RU2170734C2 - Производные пиримидина, фармацевтическая композиция и способ профилактики и лечения болезни - Google Patents
Производные пиримидина, фармацевтическая композиция и способ профилактики и лечения болезни Download PDFInfo
- Publication number
- RU2170734C2 RU2170734C2 RU98106104/04A RU98106104A RU2170734C2 RU 2170734 C2 RU2170734 C2 RU 2170734C2 RU 98106104/04 A RU98106104/04 A RU 98106104/04A RU 98106104 A RU98106104 A RU 98106104A RU 2170734 C2 RU2170734 C2 RU 2170734C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tert
- group
- methoxyphenoxy
- compound
- endothelin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims abstract description 23
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 7
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 65
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 65
- -1 phenyloxy group Chemical group 0.000 description 61
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 35
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SVOAIOVXJLQROO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]oxypropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCOCC2)OCCC(O)=O)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SVOAIOVXJLQROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- CYLUEYOOGWPYGE-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloro-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(Cl)N=C1Cl CYLUEYOOGWPYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YKOLZVXSPGIIBJ-UHFFFAOYSA-N 2-Isopropylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1N YKOLZVXSPGIIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- QPUXZGQASDDLMQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-methoxyphenoxy)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)OC1=CC=CC=C1OC QPUXZGQASDDLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLPVBIWIRCKMJV-UHFFFAOYSA-N 2-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N MLPVBIWIRCKMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RESQCZPNTZSJTQ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-2-(4-formylpiperazin-1-yl)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]oxypropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCN(CC2)C=O)OCCC(O)=O)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 RESQCZPNTZSJTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHAOOIWJLMLGAP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]oxypropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCN(C)CCC2)OCCC(O)=O)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 LHAOOIWJLMLGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPFNLRQLVDGILP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]oxypropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCN(C)CC2)OCCC(O)=O)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 UPFNLRQLVDGILP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIIWKFAEUIXCOE-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]oxypropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)OCCC(O)=O)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 MIIWKFAEUIXCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYWAEXCRNBZZMK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]pyrimidin-4-yl]oxypropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)OCCC(O)=O)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 CYWAEXCRNBZZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- PMHUSCHKTSTQEP-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoylphenyl)methanesulfonyl fluoride Chemical compound NC(=N)C1=CC=C(CS(F)(=O)=O)C=C1 PMHUSCHKTSTQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-diazepane Chemical compound CN1CCCNCC1 FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWAGUKZCDDRDCS-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-(4-nitrophenoxy)benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MWAGUKZCDDRDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpiperazine Chemical compound CC(C)N1CCNCC1 WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCCNRBCNYGWTQX-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(N)=C1 XCCNRBCNYGWTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NSDSLXLNBBTFJC-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-(3-hydroxypropoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCNCC2)OCCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 NSDSLXLNBBTFJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJYATIGZOWMIHX-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzenesulfonamide;potassium Chemical compound [K].CC(C)(C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 BJYATIGZOWMIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISDDAMUDYJWYQH-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxyphenoxy)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1C(=O)NC(=O)NC1=O ISDDAMUDYJWYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- RJSYPKWVIJGNLO-UHFFFAOYSA-N CCOClOC Chemical group CCOClOC RJSYPKWVIJGNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- SQQRAHOSGYMFCS-UHFFFAOYSA-J [Na+].Cl[Ru](Cl)Cl.[O-]I(=O)(=O)=O Chemical compound [Na+].Cl[Ru](Cl)Cl.[O-]I(=O)(=O)=O SQQRAHOSGYMFCS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 1
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- LRTFPLFDLJYEKT-UHFFFAOYSA-N para-isopropylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N)C=C1 LRTFPLFDLJYEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- AVNZBNILKUTZRQ-UHFFFAOYSA-N tris(dimethylamino)-hydroxyphosphanium Chemical compound CN(C)[P+](O)(N(C)C)N(C)C AVNZBNILKUTZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным пиримидина или их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции, обладающей действием ингибитора эндотеллина и способу профилактики и лечения болезни, индуцированной эндотеллином, в частности заболеваний, связанных с нарушением кровообращения, таких, как гипертензия, гипертония, астма, стенокардия и др. Производные пиримидина соответствуют общей формуле 1, где R1 представляет собой гидроксильную, низшую алкоксильную, фенил-низшую алкоксильную, бензилоксигруппу или NR2R3; X - представляет атом кислорода или NR4; m равно 2 или 3; n равно 1 или 2; R2 представляет водород; R3 представляет низшую алкильную, фенилэтильную, фенильную группу, которая может быть замещена низшим алкилом, низшим алоксилом, или пиридил; R4 представляет низшую алкильную группу, фенильную группу, формильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу. Фармацевтическая композиция содержит производное пиримидина формулы 1 или его соль и фармацевтически приемлемый носитель. Способ профилактики и лечения заключается во введении эффективного количества соединения формулы 1 или его соли. 3 с. и 6 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к новым производным пиримидина и их солям и фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения в качестве активных ингредиентов.
Предпосылки создания изобретения
Считается, что эндотелин, проявляющий сильное сосудосуживающее действие и повышающее кровяное давление действие, является веществом, которое способствует различным болезням и нарушениям, включая болезни сердца, такие как ишемический инфаркт сердца, застойная сердечная недостаточность, аритмия и нестабильная стенокардия; болезни дыхательных путей, такие как астма; гипертонию, такую как легочная гипертензия и почечная гипертензия; гипофункции органов, которые могут иметь место в связи с их операцией или трансплантацией; болезни, протекающие с расстройством кровообращения, такие как субарахноидальное кровоизлияние, повторное сужение сосудов после РТСА и вазоспазм; болезни почек, такие как острая и хроническая почечная недостаточность; диабет, гипергликемия и другие болезни, которые сопровождаются сосудистым повреждением; атеросклероз; болезни печени, такие как вызванные алкоголем нарушения функции печени; желудочно-кишечные нарушения, такие как нарушения слизистой оболочки желудка; костные болезни; гипертрофию простаты и мочевые нарушения; рак [Saishin-Igaku (может быть переведен в "Medicine Up-to-date"), 94, 335-431 (1994); Igaku-no-Ayumi (может быть переведен в "Progress of Medicine"), 168, 675-692 (1994); Igaku-no-Ayumi, 170, 357, (1994)].
Считается, что эндотелин, проявляющий сильное сосудосуживающее действие и повышающее кровяное давление действие, является веществом, которое способствует различным болезням и нарушениям, включая болезни сердца, такие как ишемический инфаркт сердца, застойная сердечная недостаточность, аритмия и нестабильная стенокардия; болезни дыхательных путей, такие как астма; гипертонию, такую как легочная гипертензия и почечная гипертензия; гипофункции органов, которые могут иметь место в связи с их операцией или трансплантацией; болезни, протекающие с расстройством кровообращения, такие как субарахноидальное кровоизлияние, повторное сужение сосудов после РТСА и вазоспазм; болезни почек, такие как острая и хроническая почечная недостаточность; диабет, гипергликемия и другие болезни, которые сопровождаются сосудистым повреждением; атеросклероз; болезни печени, такие как вызванные алкоголем нарушения функции печени; желудочно-кишечные нарушения, такие как нарушения слизистой оболочки желудка; костные болезни; гипертрофию простаты и мочевые нарушения; рак [Saishin-Igaku (может быть переведен в "Medicine Up-to-date"), 94, 335-431 (1994); Igaku-no-Ayumi (может быть переведен в "Progress of Medicine"), 168, 675-692 (1994); Igaku-no-Ayumi, 170, 357, (1994)].
Выяснилось, что различные действия эндотелина приводятся в движение при связывании эндотелина с его рецепторами в органах тела, и что сужение кровеносных сосудов, вызванное эндотелином, индуцируется путем медиирования, по меньшей мере, двумя разными рецепторами (ETA- и ETB-рецепторы). Следовательно, соединение, которое предотвращает связывание эндотелина с этими двумя рецепторами, должно быть пригодно в качестве профилактического и терапевтическрого средства для вышеуказанных болезней, в которых принимает участие эндотелин. До сих пор описан ряд соединений, как обладающих антагонизмом эндотелину [J. Med. Chem., 36, 2585 (1993); Nature, 365, 759 (1993); Circulation, 88, 1-316 (1994); Sashin-Igaku, 94, 424-431, (1994); J. Med. Chem., 37, 1553, (1994) и заявки на патент Японии (kokai) NN 5-222003, 6-211810, 7-17972 и 8-99961)].
Однако все же не обнаружено соединение, которое обладает удовлетворительным антагонизмом эндотелину.
В соответствии с этим настоящее изобретение направлено на обнаружение соединения, которое обладает сильным антагонизмом эндотелину, а также обеспечение фармацевтических препаратов, содержащих такое соединение в качестве активного ингредиента.
Раскрытие сущности изобретения
С учетом указанных выше обстоятельств авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование и обнаружили, что производные пиримидина, представленные следующей формулой (1), и их соли обладают превосходным антагонизмом эндотелину и поэтому полезны в качестве лекарственных средств, особенно лекарственных средств для болезней, протекающих с нарушением кровообращения. Настоящее изобретение выполнялось на основе этого открытия.
С учетом указанных выше обстоятельств авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование и обнаружили, что производные пиримидина, представленные следующей формулой (1), и их соли обладают превосходным антагонизмом эндотелину и поэтому полезны в качестве лекарственных средств, особенно лекарственных средств для болезней, протекающих с нарушением кровообращения. Настоящее изобретение выполнялось на основе этого открытия.
В соответствии с этим настоящее изобретение представляет производное пиримидина следующей формулы (1) или его
где R1 представляет гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу, фенилоксигруппу, которая может иметь заместитель, аралкилоксигруппу, которая может иметь заместитель, или NR2R3;
X представляет атом кислорода или N-R4;
m равно 2 или 3;
n равно 1 или 2
где каждый из R2 и R3, которые могут быть идентичными или могут отличаться друг от друга, представляет атом водорода, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель, фенильную группу, которая может иметь заместитель, аралкильную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель; R4 представляет низшую алкильную группу, фенильную группу, формильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу.
где R1 представляет гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу, фенилоксигруппу, которая может иметь заместитель, аралкилоксигруппу, которая может иметь заместитель, или NR2R3;
X представляет атом кислорода или N-R4;
m равно 2 или 3;
n равно 1 или 2
где каждый из R2 и R3, которые могут быть идентичными или могут отличаться друг от друга, представляет атом водорода, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель, фенильную группу, которая может иметь заместитель, аралкильную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель; R4 представляет низшую алкильную группу, фенильную группу, формильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу.
Настоящее изобретение представляет также лекарственный препарат, содержащий производное пиримидина формулы (1) или его соль в качестве активного ингредиента.
Настоящее изобретение представяет также фармацевтическую композицию, содержащую производное пиримидина формулы (1) или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение представляет также применение производного пиримидина формулы (1) или его соли в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение представляет также способ лечения и профилактики болезней, индуцированных эндотелином, где способ характеризуется введением пациенту эффективного количества производного пиримидина формулы (1) или его соли.
Лучший способ осуществления изобретения
В настоящем изобретении термин "низший" используют для обозначения, что число атомов углерода находится между 1 и 6 включительно.
В настоящем изобретении термин "низший" используют для обозначения, что число атомов углерода находится между 1 и 6 включительно.
В формуле (1) низшие алкоксигруппы, представленные R1, включают неразветвленные, разветвленные или циклические алкоксигруппы, имеющие 1-6 атомов углерода, примеры которых включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, н-гексилокси, циклопропилокси, циклопентилокси и циклогексилокси.
Фенилоксигруппы, которые могут иметь заместители и которые представлены R1, включают фенилоксигруппы, которые могут быть замещены алкильными группами, имеющими 1-6 атомов углерода, алкоксигруппами, имеющими 1-6 атомов углерода, или атомами галогена. Конкретные примеры таких фенилоксигрупп включают метилфенилокси, этилфенилокси, изопропилфенилокси, метоксифенилокси, этоксифенилокси, хлорфенилокси, бромфенилокси и фторфенилокси.
Аралкилоксигруппы, которые могут иметь заместители и которые представлены R1, включают фенилалкилоксигруппы, нафтилалкилоксигруппы, бифенилалкилоксигруппы и инданилоксигруппы. Эти группы могут быть замещены гидрокси, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкокси, C1-C3-алкилендиокси, галогеном, нитро, трифторметилом или цианогруппами. Примеры алкильных остатков аралкилоксигрупп включают C1-C6-алкильные группы. Аралкилоксигруппы могут иметь в качестве заместителей от одной до трех групп. Эти заместители могут быть замещены либо у арильной части, либо у алкильной части. Конкретные примеры аралкилоксигрупп, которые могут иметь заместители, включают бензилокси, фенетилокси, фенилпропокси, нафтилметокси, нафтилэтокси, бифенилметокси и инданилоксигруппы, и эти группы могут иметь в качестве заместителей от одной до трех групп, выбранных из группы, включающей хлор, фтор, метокси, этокси, метил, этил, нитро, циано и трифторметил.
В низших алкльных группах, которые могут иметь заместители и которые представлены R2 или R3, алкильные части включают неразветвленные, разветвленные или циклические алкильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода, примеры которых включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, циклопропил, циклопентил и циклогексил. Алкильные части могут быть замещены одной или несколькими (всего от одной до трех) гидроксильными группами и атомами галогена. Примеры алкильных групп, замещенных вышеуказанными группами, включают хлорэтил, бромэтил, хлорпропил, бромпропил, хлорбутил, бромбутил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и хлоргидроксипропил.
В формуле (1) примеры фенильной группы, которая может иметь заместитель и которая представлена R2 или R3, включают фенильные группы, которые могут быть замещены C1-C6-алкильными группами, C1-C6-алкоксильными группами или атомами галогена. Конкретные примеры таких фенильных групп включают метилфенил, этилфенил, изопропилфенил, метоксифенил, этоксифенил, хлорфенил, бромфенил и фторфенил.
Аралкильные группы, которые могут иметь заместители и которые представлены R2 или R3, включают фенилалкильные группы, нафтилалкильные группы, бифенилалкильные группы и инданильные группы. Эти группы могут быть замещены гидрокси, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкокси, C1-C3-алкилендиокси, галогеном, нитро, трифторметилом или цианогруппами. Примеры алкильных частей аралкильных групп включают C1-C6-алкильные группы, которые могут иметь от одного до трех заместителей либо у арильной части, либо у алкильной части. Конкретные примеры аралкильных групп, которые могут иметь заместители, включают бензильную, фенетильную, фенилпропильную, нафтилметильную, нафтилэтильную, бифенилметильную и индан-1-ильную группы. Эти группы могут быть замещены группами от одной до трех, выбранными из группы, включающей хлор, фтор, метокси, этокси, метил, этил, нитро, циано и трифторметил.
Примеры гетероциклических групп, которые могут иметь заместители и которые представлены R2 или R3, включают фурильные группы, тиенильные группы, пиразолильные группы, тиазолильные группы, тиадиазолильные группы, имидазолильные, пиридильные, пиримидильные и пиразинильные группы. Эти группы могут быть замещены C1-C6-алкильными группами, C1-C6-алкоксильными группами, C1-C6-галогеналкильными группами или атомами галогена. Конкретные примеры включают фурильные группы, тиенильные группы, пиразолильные группы, тиазолильные группы, пиридильные группы, пиримидильные группы и пиразинильные группы. Эти группы могут быть замещены группами, выбранными из группы, включающей метил, этил, метокси, этокси, хлор, фтор и трифторметил.
В формуле (1) низшие алкильные группы, которые могут иметь заместители и которые представлены R4, включают неразветвленные, разветвленные или циклические алкильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода, примеры которых включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, циклопропил, циклопентил и циклогексил. Низшие алкоксикарбонильные группы включают неразветвленные или разветвленные алкоксикарбонильные группы, имеющие 2-7 атомов углерода, примеры которых включают метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.
Соли соединения (1) по настоящему изобретению детально не ограничиваются, если они фармацевтически приемлемы. Примеры таких солей включают соли минеральных кислот, таких как гидрохлориды и сульфаты; соли органических кислот, такие как ацетаты, оксалаты и цитраты; соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния; и соли органических оснований, такие как соли 1,8-диазабицикло[5.4.0]унденц-7-ена (DBU).
Кроме того, соединение (1) по настоящему изобретению включает его гидраты и сольваты.
Соединение (1) по настоящему изобретению можно получить в соответствии со следующей схемой реакций в конце описания,
где R2, R3, X, m и n имеют такие же значения, как указано выше,
R1a представляет низшую алкоксигруппу, замещенную или незамещенную фенилоксигруппу или замещенную или незамещенную аралкилоксигруппу, определенную в отношении R1.
где R2, R3, X, m и n имеют такие же значения, как указано выше,
R1a представляет низшую алкоксигруппу, замещенную или незамещенную фенилоксигруппу или замещенную или незамещенную аралкилоксигруппу, определенную в отношении R1.
Короче говоря, соединение (2) подвергают реакции с мочевиной для получения соединения (3), которое затем подвергают реакции с оксихлоридом фосфора для получения соединения (4). Полученное таким образом соединение (4) подвергают реакции с 4-трет-бутилбензолсульфонамидом калия, получая обычное промежуточное соединение (5). Соединение (6) получают посредством реакции соединения (5) и циклического аминосоединения. Соединение (6) подвергают реакции с гликолем [HO(CH2)nCH2OH] для получения соединения (7), которое затем окисляют, получая соединение (1a) по настоящему изобретению. Этерификация соединения (1a) дает соединение (1b) по настоящему изобретению, тогда как реакция между соединениями (1a) и амином [NHR2R3] дает соединение (1c) по настоящему изобретению. Соединение (1c) получают также посредством реакции соединения (6) и амидов гидроксижирных кислот [HO(CH2)nCONR2R3]. Для реакций превращения соединения (2) в соединение (5) пригоден известный способ.
Способ получения соединения (6) из соединения (5):
Соединение (5) подвергают реакции с циклическим аминосоединением без использования любого растворителя или в растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФ) и диметилсульфоксид (ДМСО), необязательно в присутствии основания, такого как натрий, гидрид натрия, калий, гидрид калия, трет-бутоксид калия и карбонат калия, для получения соединения (6).
Соединение (5) подвергают реакции с циклическим аминосоединением без использования любого растворителя или в растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФ) и диметилсульфоксид (ДМСО), необязательно в присутствии основания, такого как натрий, гидрид натрия, калий, гидрид калия, трет-бутоксид калия и карбонат калия, для получения соединения (6).
Способ получения соединения (7) из соединения (6):
Соединение (6) подвергают реакции с гликолем в растворителе, таком как ДМФ и ДМСО, или без использования любого растворителя, в присутствии основания, такого как натрий, гидрид натрия, калий, гидрид калия и трет-бутоксид калия, для получения соединения (7).
Соединение (6) подвергают реакции с гликолем в растворителе, таком как ДМФ и ДМСО, или без использования любого растворителя, в присутствии основания, такого как натрий, гидрид натрия, калий, гидрид калия и трет-бутоксид калия, для получения соединения (7).
Способ получения соединения (1c) по настоящему изобретению из соединения (6):
Соединение (6) подвергают реакции с амидом гидроксижирной кислоты в присутствии основания, такого как натрий, гидрид натрия, гидрид калия и трет-бутоксид калия и карбонат калия, для получения соединения (1c) по настоящему изобретению.
Соединение (6) подвергают реакции с амидом гидроксижирной кислоты в присутствии основания, такого как натрий, гидрид натрия, гидрид калия и трет-бутоксид калия и карбонат калия, для получения соединения (1c) по настоящему изобретению.
Способ получения соединения (1a) по настоящему изобретению из соединения (7):
Соединение (7) окисляют в полярном растворителе, таком как ДМФ и ацетон, посредством использования окислителя, такого как хромат, типичными примерами которого служат дихромат пиридиния (ДХП) и реагент Джонса, хлорид рутения-периодат натрия и т.д.
Соединение (7) окисляют в полярном растворителе, таком как ДМФ и ацетон, посредством использования окислителя, такого как хромат, типичными примерами которого служат дихромат пиридиния (ДХП) и реагент Джонса, хлорид рутения-периодат натрия и т.д.
Способ получения соединения (1b) по настоящему изобретению из соединения (1a) по настоящему изобретению:
Соединение (1a) по настоящему изобретению можно этерифицировать путем использования следующих материалов или способов: (1) использования кислотного катализатора (например, серной кислоты, хлористоводородной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты), (2) использования дегидратирующего-конденсирующего агента (использование дегидратирующего-конденсирующего средства, такого как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (WSC) и т.д.), в присутствии или отсутствие диметиламинопиридина, (3) способа через хлорангидрид путем использования тионилхлорида, оксалилхлорида и т.д., (4) способа через смешанный ангидрид путем использования этилхлоркарбоната, изобутилхлоркарбоната и т.д., или (5) способа, в котором спиртовую часть активируют тионилхлоридом, и т.д.
Соединение (1a) по настоящему изобретению можно этерифицировать путем использования следующих материалов или способов: (1) использования кислотного катализатора (например, серной кислоты, хлористоводородной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты), (2) использования дегидратирующего-конденсирующего агента (использование дегидратирующего-конденсирующего средства, такого как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (WSC) и т.д.), в присутствии или отсутствие диметиламинопиридина, (3) способа через хлорангидрид путем использования тионилхлорида, оксалилхлорида и т.д., (4) способа через смешанный ангидрид путем использования этилхлоркарбоната, изобутилхлоркарбоната и т.д., или (5) способа, в котором спиртовую часть активируют тионилхлоридом, и т.д.
Способ получения соединения (1c) по настоящему изобретению из соединения (1a) по настоящему изобретению:
Соединение (1a) по настоящему изобретению можно амидировать путем использования следующих материалов или способов: (a) использования дегидратирующего-конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (WSC) и т.д., (b) способа через активный сложный эфир (фениловый эфир, такой как п-нитрофениловй эфир, эфир N-гидроксибензотриазола, эфир N-гидроксисукцинимида и т.д.), полученный путем использования вышеуказанного дегидратирующего-конденсирующего агента, (c) способа через хлорангидрид путем использования тионилхлорида, оксалилхлорида и т.д., (d) способа через смешанный ангидрид путем использования этилхлоркарбоната, изобутилхлоркарбоната и т.д., (e) способа, в котором используют реагент Вудварда К, или (f) способа, в котором используют реагент, обычно используемый для амидирования (такой как трифторборат N-этил-2'-гидроксибензоизоксазолия, N-этил-5-фенилизоксазолий-3'-сульфонат, 1-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидроксихинолин, гексафторфосфат бензотриазолил-N-гидрокситрисдиметиламинофосфония и дифенилфосфорилазид).
Соединение (1a) по настоящему изобретению можно амидировать путем использования следующих материалов или способов: (a) использования дегидратирующего-конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (WSC) и т.д., (b) способа через активный сложный эфир (фениловый эфир, такой как п-нитрофениловй эфир, эфир N-гидроксибензотриазола, эфир N-гидроксисукцинимида и т.д.), полученный путем использования вышеуказанного дегидратирующего-конденсирующего агента, (c) способа через хлорангидрид путем использования тионилхлорида, оксалилхлорида и т.д., (d) способа через смешанный ангидрид путем использования этилхлоркарбоната, изобутилхлоркарбоната и т.д., (e) способа, в котором используют реагент Вудварда К, или (f) способа, в котором используют реагент, обычно используемый для амидирования (такой как трифторборат N-этил-2'-гидроксибензоизоксазолия, N-этил-5-фенилизоксазолий-3'-сульфонат, 1-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидроксихинолин, гексафторфосфат бензотриазолил-N-гидрокситрисдиметиламинофосфония и дифенилфосфорилазид).
Типичные соединения формулы (1) по настоящему изобретению показаны в табл. 1 и 2. В табл.1 Me обозначает метил, Et обозначает этил, Ph обозначает фенил, iPr обозначает изопропил и tBu обозначает трет-бутил.
Производное пиридина (1) по настоящему изобретению или его соль после обработки вместе с фармацевтически приемлемым носителем в соответствии с обычным способом можно формовать в различные пероральные или парентеральные фармацевтические композиции твердого типа, полутвердого типа или жидкого типа.
Примеры пероральных препаратов включают таблетки, пилюли, гранулы, мягкие и твердые капсулы, порошки, мелкозернистые гранулы, порошки, эмульсии, сиропы, шарики и эликсиры. Примеры парентеральных препаратов включают препараты для инъекции, инстилляции, трансфузии, мази, лосьоны, тонизирующие препараты, спреи, суспензии, масла, эмульсии и суппозитории. Фармацевтически приемлемые носители, которые можно использовать в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, конкретно не ограничиваются и, если необходимо, в композицию добавляют следующие материалы: поверхностно-активные вещества, наполнители, окрашивающие агенты, агенты, улучшающие запах, консерванты, стабилизаторы, буферы, суспендирующие агенты, изотонические агенты и т. д.
Количество вводимого производного пиримидина (1) или его соли варьирует в соответствии с индивидуальностью этого соединения, болезнью, которую нужно лечить или предупредить, способом введения, возрастом и симптомами пациента, продолжительностью лечения и т.д. В случае парентерального введения количество вводимого соединения предпочтительно находится между 0,01 и 30 мг/кг, более предпочтительно 0,1-10 мг/кг для подкожного, внутривенного, внутримышечного или ректального введения. В случае перорального введения предпочтительно вводить в количестве 0,01-100 мг/кг, более предпочтительно 0,3-30 мг/кг.
Примеры
Настоящее изобретение будет затем описано более детально при помощи примеров, которые не должны истолковываться как ограничивающие данное изобретение
ПРИМЕР СИНТЕЗА 1: Синтез 4-трет-бутил-N-[2,6-дихлор-5-(2- метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида (5)
1) Натрий (3,2 г, 160 ммоль) растворяют в этаноле (200 мл). К смеси во время ее охлаждения на льду добавляют диэтил (2-метоксифенокси)малонат (2) (11,2 г, 160 ммоль) и мочевину (2,6 г, 44 ммоль). Смесь перемешивают в течение 4 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения этанол выпаривают и остаток растворяют в небольшом количестве воды и подкисляют хлористоводородной кислотой. Смеси дают стоять в течение ночи при комнатной температуре. Кристаллы, которые осаждаются, отделяют фильтрованием и сушат, чтобы посредством этого получить 7,1 г 5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2,4,6-триона (3). К этому соединению добавляют оксихлорид фосфора (70 мл) и γ -коллидин (14 мл) и смесь перемешивают в течение 10 ч при кипячении с обратным холодильником с нагреванием. После того, как был выпарен оксихлорид фосфора, остаток добавляют к ледяной воде и смесь экстрагируют этилацетатом. Реакционную смесь промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат:гексан, 1:2), посредством этого получая 4,8 г (выход: 39%) 5-(2-метоксифенокси)-2,4,6-трихлорпиримидина (4) в виде бесцветного твердого вещества.
Настоящее изобретение будет затем описано более детально при помощи примеров, которые не должны истолковываться как ограничивающие данное изобретение
ПРИМЕР СИНТЕЗА 1: Синтез 4-трет-бутил-N-[2,6-дихлор-5-(2- метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида (5)
1) Натрий (3,2 г, 160 ммоль) растворяют в этаноле (200 мл). К смеси во время ее охлаждения на льду добавляют диэтил (2-метоксифенокси)малонат (2) (11,2 г, 160 ммоль) и мочевину (2,6 г, 44 ммоль). Смесь перемешивают в течение 4 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения этанол выпаривают и остаток растворяют в небольшом количестве воды и подкисляют хлористоводородной кислотой. Смеси дают стоять в течение ночи при комнатной температуре. Кристаллы, которые осаждаются, отделяют фильтрованием и сушат, чтобы посредством этого получить 7,1 г 5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2,4,6-триона (3). К этому соединению добавляют оксихлорид фосфора (70 мл) и γ -коллидин (14 мл) и смесь перемешивают в течение 10 ч при кипячении с обратным холодильником с нагреванием. После того, как был выпарен оксихлорид фосфора, остаток добавляют к ледяной воде и смесь экстрагируют этилацетатом. Реакционную смесь промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат:гексан, 1:2), посредством этого получая 4,8 г (выход: 39%) 5-(2-метоксифенокси)-2,4,6-трихлорпиримидина (4) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3, м.д., тетраметилсилан (ТМС): 3.86 (3H, с), 6.73 (1H, дд, J = 1.5, 8.1 Гц), 6.90 (1H, дт, J = 1.5, 8.1 Гц), 7.00 (1H, дд, J = 1.5, 7.3 Гц), 7.13 (1H, дт, J = 1.5, 7.3 Гц).
2) 5-(2-метоксифенокси)-2,4,6-трихлорпиримидин (4) (4,8 г, 15,6 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (45 мл). К смеси, в то время как ее охлаждают на льду, добавляют 4-трет-бутилбензолсульфамид калия (8,0 г, 32 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду, подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из эфира, таким образом получая 4,9 г (выход: 65%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных игл.
1H-ЯМР (CDCl3:, м.д., ТМС): 1.35 (9H, с), 3.92 (3H, с), 6.78 (1H, дд, J = 1.7, 8.3 Гц), 6.89 (1H, дт, J = 1.7, 7.3 Гц), 7.03 (1H, дд, J = 1.7, 8.3 Гц), 7.13 (1H, дт, J = 1.7, 7.3 Гц), 7.51 (2H, д, J = 8.8 Гц), 7.96 (2H, д, J = 8.8 Гц).
ИК (KBr) см-1: 3220, 2954, 1549, 1350, 1179
ПРИМЕР СИНТЕЗА 2: Синтез 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2- метоксифенокси)-2-морфолино-4-пиримидинил]бензолсульфонамида
4-трет-Бутил-N-[2,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамид (5) (482 мг, 1,0 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (5 мл). К раствору добавляют морфолин (175 мг, 2,0 ммоль) и получаемую смесь перемешивают в течение ночи при 100oC. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду, подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат: гексан, 1:2), таким образом получая 240 мг (выход: 45%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
ПРИМЕР СИНТЕЗА 2: Синтез 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2- метоксифенокси)-2-морфолино-4-пиримидинил]бензолсульфонамида
4-трет-Бутил-N-[2,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамид (5) (482 мг, 1,0 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (5 мл). К раствору добавляют морфолин (175 мг, 2,0 ммоль) и получаемую смесь перемешивают в течение ночи при 100oC. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду, подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат: гексан, 1:2), таким образом получая 240 мг (выход: 45%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
1H-ЯМР (CDCl3, м. д. , ТМС): 1.33 (9H, с), 3.64 (8H, м), 4.04 (3H, с), 6.88 (1H, дт, J = 1.5, 8.1 Гц), 6.97 (1H, дд, J = 1.7, 8.1 Гц), 7.04 (1H, дд, J = 1.5, 8.1 Гц), 7.14 (1H, дт, J = 1.7, 8.1 Гц), 7.45 (2H, д, J = 8.8 Гц), 7.80 (2H, д, J = 8.8 Гц), 8.69 (1H, с).
ИК (KBr) см-1: 2965, 1605, 1540, 1495, 1440, 1340, 1115, 955, 755.
ПРИМЕР СИНТЕЗА 3: Синтез 4-трет-бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)- 5-(2-метоксифенокси)-2-морфолино-4-пиримидинил]бензолсульфонамида
1,3-Пропандиол (580 мг) растворяют в диметилсульфоксиде (15 мл). К раствору добавляют гидрид натрия (297 мг) и 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-морфолино-4- пиримидинил] бензолсульфонамид (1,1 г). Получаемую смесь перемешивают в течение 4 ч при 120oC. К реакционной смеси добавляют этилацетат и затем последовательно промывают 0,5 н. HCl, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ: метанол, 50:1), таким образом получая 802 мг (выход: 68%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
1,3-Пропандиол (580 мг) растворяют в диметилсульфоксиде (15 мл). К раствору добавляют гидрид натрия (297 мг) и 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-морфолино-4- пиримидинил] бензолсульфонамид (1,1 г). Получаемую смесь перемешивают в течение 4 ч при 120oC. К реакционной смеси добавляют этилацетат и затем последовательно промывают 0,5 н. HCl, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ: метанол, 50:1), таким образом получая 802 мг (выход: 68%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
1H-ЯМР (CDCl3, м. д. , ТМС): 1.33 (9H, с), 1.88 (2H, кв, J = 6.0 Гц), 3.52-3.67 (10H, м), 4.01 (3H, с), 4.41 (2H, т, J = 6.0 Гц), 6.84 (1H, дт, J = 1.7, 8.1 Гц), 6.94 (1H, дд, J = 1.7, 8.1 Гц), 6.99 (1H, дд, J = 1.7, 8.2 Гц), 7.08 (1H, дт, J = 1.7, 8.2 Гц), 7.45 (2H, д, J = 8.8 Гц), 7.86 (2H, д, J = 8.8 Гц), 8.52 (1H, с).
ИК (KBr) см-1: 3495, 2965, 1615, 1580, 1500, 1440, 1170, 1110, 1085, 755.
ПРИМЕР 1: Синтез 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2- метоксифенокси)-2-морфолино-4-пиримидинилокси]пропионовой кислоты
4-трет-Бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)-5-(2-метоксифенокси)-2- морфолино-4-пиримидинил] бензолсульфонамид (800 мг) растворяют в диметилформамиде (40 мл). К раствору добавляют дихромат пиридиния (2,63 г) и получаемую смесь перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют этилацетат и затем последовательно промывают 0,5 н. HCl, водой и рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ: метанол, 25: 1), таким образом получая 128 мг (выход: 16%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
4-трет-Бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)-5-(2-метоксифенокси)-2- морфолино-4-пиримидинил] бензолсульфонамид (800 мг) растворяют в диметилформамиде (40 мл). К раствору добавляют дихромат пиридиния (2,63 г) и получаемую смесь перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют этилацетат и затем последовательно промывают 0,5 н. HCl, водой и рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ: метанол, 25: 1), таким образом получая 128 мг (выход: 16%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
1H-ЯМР (CDCl3, м. д. , ТМС): 1.32 (9H, с), 2.75 (2H, т, J = 6.4 Гц), 3.52-3.67 (8H, м), 4.01 (3H, с), 4.53 (2H, т, J = 6.4 Гц), 6,81 (1H, дт, J = 1.5, 7.6 Гц), 6.93-7.09 (3H, м), 7.44 (2H, д, J = 8.6 Гц), 7.84 (2H, д, J = 8.6 Гц).
ИК (KBr) см-1: 3210, 2965, 1720, 1615, 1560, 1500, 1440, 1250, 1170, 1110, 1085, 750.
ПРИМЕР 2: Синтез N-(2-изопропилфенил)-3-[6-(4- трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-морфолино-4- пиримидинилокси]пропионамида
3-[6-(4-трет-Бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2- морфолино-4-пиримидинилокси]пропионовую кислоту (80 мг) растворяют в смеси диметилформамид-метиленхлорид (1: 1, 6 мл). К смеси добавляют N-гидроксибензотриазол•H2O (42,2 мг), 2-изопропиланилин (133,2 мг) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид•HCl (32,6 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания растворителя добавляют этилацетат. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным NaHCO3, 0,5 н. HCl и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ: метанол = 30: 1), таким образом получая 97,2 мг (выход: 100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
3-[6-(4-трет-Бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2- морфолино-4-пиримидинилокси]пропионовую кислоту (80 мг) растворяют в смеси диметилформамид-метиленхлорид (1: 1, 6 мл). К смеси добавляют N-гидроксибензотриазол•H2O (42,2 мг), 2-изопропиланилин (133,2 мг) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид•HCl (32,6 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания растворителя добавляют этилацетат. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным NaHCO3, 0,5 н. HCl и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ: метанол = 30: 1), таким образом получая 97,2 мг (выход: 100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, м.д., ТМС): 1.09 (6H, д, J = 6.8 Гц), 1.32 (9H, с), 2.76 (2H, т, J = 5.7 Гц), 2.89 (1H, отд., J = 6.8 Гц), 3.60 (8H, м), 3.90 (3H, с), 4.66 (2H, т, J = 5.7 Гц), 6.68 (1H, дт, J = 1.2, 7.7 Гц), 6.86-7.04 (3H, м), 7.10-7.26 (3H, м), 7.45 (2H, д, J = 8.5 Гц), 7.50 (1H, м), 7.82 (2H, д, J = 8.5 Гц), 8.70 (1H, с).
ИК (KBr) см-1: 2965, 1670, 1615, 1560, 1520, 1500, 1440, 1340, 1250, 1170, 1085, 755.
ПРИМЕР 3: Синтез N-(2-пиридил)-3-[6-(4- трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-морфолино-4- пиримидинилокси]пропионамида
3-[6-(4-трет-Бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2- морфолино-4-пиримидинилокси] пропионовую кислоту (121 мг) растворяют в метиленхлориде (0,9 мл). Добавляют оксалилхлорид (27 мг) и диметилформамид (1 капля) и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляют 2-аминопиридин (38 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания растворителя добавляют этилацетат. Органический слой последовательно промывают 0,5 н. HCl, насыщенным водным NaHCO3 и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ:метанол = 10:1), таким образом получая 51 мг (выход: 37%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
3-[6-(4-трет-Бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2- морфолино-4-пиримидинилокси] пропионовую кислоту (121 мг) растворяют в метиленхлориде (0,9 мл). Добавляют оксалилхлорид (27 мг) и диметилформамид (1 капля) и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляют 2-аминопиридин (38 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания растворителя добавляют этилацетат. Органический слой последовательно промывают 0,5 н. HCl, насыщенным водным NaHCO3 и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ:метанол = 10:1), таким образом получая 51 мг (выход: 37%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
1H-ЯМР (CDCl3, м. д., ТМС): 1.32 (9H, с), 3.53-3.67 (8H, м), 3.95 (3H, с), 4.63 (1H, т, J = 6.1 Гц), 6.62 (1H, ддд, J = 2.4, 6.6, 8.1 Гц), 6.84-6.97 (3H, м), 7.03 (1H, ддд, J = 1.0, 4.9, 7.3 Гц), 7.44 (2H, д, J = 8.6 Гц), 7.68 (1H, дт, J = 2.0, 7.3 Гц), 7.83 (2H, д, J = 8.6 Гц), 8.14 (1H, д, J = 8.6 Гц), 8.23 (2H, м), 8.68 (1H, шир.с).
ИК (KBr) см-1: 2965, 1700, 1615, 1560, 1435, 1300, 1170, 1110, 1085, 750.
ПРИМЕР СИНТЕЗА 4: Синтез 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2- метоксифенокси)-2-(4-фенилпиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида
Методику, описанную в примере синтеза 2, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[2,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамида (5) и 1-фенилпиперазина, таким образом получая указанное в заголовке соединение.
Методику, описанную в примере синтеза 2, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[2,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамида (5) и 1-фенилпиперазина, таким образом получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР СИНТЕЗА 5: Синтез 4-трет-бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)- 5-(2-метоксифенокси)-2-(4-фенилпиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида
Методику, описанную в примере синтеза 3, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- фенилпиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида и 1,3-пропандиола, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Методику, описанную в примере синтеза 3, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- фенилпиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида и 1,3-пропандиола, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3, м. д., ТМС): 1.31 (9H, с), 1.90 (2H, отд., J = 5.9 Гц), 3.13 (4H, т, J = 4.6 Гц), 3.60 (2H, т, J = 5.9 Гц), 3.78
(4H, т, J = 4.6 Гц), 4.45 (2H, т, J = 5.9 Гц), 6.81-7.11 (8H, м), 7.31 (1H, д, J = 7.3 Гц), 7.47 (2H, д, J = 8.3 Гц), 7.89 (2H, д, J = 8.3 Гц).
(4H, т, J = 4.6 Гц), 4.45 (2H, т, J = 5.9 Гц), 6.81-7.11 (8H, м), 7.31 (1H, д, J = 7.3 Гц), 7.47 (2H, д, J = 8.3 Гц), 7.89 (2H, д, J = 8.3 Гц).
ПРИМЕР 4: Синтез 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2- метоксифенокси)-2-(4-фенилпиперазинил)-4-пиримидинилокси]пропионовой кислоты
Методику, описанную в примере 1, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- фенилпиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
Методику, описанную в примере 1, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- фенилпиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3, м. д. , ТМС): 1.31 (9H, с), 2.71 (2H, т, J = 5.7 Гц), 3.80-4.11 (8H, шир.), 4.02 (3H, с), 4.62 (2H, т, J = 5.7 Гц), 6.70-7.36 (9H, м), 7.51 (2H, д, J = 8.5 Гц), 7.85 (2H, д, J = 8.5 Гц), 8.31 (1H, с), 9.33 (1H, с).
ПРИМЕР 5: Синтез N-(2-изопропилфенил)-3-[6-(4- трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- фенилпиперазинил)-4-пиримидинилокси] пропионамида
Методику, описанную в примере 2, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- фенилпиперазинил)-4-пиримидинилокси] пропионовой кислоты и 2-изопропиланилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Методику, описанную в примере 2, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- фенилпиперазинил)-4-пиримидинилокси] пропионовой кислоты и 2-изопропиланилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3, м.д., ТМС): 1.13 (6H, д, J = 6.3 Гц), 1.31 (9H, с), 2.92 (2H, т, J = 5.7 Гц), 3.00 (1H, отд., J = 6.3 Гц), 3.90-4.12 (8H, с), 4.02 (3H, с), 4.79 (2H, т, J = 7.5 Гц), 6.87 (1H, т, J = 6.0 Гц), 6.96-7.57 (11H, м), 7.51 (2H, д, J = 8.6 Гц), 7.85 (2H, д, J = 8.6 Гц).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 6: Синтез 4-трет-бутил-N-[6-хлор-2-(4- изопропилпиперазинил)-5-(2-метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида
Методику, описанную в примере синтеза 2, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[2,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамида (5) и 1-изопропилпиперазина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Методику, описанную в примере синтеза 2, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[2,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамида (5) и 1-изопропилпиперазина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3, м. д. , ТМС): 1.12 (6H, д, J = 6.3 Гц), 1.21 (9H, с), 2.63-3.41 (9H, шир. ), 3.76 (3H, с), 6.30 (1H, дд, J = 1.5, 7.8 Гц), 6.73 (1H, дт, J = 1.5, 7.8 Гц), 6.85 (1H, дт, J = 1.5, 7.8 Гц), 6.96 (1H, дд, J = 1.5, 7.8 Гц), 7.36 (2H, д, J = 8.3 Гц), 7.51 (2H, д, J = 8.3 Гц).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 7: Синтез 4-трет-бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)- 2-(4-изопропилпиперазинил)-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамида
Методику, описанную в примере синтеза 3, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-хлор-2-(4-изопропилпиперазинил)-5-(2- метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида и 1,3-пропандиола, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Методику, описанную в примере синтеза 3, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-хлор-2-(4-изопропилпиперазинил)-5-(2- метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида и 1,3-пропандиола, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3, м.д., ТМС): 1.06 (6H, д, J = 6.6 Гц), 1.32 (9H, с), 1.88 (2H, т, J = 6.1 Гц), 2.50 (4H, т, J = 4.9 Гц), 2.76 (1H, отд., J = 6.6 Гц), 3.58 (2H, т, J = 6.1 Гц), 3.66 (4H, т, J = 4.9 Гц), 4.00 (3H, с), 4.41 (2H, т, J = 6.1 Гц), 6.77-7.14 (4H, м), 7.45 (2H, д, J = 8.7 Гц), 7.87 (2H, д, J = 8.7 Гц).
ПРИМЕР 6: Синтез 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-2-(4- иэопропилпиперазинил)-5-(2-метоксифенокси)-4-пиримидинилокси]пропионовой кислоты
Методику, описанную в примере 1, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)-2-(4-изопропилпиперазинил)- 5-(2-метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида, таким образом получая указанное в заголовке соединение.
Методику, описанную в примере 1, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)-2-(4-изопропилпиперазинил)- 5-(2-метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида, таким образом получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 7: Синтез N-(2-изопропилфенил)-3-[6-(4- трет-бутилфенилсульфониламино)-2-(4-изопропилпиперазинил)-5-(2- метоксифенокси)-4-пиримидинилокси]пропионамида
Методику, описанную в примере 2, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-2-(4-иэопропилпиперазинил)-5-(2- метоксифенокси)-4-пиримидинилокси]пропионовой кислоты и 2-изопропиланилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Методику, описанную в примере 2, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-2-(4-иэопропилпиперазинил)-5-(2- метоксифенокси)-4-пиримидинилокси]пропионовой кислоты и 2-изопропиланилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3, м. д., ТМС): 1.12 (6H, д, J = 6.8 Гц), 1.24 (6H, д, J = 6.8 Гц), 1.32 (9H, с), 2.70 (4H, т, J = 4.9 Гц), 2.91-3.28 (4H, м), 3.31 (4H, т, J = 4.9 Гц), 4.03 (3H, с), 4.91 (2H, т, J = 7.1 Гц), 6.60-7.25 (8H, м), 7.52 (2H, д, J = 8.6 Гц), 7.87 (2H, д, J = 8. 6 Гц).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 8: Синтез 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2- метоксифенокси)-2-(4-метилпиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида
Методику, описанную в примере синтеза 2, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[2,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамида (5) и N-метилпиперазина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Методику, описанную в примере синтеза 2, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[2,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамида (5) и N-метилпиперазина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3, м.д., ТМС): 1.33 (9H, с), 2.31 (3H, с), 2.36 (4H, т, J = 4.6 Гц), 3.68 (4H, т, J = 4.6 Гц), 4.04 (3H, с), 6.88 (1H, дт, J = 1.5, 6.4 Гц), 6.96 (1H, дд, J = 1.5, 6.4 Гц), 7.04 (1H, дд, J = 1.5, 6.5 Гц), 7.11 (1H, дт, J = 1.5, 6.5 Гц).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 9: Синтез 4-трет-бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси- 5-(2-метоксифенокси)-2-(4-метилпиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида
Методику, описанную в примере синтеза 3, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- фенилпиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида и 1,3-пропандиола, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Методику, описанную в примере синтеза 3, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- фенилпиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида и 1,3-пропандиола, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3, м. д., ТМС): 1.32 (9H, с), 1,84-1.92 (2H, м), 2.31 (3H, с), 2.36 (4H, т, J = 4.9 Гц), 3.58 (2H, т, J = 6.0 Гц), 3.64 (4H, т, J = 4.9 Гц), 4.01 (3H, с), 4.41 (2H, т, J = 6.0 Гц), 6.84 (1H, дт, J = 1.5, 7.1 Гц), 6.94 (1H, дд, J = 1.5, 7.1 Гц), 6.99 (1H, дд, J = 1.5, 7.1 Гц), 7.07 (1H, дт, J = 1.5, 7.1 Гц), 7.45 (2H, д, J = 8.6 Гц), 7.87 (2H, д, J = 8.6 Гц).
ПРИМЕР 8: Синтез 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2- метоксифенокси)-2-(4-метилпиперазинил)-4-пиримидинилокси]пропионовой кислоты
Методику, описанную в примере 1, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- метилпиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида, таким образом получая указанное в заголовке соединение.
Методику, описанную в примере 1, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- метилпиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида, таким образом получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 9: Синтез N-(2-изопропилфенил)-3-[6-(4- трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- метилпиперазинил)-4-пиримидинилокси] пропионамида
Методику, описанную в примере 2, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- метилпиперазинил)-4-пиримидинилокси] пропионовой кислоты и 2-изопропиланилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
Методику, описанную в примере 2, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- метилпиперазинил)-4-пиримидинилокси] пропионовой кислоты и 2-изопропиланилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3, м.д., ТМС): 1.13 (6H, д, J = 6.8 Гц), 1.32 (9H, с), 2.32 (3H, с), 2.49 (4H, т, J = 4.9 Гц), 2.90 (2H, т, J = 5.8 Гц), 2.99 (1H, отд., J = 6.8 Гц), 3.60 (4H, т, J = 4.9 Гц), 4.01 (3H, с), 4.75 (2H, т, J = 5.8 Гц), 6.71-7.15 (8H, м), 7.55 (2H, д, J = 8.7 Гц), 7.88 (2H, д, J = 8.7 Гц).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 10: Синтез 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2- метоксифенокси)-2-(4-метилгомопиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида
Методику, описанную в примере синтеза 2, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[2,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамила (5) и N-метилгомопиперазина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Методику, описанную в примере синтеза 2, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[2,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамила (5) и N-метилгомопиперазина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3, м.д., ТМС): 1.32 (9H, с), 1.98-2.10 (2H, шир.), 2.45 (3H, с), 2.65-2.81 (4H, шир.), 3.6-3.88 (4H, шир.), 4.04 (3H, с), 6.87-7.16 (4H, м), 7.46 (2H, т, J = 8.3 Гц), 7.79 (2H, д, J = 8.3 Гц).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 11: Синтез 4-трет-бутил-N-[6-(3- гидроксипропилокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4-метилгомопиперазинил)-4- пиримидинил]бензолсульфонамида
Методику, описанную в примере синтеза 3, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- метилгомопиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида и 1,3-пропандиола, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Методику, описанную в примере синтеза 3, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- метилгомопиперазинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида и 1,3-пропандиола, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3, м. д., ТМС): 1.33 (9H, с), 1.81-1.99 (4H, м), 1.32 (9H, с), 2.36 (3H, с), 2.44-2.60 (4H, шир.), 3.59 (2H, т, J = 6.1 Гц), 3.64-3.79 (4H, шир. ), 4.01 (3H, с), 4.43 (2H, т, J = 6.1 Гц), 6.85 (1H, т, J = 8.1 Гц), 6.95-7.11 (3H, м), 7.46 (2H, д, J = 8.5 Гц), 7.86 (2H, д, J = 8.5 Гц).
ПРИМЕР 10: Синтез 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2- метоксифенокси)-2-(4-метилгомопиперазинил)-4-пиримидинилокси]пропионовой кислоты
Методику, описанную в примере 1, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- метилгомопипераэинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида, таким образом получая указанное в заголовке соединение.
Методику, описанную в примере 1, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- метилгомопипераэинил)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида, таким образом получая указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 11: Синтез N-(2-изопропилфенил)-3-[6-(4- трет-бутилфенилсульфонамино)-5-(2-метоксифенокси)-(4- метилгомопиперазинил)-4-пиримидинилокси] пропионамида
Методику, описанную в примере 2, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- метилгомопиперазинил)-4-пиримидинилокси]пропионовой кислоты и 2-изопропиланилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Методику, описанную в примере 2, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4- метилгомопиперазинил)-4-пиримидинилокси]пропионовой кислоты и 2-изопропиланилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3, м. д. , ТМС): 1.13 (6H, д, J = 6.8 Гц), 1.33 (9H, с), 1.85-2.01 (2H, шир.), 2.36 (3H, с), 2.49-2.89 (6H, м), 2.99 (1H, отд., J = 6.8 Гц), 3.60-3.85 (4H, шир. ), 4.00 (3H, с), 4.75 (2H, т, J = 5.9 Гц), 6.89-7.25 (8H, м), 7.48 (2H, д, J = 8.5 Гц), 7.86 (2H, д, J = 8.5 Гц).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 12: Синтез 4-трет-бутил-N-[6-хлор-2-(4- формилпиперазинил)-5-(2-метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида
Методику, описанную в примере синтеза 2, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[2,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинил]бензолсульфонамида (5) и 1-формилпиперазина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Методику, описанную в примере синтеза 2, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[2,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинил]бензолсульфонамида (5) и 1-формилпиперазина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3, м.д., ТМС): 1.33 (9H, с), 3.33 (2H, т, J = 4.9 Гц), 3.50 (2H, т, J = 4.9 Гц), 3.65 (2H, т, J = 4.9 Гц), 3.72 (2H, т, J = 4.9 Гц), 4.04 (3H, с), 6.89 (1H, дт, J = 1.5, 7.1 Гц), 6.98 (1H, дд, J = 1.5, 7.1 Гц), 7.05 (1H, дд, J = 1.5, 7.1 Гц), 7.15 (1H, дт, J = 1.5, 7.1 Гц), 7.47 (2H, д, J = 8.5 Гц), 7.81 (2H, д, J = 8.5 Гц), 8.12 (1H, с).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 13: Синтез 4-трет-бутил-N-[2-(4-формилпиперазинил)- 6-(3-гидроксипропилокси)-5-(2-метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида
Методику, описанную в примере синтеза 3, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-хлор-2-(4-формилпиперазинил)-5-(2- метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида и 1,3-пропандиола, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
Методику, описанную в примере синтеза 3, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[6-хлор-2-(4-формилпиперазинил)-5-(2- метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида и 1,3-пропандиола, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3, м.д., ТМС): 1.31 (9H, с), 1.87 (1H, м), 3.03 (4H, шир.с), 3.57 (2H, т, J = 5.9 Гц), 3.82 (4H, шир.с), 3.99 (3H, с), 4.38 (2H, т, J = 5.9 Гц), 6.83 (1H, дт, J = 1.5, 8.1 Гц), 6.92 (1H, дд, J = 1.5, 8.1 Гц), 6.98 (1H, дд, J = 1.5, 8.1 Гц), 7.06 (1H, д, J = 1.5, 8.1 Гц), 7.45 (2H, д, J = 8.5 Гц), 7.82 (2H, д, J = 8.5 Гц).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 14: Синтез 4-трет-бутил-N-[2-(4-формилпиперазинил)- 6-(3-гидроксипропилокси)-5-(2-метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамида
4-трет-Бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)-5-(2-метоксифенокси)-2- пиперазинил-4-пиримидинил]бензолсульфониламид (80 мг, 0,14 ммоль), WSC HCl (61,6 мг, 0,28 ммоль), N-гидроксибензотриазол (75,6 мг, 0,56 ммоль) и муравьиную кислоту (6,5 мг, 0,15 ммоль) растворяют в смеси диметилформамид-метиленхлорид (1: 1,1 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду, подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ:метанол = 15:1), таким образом получая 20 мг (выход: 23,8%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
4-трет-Бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)-5-(2-метоксифенокси)-2- пиперазинил-4-пиримидинил]бензолсульфониламид (80 мг, 0,14 ммоль), WSC HCl (61,6 мг, 0,28 ммоль), N-гидроксибензотриазол (75,6 мг, 0,56 ммоль) и муравьиную кислоту (6,5 мг, 0,15 ммоль) растворяют в смеси диметилформамид-метиленхлорид (1: 1,1 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду, подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ:метанол = 15:1), таким образом получая 20 мг (выход: 23,8%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl2, м.д., ТМС): 1.33 (9H, с), 1.82-1.95 (2H, м), 3.29 (2H, т, J = 4.9 Гц), 3.47 (2H, т, J = 4.9 Гц), 3.53-3.78 (6H, м), 4.01 (3H, с), 4.41 (2H, т, J = 6.1 Гц), 6.82-7.11 (4H, м), 7.47 (2H, д, J = 8.8 Гц), 7.86 (2H, д, J = 8.8 Гц), 8.10 (1H, с).
ПРИМЕР 12: Синтез 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-2-(4- формилпиперазинил)-5-(2-метоксифенокси)-4-пиримидинилокси]пропионовой кислоты
Методику, описанную в примере 1, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[2-(4-формилпиперазинил)-6-(3-гидроксипропилокси)-5-(2- метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
Методику, описанную в примере 1, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[2-(4-формилпиперазинил)-6-(3-гидроксипропилокси)-5-(2- метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3, м.д., ТМС): 1.31 (9H, с), 2.78 (2H, т, J = 6.6 Гц), 3.27 (2H, т, J = 6.3 Гц), 3.41 (2H, т, J = 6.3 Гц), 3.67-3.79 (4H, м), 4.04 (3H, с), 4.37 (2H, т, J = 6.6 Гц), 6.73 (1H, дд, J = 1.5, 8.0 Гц), 6.86 (1H, дт, J = 1.5, 8.0 Гц), 7.05 (1H, дд, J = 1.5, 8.0 Гц), 7.10 (1H, дт, J = 1.5, 8.0 Гц), 7.45 (2H, д, J = 8.6 Гц),7.81 (2H, д, J = 8.6 Гц), 8.01 (1H, с).
ПРИМЕР 13: Синтез N-(2-изопропилфенил)-3-[6-(4- трет-бутилфенилсульфониламино)-2-(4-формилпиперазинил)-5-(2- метоксифенокси)-4-пиримидинилокси] пропионамида
Методику, описанную в примере 2, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-2-(4-формилпиперазинил)-5-(2- метоксифенокси)-4-пиримидинилокси]пропионовой кислоты и 2-изопропиланилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
Методику, описанную в примере 2, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-2-(4-формилпиперазинил)-5-(2- метоксифенокси)-4-пиримидинилокси]пропионовой кислоты и 2-изопропиланилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3, м.д., ТМС): 1.10 (6H, д, J = 7.1 Гц), 1.32 (9H, с), 2.77 (2H, т, J = 5.7 Гц), 2.89 (1H, отд, J = 7.1 Гц), 3.26 (2H, шир.с), 3.45 (2H, шир. с), 3.57-3.79 (4H, шир.), 3.94 (3H, с), 4.68 (2H, т, J = 5.7 Гц), 6.68 (1H, м), 6.82-7.29 (7H, м), 7.46 (2H, д, J = 8.3 Гц), 7.82 (2H, д, J = 8.3 Гц), 8.09 (1H, с).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 15: Синтез 4-трет-бутил-N-[2-(4- трет-бутоксикарбонилпиперазинил)-6-(3-гидроксипропилокси)-5-(2- метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида
4-трет-Бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)-5-(2-метоксифенокси)-2- пиперазинил-4-пиримидинил] бензолсульфонамид (55 мг, 0,096 ммоль) растворяют в хлороформе (2 мл). К раствору добавляют N,N-диметиламинопиридин (1,5 мг, 0,01 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (21,8 мг, 0,1 ммоль). Получаемую смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем выливают в воду и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 10:1), таким образом получая 61 мг (выход: 94%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
4-трет-Бутил-N-[6-(3-гидроксипропилокси)-5-(2-метоксифенокси)-2- пиперазинил-4-пиримидинил] бензолсульфонамид (55 мг, 0,096 ммоль) растворяют в хлороформе (2 мл). К раствору добавляют N,N-диметиламинопиридин (1,5 мг, 0,01 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (21,8 мг, 0,1 ммоль). Получаемую смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем выливают в воду и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 10:1), таким образом получая 61 мг (выход: 94%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3, м. д., ТМС): 1.33 (9H, с), 1.48 (9H, с), 1.86-1.94 (2H, м), 3.35 (4H, шир.с), 3.52-3.61 (6H, м), 4.01 (3H, с), 4.42 (2H, т, J = 6.1 Гц), 6.84 (1H, дт, J = 1.7, 8.1 Гц), 6.95 (1H, дд, J = 1.7, 8.1 Гц), 6.99 (1H, дд, J = 1.7, 8.1 Гц), 7.08 (1H, дт, J = 1.7, 8.1 Гц), 7.47 (2H, д, J = 8.5 Гц), 7.86 (2H, д, J = 8.5 Гц).
ИК (KBr) см-1: 3020, 2401, 1522, 1212, 1047.
ПРИМЕР 14: Синтез 3-[2-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазинил)-6-(4- трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинилокси] пропионовой кислоты
Методику, описанную в примере 1, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[2-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазинил)-6-(3- гидроксипропилокси)-5-(2-метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Методику, описанную в примере 1, повторяют с использованием 4-трет-бутил-N-[2-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазинил)-6-(3- гидроксипропилокси)-5-(2-метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3, м.д., ТМС): 1.33 (9H, с), 1.48 (9H, с), 2.75 (2H, т, J = 6.4 Гц), 3.34 (4H, шир.с), 3.56 (4H, шир.с), 4.01 (3H, с), 4.53 (2H, т, J = 6.4 Гц), 6.82 (1H, т, J = 7.1 Гц), 6.94-7.06 (3H, м), 7.46 (2H, д, J = 8.8 Гц), 7.85 (2H, д, J = 8.8 Гц).
ПРИМЕР 15: Синтез N-(2-изопропилфенил)-3-[2-(4- трет-бутоксикарбонилпиперазинил)-6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)- 5-(2-метоксифенокси)-4-пиримидинилокси]пропионамида
Методику, описанную в примере 2, повторяют с использованием 3-[2-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазинил)-6-(4- трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинилокси]пропионовой кислоты и 2-изопропиланилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Методику, описанную в примере 2, повторяют с использованием 3-[2-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазинил)-6-(4- трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинилокси]пропионовой кислоты и 2-изопропиланилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3, м.д., ТМС): 1.10 (6H, д, J = 6.8 Гц), 1.33 (9H, с), 1.48 (9H, с), 2.77 (2H, т, J = 6.4 Гц), 2.89 (1H, отд., J = 6.8 Гц), 3.33 (4H, шир. с), 3.58 (4H, шир.с), 3.92 (3H, с), 4.67 (2H, т, J = 6.4 Гц), 6.69 (1H, м), 6.89-7.25 (7H, м), 7.45 (2H, д, J = 8.3 Гц), 7.83 (2H, д, J = 8.3 Гц).
ПРИМЕР 16: Синтез N-(1-фенилэтил)-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-2-(4-формилпиперазинил)-5-(2- метоксифенокси)-4-пиримидинилокси]ацетамида
N-(1-Фенилэтил)гидроксиацетамид (50 мг, 0,3 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (0,56 мл). К раствору добавляют натрий (11,5 мг, 0,5 ммоль) и получаемую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. К смеси добавляют 4-трет-бутил-N-[6-хлор-2-(4-формилпиперазинил)-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамид (56 мг, 0,1 ммоль) и получаемую смесь перемешивают в течение 1 ч при 120 С, затем выливают в воду, подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 20: 1), таким образом получая 23,8 мг (выход: 34%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
N-(1-Фенилэтил)гидроксиацетамид (50 мг, 0,3 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (0,56 мл). К раствору добавляют натрий (11,5 мг, 0,5 ммоль) и получаемую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. К смеси добавляют 4-трет-бутил-N-[6-хлор-2-(4-формилпиперазинил)-5-(2-метоксифенокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамид (56 мг, 0,1 ммоль) и получаемую смесь перемешивают в течение 1 ч при 120 С, затем выливают в воду, подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 20: 1), таким образом получая 23,8 мг (выход: 34%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3, м. д. , ТМС): 1.18 (3H, д, J = 7.1 Гц), 1.22 (9H, с), 3.04-3.12 (2H, м), 3.26-3.35 (2H, м), 3.37-3.49 (4H, м), 3.80 (3H, с), 4.58 (2H, с), 4.97 (1H, м), 6.63-6.73 (2H, м), 6.84 (1H, дд, J = 1.5, 7,8 Гц), 6.89- 6.98 (3H, м), 7.03-7.11 (3H, м), 7.39 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7.77 (2H, д, J = 8.5 Гц), 7.96 (1H, с).
ПРИМЕР 17: Синтез N-(2-этилфенил)-3-[6-(4- трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-морфолино-4- пиримидинилокси]пропионамида
Методику, описанную в примере 2, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2- морфолино-4-пиримидинилокси] пропионовой кислоты и 2-этиланилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Методику, описанную в примере 2, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2- морфолино-4-пиримидинилокси] пропионовой кислоты и 2-этиланилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, м.д., ТМС): 1.08 (3H, т, J = 7.6 Гц), 1.32 (9H, с), 2.41 (2H, к, J = 7.6 Гц), 2.74 (2H, т, J = 5.7 Гц), 3.60 (8H, с), 3.88 (3H, с), 4.64 (2H, т, J = 5.7 Гц), 6.66 (1H, м), 6.85-6.94 (2H, м), 7.14-7.26 (4H, м), 7.44 (2H, д, J = 8.8 Гц), 7.59 (1H, д, J = 7.8 Гц), 7.82 (2H, д, J = 8.8 Гц), 8.65 (1H, шир.с).
ИК (KBr) см-1: 2970, 1670, 1615, 1560, 1500, 1440, 1340, 1250, 1170, 1110, 1080, 750.
ПРИМЕР 18: Синтез N-(2,6-диметилфенил)-3-[6-(4- трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-морфолино-4- пиримидинилокси]пропионамида
Методику, описанную в примере 3, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2- морфолино-4-пиримидинилокси] пропионовой кислоты и 2,6-диметиланилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Методику, описанную в примере 3, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2- морфолино-4-пиримидинилокси] пропионовой кислоты и 2,6-диметиланилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, м.д., ТМС): 1.33 (9H, с), 2.02 (6H, с), 2.71 (2H, т, J = 5.7 Гц), 3.65 (8H, м), 3.67 (3H, с), 4.61 (2H, т, J = 5.7 Гц), 6.67-6.73 (2H, м), 6.81-6.85 (2H, м), 6.88-7.09 (3H, м), 7.45 (2H, д, J = 8.8 Гц), 7.85 (2H, д, J = 8.8 Гц), 8.45 (1H, шир.с).
ИК (KBr) см-1: 2965, 1670, 1595, 1565, 1500, 1440, 1335, 1250, 1170, 1115, 1085, 760.
ПРИМЕР 19: Синтез N-(2-метоксифенил)-3-[6-(4- трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-морфолино-4- пиримидинилокси]пропионамида
Методику, описанную в примере 2, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2- морфолино-4-пиримидинилокси]пропионовой кислоты и 2-метоксианилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Методику, описанную в примере 2, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2- морфолино-4-пиримидинилокси]пропионовой кислоты и 2-метоксианилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, м.д., ТМС): 1.29 (9H, с), 2.40 (2H, т, J = 6.1 Гц), 3.56 (8H, м), 3.70 (3H, с), 3.93 (3H, с), 4.62 (2H, т, J = 6.1 Гц), 6.55 (1H, м), 6.78 (1H, д, J = 8.1 Гц), 6.80-7.01 (5H, м), 7.31 (2H, д, J = 8.6 Гц), 7.78 (2H, д, J = 8.6 Гц), 7.83 (1H, м), 8.28 (1H, д, J = 7.8 Гц).
ИК (KBr) см-1: 2965, 1685, 1600, 1560, 1500, 1440, 1335, 1250, 1170, 1115, 1085, 750.
ПРИМЕР 20: Синтез N-(4-изопропилфенил)-3-[6-(4- трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-морфолино-4- пиримидинилокси]пропионамида
Методику, описанную в примере 2, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилбутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2- морфолино-4-пиримидинилокси]пропионовой кислоты и 4-изопропиланилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Методику, описанную в примере 2, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилбутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2- морфолино-4-пиримидинилокси]пропионовой кислоты и 4-изопропиланилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, м.д., ТМС): 1.22 (6H, д, J = 6.8 Гц), 1.32 (9H, с), 2.66 (2H, т, J = 5.9 Гц), 2.86 (1H, отд., J = 6.8 Гц), 3.50-3.65 (8H, м), 3.86 (3H, с), 4.59 (2H, т, J = 5.9 Гц), 6.63 (1H, дт, J = 7.7, 1.5 Гц), 6.81-6.98 (3H, м), 7.11 (2H, д, J = 8.5 Гц), 7.27 (2H, д, J 8.5 Гц), 7.43 (2H, д, J = 8.8 Гц), 7.82 (2H, д, J = 8.8 Гц), 8.71 (1H, шир.с).
ИК (KBr) см-1: 2960, 1690, 1615, 1560, 1495, 1440, 1340, 1250, 1170, 1110, 1085, 750.
ПРИМЕР 21: Синтез Н-(3-изопропилфенил)-3-[6-(4- трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-морфолино-4- пиримидинилокси]пропионамида
Методику, описанную в примере 2, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2- морфолино-4-пиримидинилокси] пропионовой кислоты и 3-изопропиланилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Методику, описанную в примере 2, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2- морфолино-4-пиримидинилокси] пропионовой кислоты и 3-изопропиланилина, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, м.д., ТМС): 1.21 (6H, д, J = 7.1 Гц), 1.32 (9H, с), 2.69 (2H, т, J = 6.0 Гц), 2.84 (1H, отд., J = 7.1 Гц), 3.50-3.65 (8H, м), 3.93 (3H, с), 4.62 (2H, т, J = 6.0 Гц), 6.64 (1H, дт, J = 7.6, 1.5 Гц), 6.85-7.01 (4H, м), 7.14-7.22 (2H, м), 7.30 (1H, шир.с), 7.43 (2H, д, J = 8.8 Гц), 7.82 (2H, д, J = 8.8 Гц), 8.72 (1H, шир. с).
ИК (KBr) см-1: 2965, 1700, 1615, 1560, 1495, 1440, 1340, 1250, 1170, 1115, 1085, 755.
ПРИМЕР 22: Синтез метил 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)- 5-(2-метоксифенокси)-2-морфолино-4-пиримидинилокси]пропионата
Метанол (0,5 мл) и концентрированную серную кислоту (две капли) добавляют к 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2- метоксифенокси)-2-морфолино-4-пиримидинилокси] пропионовой кислоте (50 мг), и смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ: метанол (30: 1)), таким образом получая 46 мг (выход: 90%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Метанол (0,5 мл) и концентрированную серную кислоту (две капли) добавляют к 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2- метоксифенокси)-2-морфолино-4-пиримидинилокси] пропионовой кислоте (50 мг), и смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ: метанол (30: 1)), таким образом получая 46 мг (выход: 90%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, м.д., ТМС): 1.32 (9H, с), 2.71 (2H, т, J = 6.4 Гц), 3.62 (3H, с), 3.52-3.69 (8H, м), 4.02 (3H, с), 4.54 (2H, т, J = 6.4 Гц), 6.84 (1H, ддд, J = 8.1, 7.3, 1.5 Гц), 6.99 (1H, дд, J = 8.1, 1.5 Гц), 7.00 (1H, дд, J = 8.1, 1.5 Гц), 7.08 (1H, ддд, J = 8.1, 7.3, 1.5 Гц), 7.44 (2H, д, J 8.8 Гц), 7.84 (2H, д, J = 8.8 Гц), 8.70 (1H, шир.с).
ИК (KBr) см-1: 2965, 1740, 1615, 1560, 1500, 1440, 1340, 1250, 1170, 1115, 1085, 750.
ПРИМЕР 23: Синтез бензил 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)- 5-(2-метоксифенокси)-2-морфролино-4-пиримидинилокси]пропионата
Методику, описанную в примере 22, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2- морфолино-4-пиримидинилокси] пропионовой кислоты и бензилового спирта, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Методику, описанную в примере 22, повторяют с использованием 3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2- морфолино-4-пиримидинилокси] пропионовой кислоты и бензилового спирта, таким образом получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, м.д., ТМС): 1.32 (9H, с), 2.75 (2H, т, J = 6.4 Гц), 3.62 (3H, с), 3.50-3.65 (8H, м), 4.01 (3H, с), 4.56 (2H, т, J = 6.4 Гц), 5.04 (2H, с), 6.80 (1H, ддд, J = 8.1, 7.3, 1.5 Гц), 6.97 (1H, дд, J = 8.3, 1.5 Гц), 6.98 (1H, дд, J = 8.1, 1.5 Гц), 7.06 (1H, ддд, J = 8.3, 7.3, 3.1 Гц), 7.30 (5H, м), 7.44 (2H, д, J = 8.5 Гц), 7.84 (2H, д, J = 8.5 Гц), 8.70 (1H, шир.с).
ИК (KBr) см-1: 2965, 1740, 1595, 1500, 1440, 1340, 1250, 1170, 1110, 1085, 750.
Пример 1 испытания: Эксперимент по ингибированию связывания эндотелина
Получение неочищенных мембранных образцов рецептора (ETA) из гладких мышц свиной грудной аорты:
Свиную грудную аорту, которая была отделена от жировой ткани и затем из которой был удален марлей эндотелий, измельчают и затем гомогенизируют в трех объемах буфера Трис-HCl (pH 7,4) (буфер A), содержащего 0,25М сахарозы, 3 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 5 мкг/мл апротинина, 10 мкг/мл пепстатина A, 10 мкг/мл лейпептина и 0,1 мкМ п-амидинофенилметансульфонилфторида. После центрифугирования в течение 30 мин при 1000•g супернатант далее центрифугируют в течение 30 мин при 100000•g. Осадок в пробирке суспендируют в буфере A и рецентрифугируют в течение 30 мин при 100000•g. Осадок суспендируют в буфере A и суспензию хранят при -80oC.
Получение неочищенных мембранных образцов рецептора (ETA) из гладких мышц свиной грудной аорты:
Свиную грудную аорту, которая была отделена от жировой ткани и затем из которой был удален марлей эндотелий, измельчают и затем гомогенизируют в трех объемах буфера Трис-HCl (pH 7,4) (буфер A), содержащего 0,25М сахарозы, 3 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 5 мкг/мл апротинина, 10 мкг/мл пепстатина A, 10 мкг/мл лейпептина и 0,1 мкМ п-амидинофенилметансульфонилфторида. После центрифугирования в течение 30 мин при 1000•g супернатант далее центрифугируют в течение 30 мин при 100000•g. Осадок в пробирке суспендируют в буфере A и рецентрифугируют в течение 30 мин при 100000•g. Осадок суспендируют в буфере A и суспензию хранят при -80oC.
Анализ связывания 125I-эндотелина-1:
Полученный таким образом мембранный образец (1 мкл) инкубируют вместе с 125I-эндотелином-1 (2 • 10-11 М) и соединениями, применяемыми в разных концентрациях, в течение 2 ч при 25oC в 250 мкл общего объема 50 мМ буфера Трис-HCl (pH 7,4), содержащем 0,5% бычьего сывороточного альбумина. Инкубированную смесь фильтруют с использованием фильтров HVPP (размер пор 0,45 мкм, продукт Milipore). Фильтры промывают холодным буфером А четыре раза и измеряют счетчиком гамма-лучей (Aroka Autowell Gamina System ARC-251).
Полученный таким образом мембранный образец (1 мкл) инкубируют вместе с 125I-эндотелином-1 (2 • 10-11 М) и соединениями, применяемыми в разных концентрациях, в течение 2 ч при 25oC в 250 мкл общего объема 50 мМ буфера Трис-HCl (pH 7,4), содержащем 0,5% бычьего сывороточного альбумина. Инкубированную смесь фильтруют с использованием фильтров HVPP (размер пор 0,45 мкм, продукт Milipore). Фильтры промывают холодным буфером А четыре раза и измеряют счетчиком гамма-лучей (Aroka Autowell Gamina System ARC-251).
Получение неочищенных мембранных образцов рецептора (ETB) из головного мозга крыс и анализ 125I-эндотелина-1:
Ткань головного мозга крыс измельчают, и неочищенный мембранный образец рецепторов получают методикой, подобной методике, которую применяют в вышеуказанном случае свиной грудной аорты. Кроме того, анализ 125I-эндотелина-1 проводят таким же образом, как описывается выше.
Ткань головного мозга крыс измельчают, и неочищенный мембранный образец рецепторов получают методикой, подобной методике, которую применяют в вышеуказанном случае свиной грудной аорты. Кроме того, анализ 125I-эндотелина-1 проводят таким же образом, как описывается выше.
Результаты таким образом проведенного эксперимента по ингибированию связывания эндотелина для каждого из двух рецепторов приводятся в таблице 3.
Дополнительный Пример 1
Синтез натриевой соли соединения Примера 2
N-(2-изопропилфенил)-3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2- метоксифенокси)-2-морфолино-4-пиримидинилокси] пропионамид (76 г) растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 и затем насыщенным водным раствором NaCl. Эту смесь сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и перекристаллизовывают из смеси метанол-эфир, в результате получают натриевую соль N-(2-изопропилфенил)-3-[6-(4-трет- бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-морфолино-4- пиримидинилокси]пропионамида (53 г) в виде бесцветного порошка.
Синтез натриевой соли соединения Примера 2
N-(2-изопропилфенил)-3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2- метоксифенокси)-2-морфолино-4-пиримидинилокси] пропионамид (76 г) растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 и затем насыщенным водным раствором NaCl. Эту смесь сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и перекристаллизовывают из смеси метанол-эфир, в результате получают натриевую соль N-(2-изопропилфенил)-3-[6-(4-трет- бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-морфолино-4- пиримидинилокси]пропионамида (53 г) в виде бесцветного порошка.
Дополнительный Пример 2
Синтез натриевой соли соединения Примера 3
N-(2-пиридил)-3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2- метоксифенокси)-2-морфолино-4-пиримидинилокси]пропионамид (14 г) растворяют в смеси растворителей дихлорметан-метанол, затем к полученному раствору при перемешивании и охлаждении льдом медленно добавляют метанольный раствор метоксида натрия (0,9 эквивалента). После завершения реакции смесь концентрируют при пониженном давлении, перекристаллизовывают из диэтилового эфира с последующим нагреванием и суспендированием в этилацетате. В результате получают натриевую соль N-(2-пиридил)-3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2- метоксифенокси)-2-морфолино-4-пиримидинилокси]пропионамида (10 г) в виде бесцветного порошка.
Синтез натриевой соли соединения Примера 3
N-(2-пиридил)-3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2- метоксифенокси)-2-морфолино-4-пиримидинилокси]пропионамид (14 г) растворяют в смеси растворителей дихлорметан-метанол, затем к полученному раствору при перемешивании и охлаждении льдом медленно добавляют метанольный раствор метоксида натрия (0,9 эквивалента). После завершения реакции смесь концентрируют при пониженном давлении, перекристаллизовывают из диэтилового эфира с последующим нагреванием и суспендированием в этилацетате. В результате получают натриевую соль N-(2-пиридил)-3-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2- метоксифенокси)-2-морфолино-4-пиримидинилокси]пропионамида (10 г) в виде бесцветного порошка.
Дополнительный Пример 3
Соединение Примера 3 (60 г), лактозу (3084 г), низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (360 г) и гидроксипропилцеллюлозу (60 г) перемешивают с использованием высокоскоростного аппарата для перемешивания и гранулирования, замешивают с водой, сушат в вакуумной сушилке с получением гранул. Полученные гранулы размалывают до гомогенных частиц и затем смешивают со стеаратом магния (36 г), используя V-образный смеситель, и затем измельчают их в порошок. Порошок подвергают обработке с использованием таблетирующего аппарата, в результате которой получают таблетки диаметром 7,0 мм (весом 2 мг каждая).
Соединение Примера 3 (60 г), лактозу (3084 г), низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (360 г) и гидроксипропилцеллюлозу (60 г) перемешивают с использованием высокоскоростного аппарата для перемешивания и гранулирования, замешивают с водой, сушат в вакуумной сушилке с получением гранул. Полученные гранулы размалывают до гомогенных частиц и затем смешивают со стеаратом магния (36 г), используя V-образный смеситель, и затем измельчают их в порошок. Порошок подвергают обработке с использованием таблетирующего аппарата, в результате которой получают таблетки диаметром 7,0 мм (весом 2 мг каждая).
Дополнительные данные испытаний
Испытание проводили с использованием модельных почечных заболеваний у крыс, обусловленных аномальной пролиферацией мезангиальной области (мезангиальные клетки и субстраты), известных как ключевой фактор, играющий важную роль в почечных заболеваниях у человека. Опытным крысам перорально вводили соединение Примера 2 (30 мг/кг) для исследования эффективности этого соединения. В результате этого опыта было установлено, что соединение является в высшей степени эффективным суппрессором пролиферации мезангиальной области, так же как и суппрессором в отношении повышенного содержания пептидов мочи.
Испытание проводили с использованием модельных почечных заболеваний у крыс, обусловленных аномальной пролиферацией мезангиальной области (мезангиальные клетки и субстраты), известных как ключевой фактор, играющий важную роль в почечных заболеваниях у человека. Опытным крысам перорально вводили соединение Примера 2 (30 мг/кг) для исследования эффективности этого соединения. В результате этого опыта было установлено, что соединение является в высшей степени эффективным суппрессором пролиферации мезангиальной области, так же как и суппрессором в отношении повышенного содержания пептидов мочи.
Промышленная применимость
Новые производные пиримидина (1) по настоящему изобретению обладают сильной ингибирующей связывающей активностью против эндотелина, имеющего очень сильное сосудосуживающее действие. Следовательно, эти соединения эффективны в качестве лекарственных средств для различных связанных с эндотелином болезней, включая сердечные болезни, такие как ишемический инфаркт сердца, застойная сердечная недостаточность, аритмия и нестабильная стенокардия; болезни дыхательных путей, такие как астма; гипертония, такая как легочная гипертензия и почечная гипертензия; гипофункции органов, которые могут иметь место в связи с их операцией или трансплантацией, субарахноидальное кровоизлияние; повторное сужение сосудов после РТСА; болезни, протекающие с нарушением кровообращения, такие как вазоспазм; болезни почек, такие как острая и хроническая почечная недостаточность; болезни, которые сопровождаются сосудистым повреждением, такие как диабет и гипергликемия; атеросклероз; болезни печени, такие как вызванные алкоголем нарушения функции печени; желудочно-кишечные нарушения, такие как нарушения слизистой оболочки желудка; костные заболевания; гипертрофию простаты и мочевые нарушения.
Новые производные пиримидина (1) по настоящему изобретению обладают сильной ингибирующей связывающей активностью против эндотелина, имеющего очень сильное сосудосуживающее действие. Следовательно, эти соединения эффективны в качестве лекарственных средств для различных связанных с эндотелином болезней, включая сердечные болезни, такие как ишемический инфаркт сердца, застойная сердечная недостаточность, аритмия и нестабильная стенокардия; болезни дыхательных путей, такие как астма; гипертония, такая как легочная гипертензия и почечная гипертензия; гипофункции органов, которые могут иметь место в связи с их операцией или трансплантацией, субарахноидальное кровоизлияние; повторное сужение сосудов после РТСА; болезни, протекающие с нарушением кровообращения, такие как вазоспазм; болезни почек, такие как острая и хроническая почечная недостаточность; болезни, которые сопровождаются сосудистым повреждением, такие как диабет и гипергликемия; атеросклероз; болезни печени, такие как вызванные алкоголем нарушения функции печени; желудочно-кишечные нарушения, такие как нарушения слизистой оболочки желудка; костные заболевания; гипертрофию простаты и мочевые нарушения.
Claims (9)
1. Производные пиримидина общей формулы I или соль этих производных
где R1 представляет собой гидроксильную группу, низшую алкоксильную группу, фенил-низшую алкоксильную группу, бензилоксигруппу или NR2R3;
Х представляет атом кислорода или N-R4;
m равно 2 или 3;
n равно 1 или 2;
R2 представляет водород;
R3 представляет низшую алкильную группу, фенилэтильную группу, фенильную группу, которая может быть замещена низшим алкилом или низшим алкоксилом, или пиридил;
R4 представляет низшую алкильную группу, фенильную группу, формильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу.
где R1 представляет собой гидроксильную группу, низшую алкоксильную группу, фенил-низшую алкоксильную группу, бензилоксигруппу или NR2R3;
Х представляет атом кислорода или N-R4;
m равно 2 или 3;
n равно 1 или 2;
R2 представляет водород;
R3 представляет низшую алкильную группу, фенилэтильную группу, фенильную группу, которая может быть замещена низшим алкилом или низшим алкоксилом, или пиридил;
R4 представляет низшую алкильную группу, фенильную группу, формильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу.
2. Производные пиримидина по п.1 для получения лекарственного средства.
3. Производные пиримидина по п.1 для получения лекарственного средства по п.2 для профилактики или лечения болезни, индуцированной эндотелином.
4. Производные пиримидина по п.1 для получения лекарственного средства для лечения болезни, индуцированной эндотелином по п.3, которая связана с расстройством кровообращения.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая действием ингибитора связывания эндотелина, содержащая производное пиримидина по п.1 или соль указанного производного и фармацевтически приемлемый носитель.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, пригодная для профилактики или лечения болезни, вызванной эндотелином.
7. Фармацевтическая композиция по п.6 для лечения болезни, протекающей с расстройством кровообращения.
8. Способ профилактики и лечения болезни, индуцированной эндотелином, отличающийся тем, что вводят эффективное количество соединения по п.1 или соли указанного соединения.
9. Способ профилактики и лечения болезни по п.8, где болезнью, индуцированной эндотелином, является болезнь, протекающая с расстройством кровообращения.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7/228907 | 1995-09-06 | ||
JP22890795 | 1995-09-06 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU98106104A RU98106104A (ru) | 2000-03-27 |
RU2170734C2 true RU2170734C2 (ru) | 2001-07-20 |
Family
ID=16883731
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU98106104/04A RU2170734C2 (ru) | 1995-09-06 | 1996-09-04 | Производные пиримидина, фармацевтическая композиция и способ профилактики и лечения болезни |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5883092A (ru) |
EP (1) | EP0852226B1 (ru) |
KR (1) | KR100453097B1 (ru) |
CN (1) | CN1105711C (ru) |
AT (1) | ATE254607T1 (ru) |
AU (1) | AU703892B2 (ru) |
CA (1) | CA2230516C (ru) |
DE (1) | DE69630799T2 (ru) |
ES (1) | ES2210384T3 (ru) |
HK (1) | HK1016591A1 (ru) |
HU (1) | HUP9903526A3 (ru) |
NO (1) | NO310235B1 (ru) |
PT (1) | PT852226E (ru) |
RU (1) | RU2170734C2 (ru) |
WO (1) | WO1997009318A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2207100C (en) | 1994-12-28 | 2008-02-19 | Kowa Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives |
KR100388506B1 (ko) * | 1998-03-31 | 2003-06-25 | 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 | 배뇨장애의 예방·치료제 |
CA2315614C (en) * | 1999-07-29 | 2004-11-02 | Pfizer Inc. | Pyrazoles |
JP3751882B2 (ja) * | 2000-01-25 | 2006-03-01 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | スルホンアミドの製造 |
US6387915B2 (en) | 2000-05-31 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Isoxazole-sulfonamide endothelin antagonists |
US6670362B2 (en) | 2000-09-20 | 2003-12-30 | Pfizer Inc. | Pyridazine endothelin antagonists |
WO2003099773A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Ccr9 inhibitors and methods of use thereof |
WO2011078143A1 (ja) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
CN105246877A (zh) | 2013-05-31 | 2016-01-13 | 兴和株式会社 | 具有二苄胺结构的嘧啶化合物的新形态 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW394761B (en) * | 1993-06-28 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Sulfonylamino Pyrimidines |
IL111959A (en) * | 1993-12-17 | 2000-07-16 | Tanabe Seiyaku Co | N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CA2207100C (en) * | 1994-12-28 | 2008-02-19 | Kowa Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives |
-
1996
- 1996-09-04 US US09/029,244 patent/US5883092A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-04 AU AU68890/96A patent/AU703892B2/en not_active Ceased
- 1996-09-04 CN CN96196812A patent/CN1105711C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-04 DE DE69630799T patent/DE69630799T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-04 WO PCT/JP1996/002494 patent/WO1997009318A1/ja active IP Right Grant
- 1996-09-04 KR KR10-1998-0701163A patent/KR100453097B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-04 RU RU98106104/04A patent/RU2170734C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-04 ES ES96929512T patent/ES2210384T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-04 PT PT96929512T patent/PT852226E/pt unknown
- 1996-09-04 AT AT96929512T patent/ATE254607T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-04 HU HU9903526A patent/HUP9903526A3/hu unknown
- 1996-09-04 EP EP96929512A patent/EP0852226B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-04 CA CA002230516A patent/CA2230516C/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-03-05 NO NO19980959A patent/NO310235B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-13 HK HK99101534A patent/HK1016591A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO980959L (no) | 1998-03-05 |
US5883092A (en) | 1999-03-16 |
ES2210384T3 (es) | 2004-07-01 |
DE69630799T2 (de) | 2004-08-12 |
DE69630799D1 (en) | 2003-12-24 |
ATE254607T1 (de) | 2003-12-15 |
NO310235B1 (no) | 2001-06-11 |
KR19990037684A (ko) | 1999-05-25 |
CN1105711C (zh) | 2003-04-16 |
HUP9903526A2 (hu) | 2000-06-28 |
AU703892B2 (en) | 1999-04-01 |
EP0852226A4 (en) | 1998-09-02 |
WO1997009318A1 (fr) | 1997-03-13 |
NO980959D0 (no) | 1998-03-05 |
CA2230516C (en) | 2008-11-18 |
CN1196051A (zh) | 1998-10-14 |
HUP9903526A3 (en) | 2000-07-28 |
PT852226E (pt) | 2004-03-31 |
EP0852226B1 (en) | 2003-11-19 |
HK1016591A1 (en) | 1999-11-05 |
KR100453097B1 (ko) | 2004-12-31 |
CA2230516A1 (en) | 1997-03-13 |
AU6889096A (en) | 1997-03-27 |
EP0852226A1 (en) | 1998-07-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101565420B (zh) | Limk2抑制剂、包含其的组合物及其用法 | |
CA2853024C (en) | 2-thiopyrimidinones | |
CN101155799A (zh) | 嘧啶化合物和使用方法 | |
JP2014525443A (ja) | キヌレニン−3−モノオキシゲナーゼインヒビター、医薬組成物、およびこれらの使用方法 | |
WO1996016940A1 (fr) | Nouveau derive d'amidinonaphtyle ou sel de celui-ci | |
JP2002504916A (ja) | 抗転移及び抗腫瘍活性を有するバルビツール酸誘導体 | |
JP2003522761A (ja) | Cox−2の選択的阻害剤としてのピリミジン誘導体 | |
CN107266461B (zh) | 一种烷氧基二苯并吖庚因类化合物、其制备方法及医药用途 | |
KR20090015978A (ko) | Akt(단백질 키나제 b)의 억제제 | |
RU2170734C2 (ru) | Производные пиримидина, фармацевтическая композиция и способ профилактики и лечения болезни | |
CN103534240A (zh) | 选择性fak抑制剂 | |
CN115353508B (zh) | 5-吡啶-1h-吲唑类化合物、药物组合物和应用 | |
CN114667289A (zh) | 杂芳基血浆激肽释放酶抑制剂 | |
CN104837835A (zh) | Vegfr3抑制剂 | |
WO2012174856A1 (zh) | 一类可用于口服的凝血酶抑制剂及其制法以及医药用途 | |
JP4564713B2 (ja) | 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法 | |
JP2001521927A (ja) | アミド側鎖を有する新規のカルボン酸誘導体、その製造およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用 | |
EP0801062B1 (en) | Pyrimidine derivatives | |
JP3728028B2 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
RU2678969C1 (ru) | Антиаритмическое средство на основе гибридной молекулы амлодипина с (7-метоксикумарин-4-ил)уксусной кислотой | |
CN112778154B (zh) | 芳基烷基醚化合物及其衍生物,制备方法、药物组合物和应用 | |
JPH07330770A (ja) | プリン誘導体及びそれを有効成分とする治療剤 | |
JPH0971570A (ja) | ピリミジン誘導体及びこれを含有する医薬 | |
JPH1143482A (ja) | ピリミジン誘導体 | |
JP2000143637A (ja) | ピリミジン誘導体及びその製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100905 |