도 좋은 벤질기, 펜에틸기, 페닐프로필기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기, 비페닐메틸기 및 인단-1-일기를 들 수 있다.
R2또는 R3로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 복소환식기로서는 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 1∼6의 할로알킬기 또는 할로겐 원자가 치환되어 있어도 좋은 푸릴기, 티에닐기, 파라졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 이미다졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기 등을 들 수 있다. 그의 구체적인 예로는 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 염소원자, 불소원자 및 트리플루오로메틸기에서 선택된 기로 치환되어 있어도 좋은 푸릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기 등을 들 수 있다.
일반식(I)중 R4로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 저급알킬기로서는 탄소수 1∼6의 직쇄, 분지쇄 또는 환상의 알킬기를 들 수 있으며, 구체예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다. 또한 저급알콕시카르보닐기로서는 탄소수 2∼7의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시카르보닐기를 들 수 있으며, 구체예로서는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기를 들 수 있다.
본 발명 화합물(1)의 염으로서는 약학적으로 허용될 수 있는 염이면, 특히 제한되지 않으며, 그의 구체예로서는 염산염, 황산염 등의 광산염; 아세트산염, 옥살산염, 시트르산염 등의 유기산염; 나트륨염, 칼륨염 등의 알카리금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알카리토금속염; 1, 8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)염 등의 유기 염기염을 들 수 있다.
또한 본 발명 화합물(1)에는 이들의 수화물, 용매화물 모두를 포함한다.
본 발명 화합물(1)은 예를 들면 다음의 반응식에 따라 제조될 수 있다.
[식중, R2, R3, X, m 및 n은 전술한 바와 같고, R1a은 치환 또는 비치환의 저급알콕시기, 치환 또는 비치환의 페닐옥시기, R1에서 정의된 치환 또는 비치환의 아르알킬옥시기를 나타낸다].
즉, 화합물(2)에 요소를 반응시킴으로서 화합물(3)을 얻고, 이어서 여기에 옥시염화인을 반응시켜 화합물(4)를 얻는다. 여기에 4-t-부틸벤젠술폰아미드칼륨을 반응시킴으로서 공통 중간체 화합물(5)을 얻고, 이어서 이 화합물(5)에 환상 아민 화합물을 반응시킴으로서 화합물(6)을 얻는다. 화합물(6)에 글리콜[HO(CH2)nCH2OH]를 반응시켜 화합물(7)을 얻고, 이어서 이를 산화함으로서 본 발명 화합물(1a)을 얻는다. 다시, 본 발명 화합물(1a)을 에스테르화하여 본 발명 화합물(1b)를 얻으며, 화합물(1a)에 아민류[HNR2R3]를 반응시키면 본 발명 화합물(1c)를 얻을 수 있다. 또한 화합물(6)에 히드록시지방산아미드[HO(CH2)nCONR2R3]를 반응시킴으로서 본 발명 화합물(Ic)을 얻을 수 있다. 화합물(2)에서 화합물(5)로 전환하는 것은 공지의 방법을 적용할 수 있다.
화합물(5)에서 화합물(6)을 얻는 방법:
화합물(5)와 환상 아민 화합물을 무용매하 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO) 등의 용매중에서 반응시킴으로서 화합물(6)이 얻어진다. 여기서 상기 용매중에 나트륨, 수소화나트륨, 칼륨, 수소화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드 및 탄산칼륨 등의 염기를 존재시켜도 좋다.
화합물(6)에서 화합물(7)을 얻는 방법:
화합물(6)과 글리콜을 DMF 및 DMSO와 같은 용매중, 또는 무용매중에서 나트륨, 수소화나트륨, 칼륨, 수소화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드 등의 염기 존재하에서 반응시킴으로서 화합물(7)이 얻어진다.
화합물(6)에서 본 발명 화합물(1c)을 얻는 방법:
화합물(6)과 히드록시지방산아미드를 나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산칼륨 등의 염기 존재하에서 반응시킴으로서 본 발명 화합물(1c)이 얻어진다.
화합물(7)에서 본 발명 화합물(1a)을 얻는 방법:
DMF, 아세톤 등의 극성 용매중에서 피리디늄디크로메이트(PDC), 존스 시약으로 대표되는 크롬산, 염화루테늄-과요드산나트륨 등의 산화제를 사용하여 화합물(7)을 산화함으로서 본 발명화합물(1a)가 얻어진다.
본 발명 화합물(1a)에서 본 발명 화합물(1b)를 얻는 방법:
본 발명 화합물(1a)는 다음 물질 또는 방법에 의해 페스테르화 된다: (1) 산촉매(예, 황산, 염산, p-톨루엔술폰산)의 사용, (2) 탈수축합제의 사용(디메틸아미노피리딘의 존재 또는 부재하에서 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(WSC) 등의 탈수 축합제를 사용하는 방법), (3) 티오닐클로라이드, 옥사릴클로라이드 등을 사용하여 산클로라이드를 경유하는 방법, (4) 에틸클로로카보네이트, 이소부틸클로로카보네이트 등을 사용하여 혼합 산무수물을 경유하는 방법, (5) 알코올 부분을 티오닐클로라이드 등으로 활성화는 방법 등.
본 발명 화합물(1a)에서 화합물(1c)를 얻는 방법:
본 발명 화합물(1a)는 다음 물질 또는 다음 방법을 사용하여 아미드화된다:
a) 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(WSC) 등의 탈수 축합제를 사용하는 방법, (b) 상기 탈수축합제의 사용에 의해 생성된 활성 에스테르(p-니트로페닐 에스테르, N-히드록시벤조트리아졸 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르 등)을 경유하는 방법, (c) 티오닐클로라이드, 옥사릴클로라이드 등을 사용하여 산클로라이드를 경유하는 방법, (d) 에틸클로로카르보네이트, 이소부틸클로로카르보네이트 등을 사용하여 혼합 산무수물을 경유하는 방법, (e) 우드워드 케이(Woodward K) 시약에 의한 방법, (f) 통상의 아미드화에 사용되는 시약(N-에틸-2'-히드록시벤조이속사졸리움트리플루오로붕산염, N-에틸-5-페닐이속사졸리움-3'-술폰산염, 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드록시퀴놀린, 벤조트리아졸릴-N-히드록시트리스디메틸아미노포스포늄헥사플루오로인 화합물염 및 디페닐포스포릴아지드)를 사용하는 방법.
본 발명 화합물(1)의 대표적인 화합물을 하기 표1에 나타낸다. 또 표중, Me는 메틸기, Et는 에틸기, Ph는 페닐기,iPr은 이소프로필기,tBu는 tert-부틸기를 나타낸다.
[표 1]
[표 2]
Ex : 실시예번호
본 발명의 피리미딘 유도체(1) 또는 그의 염은 통상의 방법에 의해 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 담체를 가하여 고체, 반고체, 액체 등의 각종 경구 투여제 또는 비경구 투여제로 할 수 있다.
경구투여용 제제로서는 정제, 환제, 과립제, 연질 캅셀제, 경질 캅셀제, 산제, 세립제, 분제, 유탁제, 시럽제, 펠릿제, 에릭실제 등을 들 수 있다. 비경구투여용 제제로서는 주사제, 점적제, 수액, 연고, 로션, 토닉, 스프레이, 현탁제, 유탁제, 유제, 좌제 등을 들 수 있다. 본 발명의 유효성분을 제제화하기 위하여는 통상의 방법에 따르면 좋으나, 필요에 따라 계면활성제, 부형제, 착색제, 착향제, 보존제, 안정제, 완충제, 현탁제, 등장제 등을 적의 첨가할 수 있다.
피리미딘 유도체(1) 또는 그의 염의 1일 투여량은 화합물의 종류, 치료 내지 예방대상질병의 종류, 투여방법, 환자의 연령, 환자의 증상, 치료시간 등에 따라 다르나, 비경구적으로는 피하, 정맥내, 근육내 또는 직장내에서는 0.01∼30mg/kg, 특히 0.1∼10mg/kg 투여하는 것이 바람직하다. 경구적으로는 0.01∼100mg/kg, 특히 0.3∼30mg/kg 투여하는 것이 바람직하다.
이하 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
합성예 1 4-t-부틸-N-[2,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드(5)의 합성:
(1) 나트륨 3.2 g (160 mmol)을 에탄올 200 ㎖에 용해하고, 빙냉하에서 디에틸(2-메톡시페녹시)말로네이트(2) 11.2 g (160 mmol) 및 요소 2.6 g (44 mmol)을 가하고, 가열 환류하에 4시간 교반했다. 냉각후, 에탄올을 증류하여 제거하고, 소량의 물에 녹이고, 염산으로 산성으로 한 후, 하룻밤 실온에서 방치했다. 석출한 결정을 여과하여 모아서 건조하여 5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-2, 4, 6-트리온(3) 7.1g을 얻었다. 여기에 옥시염화인 70 ㎖ 및-콜리딘 14 ㎖를 가하고, 가열 환류하 10시간 교반했다. 옥시염화인을 증류하고, 잔사를 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출했다. 이를 수세후, 무수 황산나트륨에서 건조하고, 용매를 증류후, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산= 1 : 2)로 정제하여 5-(2-메톡시페녹시)-2, 4, 6-트리클로로피리미딘(4) 4.8 g (수율 39%)를 무색 고체로서 얻었다.
2) 5-(2-메톡시페녹시)-2, 4, 6-트리클로로피리미딘(4) 4.8 g (15.6 mmol)을 디메틸술폭시드 45 ㎖에 용해하고, 빙냉하에서 4-t-부틸벤젠술폰아미드칼륨 8.0 g (32mmol)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 물에 붓고, 염산으로 산성으로 한 후, 에틸아세테이트로 추출했다. 이를 수세후, 무수 황산나트륨에서 건조하고, 용매를 증류했다. 잔사를 에테르로 재결정하여 표제 화합물 4.9 g (수율 65%)를 무색 침상 결정으로 얻었다.
합성예 2 4-t-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴리노-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드의 합성:
4-t-부틸-N-[2,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드(5) 482 mg (1.0 mmol)을 디메틸술폭시드 5 ㎖에 용해하고, 여기에 몰포린 175 mg (2.0 mmol)을 가하고, 100 ℃에서 하룻밤 교반했다. 냉각후, 반응액을 물에 붓고 염산으로 산성으로 한 후, 에틸아세테이트로 추출했다. 이것을 수세하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산= 1 : 2)로 정제하여 표제 화합물 240 mg (수율 45%)를 백색 분말로서 얻었다.
합성예 3 4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴리노-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드의 합성:
1, 3-프로판디올 580 mg을 디메틸술폭시드 15 ㎖에 용해하고, 수소화나트륨 297 mg 및 4-t-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴리노-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드 1.1 g을 가하고, 120℃에서 4시간 교반했다. 반응액에 에틸아세테이트를 가하고, 0.5N 염산, 물, 포화 식염수의 순서로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조후, 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올= 50 : 1)로 정제하여 백색분말의 표제 화합물 802 mg (수율 68%)를 얻었다.
실시예 1 3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴리노-4-피리미디닐옥시]프로피온산의 합성:
4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴리노-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드 800 mg을 디메틸포름아미드 40 ㎖에 용해하고, 피리디늄디크로메이트 2.63 g을 가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 에틸아세테이트를 가하고, 0.5N 염산, 물, 식염수의 순서로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조후, 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름 ; 메탄올= 25 : 1로 정제하여 백색분말의 표제 화합물 128 mg (수율 16%)를 얻었다.
실시예 2 N-(2-이소프로필페닐)-3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴리노-4-피리미디닐옥시]프로피온 아미드의 합성:
3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴리노-4-피리미디닐옥시]프로피온산 80mg을 디메틸포름아미드-메틸렌클로라이드 (1:1) 6㎖에 용해하고, N-히드록시벤조트리아졸ㆍ1수화물 42.2mg, 2-이소프로필아닐린 133.2mg 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드ㆍ염산염 32.6mg을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 증류후, 에틸아세테이트를 가하고, 유기층을 포화 중조수, 0.5N 염산, 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올= 30 : 1)로 정제하여 무색 유상물의 표제 화합물 97.2 mg (수율 100%)를 얻었다.
실시예 3 N-(2-피리딜)-3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴리노-4-피리미디닐옥시]프로피온 아미드의 합성:
3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴리노-4-피리미디닐옥시]프로피온산 121 mg을 메틸렌클로라이드 0.9 ㎖에 용해하고, 옥사릴클로라이드 27 mg 및 디메틸포름아미드 1방울을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 2-아미노피리딘 38 mg을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 증류후, 에틸아세테이트를 가하고, 유기층을 0.5N 염산, 포화 중조수, 식염수의 순서로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조후, 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올= 10 : 1)로 정제하여 백색 분말의 표제 화합물 51 mg (수율 37%)를 얻었다.
합성예 4 4-t-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-페닐피페라지닐)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드의 합성:
4-t-부틸-N-[2,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드(5)와 1-페닐피페라진을 사용하여 합성예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
합성예 5 4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-페닐피페라지닐)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드의 합성:
4-t-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-페닐피페라지닐)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드와 1, 3-프로판디올로부터 합성예 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 4 3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-페닐피페라지닐)-4-피리미디닐옥시]프로피온산의 합성:
4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-페닐피페라지닐)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 5 N-(2-이소프로필페닐)-3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-페닐피페라지닐)-4-피리미디닐옥시]프로피온 아미드의 합성
3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-페닐피페라지닐)-4-피리미디닐옥시]프로피온산과 2-이소프로필아닐린으로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로 얻었다.
합성예 6 4-t-부틸-N-[6-클로로-2-(4-이소프로필피페라지닐)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드의 합성:
4-t-부틸-N-[2,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드(5)와 1-이소프로필피페라진으로부터 합성예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다.
합성예 7 4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-2-(4-이소프로필피페라지닐)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드의 합성:
4-t-부틸-N-[6-클로로-2-(4-이소프로필피페라지닐)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드와 1, 3-프로판디올로부터 합성예 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 6 3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-2-(4-이소프로필피페라지닐)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐옥시]프로피온산의 합성
4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-2-(4-이소프로필피페라지닐)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7 N-(2-이소프로필페닐)-3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-2-(4-이소프로필피페라지닐)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐옥시]프로피온 아미드의 합성:
3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-2-(4-이소프로필피페라지닐)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐옥시]프로피온산과 2-이소프로필아닐린으로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로 얻었다.
합성예 8 4-t-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-메틸피페라지닐)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드의 합성:
4-t-부틸-N-[2,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드(5)와 N-메틸피페라진으로부터 합성예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다.
합성예 9 4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-메틸피페라지닐)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드의 합성:
4-t-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-메틸피페라지닐)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드와 1, 3-프로판디올로부터 합성예 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 8 3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-메틸피페라지닐)-4-피리미디닐옥시]프로피온산의 합성:
4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-메틸피페라지닐-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 9 N-(2-이소프로필페닐)-3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-메틸피페라지닐)-4-피리미디닐옥시]프로피온 아미드의 합성:
3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-메틸피페라지닐)-4-피리미디닐]프로피온산과 2-이소프로필아닐린으로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다.
합성예 10 4-t-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-메틸호모피페라지닐)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드의 합성:
4-t-부틸-N-[2,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드(5)와 N-메틸호모피페라진으로부터 합성예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다.
합성예 11 4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-메틸호모피페라지닐)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드의 합성:
4-t-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-메틸호모피페라지닐)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드와 1, 3-프로판디올로부터 합성예 3과 같은 방법으로 표제화합물을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 10 3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-메틸호모피페라지닐)-4-피리미디닐옥시]프로피온산의 합성:
4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-메틸호모피페라지닐)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11 N-(2-이소프로필페닐)-3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-메틸호모피페라지닐)-4-피리미디닐옥시]프로피온 아미드의 합성:
3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(4-메틸호모피페라지닐)-4-피리미디닐옥시]프로피온산과 2-이소프로필아닐린으로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로 얻었다.
합성예 12 4-t-부틸-N-[6-클로로-2-(4-포르밀피페라지닐)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드의 합성:
4-t-부틸-N-[2,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드(5)와 1-포르밀피페라진으로부터 합성예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다.
합성예 13 4-t-부틸-N-[2-(4-포르밀피페라지닐)-6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드의 합성:
4-t-부틸-N-[6-클로로-2-(4-포르밀피페라지닐)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드와 1,3-프로판디올로부터 합성예 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다.
합성예 14 4-t-부틸-N-[2-(4-포르밀피페라지닐)-6-(3-히드록시프로필옥시)-5-2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드의 합성:
4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-피페라지닐-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드 80mg (0.14mmol), WSC · HCl 61.6mg (0.28 mmol), N-히드록시벤조트리아졸 75.6mg (0.56mmol) 및 포름산 6.5mg (0.15mmol)을 디메틸포름아미드-메틸렌클로라이드(1:1) 1㎖에 녹이고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 물에 붓고, 염산으로 산성으로 한 후, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 수세후, 무수 황산나트륨에서 건조후, 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올= 15 : 1)로 정제하여 표제 화합물 20 mg (수율 23.8%)를 담황색 유상물로 얻었다.
실시예 12 3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-2-(4-포르밀피페라지닐)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐옥시]프로피온산의 합성:
4-t-부틸-N-[2-(4-포르밀피페라지닐)-6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 13 N-(2-이소프로필페닐)-3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-2-(4-포르밀피페라지닐)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐옥시]프로피온 아미드의 합성
3-[6-4-t-부틸페닐술포닐아미노)-2-(4-포르밀피페라지닐)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐옥시]프로피온산과 2-이소프로필아닐린으로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다.
합성예 15 4-t-부틸-N-[2-(4-t-부톡시카르보닐피페라지닐)-6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드의 합성:
4-t-부틸-N-[6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-피페라지닐-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드 55 mg (0.096 mmol)을 클로로포름 2 ㎖에 녹이고, N,N-디메틸아미노피리딘 1.5 mg (0.01 mmol), 디t-부틸디카르보네이트 21.8 mg (0.1 mmol)을 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 수세후, 무수 황산나트륨에서 건조후, 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올= 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물 61 mg(수율 94%)를 담황색 유상물로 얻었다.
실시예 14 3-[2-(4-t-부톡시카르보닐피페라지닐)-6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐옥시]프로피온산의 합성:
4-t-부틸-N-[2-(4-t-부톡시카르보닐피페라지닐)-6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로 얻었다.
실시예 15 N-(2-이소프로필페닐)-3-[2-(4-t-부톡시카르보닐피페라지닐-6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐옥시]프로피온 아미드의 합성:
3-[2-(4-t-부톡시카르보닐피페라지닐)-6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐옥시]프로피온산과 2-이소프로필아닐린으로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 담황색 유상물로 얻었다.
실시예 16 N-(1-페닐에틸)-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-2-(4-포르밀피페라지닐)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐옥시]아세트아미드의 합성:
N-(1-페닐에틸)-히드록시아세트아미드 50 mg (0.3 mmol)을 디메틸술폭시드 0.56 ㎖에 용해하고, 나트륨 11.5 mg (0.5 mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 여기에 4-t-부틸-N-[6-클로로-2-(4-포르밀피페라지닐)-5-(2-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠술폰아미드 56 mg (0.1 mmol)을 가하고, 120℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 물에 붓고, 염산으로 산성으로 한 후, 에틸아세테이트로 추출했다. 추출물을 수세하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 용매를 증류했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올= 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물 23.8 mg (수율 34%)를 담황색 유상물로 얻었다.
실시예 17 N-(2-에틸페닐)-3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴리노-4-피리미디닐옥시]프로피온 아미드의 합성:
3-[6-4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴리노-4-피리미디닐옥시]프로피온산과 2-에틸아닐린으로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 무색 유상물로 얻었다.
실시예 18 N-(2,6-디메틸페닐)-3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴리노-4-피리미디닐옥시]프로피온 아미드의 합성:
3-[6-4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴리노-4-피리미디닐옥시]프로피온산과 2,6-디메틸아닐린으로부터 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 무색 유상물로 얻었다.
실시예 19 N-(2-메톡시페닐)-3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴리노-4-피리미디닐옥시]프로피온 아미드의 합성:
3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴리노-4-피리미디닐옥시]프로피온산과 2-메톡시아닐린으로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 무색 유상물로 얻었다.
실시예 20 N-(4-이소프로필페닐)-3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴리노-4-피리미디닐옥시]프로피온 아미드의 합성:
3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴리노-4-피리미디닐옥시]프로피온산과 4-이소프로필아닐린으로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 무색 유상물로 얻었다.
실시예 21 N-(3-이소프로필페닐)-3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴리노-4-피리미디닐옥시]프로피온 아미드의 합성:
3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴리노-4-피리미디닐옥시]프로피온산과 3-이소프로필아닐린으로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 무색 유상물로 얻었다.
실시예 22 3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴리노-4-피리미디닐옥시]프로피오네이트의 합성:
3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴리노-4-피리미디닐옥시]프로피온산(50 mg)에 메탄올(0.5 ㎖)와 농황산(2 방울)을 가하고, 실온에서 4시간 교반한 다음, 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 식염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 프리파레이티브 박층 칼럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올= 30 :1)로 정제하여 표제 화합물 46 mg (수율 90%)를 무색 유상물로 얻었다.
실시예 23 벤질 3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴리노-4-피리미디닐옥시]프로피오네이트의 합성:
3-[6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴리노-4-피리미디닐옥시]프로피온산과 벤질알코올로부터 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물을 무색 유상물로 얻었다.
시험예 1 엔도세린 결합저해 실험
돼지 흉부 대동맥 평할근에서 거친 수용체막 표본(ETA)의 조제:
돼지 흉부 대동맥을 지방조직에서 절제 유리하여 거어즈로 내피를 박리하고, 가늘게 재단한 후, 3배량의 0.25M 슈크로오즈, 3mM의 에틸렌디아민테트라아세트산, 5 ㎍/㎖ 아프로티닌, 10 ㎍/㎖ 펩스타틴 A, 10 ㎍/㎖ 로이펩틴 및 0.1 ㎛ 파라아미디노페닐메탄술포닐플루오라이드를 함유하는 트리스-염산완충액 (pH 7.4) (완충액 A를 가하고, 호모지네이트하였다. 1,000×g로 30분간 원심후, 다시 상청은 100,000×g로 30분간 원심하고, 침전을 완충액 A에 현탁시키고, 다시 100,000×g로 30분간 원심하였다. 얻어진 침전은 완충액 A에 현탁시켜 -80℃로 보존하였다.
125I-엔도세린-1 결합검정 :
상기 막표본 1 ㎕를125I-엔도세린-1 (2×10-11M) 및 각종 농도의 검체와 함께 전량 250 ㎕의 0.5% 소혈청알부민을 함유하는 50 mM 트리스-염산 완충액 (pH 7.4) 중, 25℃에서 2시간 인큐베이트하고, HVPP 여지(포어 사이즈 0.45 ㎛: 밀리포어사)로 여과하고, 냉각한 완충액 A에서 4회 세정한 후, 여지를 감마 카운터(Aroka Autowell Gamma System ARC-251)에서 계수하였다.
랫트 뇌에서 거친 수용체막 표본(ETB)의 조제와125I-엔도세린-1의 검정:
랫트 뇌조직을 재단후, 상기 돼지 흉부 대동맥의 경우와 동일한 방법으로 거친 수용체막 표본을 조제하였다. 또한125I-엔도세린-1 결합검정도 상기와 동일하게하였다.
상기 방법에서 행한 양 수용체에 대한 엔도세린 결합 저해실험의 결과를 표 3에 나타낸다.
[표 3]
본 발명의 신규한 피리미딘 유도체(1)은 대단히 강한 혈관수축작용을 갖는 엔도세린에 대하여 강한 결합저해활성을 갖는다. 따라서, 엔도세린이 관여하는 각종 질환, 즉, 허혈성 심근경색, 울혈성 심부전, 부정맥, 불안정 협심증 등의 심질환; 천식 등의 기도 질환; 폐고혈압, 신장성 고혈압 등의 고혈압; 장기의 수술 또는 이식시에 일어나는 장기의 기능저하; 지망막출혈; PTCA후의 재협착; 혈관경련 등의 순환기 질환; 급성 및 만성 신부전 등의 신질환; 당뇨병, 고지혈증 등, 혈관장해를 수반한 각종 질환; 동맥경화증; 알코올성 간장해 등의 간질환; 위점막 장해 등의 위장질환; 기타 골질환, 전립선 비대증; 배뇨장해 등에 대한 치료약으로 유효하다.
Claims (2)
- 다음 일반식 (I)[식중, R1은 히드록시기; 탄소수 1∼6의 알콕시기; 페닐옥시기; 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기 또는 할로겐원자로 치환된 페닐옥시기; 페닐-C1-6알킬옥시기; 히드록시기, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 알킬렌옥시기, 할로겐 원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기 또는 시아노기로 치환된 페닐-C1-6알킬옥시기; 나프틸-C1-6알킬옥시기; 히드록시기, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 알킬렌옥시기, 할로겐원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기 또는 시아노기로 치환된 나프틸-C1-6알킬옥시기; 비페닐-C1-6알킬옥시기; 히드록시기, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 알킬렌옥시기, 할로겐원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기 또는 시아노기로 치환된 비페닐-C1-6알킬옥시기; 인다닐옥시기; 히드록시기, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 알킬렌옥시기, 할로겐원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기 또는 시아노기로 치환된 인다닐옥시기; 또는 -NR2R3(여기서, R2및 R3는 각각 동일 또는 다른 것으로서, 수소원자; 히드록시기; 탄소수 1∼6의 알킬기; 히드록시기 또는 할로겐원자가 치환된 탄소수 1∼6의 알킬기; 페닐기; 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 또는 할로겐원자로 치환된 페닐기; 페닐-C1-6알킬기; 히드록시기, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 알킬렌옥시기, 할로겐원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기 또는 시아노기로 치환된 페닐-C1-6알킬기; 나프틸-C1-6알킬기; 히드록시기, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 알킬렌옥시기, 할로겐 원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기 또는 시아노기로 치환된 나프틸-C1-6알킬기; 비페닐-C1-6알킬기; 히드록시기, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 알킬렌옥시기, 할로겐 원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기 또는 시아노기로 치환된 비페닐-C1-6알킬기; 인다닐기; 히드록시기, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 알킬렌옥시기, 할로겐 원자, 니트로기, 트리플루오로메틸기 또는 시아노기로 치환된 인다닐기; 푸릴기; 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 1∼6의 할로알킬기, 또는 할로겐원자로 치환된 푸릴기; 티에닐기; 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 1∼6의 할로알킬기, 또는 할로겐원자로 치환된 티에닐기; 피라졸릴기; 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 1∼6의 할로알킬기, 또는 할로겐원자로 치환된 피라졸릴기; 티아졸릴기; 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 1∼6의 할로알킬기, 또는 할로겐원자로 치환된 티아졸릴기; 티아디아졸릴기; 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 1∼6의 할로알킬기, 또는 할로겐원자로 치환된 티아디아졸릴기; 이미다졸릴기; 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 1∼6의 할로알킬기, 또는 할로겐원자로 치환된 이미다졸릴기; 피리딜기; 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 1∼6의 할로알킬기, 또는 할로겐원자로 치환된 피리딜기; 피리미디닐기; 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 1∼6의 할로알킬기, 또는 할로겐원자로 치환된 피리미디닐기; 피라지닐기; 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 탄소수 1∼6의 할로알킬기, 또는 할로겐원자로 치환된 피라지닐기를 나타낸다)를 나타내고;X는 산소원자 또는 N-R4(여기서, R4는 탄소수 1∼6의 알킬기, 페닐기, 포르밀기, 또는 C1-6알콕시카르보닐기를 나타낸다)를 나타내고;m은 2 또는 3을 나타내고;n은 1 또는 2를 나타낸다]로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그의 염
- 청구항 1기재의 피리미딘 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 허혈성 심근경색, 울혈성 심부전, 부정맥, 불안정 협심증, 천식, 폐고혈압, 신장성 고혈압, 지망막하출혈, PTCA후의 재협착, 혈관경련, 급성 및 만성 신부전, 당뇨병,고지혈증, 동맥경화증, 알코올성 간질환, 위점막 장해, 골질환, 전립선 비대증, 배뇨장해의 예방 및 치료용 의약.
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