JP3728028B2 - ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なピリミジン誘導体又はその塩、並びにこれを有効成分として含有する医薬に関する。
【0002】
【従来の技術】
強力な血管収縮作用や血圧上昇作用を有するエンドセリンは、虚血性心筋梗塞、鬱血性心不全、不整脈、不安定狭心症等の心疾患;喘息等の気道疾患;肺高血圧、腎性高血圧等の高血圧;臓器の手術又は移植時に起きる臓器の機能低下;クモ膜下出血、PTCA後の再狭窄、血管れん縮等の循環器疾患;急性及び慢性の腎不全等の腎疾患;糖尿病、高脂血症等、血管障害を伴う諸疾患;動脈硬化症;アルコール性肝障害等の肝疾患;胃粘膜障害等の胃腸疾患;その他骨疾患、前立腺肥大症、排尿障害等の原因物質と考えられている〔最新医学,94,335−431(1994)、医学のあゆみ,168,675−692,(1994)、医学のあゆみ,170,357,(1994)〕。
【0003】
エンドセリンの種々の作用は、エンドセリンが体内の種々の臓器において、その受容体に結合することによって惹起され、エンドセリンによる血管収縮は少なくとも2種類の受容体(ETA 及びETB 受容体)を介して引き起こされることが明らかになってきた。従って、エンドセリンの両受容体への結合を阻害する化合物は、エンドセリンが関与しているこれらの疾病の治療剤として有用であると考えられ、これまで、エンドセリン拮抗作用を有する種々の化合物が報告されている〔J.Med.Chem.,36,2585(1993)、Nature,365,759,(1993)、Circulation,88,1−316(1994)、最新医学,94,424−431(1994)、J.Med.Chem.,37,1553(1994)、特開平5−222003号公報、特開平6−211810号公報、特開平7−17972号公報、特開平8−99961号公報〕。
【0004】
しかしながら、充分満足の行くエンドセリン拮抗作用を有する化合物は見出されていないのが現状である。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、強力なエンドセリン拮抗作用を持つ化合物を見出し、これを有効成分とする医薬を提供することにある。
【0006】
【課題を解決するための手段】
斯かる実状に鑑み、本発明者らは鋭意研究を行なった結果、下記一般式(1)で表わされるピリミジン誘導体及びその塩が優れたエンドセリン拮抗作用を有し、循環器障害治療剤に代表される医薬として有用であることを見出し本発明を完成した。
【0007】
すなわち本発明は、次の一般式(1)
【0008】
【化2】
【0009】
〔式中、R1 は水酸基、低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニルオキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基又は−NR2R3 を示し、Xは酸素原子又はN−R4 を示し、mは2又は3を示し、nは1又は2を示す(ここで、R2 又はR3 は同一又は異なって水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は置換基を有していてもよい複素環式基を示し、R4 は低級アルキル基、フェニル基、ホルミル基又は低級アルコキシカルボニル基を示す)〕
で表わされるピリミジン誘導体又はその塩を提供するものである。
【0010】
また本発明は、一般式(1)で表わされるピリミジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
【0011】
【発明の実施の形態】
本発明において「低級」とは炭素数1〜6のものをいう。
【0012】
一般式(1)中、R1 で示される低級アルコキシ基としては、炭素数1〜6の直鎖、分岐鎖又は環状のアルコキシ基が挙げられ、具体例としてメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、n−ペントキシ基、n−ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【0013】
また、R1 で示される置換基を有していてもよいフェニルオキシ基としては、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基又はハロゲン原子が置換していてもよいフェニルオキシ基が挙げられ、具体例としてメチルフェニルオキシ基、エチルフェニルオキシ基、イソプロピルフェニルオキシ基、メトキシフェニルオキシ基、エトキシフェニルオキシ基、クロロフェニルオキシ基、ブロモフェニルオキシ基、フルオロフェニルオキシ基等が挙げられる。
【0014】
更にR1 で示される置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基としては、ヒドロキシル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜3のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基又はシアノ基が置換していてもよいフェニルアルキルオキシ基、ナフチルアルキルオキシ基、ビフェニルアルキルオキシ基、インダニルオキシ基等が挙げられる。当該アラルキルオキシ基のアルキル基としては炭素数1〜6のアルキル基が挙げられ、これらのアラルキルオキシ基には置換基が1〜3個置換し得る。また、この置換基はアリール部、アルキル部のいずれに置換してもよい。当該置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基の具体例としては、塩素原子、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、メチル基、エチル基、ニトロ基、シアノ基及びトリフルオロメチル基から選ばれた1〜3個の基が置換していてもよいベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロポキシ基、ナフチルメトキシ基、ナフチルエトキシ基、ビフェニルメトキシ基、インダン−1−イルオキシ基等が挙げられる。
【0015】
また、R2 又はR3 で示される置換基を有していてもよい低級アルキル基において、アルキル基部としては、炭素数1〜6の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基が挙げられ、具体例としてメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。また、当該アルキル基部に置換しうる置換基としては、水酸基、ハロゲン原子が挙げられ、これらは、1種又は2種以上で合計1〜3個置換していてもよい。かかる置換基を有していてもよいアルキル基の具体例としては、クロロエチル基、ブロモエチル基、クロロプロピル基、ブロモプロピル基、クロロブチル基、ブロモブチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、クロロヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
【0016】
一般式(1)中、R2 又はR3 で示される置換基を有していてもよいフェニル基としては、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基又はハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基が挙げられ、具体例としてメチルフェニル基、エチルフェニル基、イソプロピルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオロフェニル基等が挙げられる。
【0017】
また、R2 又はR3 で示される置換基を有していてもよいアラルキル基としては、ヒドロキシル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜3のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基又はシアノ基が置換していてもよいフェニルアルキル基、ナフチルアルキル基、ビフェニルアルキル基、インダニル基等が挙げられる。当該アラルキル基のアルキル基としては炭素数1〜6のアルキル基が挙げられ、これらのアラルキル基には置換基が1〜3個置換し得る。また、この置換基はアリール基部、アルキル基部のいずれに置換してもよい。当該置換基を有していてもよいアラルキル基の具体例としては、塩素原子、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、メチル基、エチル基、ニトロ基、シアノ基及びトリフルオロメチル基から選ばれた1〜3個の基が置換していてもよいベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ビフェニルメチル基、インダン−1−イル基等が挙げられる。
【0018】
更に、R2 又はR3 で示される置換基を有していてもよい複素環式基としては、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のハロアルキル基又はハロゲン原子が置換していてもよいフリル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等が挙げられる。その具体例としては、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、塩素原子、フッ素原子及びトリフルオロメチル基から選ばれた基が置換していてもよいフリル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等が挙げられる。
【0019】
一般式(1)中、R4 で示される低級アルキル基としては、炭素数1〜6の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基が挙げられ、具体例としてメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。また、低級アルコキシカルボニル基としては、総炭素数2〜7の直鎖又は分岐鎖のアルコキシカルボニル基が挙げられ、具体例としてメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【0020】
本発明化合物(1)の塩としては、薬学的に許容し得る塩であれば特に制限されないが、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩;酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩;ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデック−7−エン(DBU)塩等の有機塩基塩が挙げられる。
【0021】
また、本発明化合物(1)には水和物、溶媒和物のいずれもが含まれる。
【0022】
本発明化合物(1)は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
【0023】
【化3】
【0024】
【化4】
【0025】
〔式中、R2、R3、X、m及びnは前記と同じものを示し、R1aはR1 における低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニルオキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基を示す。〕
【0026】
すなわち、化合物(2)に尿素を反応させることにより化合物(3)を得、次いでこれにオキシ塩化リンを反応させて化合物(4)を得る。これに4−t−ブチルベンゼンスルホンアミドカリウムを反応させることにより共通中間体化合物(5)が得られ、次いでこの化合物(5)に環状アミン化合物を反応させると化合物(6)が得られる。化合物(6)にグリコール〔HO(CH2)nCH2OH〕を反応させて化合物(7)を得、次いでこれを酸化することにより本発明化合物(1a)が得られる。化合物(1a)をエステル化することにより本発明化合物(1b)に変換することができ、本発明化合物(1a)にアミン類〔HNR2R3〕を反応させることにより本発明化合物(1c)を得ることができる。また、本発明化合物(1c)は、化合物(6)にヒドロキシ脂肪酸アミド〔HO(CH2)nCONR2R3〕を反応させることによっても得ることができる。ここで、化合物(2)から化合物(5)までの反応は、公知の手段により行なうことができる。
【0027】
化合物(5)から化合物(6)を得る方法:
化合物(5)と環状アミン化合物を、無溶媒下又はN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の溶媒中で反応させることにより化合物(6)が得られる。ここで、上記溶媒中に、ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム、水素化カリウム、カリウムtert−ブトキシド、炭酸カリウム等の塩基を存在せしめてもよい。
【0028】
化合物(6)から化合物(7)を得る方法:
化合物(6)とグリコールとを、DMF、DMSO等の溶媒中又は無溶媒下、ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム、水素化カリウム及びカリウムtert−ブトキシド等の塩基を加えて反応させることにより化合物(7)が得られる。
【0029】
化合物(6)から本発明化合物(1c)を得る方法:
化合物(6)とヒドロキシ脂肪酸アミドとを、ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムtert−ブトキシド、炭酸カリウム等の塩基の存在下に反応させることにより本発明化合物(1c)が得られる。
【0030】
化合物(7)から本発明化合物(1a)を得る方法:
例えばDMF、アセトン等の極性溶媒中で、ピリジニウムジクロメート(PDC)、ジョーンズ試薬に代表されるクロム酸、塩化ルテニウム−過ヨウ素酸ナトリウム等の酸化剤を用いて、化合物(7)を酸化することにより本発明化合物(1a)が得られる。
【0031】
本発明化合物(1a)から本発明化合物(1b)を得る方法:
(1)酸触媒(硫酸、塩酸、パラトルエンスルホン酸等)の使用、(2)脱水縮合剤(ジメチルアミノピリジンの存在下、あるいは非存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)や1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(WSC)等の脱水縮合剤)の使用、(3)塩化チオニルやオキザリルクロリド等を使用して酸クロリドを経由する方法、(4)クロル炭酸エチルやクロル炭酸イソブチル等を使用して混合酸無水物を経由する方法又は(5)塩化チオニル等でアルコール部を活性化する方法により本発明化合物(1a)をエステル化することにより本発明化合物(1b)を得ることができる。
【0032】
本発明化合物(1a)から本発明化合物(1c)を得る方法:
(イ)ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(WSC)等の脱水縮合剤を使用する方法、(ロ)上記の脱水縮合剤を使用して、生成する活性エステル(パラニトロフェニルエステル等のフェニルエステル、N−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、N−ヒドロキシスクシイミドエステル等)を経由する方法、(ハ)塩化チオニル、塩化オキザリル等を使用して酸クロリドを経由する方法、(ニ)クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル等を使用して混合酸無水物を経由する方法、(ホ)Woodward K試薬による方法、又は(ヘ)通常アミド化に使用される試薬(N−エチル−2′−ヒドロキシベンゾイソキサゾリウムトリフルオロホウ酸塩、N−エチル−5−フェニルイソキサゾリウム−3′−スルホン酸塩、1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキシキノリン、ベンゾトリアゾリル−N−ヒドロキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン化合物塩、ジフェニルホスホリルアジド)を用いる方法などにより、本発明化合物(1a)をアミド化すれば本発明化合物(1c)が得られる。
【0033】
本発明化合物(1)の代表的な化合物を下記表1に示す。なお表中、Meはメチル基、Etはエチル基、Phはフェニル基、iPrはイソプロピル基、tBuはtert−ブチル基を示す。
【0034】
【表1】
【0035】
【表2】
【0036】
本発明のピリミジン誘導体(1)又はその塩は、常法により、薬学的に許容される無機又は有機の担体を加えて、固体、半固体、液体等の種々の経口投与剤又は非経口投与剤とすることができる。
【0037】
経口投与のための製剤としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、軟・硬カプセル剤、散剤、細粒剤、粉剤、乳濁剤、シロップ剤、ペレット剤、エリキシル剤等が挙げられる。非経口投与のための製剤としては、注射剤、点滴剤、輸液、軟膏、ローション、トニック、スプレー、懸濁剤、油剤、乳剤、坐剤等が挙げられる。本発明の有効成分を製剤化するには、常法に従えばよいが、必要により界面活性剤、賦形剤、着色剤、着香料、保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張剤その他を適宜使用することができる。
【0038】
ピリミジン誘導体(1)又はその塩の1日の投与量は、その種類、治療ないし予防対象疾病の種類、投与方法、患者の年令、患者の症状、処理時間等によって相違するが、非経口的には皮下、静脈内、筋肉内又は直腸内においては0.01〜30mg/kg、特に0.1〜10mg/kg投与することが好ましい。経口的には、0.01〜100mg/kg、特に0.3〜30mg/kg投与することが望ましい。
【0039】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0040】
合成例1 4−t−ブチル−N−[2,6−ジクロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド(5)の合成
1) ナトリウム3.2g(160mmol)をエタノール200mlに溶解し、氷冷下、ジエチル(2−メトキシフェノキシ)マロネート(2)11.2g(160mmol)及び尿素2.6g(44mmol)を加えて加熱還流下4時間攪拌した。冷却後、エタノールを留去し、少量の水に溶かし塩酸酸性とした後、一夜室温にて放置した。析出した結晶をろ取して乾燥し、5−(2−メトキシフェノキシ)ピリミジン−2,4,6−トリオン(3)7.1gを得た。これにオキシ塩化リン70ml及びγ−コリジン14mlを加え、加熱還流下10時間攪拌した。オキシ塩化リンを留去し、残渣を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。これを水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製し、5−(2−メトキシフェノキシ)−2,4,6−トリクロロピリミジン(4)4.8g(収率39%)を無色固体として得た。
【0041】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):3.86(3H,s), 6.73(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),
6.90(1H,dt,J=1.5,8.1Hz), 7.00(1H,dd,J=1.5,7.3Hz),
7.13(1H,dt,J=1.5,7.3Hz)
【0042】
2) 5−(2−メトキシフェノキシ)−2,4,6−トリクロロピリミジン(4)4.8g(15.6mmol)をジメチルスルホキシド45mlに溶かし、氷冷下、4−t−ブチルベンゼンスルホンアミドカリウム8.0g(32mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を水に注ぎ塩酸酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。これを水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をエーテルで再結晶し、標題化合物4.9g(収率65%)を無色針状晶として得た。
【0043】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.35(9H,s), 3.92(3H,s),
6.78(1H,dd,J=1.7,8.3Hz), 6.89(1H,dt,J=1.7,7.3Hz),
7.03(1H,dd,J=1.7,8.3Hz), 7.13(1H,dt,J=1.7,7.3Hz),
7.51(2H,d,J=8.8Hz), 7.96(2H,d,J=8.8Hz)
IR(KBr)cm-1:3220, 2954, 1549, 1350, 1179
【0044】
合成例2 4−t−ブチル−N−[6−クロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリノ−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドの合成
4−t−ブチル−N−[2,6−ジクロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド(5)482mg(1.0mmol)をジメチルスルホキシド5mlに溶かし、これにモルホリン175mg(2.0mmol)を加えて100℃で一夜攪拌した。冷却後、反応液を水に注ぎ塩酸酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。これを水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製し、標題化合物240mg(収率45%)を白色粉末として得た。
【0045】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.33(9H,s), 3.64(8H,m), 4.04(3H,s),
6.88(1H,dt,J=1.5,8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=1.7,8.1Hz),
7.04(1H,dd,J=1.5,8.1Hz), 7.14(1H,dt,J=1.7,8.1Hz),
7.45(2H,d,J=8.8Hz), 7.80(2H,d,J=8.8Hz), 8.69(1H,s)
IR(KBr)cm-1:2965, 1605, 1540, 1495, 1440, 1340, 1115, 955, 755
【0046】
合成例3 4−t−ブチル−N−[6−(3−ヒドロキシプロピルオキシ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリノ−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドの合成
1,3−プロパンジオール580mgをジメチルスルホキシド15mlに溶かし、水素化ナトリウム297mg及び4−t−ブチル−N−[6−クロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリノ−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド1.1gを加え、120℃で4時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、0.5N塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)で精製し、白色粉末として標題化合物802mg(収率68%)を得た。
【0047】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.33(9H,s), 1.88(2H,qn,J=6.0Hz),
3.52-3.67(10H,m), 4.01(3H,s), 4.41(2H,t,J=6.0Hz),
6.84(1H,dt,J=1.7,8.1Hz), 6.94(1H,dd,J=1.7,8.1Hz),
6.99(1H,dd,J=1.7,8.2Hz), 7.08(1H,dt,J=1.7,8.2Hz),
7.45(2H,d,J=8.8Hz), 7.86(2H,d,J=8.8Hz), 8.52(1H,s)
IR(KBr)cm-1:3495, 2965, 1615, 1560, 1500, 1440, 1170, 1110, 1085,
755
【0048】
実施例1 3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリノ−4−ピリミジニルオキシ]プロピオニックアシッドの合成
4−t−ブチル−N−[6−(3−ヒドロキシプロピルオキシ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリノ−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド800mgをジメチルホルムアミド40mlに溶かし、ピリジニウムジクロメート2.63gを加えて室温で14時間攪拌した。酢酸エチルを加えて、0.5N塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=25:1)で精製し、白色粉末として標題化合物128mg(収率16%)を得た。
【0049】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.32(9H,s), 2.75(2H,t,J=6.4Hz),
3.52-3.67(8H,m), 4.01(3H,s), 4.53(2H,t,J=6.4Hz),
6.81(1H,dt,J=1.5,7.6Hz), 6.93-7.09(3H,m), 7.44(2H,d,J=8.6Hz),
7.84(2H,d,J=8.6Hz)
IR(KBr)cm-1:3210, 2965, 1720, 1615, 1560, 1500, 1440, 1250, 1170,
1110, 1085, 750
【0050】
実施例2 N−(2−イソプロピルフェニル)−3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリノ−4−ピリミジニルオキシ]プロピオンアミドの合成
3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリノ−4−ピリミジニルオキシ]プロピオニックアシッド80mgをジメチルホルムアミド−塩化メチレン(1:1)6mlに溶かし、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物42.2mg、2−イソプロピルアニリン133.2mg及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩32.6mgを加えて室温で一夜攪拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルを加えて飽和重曹水、0.5N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)で精製し、無色油状物として標題化合物97.2mg(収率100%)を得た。
【0051】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.09(6H,d,J=6.8Hz), 1.32(9H,s),
2.76(2H,t,J=5.7Hz), 2.89(1H,sep,J=6.8Hz), 3.60(8H,m), 3.90(3H,s),
4.66(2H,t,J=5.7Hz), 6.68(1H,dt,J=1.2,7.7Hz), 6.86-7.04(3H,m),
7.10-7.26(3H,m), 7.45(2H,d,J=8.5Hz), 7.50(1H,m), 7.82(2H,d,J=8.5Hz),
8.70(1H,s)
IR(KBr)cm-1:2965, 1670, 1615, 1560, 1520, 1500, 1440, 1340, 1250,
1170, 1085, 755
【0052】
実施例3 N−(2−ピリジル)−3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリノ−4−ピリミジニルオキシ]プロピオンアミドの合成
3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリノ−4−ピリミジニルオキシ]プロピオニックアシッド121mgを塩化メチレン0.9mlに溶かし、塩化オキザリル27mg及びジメチルホルムアミド1滴を加えて室温で30分攪拌後、2−アミノピリジン38mgを加えて室温で一夜攪拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルを加えて0.5N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、白色粉末として標題化合物51mg(収率37%)を得た。
【0053】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.32(9H,s), 3.53-3.67(8H,m), 3.95(3H,s),
4.63(1H,t,J=6.1Hz), 6.62(1H,ddd,J=2.4,6.6,8.1Hz), 6.84-6.97(3H,m),
7.03(1H,ddd,J=1.0,4.9,7.3Hz), 7.44(2H,d,J=8.6Hz),
7.68(1H,dt,J=2.0,7.3Hz), 7.83(2H,d,J=8.6Hz), 8.14(1H,d,J=8.6Hz),
8.23(2H,m), 8.68(1H,brs)
IR(KBr)cm-1:2965, 1700, 1615, 1560, 1435, 1300, 1170, 1110, 1085,
750
【0054】
合成例4 4−t−ブチル−N−[6−クロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(4−フェニルピペラジニル)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドの合成
4−t−ブチル−N−[2,6−ジクロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド(5)と1−フェニルピペラジンより合成例2と同様の方法で標題化合物を得た。
【0055】
合成例5 4−t−ブチル−N−[6−(3−ヒドロキシプロピルオキシ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(4−フェニルピペラジニル)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドの合成
4−t−ブチル−N−[6−クロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(4−フェニルピペラジニル)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドと1,3−プロパンジオールより合成例3と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として得た。
【0056】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.31(9H,s), 1.90(2H,sep,J=5.9Hz),
3.13(4H,t,J=4.6Hz), 3.60(2H,t,J=5.9Hz), 3.78(4H,t,J=4.6Hz),
4.45(2H,t,J=5.9Hz), 6.81-7.11(8H,m), 7.31(1H,d,J=7.3Hz),
7.47(2H,d,J=8.3Hz), 7.89(2H,d,J=8.3Hz)
【0057】
実施例4 3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(4−フェニルピペラジニル)−4−ピリミジニルオキシ]プロピオニックアシッドの合成
4−t−ブチル−N−[6−(3−ヒドロキシプロピルオキシ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(4−フェニルピペラジニル)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドより実施例1と同様の方法で標題化合物を淡黄色固体として得た。
【0058】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.31(9H,s), 2.71(2H,t,J=5.7Hz),
3.80-4.11(8H,br), 4.02(3H,s), 4.62(2H,t,J=5.7Hz), 6.70-7.36(9H,m),
7.51(2H,d,J=8.5Hz), 7.85(2H,d,J=8.5Hz), 8.31(1H,s), 9.33(1H,s)
【0059】
実施例5 N−(2−イソプロピルフェニル)−3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(4−フェニルピペラジニル)−4−ピリミジニルオキシ]プロピオンアミドの合成
3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(4−フェニルピペラジニル)−4−ピリミジニルオキシ]プロピオニックアシッドと2−イソプロピルアニリンより実施例2と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として得た。
【0060】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.13(6H,d,J=6.3Hz), 1.31(9H,s),
2.92(2H,t,J=5.7Hz), 3.00(1H,sep,J=6.3Hz), 3.90-4.12(8H,m),
4.02(3H,s), 4.79(2H,t,J=7.5Hz), 6.87(1H,t,J=6.0Hz),
6.96-7.57(11H,m), 7.51(2H,d,J=8.6Hz), 7.85(2H,d,J=8.6Hz)
【0061】
合成例6 4−t−ブチル−N−[6−クロロ−2−(4−イソプロピルピペラジニル)−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドの合成
4−t−ブチル−N−[2,6−ジクロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド(5)と1−イソプロピルピペラジンより合成例2と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として得た。
【0062】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.12(6H,d,J=6.3Hz), 1.21(9H,s),
2.63-3.41(9H,br), 3.76(3H,s), 6.30(1H,dd,J=1.5,7.8Hz),
6.73(1H,dt,J=1.5,7.8Hz), 6.85(1H,dt,J=1.5,7.8Hz),
6.96(1H,dd,J=1.5,7.8Hz), 7.36(2H,d,J=8.3Hz), 7.51(2H,d,J=8.3Hz)
【0063】
合成例7 4−t−ブチル−N−[6−(3−ヒドロキシプロピルオキシ)−2−(4−イソプロピルピペラジニル)−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドの合成
4−t−ブチル−N−[6−クロロ−2−(4−イソプロピルピペラジニル)−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドと1,3−プロパンジオールより合成例3と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として得た。
【0064】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.06(6H,d,J=6.6Hz), 1.32(9H,s),
1.88(2H,t,J=6.1Hz), 2.50(4H,t,J=4.9Hz), 2.76(1H,sep,J=6.6Hz),
3.58(2H,t,J=6.1Hz), 3.66(4H,t,J=4.9Hz), 4.00(3H,s),
4.41(2H,t,J=6.1Hz), 6.77-7.14(4H,m), 7.45(2H,d,J=8.7Hz),
7.87(2H,d,J=8.7Hz)
【0065】
実施例6 3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−2−(4−イソプロピルピペラジニル)−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニルオキシ]プロピオニックアシッドの合成
4−t−ブチル−N−[6−(3−ヒドロキシプロピルオキシ)−2−(4−イソプロピルピペラジニル)−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドより実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
【0066】
実施例7 N−(2−イソプロピルフェニル)−3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−2−(4−イソプロピルピペラジニル)−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニルオキシ]プロピオンアミドの合成
3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−2−(4−イソプロピルピペラジニル)−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニルオキシ]プロピオニックアシッドと2−イソプロピルアニリンより実施例2と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として得た。
【0067】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.12(6H,d,J=6.8Hz), 1.24(6H,d,J=6.8Hz),
1.32(9H,s), 2.70(4H,t,J=4.9Hz), 2.91-3.28(4H,m), 3.31(4H,t,J=4.9Hz),
4.03(3H,s), 4.91(2H,t,J=7.1Hz), 6.60-7.25(8H,m), 7.52(2H,d,J=8.6Hz),
7.87(2H,d,J=8.6Hz)
【0068】
合成例8 4−t−ブチル−N−[6−クロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(4−メチルピペラジニル)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドの合成
4−t−ブチル−N−[2,6−ジクロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド(5)とN−メチルピペラジンより合成例2と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として得た。
【0069】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.33(9H,s), 2.31(3H,s), 2.36(4H,t,J=4.6Hz),
3.68(4H,t,J=4.6Hz), 4.04(3H,s), 6.88(1H,dt,J=1.5,6.4Hz),
6.96(1H,dd,J=1.5,6.4Hz), 7.04(1H,dd,J=1.5,6.5Hz),
7.11(1H,dt,J=1.5,6.5Hz)
【0070】
合成例9 4−t−ブチル−N−[6−(3−ヒドロキシプロピルオキシ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(4−メチルピペラジニル)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドの合成
4−t−ブチル−N−[6−クロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(4−メチルピペラジニル)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドと1,3−プロパンジオールより合成例3と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として得た。
【0071】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.32(9H,s), 1.84-1.92(2H,m), 2.31(3H,s),
2.36(4H,t,J=4.9Hz), 3.58(2H,t,J=6.0Hz), 3.64(4H,t,J=4.9Hz),
4.01(3H,s), 4.41(2H,t,J=6.0Hz), 6.84(1H,dt,J=1.5,7.1Hz),
6.94(1H,dd,J=1.5,7.1Hz), 6.99(1H,dd,J=1.5,7.1Hz),
7.07(1H,dt,J=1.5,7.1Hz), 7.45(2H,d,J=8.6Hz), 7.87(2H,d,J=8.6Hz)
【0072】
実施例8 3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(4−メチルピペラジニル)−4−ピリミジニルオキシ]プロピオニックアシッドの合成
4−t−ブチル−N−[6−(3−ヒドロキシプロピルオキシ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(4−メチルピペラジニル)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドより実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
【0073】
実施例9 N−(2−イソプロピルフェニル)−3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(4−メチルピペラジニル)−4−ピリミジニルオキシ]プロピオンアミドの合成
3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(4−メチルピペラジニル)−4−ピリミジニルオキシ]プロピオニックアシッドと2−イソプロピルアニリンより実施例2と同様の方法で標題化合物を淡黄色固体として得た。
【0074】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.13(6H,d,J=6.8Hz), 1.32(9H,s), 2.32(3H,s),
2.49(4H,t,J=4.9Hz), 2.90(2H,t,J=5.8Hz), 2.99(1H,sep,J=6.8Hz),
3.60(4H,t,J=4.9Hz), 4.01(3H,s), 4.75(2H,t,J=5.8Hz), 6.71-7.15(8H,m),
7.55(2H,d,J=8.7Hz), 7.88(2H,d,J=8.7Hz)
【0075】
合成例10 4−t−ブチル−N−[6−クロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(4−メチルホモピペラジニル)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドの合成
4−t−ブチル−N−[2,6−ジクロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド(5)とN−メチルホモピペラジンより合成例2と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として得た。
【0076】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.32(9H,s), 1.98-2.10(2H,br), 2.45(3H,s),
2.65-2.81(4H,br), 3.61-3.88(4H,br), 4.04(3H,s), 6.87-7.16(4H,m),
7.46(2H,t,J=8.3Hz), 7.79(2H,d,J=8.3Hz)
【0077】
合成例11 4−t−ブチル−N−[6−(3−ヒドロキシプロピルオキシ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(4−メチルホモピペラジニル)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドの合成
4−t−ブチル−N−[6−クロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(4−メチルホモピペラジニル)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドと1,3−プロパンジオールより合成例3と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として得た。
【0078】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.33(9H,s), 1.81-1.99(4H,m), 1.32(9H,s),
2.36(3H,s), 2.44-2.60(4H,br), 3.59(2H,t,J=6.1Hz), 3.64-3.79(4H,br),
4.01(3H,s), 4.43(2H,t,J=6.1Hz), 6.85(1H,t,J=8.1Hz), 6.95-7.11(3H,m),
7.46(2H,d,J=8.5Hz), 7.86(2H,d,J=8.5Hz)
【0079】
実施例10 3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(4−メチルホモピペラジニル)−4−ピリミジニルオキシ]プロピオニックアシッドの合成
4−t−ブチル−N−[6−(3−ヒドロキシプロピルオキシ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(4−メチルホモピペラジニル)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドより実施例1と同様の方法で標題化合物を得た。
【0080】
実施例11 N−(2−イソプロピルフェニル)−3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(4−メチルホモピペラジニル)−4−ピリミジニルオキシ]プロピオンアミドの合成
3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(4−メチルホモピペラジニル)−4−ピリミジニルオキシ]プロピオニックアシッドと2−イソプロピルアニリンより実施例2と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として得た。
【0081】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.13(6H,d,J=6.8Hz), 1.33(9H,s),
1.85-2.01(2H,br), 2.36(3H,s), 2.49-2.89(6H,m), 2.99(1H,sep,J=6.8Hz),
3.60-3.85(4H,br), 4.00(3H,s), 4.75(2H,t,J=5.9Hz), 6.89-7.25(8H,m),
7.48(2H,d,J=8.5Hz), 7.86(2H,d,J=8.5Hz)
【0082】
合成例12 4−t−ブチル−N−[6−クロロ−2−(4−ホルミルピペラジニル)−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドの合成
4−t−ブチル−N−[2,6−ジクロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド(5)と1−ホルミルピペラジンより合成例2と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として得た。
【0083】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.33(9H,s), 3.33(2H,t,J=4.9Hz),
3.50(2H,t,J=4.9Hz), 3.65(2H,t,J=4.9Hz), 3.72(2H,t,J=4.9Hz),
4.04(3H,s), 6.89(1H,dt,J=1.5,7.1Hz), 6.98(1H,dd,J=1.5,7.1Hz),
7.05(1H,dd,J=1.5,7.1Hz), 7.15(1H,dt,J=1.5,7.1Hz),
7.47(2H,d,J=8.5Hz), 7.81(2H,d,J=8.5Hz), 8.12(1H,s)
【0084】
合成例13 4−t−ブチル−N−[2−(4−ホルミルピペラジニル)−6−(3−ヒドロキシプロピルオキシ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドの合成
4−t−ブチル−N−[6−クロロ−2−(4−ホルミルピペラジニル)−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドと1,3−プロパンジオールより合成例3と同様の方法で標題化合物を淡黄色固体として得た。
【0085】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.31(9H,s), 1.87(1H,m), 3.03(4H,brs),
3.57(2H,t,J=5.9Hz), 3.82(4H,brs), 3.99(3H,s), 4.38(2H,t,J=5.9Hz),
6.83(1H,dt,J=1.5,8.1Hz), 6.92(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),
6.98(1H,dd,J=1.5,8.1Hz), 7.06(1H,dt,J=1.5,8.1Hz),
7.45(2H,d,J=8.5Hz), 7.82(2H,d,J=8.5Hz)
【0086】
合成例14 4−t−ブチル−N−[2−(4−ホルミルピペラジニル)−6−(3−ヒドロキシプロピルオキシ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドの合成
4−t−ブチル−N−[6−(3−ヒドロキシプロピルオキシ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−ピペラジニル−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド80mg(0.14mmol)、WSC・HCl 61.6mg(0.28mmol)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール75.6mg(0.56mmol)及びギ酸6.5mg(0.15mmol)をジメチルホルムアミド−塩化メチレン(1:1)1mlに溶かし、室温で一夜攪拌した。反応液を水に注ぎ塩酸酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。これを水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)で精製し、標題化合物20mg(収率23.8%)を淡黄色油状物として得た。
【0087】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.33(9H,s), 1.82-1.95(2H,m),
3.29(2H,t,J=4.9Hz), 3.47(2H,t,J=4.9Hz), 3.53-3.78(6H,m), 4.01(3H,s),
4.41(2H,t,J=6.1Hz), 6.82-7.11(4H,m), 7.47(2H,d,J=8.8Hz),
7.86(2H,d,J=8.8Hz), 8.10(1H,s)
【0088】
実施例12 3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−2−(4−ホルミルピペラジニル)−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニルオキシ]プロピオニックアシッドの合成
4−t−ブチル−N−[2−(4−ホルミルピペラジニル)−6−(3−ヒドロキシプロピルオキシ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドより実施例1と同様の方法で標題化合物を淡黄色固体として得た。
【0089】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.31(9H,s), 2.78(2H,t,J=6.6Hz),
3.27(2H,t,J=6.3Hz), 3.41(2H,t,J=6.3Hz), 3.67-3.79(4H,m), 4.04(3H,s),
4.37(2H,t,J=6.6Hz), 6.73(1H,dd,J=1.5,8.0Hz),
6.86(1H,dt,J=1.5,8.0Hz), 7.05(1H,dd,J=1.5,8.0Hz),
7.10(1H,dt,J=1.5,8.0Hz), 7.45(2H,d,J=8.6Hz), 7.81(2H,d,J=8.6Hz),
8.01(1H,s)
【0090】
実施例13 N−(2−イソプロピルフェニル)−3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−2−(4−ホルミルピペラジニル)−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニルオキシ]プロピオンアミドの合成
3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−2−(4−ホルミルピペラジニル)−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニルオキシ]プロピオニックアシッドと2−イソプロピルアニリンより実施例2と同様の方法で標題化合物を無色固体として得た。
【0091】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.10(6H,d,J=7.1Hz), 1.32(9H,s),
2.77(2H,t,J=5.7Hz), 2.89(1H,sep,J=7.1Hz), 3.26(2H,brs),
3.45(2H,brs), 3.57-3.79(4H,br), 3.94(3H,s), 4.68(2H,t,J=5.7Hz),
6.68(1H,m), 6.82-7.29(7H,m), 7.46(2H,d,J=8.3Hz),
7.82(2H,d,J=8.3Hz), 8.09(1H,s)
【0092】
合成例15 4−t−ブチル−N−[2−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジニル)−6−(3−ヒドロキシプロピルオキシ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドの合成
4−t−ブチル−N−[6−(3−ヒドロキシプロピルオキシ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−ピペラジニル−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド55mg(0.096mmol)をクロロホルム2mlに溶かし、N,N−ジメチルアミノピリジン1.5mg(0.01mmol)、ジ−t−ブチルジカルボネート21.8mg(0.1mmol)を加え室温で一夜攪拌した。反応液を水に注ぎクロロホルムで抽出した。これを水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物61mg(収率94%)を淡黄色油状物として得た。
【0093】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.33(9H,s), 1.48(9H,s), 1.86-1.94(2H,m),
3.35(4H,brs), 3.52-3.61(6H,m), 4.01(3H,s), 4.42(2H,t,J=6.1Hz),
6.84(1H,dt,J=1.7,8.1Hz), 6.95(1H,dd,J=1.7,8.1Hz),
6.99(1H,dd,J=1.7,8.1Hz), 7.08(1H,dt,J=1.7,8.1Hz),
7.47(2H,d,J=8.5Hz), 7.86(2H,d,J=8.5Hz)
IR(KBr)cm-1:3020, 2401, 1522, 1212, 1047
【0094】
実施例14 3−[2−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジニル)−6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニルオキシ]プロピオニックアシッドの合成
4−t−ブチル−N−[2−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジニル)−6−(3−ヒドロキシプロピルオキシ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドより実施例1と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として得た。
【0095】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.33(9H,s), 1.48(9H,s), 2.75(2H,t,J=6.4Hz),
3.34(4H,brs), 3.56(4H,brs), 4.01(3H,s), 4.53(2H,t,J=6.4Hz),
6.82(1H,t,J=7.1Hz), 6.94-7.06(3H,m), 7.46(2H,d,J=8.8Hz),
7.85(2H,d,J=8.8Hz)
【0096】
実施例15 N−(2−イソプロピルフェニル)−3−[2−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジニル)−6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニルオキシ]プロピオンアミドの合成
3−[2−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジニル)−6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニルオキシ]プロピオニックアシッドと2−イソプロピルアニリンより実施例2と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として得た。
【0097】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.10(6H,d,J=6.8Hz), 1.33(9H,s), 1.48(9H,s),
2.77(2H,t,J=6.4Hz), 2.89(1H,sep,J=6.8Hz), 3.33(4H,brs),
3.58(4H,brs), 3.92(3H,s), 4.67(2H,t,J=6.4Hz), 6.69(1H,m),
6.89-7.25(7H,m), 7.45(2H,d,J=8.3Hz), 7.83(2H,d,J=8.3Hz)
【0098】
実施例16 N−(1−フェニルエチル)−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−2−(4−ホルミルピペラジニル)−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニルオキシ]アセタミドの合成
N−(1−フェニルエチル)−ヒドロキシアセタミド50mg(0.3mmol)をジメチルスルホキシド0.56mlに溶かし、ナトリウム11.5mg(0.5mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。これに4−t−ブチル−N−[6−クロロ−2−(4−ホルミルピペラジニル)−5−(2−メトキシフェノキシ)−4−ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド56mg(0.1mmol)を加え、120℃で1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ塩酸酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。
これを水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製し、標題化合物23.8mg(収率34%)を淡黄色油状物として得た。
【0099】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.18(3H,d,J=7.1Hz), 1.22(9H,s),
3.04-3.12(2H,m), 3.26-3.35(2H,m), 3.37-3.49(4H,m), 3.80(3H,s),
4.58(2H,s), 4.97(1H,m), 6.63-6.73(2H,m), 6.84(1H,dd,J=1.5,7.8Hz),
6.89-6.98(3H,m), 7.03-7.11(3H,m), 7.39(2H,d,J=8.5Hz),
7.77(2H,d,J=8.5Hz), 7.96(1H,s)
【0100】
実施例17 N−(2−エチルフェニル)−3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリノ−4−ピリミジニルオキシ]プロピオンアミドの合成
3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリノ−4−ピリミジニルオキシ]プロピオニックアシッドと2−エチルアニリンより実施例2と同様の方法で標題化合物を無色油状物として得た。
【0101】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.08(3H,t,J=7.6Hz), 1.32(9H,s),
2.41(2H,q,J=7.6Hz), 2.74(2H,t,J=5.7Hz), 3.60(8H,m), 3.88(3H,s),
4.64(2H,t,J=5.7Hz), 6.66(1H,m), 6.85-6.94(2H,m), 7.14-7.26(4H,m),
7.44(2H,d,J=8.8Hz), 7.59(1H,d,J=7.8Hz), 7.82(2H,d,J=8.8Hz),
8.65(1H,brs)
IR(KBr)cm-1:2970, 1670, 1615, 1560, 1500, 1440, 1340, 1250, 1170,
1110, 1080, 750
【0102】
実施例18 N−(2,6−ジメチルフェニル)−3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリノ−4−ピリミジニルオキシ]プロピオンアミドの合成
3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリノ−4−ピリミジニルオキシ]プロピオニックアシッドと2,6−ジメチルアニリンより実施例3と同様の方法で標題化合物を無色油状物として得た。
【0103】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.33(9H,s), 2.02(6H,s), 2.71(2H,t,J=5.7Hz),
3.65(8H,m), 3.67(3H,s), 4.61(2H,t,J=5.7Hz), 6.67-6.73(2H,m),
6.81-6.85(2H,m), 6.88-7.09(3H,m), 7.45(2H,d,J=8.8Hz),
7.85(2H,d,J=8.8Hz), 8.45(1H,brs)
IR(KBr)cm-1:2965, 1670, 1595, 1565, 1500, 1440, 1335, 1250, 1170,
1115, 1085, 760
【0104】
実施例19 N−(2−メトキシフェニル)−3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリノ−4−ピリミジニルオキシ]プロピオンアミドの合成
3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリノ−4−ピリミジニルオキシ]プロピオニックアシッドと2−メトキシアニリンより実施例2と同様の方法で標題化合物を無色油状物として得た。
【0105】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.29(9H,s), 2.40(2H,t,J=6.1Hz), 3.56(8H,m),
3.70(3H,s), 3.93(3H,s), 4.62(2H,t,J=6.1Hz), 6.55(1H,m),
6.78(1H,d,J=8.1Hz), 6.80-7.01(5H,m), 7.31(2H,d,J=8.6Hz),
7.78(2H,d,J=8.6Hz), 7.83(1H,m), 8.28(1H,d,J=7.8Hz)
IR(KBr)cm-1:2965, 1685, 1600, 1560, 1500, 1440, 1335, 1250, 1170,
1115, 1085, 750
【0106】
実施例20 N−(4−イソプロピルフェニル)−3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリノ−4−ピリミジニルオキシ]プロピオンアミドの合成
3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリノ−4−ピリミジニルオキシ]プロピオニックアシッドと4−イソプロピルアニリンより実施例2と同様の方法で標題化合物を無色油状物として得た。
【0107】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.22(6H,d,J=6.8Hz), 1.32(9H,s),
2.66(2H,t,J=5.9Hz), 2.86(1H,sep,J=6.8Hz), 3.50-3.65(8H,m),
3.86(3H,s), 4.59(2H,t,J=5.9Hz), 6.63(1H,dt,J=7.7,1.5Hz),
6.81-6.98(3H,m), 7.11(2H,d,J=8.5Hz), 7.27(2H,d,J=8.5Hz),
7.43(2H,d,J=8.8Hz), 7.82(2H,d,J=8.8Hz), 8.71(1H,brs)
IR(KBr)cm-1:2960, 1690, 1615, 1560, 1495, 1440, 1340, 1250, 1170,
1110, 1085, 750
【0108】
実施例21 N−(3−イソプロピルフェニル)−3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリノ−4−ピリミジニルオキシ]プロピオンアミドの合成
3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリノ−4−ピリミジニルオキシ]プロピオニックアシッドと3−イソプロピルアニリンより実施例2と同様の方法で標題化合物を無色油状物として得た。
【0109】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.21(6H,d,J=7.1Hz), 1.32(9H,s),
2.69(2H,t,J=6.0Hz), 2.84(1H,sep,J=7.1Hz), 3.50-3.65(8H,m),
3.93(3H,s), 4.62(2H,t,J=6.0Hz), 6.64(1H,dt,J=7.6,1.5Hz),
6.85-7.01(4H,m), 7.14-7.22(2H,m), 7.30(1H,brs), 7.43(2H,d,J=8.8Hz),
7.82(2H,d,J=8.8Hz), 8.72(1H,brs)
IR(KBr)cm-1:2965, 1700, 1615, 1560, 1495, 1440, 1340, 1250, 1170,
1115, 1085, 755
【0110】
実施例22 メチル 3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリノ−4−ピリミジニルオキシ]プロピオネートの合成
3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリノ−4−ピリミジニルオキシ]プロピオニックアシッド50mgにメタノール0.5ml及び濃硫酸2滴を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール(30:1))にて精製し、無色油状物として標題化合物46mg(収率90%)を得た。
【0111】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.32(9H,s), 2.71(2H,t,J=6.4Hz), 3.62(3H,s),
3.52-3.69(8H,m), 4.02(3H,s), 4.54(2H,t,J=6.4Hz),
6.84(1H,ddd,J=8.1,7.3,1.5Hz), 6.99(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),
7.00(1H,dd,J=8.1,1.5Hz), 7.08(1H,ddd,J=8.1,7.3,1.5Hz),
7.44(2H,d,J=8.8Hz), 7.84(2H,d,J=8.8Hz), 8.70(1H,brs)
IR(KBr)cm-1:2965, 1740, 1615, 1560, 1500, 1440, 1340, 1250, 1170,
1115, 1085, 750
【0112】
実施例23 ベンジル 3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリノ−4−ピリミジニルオキシ]プロピオネートの合成
3−[6−(4−t−ブチルフェニルスルホニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリノ−4−ピリミジニルオキシ]プロピオニックアシッドとベンジルアルコールより実施例22と同様の方法で標題化合物を無色油状物として得た。
【0113】
1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS):1.32(9H,s), 2.75(2H,t,J=6.4Hz), 3.62(3H,s),
3.50-3.65(8H,m), 4.01(3H,s), 4.56(2H,t,J=6.4Hz), 5.04(2H,s),
6.80(1H,ddd,J=8.1,7.3,1.5Hz), 6.97(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),
6.98(1H,dd,J=8.1,1.5Hz), 7.06(1H,ddd,J=8.3,7.3,1.5Hz), 7.30(5H,m),
7.44(2H,d,J=8.5Hz), 7.84(2H,d,J=8.5Hz), 8.70(1H,brs)
IR(KBr)cm-1:2965, 1740, 1595, 1500, 1440, 1340, 1250, 1170, 1110,
1085, 750
【0114】
試験例1 エンドセリン結合阻害実験
ブタ胸部大動脈平滑筋からの粗受容体膜標本(ETA)の調製:
ブタ胸部大動脈を脂肪組織から切除遊離して、ガーゼで内皮を剥離し、細かく裁断後、3倍量の0.25Mシュークロース、3mMのエチレンジアミンテトラアセチックアシッド、5μg/mlアプロチニン、10μg/mlペプスタチンA、10μg/mlロイペプチン及び0.1μMパラアミジノフェニルメタンスルホニルフルオリドを含むトリス−塩酸緩衝液(pH7.4)(緩衝液A)を加えてホモジネートした。1,000×gで30分間遠心後、更に上清は100,000×gで30分間遠心し、沈殿を緩衝液Aに懸濁させ、再度100,000×gで30分間遠心した。得られた沈殿は緩衝液Aに懸濁させ−80℃にて保存した。
【0115】
125I−エンドセリン−1結合検定:
上記膜標本1μlを125I−エンドセリン−1(2×10-11M)、及び種々の濃度の検体と共に、全量250μlの0.5%ウシ血清アルブミンを含む50mMトリス−塩酸緩衝液(pH7.4)の中で、25℃で2時間インキュベートし、HVPP濾紙(ポアーサイズ0.45μm:ミリポア)で濾過し、冷却した緩衝液Aで4回洗浄した後、濾紙をガンマーカウンター(アロカオートウエルガンマーシステムARC−251)で計数した。
【0116】
ラット脳からの粗受容体膜標本(ETB)の調製と125I−エンドセリン−1の検定:
ラット脳組織を裁断後、上記ブタ胸部大動脈の場合と同様の方法で、粗受容体膜標本を調製した。また125I−エンドセリン−1結合検定も上記と同様に行なった。
上記の方法で行なった両受容体に対するエンドセリン結合阻害実験の結果を表2に示す。
【0117】
【表3】
【0118】
【発明の効果】
本発明の新規なピリミジン誘導体(1)は、非常に強い血管収縮作用を持つエンドセリンに対して強い結合阻害活性を有する。よって、エンドセリンの関与する種々の疾患、すなわち、虚血性心筋梗塞、鬱血性心不全、不整脈、不安定狭心症等の心疾患;喘息等の気道疾患;肺高血圧、腎性高血圧等の高血圧;臓器の手術又は移植時に起きる臓器の機能低下;クモ膜下出血、PTCA後の再狭窄、血管れん縮等の循環器疾患;急性及び慢性の腎不全等の腎疾患;糖尿病、高脂血症等、血管障害を伴う諸疾患;動脈硬化症;アルコール性肝障害等の肝疾患;胃粘膜障害等の胃腸疾患;その他骨疾患、前立腺肥大症、排尿障害等に対する治療薬として有効である。
Claims (5)
- 請求項1記載のピリミジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
- エンドセリンの作用によって生じる疾患を予防又は治療するためのものである請求項2記載の医薬。
- エンドセリンの作用によって生じる疾患が、循環器系疾患である請求項3記載の医薬。
- 請求項1記載のピリミジン誘導体又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
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WO1999036408A1 (en) * | 1998-01-19 | 1999-07-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel pyrimidine derivatives |
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