JPH09132568A - ピリミジン誘導体 - Google Patents
ピリミジン誘導体Info
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- JPH09132568A JPH09132568A JP23292496A JP23292496A JPH09132568A JP H09132568 A JPH09132568 A JP H09132568A JP 23292496 A JP23292496 A JP 23292496A JP 23292496 A JP23292496 A JP 23292496A JP H09132568 A JPH09132568 A JP H09132568A
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- group
- methoxyphenoxy
- compound
- synthesis
- butyl
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 次の一般式（１）
【化１】
〔式中、Ｒ1 は水酸基、低級アルコキシ、フェニルオキ
シ、アラルキルオキシ又は−ＮＲ2Ｒ3 、Ｘは酸素原子
又はＮ−Ｒ4 、ｍは２又は３を、ｎは１又は２を（Ｒ2
又はＲ3 は水素原子、水酸基、低級アルキル基、フェニ
ル基、アラルキル基又は複素環式基を示し、Ｒ4 は低級
アルキル基、フェニル基、ホルミル基又は低級アルコキ
シカルボニル基を示す）〕で表わされるピリミジン誘導
体又はその塩及びこれを有効成分とする医薬。 【効果】 強い血管収縮作用を持つエンドセリンに対し
て強い阻害活性を有し、循環器障害等の治療に有用であ
る。
シ、アラルキルオキシ又は−ＮＲ2Ｒ3 、Ｘは酸素原子
又はＮ−Ｒ4 、ｍは２又は３を、ｎは１又は２を（Ｒ2
又はＲ3 は水素原子、水酸基、低級アルキル基、フェニ
ル基、アラルキル基又は複素環式基を示し、Ｒ4 は低級
アルキル基、フェニル基、ホルミル基又は低級アルコキ
シカルボニル基を示す）〕で表わされるピリミジン誘導
体又はその塩及びこれを有効成分とする医薬。 【効果】 強い血管収縮作用を持つエンドセリンに対し
て強い阻害活性を有し、循環器障害等の治療に有用であ
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なピリミジン
誘導体又はその塩、並びにこれを有効成分として含有す
る医薬に関する。
誘導体又はその塩、並びにこれを有効成分として含有す
る医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】強力な血管収縮作用や血圧上昇作用を有
するエンドセリンは、虚血性心筋梗塞、鬱血性心不全、
不整脈、不安定狭心症等の心疾患；喘息等の気道疾患；
肺高血圧、腎性高血圧等の高血圧；臓器の手術又は移植
時に起きる臓器の機能低下；クモ膜下出血、ＰＴＣＡ後
の再狭窄、血管れん縮等の循環器疾患；急性及び慢性の
腎不全等の腎疾患；糖尿病、高脂血症等、血管障害を伴
う諸疾患；動脈硬化症；アルコール性肝障害等の肝疾
患；胃粘膜障害等の胃腸疾患；その他骨疾患、前立腺肥
大症、排尿障害等の原因物質と考えられている〔最新医
学，９４，３３５−４３１（１９９４）、医学のあゆ
み，１６８，６７５−６９２，（１９９４）、医学のあ
ゆみ，１７０，３５７，（１９９４）〕。
するエンドセリンは、虚血性心筋梗塞、鬱血性心不全、
不整脈、不安定狭心症等の心疾患；喘息等の気道疾患；
肺高血圧、腎性高血圧等の高血圧；臓器の手術又は移植
時に起きる臓器の機能低下；クモ膜下出血、ＰＴＣＡ後
の再狭窄、血管れん縮等の循環器疾患；急性及び慢性の
腎不全等の腎疾患；糖尿病、高脂血症等、血管障害を伴
う諸疾患；動脈硬化症；アルコール性肝障害等の肝疾
患；胃粘膜障害等の胃腸疾患；その他骨疾患、前立腺肥
大症、排尿障害等の原因物質と考えられている〔最新医
学，９４，３３５−４３１（１９９４）、医学のあゆ
み，１６８，６７５−６９２，（１９９４）、医学のあ
ゆみ，１７０，３５７，（１９９４）〕。
【０００３】エンドセリンの種々の作用は、エンドセリ
ンが体内の種々の臓器において、その受容体に結合する
ことによって惹起され、エンドセリンによる血管収縮は
少なくとも２種類の受容体（ＥＴA 及びＥＴB 受容体）
を介して引き起こされることが明らかになってきた。従
って、エンドセリンの両受容体への結合を阻害する化合
物は、エンドセリンが関与しているこれらの疾病の治療
剤として有用であると考えられ、これまで、エンドセリ
ン拮抗作用を有する種々の化合物が報告されている
〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，２５８５（１９９
３）、Ｎａｔｕｒｅ，３６５，７５９，（１９９３）、
Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，８８，１−３１６（１９９
４）、最新医学，９４，４２４−４３１（１９９４）、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，１５５３（１９９
４）、特開平５−２２２００３号公報、特開平６−２１
１８１０号公報、特開平７−１７９７２号公報、特開平
８−９９９６１号公報〕。
ンが体内の種々の臓器において、その受容体に結合する
ことによって惹起され、エンドセリンによる血管収縮は
少なくとも２種類の受容体（ＥＴA 及びＥＴB 受容体）
を介して引き起こされることが明らかになってきた。従
って、エンドセリンの両受容体への結合を阻害する化合
物は、エンドセリンが関与しているこれらの疾病の治療
剤として有用であると考えられ、これまで、エンドセリ
ン拮抗作用を有する種々の化合物が報告されている
〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，２５８５（１９９
３）、Ｎａｔｕｒｅ，３６５，７５９，（１９９３）、
Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，８８，１−３１６（１９９
４）、最新医学，９４，４２４−４３１（１９９４）、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，１５５３（１９９
４）、特開平５−２２２００３号公報、特開平６−２１
１８１０号公報、特開平７−１７９７２号公報、特開平
８−９９９６１号公報〕。
【０００４】しかしながら、充分満足の行くエンドセリ
ン拮抗作用を有する化合物は見出されていないのが現状
である。
ン拮抗作用を有する化合物は見出されていないのが現状
である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、強力なエンドセリン拮抗作用を持つ化合物を見出
し、これを有効成分とする医薬を提供することにある。
は、強力なエンドセリン拮抗作用を持つ化合物を見出
し、これを有効成分とする医薬を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】斯かる実状に鑑み、本発
明者らは鋭意研究を行なった結果、下記一般式（１）で
表わされるピリミジン誘導体及びその塩が優れたエンド
セリン拮抗作用を有し、循環器障害治療剤に代表される
医薬として有用であることを見出し本発明を完成した。
明者らは鋭意研究を行なった結果、下記一般式（１）で
表わされるピリミジン誘導体及びその塩が優れたエンド
セリン拮抗作用を有し、循環器障害治療剤に代表される
医薬として有用であることを見出し本発明を完成した。
【０００７】すなわち本発明は、次の一般式（１）
【０００８】
【化２】
【０００９】〔式中、Ｒ1 は水酸基、低級アルコキシ
基、置換基を有していてもよいフェニルオキシ基、置換
基を有していてもよいアラルキルオキシ基又は−ＮＲ2
Ｒ3 を示し、Ｘは酸素原子又はＮ−Ｒ4 を示し、ｍは２
又は３を示し、ｎは１又は２を示す（ここで、Ｒ2 又は
Ｒ3 は同一又は異なって水素原子、水酸基、置換基を有
していてもよい低級アルキル基、置換基を有していても
よいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル
基又は置換基を有していてもよい複素環式基を示し、Ｒ
4 は低級アルキル基、フェニル基、ホルミル基又は低級
アルコキシカルボニル基を示す）〕で表わされるピリミ
ジン誘導体又はその塩を提供するものである。
基、置換基を有していてもよいフェニルオキシ基、置換
基を有していてもよいアラルキルオキシ基又は−ＮＲ2
Ｒ3 を示し、Ｘは酸素原子又はＮ−Ｒ4 を示し、ｍは２
又は３を示し、ｎは１又は２を示す（ここで、Ｒ2 又は
Ｒ3 は同一又は異なって水素原子、水酸基、置換基を有
していてもよい低級アルキル基、置換基を有していても
よいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル
基又は置換基を有していてもよい複素環式基を示し、Ｒ
4 は低級アルキル基、フェニル基、ホルミル基又は低級
アルコキシカルボニル基を示す）〕で表わされるピリミ
ジン誘導体又はその塩を提供するものである。
【００１０】また本発明は、一般式（１）で表わされる
ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬を提
供するものである。
ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬を提
供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明において「低級」とは炭素
数１〜６のものをいう。
数１〜６のものをいう。
【００１２】一般式（１）中、Ｒ1 で示される低級アル
コキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環
状のアルコキシ基が挙げられ、具体例としてメトキシ
基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキ
シ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−
ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロペ
ンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられ
る。
コキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環
状のアルコキシ基が挙げられ、具体例としてメトキシ
基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキ
シ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−
ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロペ
ンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられ
る。
【００１３】また、Ｒ1 で示される置換基を有していて
もよいフェニルオキシ基としては、炭素数１〜６のアル
キル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又はハロゲン原子
が置換していてもよいフェニルオキシ基が挙げられ、具
体例としてメチルフェニルオキシ基、エチルフェニルオ
キシ基、イソプロピルフェニルオキシ基、メトキシフェ
ニルオキシ基、エトキシフェニルオキシ基、クロロフェ
ニルオキシ基、ブロモフェニルオキシ基、フルオロフェ
ニルオキシ基等が挙げられる。
もよいフェニルオキシ基としては、炭素数１〜６のアル
キル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又はハロゲン原子
が置換していてもよいフェニルオキシ基が挙げられ、具
体例としてメチルフェニルオキシ基、エチルフェニルオ
キシ基、イソプロピルフェニルオキシ基、メトキシフェ
ニルオキシ基、エトキシフェニルオキシ基、クロロフェ
ニルオキシ基、ブロモフェニルオキシ基、フルオロフェ
ニルオキシ基等が挙げられる。
【００１４】更にＲ1 で示される置換基を有していても
よいアラルキルオキシ基としては、ヒドロキシル基、炭
素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ
基、炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原
子、ニトロ基、トリフルオロメチル基又はシアノ基が置
換していてもよいフェニルアルキルオキシ基、ナフチル
アルキルオキシ基、ビフェニルアルキルオキシ基、イン
ダニルオキシ基等が挙げられる。当該アラルキルオキシ
基のアルキル基としては炭素数１〜６のアルキル基が挙
げられ、これらのアラルキルオキシ基には置換基が１〜
３個置換し得る。また、この置換基はアリール部、アル
キル部のいずれに置換してもよい。当該置換基を有して
いてもよいアラルキルオキシ基の具体例としては、塩素
原子、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、メチル
基、エチル基、ニトロ基、シアノ基及びトリフルオロメ
チル基から選ばれた１〜３個の基が置換していてもよい
ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロ
ポキシ基、ナフチルメトキシ基、ナフチルエトキシ基、
ビフェニルメトキシ基、インダン−１−イルオキシ基等
が挙げられる。
よいアラルキルオキシ基としては、ヒドロキシル基、炭
素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ
基、炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基、ハロゲン原
子、ニトロ基、トリフルオロメチル基又はシアノ基が置
換していてもよいフェニルアルキルオキシ基、ナフチル
アルキルオキシ基、ビフェニルアルキルオキシ基、イン
ダニルオキシ基等が挙げられる。当該アラルキルオキシ
基のアルキル基としては炭素数１〜６のアルキル基が挙
げられ、これらのアラルキルオキシ基には置換基が１〜
３個置換し得る。また、この置換基はアリール部、アル
キル部のいずれに置換してもよい。当該置換基を有して
いてもよいアラルキルオキシ基の具体例としては、塩素
原子、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、メチル
基、エチル基、ニトロ基、シアノ基及びトリフルオロメ
チル基から選ばれた１〜３個の基が置換していてもよい
ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロ
ポキシ基、ナフチルメトキシ基、ナフチルエトキシ基、
ビフェニルメトキシ基、インダン−１−イルオキシ基等
が挙げられる。
【００１５】また、Ｒ2 又はＲ3 で示される置換基を有
していてもよい低級アルキル基において、アルキル基部
としては、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアル
キル基が挙げられ、具体例としてメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ
−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。ま
た、当該アルキル基部に置換しうる置換基としては、水
酸基、ハロゲン原子が挙げられ、これらは、１種又は２
種以上で合計１〜３個置換していてもよい。かかる置換
基を有していてもよいアルキル基の具体例としては、ク
ロロエチル基、ブロモエチル基、クロロプロピル基、ブ
ロモプロピル基、クロロブチル基、ブロモブチル基、ヒ
ドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシ
ブチル基、クロロヒドロキシプロピル基等が挙げられ
る。
していてもよい低級アルキル基において、アルキル基部
としては、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアル
キル基が挙げられ、具体例としてメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ
−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。ま
た、当該アルキル基部に置換しうる置換基としては、水
酸基、ハロゲン原子が挙げられ、これらは、１種又は２
種以上で合計１〜３個置換していてもよい。かかる置換
基を有していてもよいアルキル基の具体例としては、ク
ロロエチル基、ブロモエチル基、クロロプロピル基、ブ
ロモプロピル基、クロロブチル基、ブロモブチル基、ヒ
ドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシ
ブチル基、クロロヒドロキシプロピル基等が挙げられ
る。
【００１６】一般式（１）中、Ｒ2 又はＲ3 で示される
置換基を有していてもよいフェニル基としては、炭素数
１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は
ハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基が挙げら
れ、具体例としてメチルフェニル基、エチルフェニル
基、イソプロピルフェニル基、メトキシフェニル基、エ
トキシフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル
基、フルオロフェニル基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいフェニル基としては、炭素数
１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は
ハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基が挙げら
れ、具体例としてメチルフェニル基、エチルフェニル
基、イソプロピルフェニル基、メトキシフェニル基、エ
トキシフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル
基、フルオロフェニル基等が挙げられる。
【００１７】また、Ｒ2 又はＲ3 で示される置換基を有
していてもよいアラルキル基としては、ヒドロキシル
基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコ
キシ基、炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基又はシアノ基
が置換していてもよいフェニルアルキル基、ナフチルア
ルキル基、ビフェニルアルキル基、インダニル基等が挙
げられる。当該アラルキル基のアルキル基としては炭素
数１〜６のアルキル基が挙げられ、これらのアラルキル
基には置換基が１〜３個置換し得る。また、この置換基
はアリール基部、アルキル基部のいずれに置換してもよ
い。当該置換基を有していてもよいアラルキル基の具体
例としては、塩素原子、フッ素原子、メトキシ基、エト
キシ基、メチル基、エチル基、ニトロ基、シアノ基及び
トリフルオロメチル基から選ばれた１〜３個の基が置換
していてもよいベンジル基、フェネチル基、フェニルプ
ロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ビフ
ェニルメチル基、インダン−１−イル基等が挙げられ
る。
していてもよいアラルキル基としては、ヒドロキシル
基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコ
キシ基、炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基又はシアノ基
が置換していてもよいフェニルアルキル基、ナフチルア
ルキル基、ビフェニルアルキル基、インダニル基等が挙
げられる。当該アラルキル基のアルキル基としては炭素
数１〜６のアルキル基が挙げられ、これらのアラルキル
基には置換基が１〜３個置換し得る。また、この置換基
はアリール基部、アルキル基部のいずれに置換してもよ
い。当該置換基を有していてもよいアラルキル基の具体
例としては、塩素原子、フッ素原子、メトキシ基、エト
キシ基、メチル基、エチル基、ニトロ基、シアノ基及び
トリフルオロメチル基から選ばれた１〜３個の基が置換
していてもよいベンジル基、フェネチル基、フェニルプ
ロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ビフ
ェニルメチル基、インダン−１−イル基等が挙げられ
る。
【００１８】更に、Ｒ2 又はＲ3 で示される置換基を有
していてもよい複素環式基としては、炭素数１〜６のア
ルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６
のハロアルキル基又はハロゲン原子が置換していてもよ
いフリル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル
基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、
ピリミジニル基、ピラジニル基等が挙げられる。その具
体例としては、メチル基、エチル基、メトキシ基、エト
キシ基、塩素原子、フッ素原子及びトリフルオロメチル
基から選ばれた基が置換していてもよいフリル基、チエ
ニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピ
リミジニル基、ピラジニル基等が挙げられる。
していてもよい複素環式基としては、炭素数１〜６のア
ルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６
のハロアルキル基又はハロゲン原子が置換していてもよ
いフリル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル
基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、
ピリミジニル基、ピラジニル基等が挙げられる。その具
体例としては、メチル基、エチル基、メトキシ基、エト
キシ基、塩素原子、フッ素原子及びトリフルオロメチル
基から選ばれた基が置換していてもよいフリル基、チエ
ニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピ
リミジニル基、ピラジニル基等が挙げられる。
【００１９】一般式（１）中、Ｒ4 で示される低級アル
キル基としては、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状
のアルキル基が挙げられ、具体例としてメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げら
れる。また、低級アルコキシカルボニル基としては、総
炭素数２〜７の直鎖又は分岐鎖のアルコキシカルボニル
基が挙げられ、具体例としてメトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
等が挙げられる。
キル基としては、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状
のアルキル基が挙げられ、具体例としてメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げら
れる。また、低級アルコキシカルボニル基としては、総
炭素数２〜７の直鎖又は分岐鎖のアルコキシカルボニル
基が挙げられ、具体例としてメトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
等が挙げられる。
【００２０】本発明化合物（１）の塩としては、薬学的
に許容し得る塩であれば特に制限されないが、塩酸塩、
硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩等
の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
ック−７−エン（ＤＢＵ）塩等の有機塩基塩が挙げられ
る。
に許容し得る塩であれば特に制限されないが、塩酸塩、
硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩等
の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
ック−７−エン（ＤＢＵ）塩等の有機塩基塩が挙げられ
る。
【００２１】また、本発明化合物（１）には水和物、溶
媒和物のいずれもが含まれる。
媒和物のいずれもが含まれる。
【００２２】本発明化合物（１）は、例えば次の反応式
に従って製造することができる。
に従って製造することができる。
【００２３】
【化３】
【００２４】
【化４】
【００２５】〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、ｍ及びｎは前記と
同じものを示し、Ｒ1aはＲ1 における低級アルコキシ
基、置換基を有していてもよいフェニルオキシ基、置換
基を有していてもよいアラルキルオキシ基を示す。〕
同じものを示し、Ｒ1aはＲ1 における低級アルコキシ
基、置換基を有していてもよいフェニルオキシ基、置換
基を有していてもよいアラルキルオキシ基を示す。〕
【００２６】すなわち、化合物（２）に尿素を反応させ
ることにより化合物（３）を得、次いでこれにオキシ塩
化リンを反応させて化合物（４）を得る。これに４−ｔ
−ブチルベンゼンスルホンアミドカリウムを反応させる
ことにより共通中間体化合物（５）が得られ、次いでこ
の化合物（５）に環状アミン化合物を反応させると化合
物（６）が得られる。化合物（６）にグリコール〔HO(C
H2)nCH2OH〕を反応させて化合物（７）を得、次いでこ
れを酸化することにより本発明化合物（１ａ）が得られ
る。化合物（１ａ）をエステル化することにより本発明
化合物（１ｂ）に変換することができ、本発明化合物
（１ａ）にアミン類〔HNR2R3〕を反応させることにより
本発明化合物（１ｃ）を得ることができる。また、本発
明化合物（１ｃ）は、化合物（６）にヒドロキシ脂肪酸
アミド〔HO(CH2)nCONR2R3〕を反応させることによって
も得ることができる。ここで、化合物（２）から化合物
（５）までの反応は、公知の手段により行なうことがで
きる。
ることにより化合物（３）を得、次いでこれにオキシ塩
化リンを反応させて化合物（４）を得る。これに４−ｔ
−ブチルベンゼンスルホンアミドカリウムを反応させる
ことにより共通中間体化合物（５）が得られ、次いでこ
の化合物（５）に環状アミン化合物を反応させると化合
物（６）が得られる。化合物（６）にグリコール〔HO(C
H2)nCH2OH〕を反応させて化合物（７）を得、次いでこ
れを酸化することにより本発明化合物（１ａ）が得られ
る。化合物（１ａ）をエステル化することにより本発明
化合物（１ｂ）に変換することができ、本発明化合物
（１ａ）にアミン類〔HNR2R3〕を反応させることにより
本発明化合物（１ｃ）を得ることができる。また、本発
明化合物（１ｃ）は、化合物（６）にヒドロキシ脂肪酸
アミド〔HO(CH2)nCONR2R3〕を反応させることによって
も得ることができる。ここで、化合物（２）から化合物
（５）までの反応は、公知の手段により行なうことがで
きる。
【００２７】化合物（５）から化合物（６）を得る方
法：化合物（５）と環状アミン化合物を、無溶媒下又は
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）等の溶媒中で反応させることに
より化合物（６）が得られる。ここで、上記溶媒中に、
ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム、水素化カリ
ウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム等
の塩基を存在せしめてもよい。
法：化合物（５）と環状アミン化合物を、無溶媒下又は
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）等の溶媒中で反応させることに
より化合物（６）が得られる。ここで、上記溶媒中に、
ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム、水素化カリ
ウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム等
の塩基を存在せしめてもよい。
【００２８】化合物（６）から化合物（７）を得る方
法：化合物（６）とグリコールとを、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ
等の溶媒中又は無溶媒下、ナトリウム、水素化ナトリウ
ム、カリウム、水素化カリウム及びカリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド等の塩基を加えて反応させることにより化合
物（７）が得られる。
法：化合物（６）とグリコールとを、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ
等の溶媒中又は無溶媒下、ナトリウム、水素化ナトリウ
ム、カリウム、水素化カリウム及びカリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド等の塩基を加えて反応させることにより化合
物（７）が得られる。
【００２９】化合物（６）から本発明化合物（１ｃ）を
得る方法：化合物（６）とヒドロキシ脂肪酸アミドと
を、ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム等の塩基
の存在下に反応させることにより本発明化合物（１ｃ）
が得られる。
得る方法：化合物（６）とヒドロキシ脂肪酸アミドと
を、ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム等の塩基
の存在下に反応させることにより本発明化合物（１ｃ）
が得られる。
【００３０】化合物（７）から本発明化合物（１ａ）を
得る方法：例えばＤＭＦ、アセトン等の極性溶媒中で、
ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬
に代表されるクロム酸、塩化ルテニウム−過ヨウ素酸ナ
トリウム等の酸化剤を用いて、化合物（７）を酸化する
ことにより本発明化合物（１ａ）が得られる。
得る方法：例えばＤＭＦ、アセトン等の極性溶媒中で、
ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬
に代表されるクロム酸、塩化ルテニウム−過ヨウ素酸ナ
トリウム等の酸化剤を用いて、化合物（７）を酸化する
ことにより本発明化合物（１ａ）が得られる。
【００３１】本発明化合物（１ａ）から本発明化合物
（１ｂ）を得る方法： （１）酸触媒（硫酸、塩酸、パラトルエンスルホン酸
等）の使用、（２）脱水縮合剤（ジメチルアミノピリジ
ンの存在下、あるいは非存在下、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）や１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）等の脱水
縮合剤）の使用、（３）塩化チオニルやオキザリルクロ
リド等を使用して酸クロリドを経由する方法、（４）ク
ロル炭酸エチルやクロル炭酸イソブチル等を使用して混
合酸無水物を経由する方法又は（５）塩化チオニル等で
アルコール部を活性化する方法により本発明化合物（１
ａ）をエステル化することにより本発明化合物（１ｂ）
を得ることができる。
（１ｂ）を得る方法： （１）酸触媒（硫酸、塩酸、パラトルエンスルホン酸
等）の使用、（２）脱水縮合剤（ジメチルアミノピリジ
ンの存在下、あるいは非存在下、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）や１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）等の脱水
縮合剤）の使用、（３）塩化チオニルやオキザリルクロ
リド等を使用して酸クロリドを経由する方法、（４）ク
ロル炭酸エチルやクロル炭酸イソブチル等を使用して混
合酸無水物を経由する方法又は（５）塩化チオニル等で
アルコール部を活性化する方法により本発明化合物（１
ａ）をエステル化することにより本発明化合物（１ｂ）
を得ることができる。
【００３２】本発明化合物（１ａ）から本発明化合物
（１ｃ）を得る方法： （イ）ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド（ＷＳＣ）等の脱水縮合剤を使用する方法、
（ロ）上記の脱水縮合剤を使用して、生成する活性エス
テル（パラニトロフェニルエステル等のフェニルエステ
ル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−
ヒドロキシスクシイミドエステル等）を経由する方法、
（ハ）塩化チオニル、塩化オキザリル等を使用して酸ク
ロリドを経由する方法、（ニ）クロル炭酸エチル、クロ
ル炭酸イソブチル等を使用して混合酸無水物を経由する
方法、（ホ）Ｗｏｏｄｗａｒｄ Ｋ試薬による方法、又
は（ヘ）通常アミド化に使用される試薬（Ｎ−エチル−
２′−ヒドロキシベンゾイソキサゾリウムトリフルオロ
ホウ酸塩、Ｎ−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム
−３′−スルホン酸塩、１−エトキシカルボニル−２−
エトキシ−１，２−ジヒドロキシキノリン、ベンゾトリ
アゾリル−Ｎ−ヒドロキシトリスジメチルアミノホスホ
ニウムヘキサフルオロリン化合物塩、ジフェニルホスホ
リルアジド）を用いる方法などにより、本発明化合物
（１ａ）をアミド化すれば本発明化合物（１ｃ）が得ら
れる。
（１ｃ）を得る方法： （イ）ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド（ＷＳＣ）等の脱水縮合剤を使用する方法、
（ロ）上記の脱水縮合剤を使用して、生成する活性エス
テル（パラニトロフェニルエステル等のフェニルエステ
ル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−
ヒドロキシスクシイミドエステル等）を経由する方法、
（ハ）塩化チオニル、塩化オキザリル等を使用して酸ク
ロリドを経由する方法、（ニ）クロル炭酸エチル、クロ
ル炭酸イソブチル等を使用して混合酸無水物を経由する
方法、（ホ）Ｗｏｏｄｗａｒｄ Ｋ試薬による方法、又
は（ヘ）通常アミド化に使用される試薬（Ｎ−エチル−
２′−ヒドロキシベンゾイソキサゾリウムトリフルオロ
ホウ酸塩、Ｎ−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム
−３′−スルホン酸塩、１−エトキシカルボニル−２−
エトキシ−１，２−ジヒドロキシキノリン、ベンゾトリ
アゾリル−Ｎ−ヒドロキシトリスジメチルアミノホスホ
ニウムヘキサフルオロリン化合物塩、ジフェニルホスホ
リルアジド）を用いる方法などにより、本発明化合物
（１ａ）をアミド化すれば本発明化合物（１ｃ）が得ら
れる。
【００３３】本発明化合物（１）の代表的な化合物を下
記表１に示す。なお表中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチ
ル基、Ｐｈはフェニル基、iＰｒはイソプロピル基、tＢ
ｕはｔｅｒｔ−ブチル基を示す。
記表１に示す。なお表中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチ
ル基、Ｐｈはフェニル基、iＰｒはイソプロピル基、tＢ
ｕはｔｅｒｔ−ブチル基を示す。
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】本発明のピリミジン誘導体（１）又はその
塩は、常法により、薬学的に許容される無機又は有機の
担体を加えて、固体、半固体、液体等の種々の経口投与
剤又は非経口投与剤とすることができる。
塩は、常法により、薬学的に許容される無機又は有機の
担体を加えて、固体、半固体、液体等の種々の経口投与
剤又は非経口投与剤とすることができる。
【００３７】経口投与のための製剤としては、錠剤、丸
剤、顆粒剤、軟・硬カプセル剤、散剤、細粒剤、粉剤、
乳濁剤、シロップ剤、ペレット剤、エリキシル剤等が挙
げられる。非経口投与のための製剤としては、注射剤、
点滴剤、輸液、軟膏、ローション、トニック、スプレ
ー、懸濁剤、油剤、乳剤、坐剤等が挙げられる。本発明
の有効成分を製剤化するには、常法に従えばよいが、必
要により界面活性剤、賦形剤、着色剤、着香料、保存
料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張剤その他を適宜使用
することができる。
剤、顆粒剤、軟・硬カプセル剤、散剤、細粒剤、粉剤、
乳濁剤、シロップ剤、ペレット剤、エリキシル剤等が挙
げられる。非経口投与のための製剤としては、注射剤、
点滴剤、輸液、軟膏、ローション、トニック、スプレ
ー、懸濁剤、油剤、乳剤、坐剤等が挙げられる。本発明
の有効成分を製剤化するには、常法に従えばよいが、必
要により界面活性剤、賦形剤、着色剤、着香料、保存
料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張剤その他を適宜使用
することができる。
【００３８】ピリミジン誘導体（１）又はその塩の１日
の投与量は、その種類、治療ないし予防対象疾病の種
類、投与方法、患者の年令、患者の症状、処理時間等に
よって相違するが、非経口的には皮下、静脈内、筋肉内
又は直腸内においては０．０１〜３０mg／kg、特に０．
１〜１０mg／kg投与することが好ましい。経口的には、
０．０１〜１００mg／kg、特に０．３〜３０mg／kg投与
することが望ましい。
の投与量は、その種類、治療ないし予防対象疾病の種
類、投与方法、患者の年令、患者の症状、処理時間等に
よって相違するが、非経口的には皮下、静脈内、筋肉内
又は直腸内においては０．０１〜３０mg／kg、特に０．
１〜１０mg／kg投与することが好ましい。経口的には、
０．０１〜１００mg／kg、特に０．３〜３０mg／kg投与
することが望ましい。
【００３９】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４０】合成例１ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［２，６
−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピ
リミジニル］ベンゼンスルホンアミド（５）の合成 １） ナトリウム３．２ｇ（１６０mmol）をエタノール
２００mlに溶解し、氷冷下、ジエチル（２−メトキシフ
ェノキシ）マロネート（２）１１．２ｇ（１６０mmol）
及び尿素２．６ｇ（４４mmol）を加えて加熱還流下４時
間攪拌した。冷却後、エタノールを留去し、少量の水に
溶かし塩酸酸性とした後、一夜室温にて放置した。析出
した結晶をろ取して乾燥し、５−（２−メトキシフェノ
キシ）ピリミジン−２，４，６−トリオン（３）７．１
ｇを得た。これにオキシ塩化リン７０ml及びγ−コリジ
ン１４mlを加え、加熱還流下１０時間攪拌した。オキシ
塩化リンを留去し、残渣を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出
した。これを水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、５−（２−メ
トキシフェノキシ）−２，４，６−トリクロロピリミジ
ン（４）４．８ｇ（収率３９％）を無色固体として得
た。
−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピ
リミジニル］ベンゼンスルホンアミド（５）の合成 １） ナトリウム３．２ｇ（１６０mmol）をエタノール
２００mlに溶解し、氷冷下、ジエチル（２−メトキシフ
ェノキシ）マロネート（２）１１．２ｇ（１６０mmol）
及び尿素２．６ｇ（４４mmol）を加えて加熱還流下４時
間攪拌した。冷却後、エタノールを留去し、少量の水に
溶かし塩酸酸性とした後、一夜室温にて放置した。析出
した結晶をろ取して乾燥し、５−（２−メトキシフェノ
キシ）ピリミジン−２，４，６−トリオン（３）７．１
ｇを得た。これにオキシ塩化リン７０ml及びγ−コリジ
ン１４mlを加え、加熱還流下１０時間攪拌した。オキシ
塩化リンを留去し、残渣を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出
した。これを水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、５−（２−メ
トキシフェノキシ）−２，４，６−トリクロロピリミジ
ン（４）４．８ｇ（収率３９％）を無色固体として得
た。
【００４１】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：3.86(3H,s), 6.7
3(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),6.90(1H,dt,J=1.5,8.1Hz), 7.00
(1H,dd,J=1.5,7.3Hz),7.13(1H,dt,J=1.5,7.3Hz)
3(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),6.90(1H,dt,J=1.5,8.1Hz), 7.00
(1H,dd,J=1.5,7.3Hz),7.13(1H,dt,J=1.5,7.3Hz)
【００４２】２） ５−（２−メトキシフェノキシ）−
２，４，６−トリクロロピリミジン（４）４．８ｇ（１
５．６mmol）をジメチルスルホキシド４５mlに溶かし、
氷冷下、４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドカリウ
ム８．０ｇ（３２mmol）を加え、室温で３０分間攪拌し
た。反応液を水に注ぎ塩酸酸性とした後、酢酸エチルで
抽出した。これを水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をエーテルで再結晶し、標題
化合物４．９ｇ（収率６５％）を無色針状晶として得
た。
２，４，６−トリクロロピリミジン（４）４．８ｇ（１
５．６mmol）をジメチルスルホキシド４５mlに溶かし、
氷冷下、４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドカリウ
ム８．０ｇ（３２mmol）を加え、室温で３０分間攪拌し
た。反応液を水に注ぎ塩酸酸性とした後、酢酸エチルで
抽出した。これを水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をエーテルで再結晶し、標題
化合物４．９ｇ（収率６５％）を無色針状晶として得
た。
【００４３】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.35(9H,s), 3.9
2(3H,s),6.78(1H,dd,J=1.7,8.3Hz), 6.89(1H,dt,J=1.7,
7.3Hz),7.03(1H,dd,J=1.7,8.3Hz), 7.13(1H,dt,J=1.7,
7.3Hz),7.51(2H,d,J=8.8Hz), 7.96(2H,d,J=8.8Hz) IR(KBr)cm-1：3220, 2954, 1549, 1350, 1179
2(3H,s),6.78(1H,dd,J=1.7,8.3Hz), 6.89(1H,dt,J=1.7,
7.3Hz),7.03(1H,dd,J=1.7,8.3Hz), 7.13(1H,dt,J=1.7,
7.3Hz),7.51(2H,d,J=8.8Hz), 7.96(2H,d,J=8.8Hz) IR(KBr)cm-1：3220, 2954, 1549, 1350, 1179
【００４４】合成例２ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−ク
ロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［２，６−ジクロロ−５−（２−
メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンス
ルホンアミド（５）４８２mg（１．０mmol）をジメチル
スルホキシド５mlに溶かし、これにモルホリン１７５mg
（２．０mmol）を加えて１００℃で一夜攪拌した。冷却
後、反応液を水に注ぎ塩酸酸性とした後、酢酸エチルで
抽出した。これを水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、標
題化合物２４０mg（収率４５％）を白色粉末として得
た。
ロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［２，６−ジクロロ−５−（２−
メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンス
ルホンアミド（５）４８２mg（１．０mmol）をジメチル
スルホキシド５mlに溶かし、これにモルホリン１７５mg
（２．０mmol）を加えて１００℃で一夜攪拌した。冷却
後、反応液を水に注ぎ塩酸酸性とした後、酢酸エチルで
抽出した。これを水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、標
題化合物２４０mg（収率４５％）を白色粉末として得
た。
【００４５】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.33(9H,s), 3.6
4(8H,m), 4.04(3H,s),6.88(1H,dt,J=1.5,8.1Hz), 6.97
(1H,dd,J=1.7,8.1Hz),7.04(1H,dd,J=1.5,8.1Hz), 7.14
(1H,dt,J=1.7,8.1Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz), 7.80(2H,d,
J=8.8Hz), 8.69(1H,s) IR(KBr)cm-1：2965, 1605, 1540, 1495, 1440, 1340, 1
115, 955, 755
4(8H,m), 4.04(3H,s),6.88(1H,dt,J=1.5,8.1Hz), 6.97
(1H,dd,J=1.7,8.1Hz),7.04(1H,dd,J=1.5,8.1Hz), 7.14
(1H,dt,J=1.7,8.1Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz), 7.80(2H,d,
J=8.8Hz), 8.69(1H,s) IR(KBr)cm-1：2965, 1605, 1540, 1495, 1440, 1340, 1
115, 955, 755
【００４６】合成例３ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−
（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−モルホリノ−４−ピリミジニル］
ベンゼンスルホンアミドの合成 １，３−プロパンジオール５８０mgをジメチルスルホキ
シド１５mlに溶かし、水素化ナトリウム２９７mg及び４
−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシ
フェノキシ）−２−モルホリノ−４−ピリミジニル］ベ
ンゼンスルホンアミド１．１ｇを加え、１２０℃で４時
間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、０．５Ｎ塩
酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機相を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝５０：１）で精製し、白色粉末として標題化合物８
０２mg（収率６８％）を得た。
（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−モルホリノ−４−ピリミジニル］
ベンゼンスルホンアミドの合成 １，３−プロパンジオール５８０mgをジメチルスルホキ
シド１５mlに溶かし、水素化ナトリウム２９７mg及び４
−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシ
フェノキシ）−２−モルホリノ−４−ピリミジニル］ベ
ンゼンスルホンアミド１．１ｇを加え、１２０℃で４時
間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、０．５Ｎ塩
酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機相を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝５０：１）で精製し、白色粉末として標題化合物８
０２mg（収率６８％）を得た。
【００４７】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.33(9H,s), 1.8
8(2H,qn,J=6.0Hz),3.52-3.67(10H,m), 4.01(3H,s), 4.4
1(2H,t,J=6.0Hz),6.84(1H,dt,J=1.7,8.1Hz), 6.94(1H,d
d,J=1.7,8.1Hz),6.99(1H,dd,J=1.7,8.2Hz), 7.08(1H,d
t,J=1.7,8.2Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz), 7.86(2H,d,J=8.8
Hz), 8.52(1H,s) IR(KBr)cm-1：3495, 2965, 1615, 1560, 1500, 1440, 1
170, 1110, 1085,755
8(2H,qn,J=6.0Hz),3.52-3.67(10H,m), 4.01(3H,s), 4.4
1(2H,t,J=6.0Hz),6.84(1H,dt,J=1.7,8.1Hz), 6.94(1H,d
d,J=1.7,8.1Hz),6.99(1H,dd,J=1.7,8.2Hz), 7.08(1H,d
t,J=1.7,8.2Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz), 7.86(2H,d,J=8.8
Hz), 8.52(1H,s) IR(KBr)cm-1：3495, 2965, 1615, 1560, 1500, 1440, 1
170, 1110, 1085,755
【００４８】実施例１ ３−［６−（４−ｔ−ブチルフ
ェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシフェノ
キシ）−２−モルホリノ−４−ピリミジニルオキシ］プ
ロピオニックアシッドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（３−ヒドロキシプロピル
オキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モル
ホリノ−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド８
００mgをジメチルホルムアミド４０mlに溶かし、ピリジ
ニウムジクロメート２．６３ｇを加えて室温で１４時間
攪拌した。酢酸エチルを加えて、０．５Ｎ塩酸、水、飽
和食塩水で順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２５：
１）で精製し、白色粉末として標題化合物１２８mg（収
率１６％）を得た。
ェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシフェノ
キシ）−２−モルホリノ−４−ピリミジニルオキシ］プ
ロピオニックアシッドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（３−ヒドロキシプロピル
オキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モル
ホリノ−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド８
００mgをジメチルホルムアミド４０mlに溶かし、ピリジ
ニウムジクロメート２．６３ｇを加えて室温で１４時間
攪拌した。酢酸エチルを加えて、０．５Ｎ塩酸、水、飽
和食塩水で順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２５：
１）で精製し、白色粉末として標題化合物１２８mg（収
率１６％）を得た。
【００４９】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.32(9H,s), 2.7
5(2H,t,J=6.4Hz),3.52-3.67(8H,m), 4.01(3H,s), 4.53
(2H,t,J=6.4Hz),6.81(1H,dt,J=1.5,7.6Hz), 6.93-7.09
(3H,m), 7.44(2H,d,J=8.6Hz),7.84(2H,d,J=8.6Hz) IR(KBr)cm-1：3210, 2965, 1720, 1615, 1560, 1500, 1
440, 1250, 1170,1110, 1085, 750
5(2H,t,J=6.4Hz),3.52-3.67(8H,m), 4.01(3H,s), 4.53
(2H,t,J=6.4Hz),6.81(1H,dt,J=1.5,7.6Hz), 6.93-7.09
(3H,m), 7.44(2H,d,J=8.6Hz),7.84(2H,d,J=8.6Hz) IR(KBr)cm-1：3210, 2965, 1720, 1615, 1560, 1500, 1
440, 1250, 1170,1110, 1085, 750
【００５０】実施例２ Ｎ−（２−イソプロピルフェニ
ル）−３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル
アミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モル
ホリノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオンアミドの
合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシッド
８０mgをジメチルホルムアミド−塩化メチレン（１：
１）６mlに溶かし、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
・一水和物４２．２mg、２−イソプロピルアニリン１３
３．２mg及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド・塩酸塩３２．６mgを加えて室
温で一夜攪拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルを加えて
飽和重曹水、０．５Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し
た。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、無色油
状物として標題化合物９７．２mg（収率１００％）を得
た。
ル）−３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル
アミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モル
ホリノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオンアミドの
合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシッド
８０mgをジメチルホルムアミド−塩化メチレン（１：
１）６mlに溶かし、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
・一水和物４２．２mg、２−イソプロピルアニリン１３
３．２mg及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド・塩酸塩３２．６mgを加えて室
温で一夜攪拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルを加えて
飽和重曹水、０．５Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し
た。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、無色油
状物として標題化合物９７．２mg（収率１００％）を得
た。
【００５１】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.09(6H,d,J=6.8
Hz), 1.32(9H,s),2.76(2H,t,J=5.7Hz), 2.89(1H,sep,J=
6.8Hz), 3.60(8H,m), 3.90(3H,s),4.66(2H,t,J=5.7Hz),
6.68(1H,dt,J=1.2,7.7Hz), 6.86-7.04(3H,m),7.10-7.2
6(3H,m), 7.45(2H,d,J=8.5Hz), 7.50(1H,m), 7.82(2H,
d,J=8.5Hz),8.70(1H,s) IR(KBr)cm-1：2965, 1670, 1615, 1560, 1520, 1500, 1
440, 1340, 1250,1170, 1085, 755
Hz), 1.32(9H,s),2.76(2H,t,J=5.7Hz), 2.89(1H,sep,J=
6.8Hz), 3.60(8H,m), 3.90(3H,s),4.66(2H,t,J=5.7Hz),
6.68(1H,dt,J=1.2,7.7Hz), 6.86-7.04(3H,m),7.10-7.2
6(3H,m), 7.45(2H,d,J=8.5Hz), 7.50(1H,m), 7.82(2H,
d,J=8.5Hz),8.70(1H,s) IR(KBr)cm-1：2965, 1670, 1615, 1560, 1520, 1500, 1
440, 1340, 1250,1170, 1085, 755
【００５２】実施例３ Ｎ−（２−ピリジル）−３−
［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−
５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリノ−４
−ピリミジニルオキシ］プロピオンアミドの合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシッド
１２１mgを塩化メチレン０．９mlに溶かし、塩化オキザ
リル２７mg及びジメチルホルムアミド１滴を加えて室温
で３０分攪拌後、２−アミノピリジン３８mgを加えて室
温で一夜攪拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルを加えて
０．５Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し
た。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、白色粉
末として標題化合物５１mg（収率３７％）を得た。
［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−
５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリノ−４
−ピリミジニルオキシ］プロピオンアミドの合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシッド
１２１mgを塩化メチレン０．９mlに溶かし、塩化オキザ
リル２７mg及びジメチルホルムアミド１滴を加えて室温
で３０分攪拌後、２−アミノピリジン３８mgを加えて室
温で一夜攪拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルを加えて
０．５Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し
た。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、白色粉
末として標題化合物５１mg（収率３７％）を得た。
【００５３】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.32(9H,s), 3.5
3-3.67(8H,m), 3.95(3H,s),4.63(1H,t,J=6.1Hz), 6.62
(1H,ddd,J=2.4,6.6,8.1Hz), 6.84-6.97(3H,m),7.03(1H,
ddd,J=1.0,4.9,7.3Hz), 7.44(2H,d,J=8.6Hz),7.68(1H,d
t,J=2.0,7.3Hz), 7.83(2H,d,J=8.6Hz), 8.14(1H,d,J=8.
6Hz),8.23(2H,m), 8.68(1H,brs) IR(KBr)cm-1：2965, 1700, 1615, 1560, 1435, 1300, 1
170, 1110, 1085,750
3-3.67(8H,m), 3.95(3H,s),4.63(1H,t,J=6.1Hz), 6.62
(1H,ddd,J=2.4,6.6,8.1Hz), 6.84-6.97(3H,m),7.03(1H,
ddd,J=1.0,4.9,7.3Hz), 7.44(2H,d,J=8.6Hz),7.68(1H,d
t,J=2.0,7.3Hz), 7.83(2H,d,J=8.6Hz), 8.14(1H,d,J=8.
6Hz),8.23(2H,m), 8.68(1H,brs) IR(KBr)cm-1：2965, 1700, 1615, 1560, 1435, 1300, 1
170, 1110, 1085,750
【００５４】合成例４ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−ク
ロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４−フ
ェニルピペラジニル）−４−ピリミジニル］ベンゼンス
ルホンアミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［２，６−ジクロロ−５−（２−
メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンス
ルホンアミド（５）と１−フェニルピペラジンより合成
例２と同様の方法で標題化合物を得た。
ロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４−フ
ェニルピペラジニル）−４−ピリミジニル］ベンゼンス
ルホンアミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［２，６−ジクロロ−５−（２−
メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンス
ルホンアミド（５）と１−フェニルピペラジンより合成
例２と同様の方法で標題化合物を得た。
【００５５】合成例５ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−
（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−（４−フェニルピペラジニル）−
４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−（４−フェニルピペラジニル）−
４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドと１，３−
プロパンジオールより合成例３と同様の方法で標題化合
物を淡黄色油状物として得た。
（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−（４−フェニルピペラジニル）−
４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−（４−フェニルピペラジニル）−
４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドと１，３−
プロパンジオールより合成例３と同様の方法で標題化合
物を淡黄色油状物として得た。
【００５６】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.31(9H,s), 1.9
0(2H,sep,J=5.9Hz),3.13(4H,t,J=4.6Hz), 3.60(2H,t,J=
5.9Hz), 3.78(4H,t,J=4.6Hz),4.45(2H,t,J=5.9Hz), 6.8
1-7.11(8H,m), 7.31(1H,d,J=7.3Hz),7.47(2H,d,J=8.3H
z), 7.89(2H,d,J=8.3Hz)
0(2H,sep,J=5.9Hz),3.13(4H,t,J=4.6Hz), 3.60(2H,t,J=
5.9Hz), 3.78(4H,t,J=4.6Hz),4.45(2H,t,J=5.9Hz), 6.8
1-7.11(8H,m), 7.31(1H,d,J=7.3Hz),7.47(2H,d,J=8.3H
z), 7.89(2H,d,J=8.3Hz)
【００５７】実施例４ ３−［６−（４−ｔ−ブチルフ
ェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシフェノ
キシ）−２−（４−フェニルピペラジニル）−４−ピリ
ミジニルオキシ］プロピオニックアシッドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（３−ヒドロキシプロピル
オキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４
−フェニルピペラジニル）−４−ピリミジニル］ベンゼ
ンスルホンアミドより実施例１と同様の方法で標題化合
物を淡黄色固体として得た。
ェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシフェノ
キシ）−２−（４−フェニルピペラジニル）−４−ピリ
ミジニルオキシ］プロピオニックアシッドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（３−ヒドロキシプロピル
オキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４
−フェニルピペラジニル）−４−ピリミジニル］ベンゼ
ンスルホンアミドより実施例１と同様の方法で標題化合
物を淡黄色固体として得た。
【００５８】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.31(9H,s), 2.7
1(2H,t,J=5.7Hz),3.80-4.11(8H,br), 4.02(3H,s), 4.62
(2H,t,J=5.7Hz), 6.70-7.36(9H,m),7.51(2H,d,J=8.5H
z), 7.85(2H,d,J=8.5Hz), 8.31(1H,s), 9.33(1H,s)
1(2H,t,J=5.7Hz),3.80-4.11(8H,br), 4.02(3H,s), 4.62
(2H,t,J=5.7Hz), 6.70-7.36(9H,m),7.51(2H,d,J=8.5H
z), 7.85(2H,d,J=8.5Hz), 8.31(1H,s), 9.33(1H,s)
【００５９】実施例５ Ｎ−（２−イソプロピルフェニ
ル）−３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル
アミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４
−フェニルピペラジニル）−４−ピリミジニルオキシ］
プロピオンアミドの合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４−フ
ェニルピペラジニル）−４−ピリミジニルオキシ］プロ
ピオニックアシッドと２−イソプロピルアニリンより実
施例２と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として
得た。
ル）−３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル
アミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４
−フェニルピペラジニル）−４−ピリミジニルオキシ］
プロピオンアミドの合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４−フ
ェニルピペラジニル）−４−ピリミジニルオキシ］プロ
ピオニックアシッドと２−イソプロピルアニリンより実
施例２と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として
得た。
【００６０】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.13(6H,d,J=6.3
Hz), 1.31(9H,s),2.92(2H,t,J=5.7Hz), 3.00(1H,sep,J=
6.3Hz), 3.90-4.12(8H,m),4.02(3H,s), 4.79(2H,t,J=7.
5Hz), 6.87(1H,t,J=6.0Hz),6.96-7.57(11H,m), 7.51(2
H,d,J=8.6Hz), 7.85(2H,d,J=8.6Hz)
Hz), 1.31(9H,s),2.92(2H,t,J=5.7Hz), 3.00(1H,sep,J=
6.3Hz), 3.90-4.12(8H,m),4.02(3H,s), 4.79(2H,t,J=7.
5Hz), 6.87(1H,t,J=6.0Hz),6.96-7.57(11H,m), 7.51(2
H,d,J=8.6Hz), 7.85(2H,d,J=8.6Hz)
【００６１】合成例６ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−ク
ロロ−２−（４−イソプロピルピペラジニル）−５−
（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベン
ゼンスルホンアミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［２，６−ジクロロ−５−（２−
メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンス
ルホンアミド（５）と１−イソプロピルピペラジンより
合成例２と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物とし
て得た。
ロロ−２−（４−イソプロピルピペラジニル）−５−
（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベン
ゼンスルホンアミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［２，６−ジクロロ−５−（２−
メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンス
ルホンアミド（５）と１−イソプロピルピペラジンより
合成例２と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物とし
て得た。
【００６２】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.12(6H,d,J=6.3
Hz), 1.21(9H,s),2.63-3.41(9H,br), 3.76(3H,s), 6.30
(1H,dd,J=1.5,7.8Hz),6.73(1H,dt,J=1.5,7.8Hz), 6.85
(1H,dt,J=1.5,7.8Hz),6.96(1H,dd,J=1.5,7.8Hz), 7.36
(2H,d,J=8.3Hz), 7.51(2H,d,J=8.3Hz)
Hz), 1.21(9H,s),2.63-3.41(9H,br), 3.76(3H,s), 6.30
(1H,dd,J=1.5,7.8Hz),6.73(1H,dt,J=1.5,7.8Hz), 6.85
(1H,dt,J=1.5,7.8Hz),6.96(1H,dd,J=1.5,7.8Hz), 7.36
(2H,d,J=8.3Hz), 7.51(2H,d,J=8.3Hz)
【００６３】合成例７ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−
（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−２−（４−イソプ
ロピルピペラジニル）−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドの合
成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−２−（４−イソプ
ロピルピペラジニル）−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドと
１，３−プロパンジオールより合成例３と同様の方法で
標題化合物を淡黄色油状物として得た。
（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−２−（４−イソプ
ロピルピペラジニル）−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドの合
成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−２−（４−イソプ
ロピルピペラジニル）−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドと
１，３−プロパンジオールより合成例３と同様の方法で
標題化合物を淡黄色油状物として得た。
【００６４】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.06(6H,d,J=6.6
Hz), 1.32(9H,s),1.88(2H,t,J=6.1Hz), 2.50(4H,t,J=4.
9Hz), 2.76(1H,sep,J=6.6Hz),3.58(2H,t,J=6.1Hz), 3.6
6(4H,t,J=4.9Hz), 4.00(3H,s),4.41(2H,t,J=6.1Hz), 6.
77-7.14(4H,m), 7.45(2H,d,J=8.7Hz),7.87(2H,d,J=8.7H
z)
Hz), 1.32(9H,s),1.88(2H,t,J=6.1Hz), 2.50(4H,t,J=4.
9Hz), 2.76(1H,sep,J=6.6Hz),3.58(2H,t,J=6.1Hz), 3.6
6(4H,t,J=4.9Hz), 4.00(3H,s),4.41(2H,t,J=6.1Hz), 6.
77-7.14(4H,m), 7.45(2H,d,J=8.7Hz),7.87(2H,d,J=8.7H
z)
【００６５】実施例６ ３−［６−（４−ｔ−ブチルフ
ェニルスルホニルアミノ）−２−（４−イソプロピルピ
ペラジニル）−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−
ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシッドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（３−ヒドロキシプロピル
オキシ）−２−（４−イソプロピルピペラジニル）−５
−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベ
ンゼンスルホンアミドより実施例１と同様の方法で標題
化合物を得た。
ェニルスルホニルアミノ）−２−（４−イソプロピルピ
ペラジニル）−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−
ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシッドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（３−ヒドロキシプロピル
オキシ）−２−（４−イソプロピルピペラジニル）−５
−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベ
ンゼンスルホンアミドより実施例１と同様の方法で標題
化合物を得た。
【００６６】実施例７ Ｎ−（２−イソプロピルフェニ
ル）−３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル
アミノ）−２−（４−イソプロピルピペラジニル）−５
−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニルオキ
シ］プロピオンアミドの合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−２−（４−イソプロピルピペラジニル）−５−
（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニルオキ
シ］プロピオニックアシッドと２−イソプロピルアニリ
ンより実施例２と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状
物として得た。
ル）−３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル
アミノ）−２−（４−イソプロピルピペラジニル）−５
−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニルオキ
シ］プロピオンアミドの合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−２−（４−イソプロピルピペラジニル）−５−
（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニルオキ
シ］プロピオニックアシッドと２−イソプロピルアニリ
ンより実施例２と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状
物として得た。
【００６７】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.12(6H,d,J=6.8
Hz), 1.24(6H,d,J=6.8Hz),1.32(9H,s), 2.70(4H,t,J=4.
9Hz), 2.91-3.28(4H,m), 3.31(4H,t,J=4.9Hz),4.03(3H,
s), 4.91(2H,t,J=7.1Hz), 6.60-7.25(8H,m), 7.52(2H,
d,J=8.6Hz),7.87(2H,d,J=8.6Hz)
Hz), 1.24(6H,d,J=6.8Hz),1.32(9H,s), 2.70(4H,t,J=4.
9Hz), 2.91-3.28(4H,m), 3.31(4H,t,J=4.9Hz),4.03(3H,
s), 4.91(2H,t,J=7.1Hz), 6.60-7.25(8H,m), 7.52(2H,
d,J=8.6Hz),7.87(2H,d,J=8.6Hz)
【００６８】合成例８ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−ク
ロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４−メ
チルピペラジニル）−４−ピリミジニル］ベンゼンスル
ホンアミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［２，６−ジクロロ−５−（２−
メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンス
ルホンアミド（５）とＮ−メチルピペラジンより合成例
２と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として得
た。
ロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４−メ
チルピペラジニル）−４−ピリミジニル］ベンゼンスル
ホンアミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［２，６−ジクロロ−５−（２−
メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンス
ルホンアミド（５）とＮ−メチルピペラジンより合成例
２と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として得
た。
【００６９】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.33(9H,s), 2.3
1(3H,s), 2.36(4H,t,J=4.6Hz),3.68(4H,t,J=4.6Hz), 4.
04(3H,s), 6.88(1H,dt,J=1.5,6.4Hz),6.96(1H,dd,J=1.
5,6.4Hz), 7.04(1H,dd,J=1.5,6.5Hz),7.11(1H,dt,J=1.
5,6.5Hz)
1(3H,s), 2.36(4H,t,J=4.6Hz),3.68(4H,t,J=4.6Hz), 4.
04(3H,s), 6.88(1H,dt,J=1.5,6.4Hz),6.96(1H,dd,J=1.
5,6.4Hz), 7.04(1H,dd,J=1.5,6.5Hz),7.11(1H,dt,J=1.
5,6.5Hz)
【００７０】合成例９ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−
（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−（４−メチルピペラジニル）−４
−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−（４−メチルピペラジニル）−４
−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドと１，３−プ
ロパンジオールより合成例３と同様の方法で標題化合物
を淡黄色油状物として得た。
（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−（４−メチルピペラジニル）−４
−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−（４−メチルピペラジニル）−４
−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドと１，３−プ
ロパンジオールより合成例３と同様の方法で標題化合物
を淡黄色油状物として得た。
【００７１】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.32(9H,s), 1.8
4-1.92(2H,m), 2.31(3H,s),2.36(4H,t,J=4.9Hz), 3.58
(2H,t,J=6.0Hz), 3.64(4H,t,J=4.9Hz),4.01(3H,s), 4.4
1(2H,t,J=6.0Hz), 6.84(1H,dt,J=1.5,7.1Hz),6.94(1H,d
d,J=1.5,7.1Hz), 6.99(1H,dd,J=1.5,7.1Hz),7.07(1H,d
t,J=1.5,7.1Hz), 7.45(2H,d,J=8.6Hz), 7.87(2H,d,J=8.
6Hz)
4-1.92(2H,m), 2.31(3H,s),2.36(4H,t,J=4.9Hz), 3.58
(2H,t,J=6.0Hz), 3.64(4H,t,J=4.9Hz),4.01(3H,s), 4.4
1(2H,t,J=6.0Hz), 6.84(1H,dt,J=1.5,7.1Hz),6.94(1H,d
d,J=1.5,7.1Hz), 6.99(1H,dd,J=1.5,7.1Hz),7.07(1H,d
t,J=1.5,7.1Hz), 7.45(2H,d,J=8.6Hz), 7.87(2H,d,J=8.
6Hz)
【００７２】実施例８ ３−［６−（４−ｔ−ブチルフ
ェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシフェノ
キシ）−２−（４−メチルピペラジニル）−４−ピリミ
ジニルオキシ］プロピオニックアシッドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（３−ヒドロキシプロピル
オキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４
−メチルピペラジニル）−４−ピリミジニル］ベンゼン
スルホンアミドより実施例１と同様の方法で標題化合物
を得た。
ェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシフェノ
キシ）−２−（４−メチルピペラジニル）−４−ピリミ
ジニルオキシ］プロピオニックアシッドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（３−ヒドロキシプロピル
オキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４
−メチルピペラジニル）−４−ピリミジニル］ベンゼン
スルホンアミドより実施例１と同様の方法で標題化合物
を得た。
【００７３】実施例９ Ｎ−（２−イソプロピルフェニ
ル）−３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル
アミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４
−メチルピペラジニル）−４−ピリミジニルオキシ］プ
ロピオンアミドの合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４−メ
チルピペラジニル）−４−ピリミジニルオキシ］プロピ
オニックアシッドと２−イソプロピルアニリンより実施
例２と同様の方法で標題化合物を淡黄色固体として得
た。
ル）−３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル
アミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４
−メチルピペラジニル）−４−ピリミジニルオキシ］プ
ロピオンアミドの合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４−メ
チルピペラジニル）−４−ピリミジニルオキシ］プロピ
オニックアシッドと２−イソプロピルアニリンより実施
例２と同様の方法で標題化合物を淡黄色固体として得
た。
【００７４】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.13(6H,d,J=6.8
Hz), 1.32(9H,s), 2.32(3H,s),2.49(4H,t,J=4.9Hz), 2.
90(2H,t,J=5.8Hz), 2.99(1H,sep,J=6.8Hz),3.60(4H,t,J
=4.9Hz), 4.01(3H,s), 4.75(2H,t,J=5.8Hz), 6.71-7.15
(8H,m),7.55(2H,d,J=8.7Hz), 7.88(2H,d,J=8.7Hz)
Hz), 1.32(9H,s), 2.32(3H,s),2.49(4H,t,J=4.9Hz), 2.
90(2H,t,J=5.8Hz), 2.99(1H,sep,J=6.8Hz),3.60(4H,t,J
=4.9Hz), 4.01(3H,s), 4.75(2H,t,J=5.8Hz), 6.71-7.15
(8H,m),7.55(2H,d,J=8.7Hz), 7.88(2H,d,J=8.7Hz)
【００７５】合成例１０ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−
クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４−
メチルホモピペラジニル）−４−ピリミジニル］ベンゼ
ンスルホンアミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［２，６−ジクロロ−５−（２−
メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンス
ルホンアミド（５）とＮ−メチルホモピペラジンより合
成例２と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として
得た。
クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４−
メチルホモピペラジニル）−４−ピリミジニル］ベンゼ
ンスルホンアミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［２，６−ジクロロ−５−（２−
メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンス
ルホンアミド（５）とＮ−メチルホモピペラジンより合
成例２と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として
得た。
【００７６】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.32(9H,s), 1.9
8-2.10(2H,br), 2.45(3H,s),2.65-2.81(4H,br), 3.61-
3.88(4H,br), 4.04(3H,s), 6.87-7.16(4H,m),7.46(2H,
t,J=8.3Hz), 7.79(2H,d,J=8.3Hz)
8-2.10(2H,br), 2.45(3H,s),2.65-2.81(4H,br), 3.61-
3.88(4H,br), 4.04(3H,s), 6.87-7.16(4H,m),7.46(2H,
t,J=8.3Hz), 7.79(2H,d,J=8.3Hz)
【００７７】合成例１１ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−
（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−（４−メチルホモピペラジニル）
−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−（４−メチルホモピペラジニル）
−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドと１，３
−プロパンジオールより合成例３と同様の方法で標題化
合物を淡黄色油状物として得た。
（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−（４−メチルホモピペラジニル）
−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−（４−メチルホモピペラジニル）
−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドと１，３
−プロパンジオールより合成例３と同様の方法で標題化
合物を淡黄色油状物として得た。
【００７８】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.33(9H,s), 1.8
1-1.99(4H,m), 1.32(9H,s),2.36(3H,s), 2.44-2.60(4H,
br), 3.59(2H,t,J=6.1Hz), 3.64-3.79(4H,br),4.01(3H,
s), 4.43(2H,t,J=6.1Hz), 6.85(1H,t,J=8.1Hz), 6.95-
7.11(3H,m),7.46(2H,d,J=8.5Hz), 7.86(2H,d,J=8.5Hz)
1-1.99(4H,m), 1.32(9H,s),2.36(3H,s), 2.44-2.60(4H,
br), 3.59(2H,t,J=6.1Hz), 3.64-3.79(4H,br),4.01(3H,
s), 4.43(2H,t,J=6.1Hz), 6.85(1H,t,J=8.1Hz), 6.95-
7.11(3H,m),7.46(2H,d,J=8.5Hz), 7.86(2H,d,J=8.5Hz)
【００７９】実施例１０ ３−［６−（４−ｔ−ブチル
フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシフェ
ノキシ）−２−（４−メチルホモピペラジニル）−４−
ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシッドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（３−ヒドロキシプロピル
オキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４
−メチルホモピペラジニル）−４−ピリミジニル］ベン
ゼンスルホンアミドより実施例１と同様の方法で標題化
合物を得た。
フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシフェ
ノキシ）−２−（４−メチルホモピペラジニル）−４−
ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシッドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（３−ヒドロキシプロピル
オキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４
−メチルホモピペラジニル）−４−ピリミジニル］ベン
ゼンスルホンアミドより実施例１と同様の方法で標題化
合物を得た。
【００８０】実施例１１ Ｎ−（２−イソプロピルフェ
ニル）−３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニ
ルアミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−
（４−メチルホモピペラジニル）−４−ピリミジニルオ
キシ］プロピオンアミドの合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４−メ
チルホモピペラジニル）−４−ピリミジニルオキシ］プ
ロピオニックアシッドと２−イソプロピルアニリンより
実施例２と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物とし
て得た。
ニル）−３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニ
ルアミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−
（４−メチルホモピペラジニル）−４−ピリミジニルオ
キシ］プロピオンアミドの合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（４−メ
チルホモピペラジニル）−４−ピリミジニルオキシ］プ
ロピオニックアシッドと２−イソプロピルアニリンより
実施例２と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物とし
て得た。
【００８１】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.13(6H,d,J=6.8
Hz), 1.33(9H,s),1.85-2.01(2H,br), 2.36(3H,s), 2.49
-2.89(6H,m), 2.99(1H,sep,J=6.8Hz),3.60-3.85(4H,b
r), 4.00(3H,s), 4.75(2H,t,J=5.9Hz), 6.89-7.25(8H,
m),7.48(2H,d,J=8.5Hz), 7.86(2H,d,J=8.5Hz)
Hz), 1.33(9H,s),1.85-2.01(2H,br), 2.36(3H,s), 2.49
-2.89(6H,m), 2.99(1H,sep,J=6.8Hz),3.60-3.85(4H,b
r), 4.00(3H,s), 4.75(2H,t,J=5.9Hz), 6.89-7.25(8H,
m),7.48(2H,d,J=8.5Hz), 7.86(2H,d,J=8.5Hz)
【００８２】合成例１２ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−
クロロ−２−（４−ホルミルピペラジニル）−５−（２
−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼン
スルホンアミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［２，６−ジクロロ−５−（２−
メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンス
ルホンアミド（５）と１−ホルミルピペラジンより合成
例２と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として得
た。
クロロ−２−（４−ホルミルピペラジニル）−５−（２
−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼン
スルホンアミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［２，６−ジクロロ−５−（２−
メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンス
ルホンアミド（５）と１−ホルミルピペラジンより合成
例２と同様の方法で標題化合物を淡黄色油状物として得
た。
【００８３】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.33(9H,s), 3.3
3(2H,t,J=4.9Hz),3.50(2H,t,J=4.9Hz), 3.65(2H,t,J=4.
9Hz), 3.72(2H,t,J=4.9Hz),4.04(3H,s), 6.89(1H,dt,J=
1.5,7.1Hz), 6.98(1H,dd,J=1.5,7.1Hz),7.05(1H,dd,J=
1.5,7.1Hz), 7.15(1H,dt,J=1.5,7.1Hz),7.47(2H,d,J=8.
5Hz), 7.81(2H,d,J=8.5Hz), 8.12(1H,s)
3(2H,t,J=4.9Hz),3.50(2H,t,J=4.9Hz), 3.65(2H,t,J=4.
9Hz), 3.72(2H,t,J=4.9Hz),4.04(3H,s), 6.89(1H,dt,J=
1.5,7.1Hz), 6.98(1H,dd,J=1.5,7.1Hz),7.05(1H,dd,J=
1.5,7.1Hz), 7.15(1H,dt,J=1.5,7.1Hz),7.47(2H,d,J=8.
5Hz), 7.81(2H,d,J=8.5Hz), 8.12(1H,s)
【００８４】合成例１３ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［２−
（４−ホルミルピペラジニル）−６−（３−ヒドロキシ
プロピルオキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−
４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−２−（４−ホルミ
ルピペラジニル）−５−（２−メトキシフェノキシ）−
４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドと１，３−
プロパンジオールより合成例３と同様の方法で標題化合
物を淡黄色固体として得た。
（４−ホルミルピペラジニル）−６−（３−ヒドロキシ
プロピルオキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−
４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−２−（４−ホルミ
ルピペラジニル）−５−（２−メトキシフェノキシ）−
４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドと１，３−
プロパンジオールより合成例３と同様の方法で標題化合
物を淡黄色固体として得た。
【００８５】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.31(9H,s), 1.8
7(1H,m), 3.03(4H,brs),3.57(2H,t,J=5.9Hz), 3.82(4H,
brs), 3.99(3H,s), 4.38(2H,t,J=5.9Hz),6.83(1H,dt,J=
1.5,8.1Hz), 6.92(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),6.98(1H,dd,J=
1.5,8.1Hz), 7.06(1H,dt,J=1.5,8.1Hz),7.45(2H,d,J=8.
5Hz), 7.82(2H,d,J=8.5Hz)
7(1H,m), 3.03(4H,brs),3.57(2H,t,J=5.9Hz), 3.82(4H,
brs), 3.99(3H,s), 4.38(2H,t,J=5.9Hz),6.83(1H,dt,J=
1.5,8.1Hz), 6.92(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),6.98(1H,dd,J=
1.5,8.1Hz), 7.06(1H,dt,J=1.5,8.1Hz),7.45(2H,d,J=8.
5Hz), 7.82(2H,d,J=8.5Hz)
【００８６】合成例１４ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［２−
（４−ホルミルピペラジニル）−６−（３−ヒドロキシ
プロピルオキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−
４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（３−ヒドロキシプロピル
オキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピペ
ラジニル−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド
８０mg（０．１４mmol）、ＷＳＣ・ＨＣｌ ６１．６mg
（０．２８mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
７５．６mg（０．５６mmol）及びギ酸６．５mg（０．１
５mmol）をジメチルホルムアミド−塩化メチレン（１：
１）１mlに溶かし、室温で一夜攪拌した。反応液を水に
注ぎ塩酸酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。これを
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、標題化合
物２０mg（収率２３．８％）を淡黄色油状物として得
た。
（４−ホルミルピペラジニル）−６−（３−ヒドロキシ
プロピルオキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−
４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（３−ヒドロキシプロピル
オキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピペ
ラジニル−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド
８０mg（０．１４mmol）、ＷＳＣ・ＨＣｌ ６１．６mg
（０．２８mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
７５．６mg（０．５６mmol）及びギ酸６．５mg（０．１
５mmol）をジメチルホルムアミド−塩化メチレン（１：
１）１mlに溶かし、室温で一夜攪拌した。反応液を水に
注ぎ塩酸酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。これを
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、標題化合
物２０mg（収率２３．８％）を淡黄色油状物として得
た。
【００８７】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.33(9H,s), 1.8
2-1.95(2H,m),3.29(2H,t,J=4.9Hz), 3.47(2H,t,J=4.9H
z), 3.53-3.78(6H,m), 4.01(3H,s),4.41(2H,t,J=6.1H
z), 6.82-7.11(4H,m), 7.47(2H,d,J=8.8Hz),7.86(2H,d,
J=8.8Hz), 8.10(1H,s)
2-1.95(2H,m),3.29(2H,t,J=4.9Hz), 3.47(2H,t,J=4.9H
z), 3.53-3.78(6H,m), 4.01(3H,s),4.41(2H,t,J=6.1H
z), 6.82-7.11(4H,m), 7.47(2H,d,J=8.8Hz),7.86(2H,d,
J=8.8Hz), 8.10(1H,s)
【００８８】実施例１２ ３−［６−（４−ｔ−ブチル
フェニルスルホニルアミノ）−２−（４−ホルミルピペ
ラジニル）−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピ
リミジニルオキシ］プロピオニックアシッドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［２−（４−ホルミルピペラジニ
ル）−６−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−
（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベン
ゼンスルホンアミドより実施例１と同様の方法で標題化
合物を淡黄色固体として得た。
フェニルスルホニルアミノ）−２−（４−ホルミルピペ
ラジニル）−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピ
リミジニルオキシ］プロピオニックアシッドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［２−（４−ホルミルピペラジニ
ル）−６−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−
（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベン
ゼンスルホンアミドより実施例１と同様の方法で標題化
合物を淡黄色固体として得た。
【００８９】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.31(9H,s), 2.7
8(2H,t,J=6.6Hz),3.27(2H,t,J=6.3Hz), 3.41(2H,t,J=6.
3Hz), 3.67-3.79(4H,m), 4.04(3H,s),4.37(2H,t,J=6.6H
z), 6.73(1H,dd,J=1.5,8.0Hz),6.86(1H,dt,J=1.5,8.0H
z), 7.05(1H,dd,J=1.5,8.0Hz),7.10(1H,dt,J=1.5,8.0H
z), 7.45(2H,d,J=8.6Hz), 7.81(2H,d,J=8.6Hz),8.01(1
H,s)
8(2H,t,J=6.6Hz),3.27(2H,t,J=6.3Hz), 3.41(2H,t,J=6.
3Hz), 3.67-3.79(4H,m), 4.04(3H,s),4.37(2H,t,J=6.6H
z), 6.73(1H,dd,J=1.5,8.0Hz),6.86(1H,dt,J=1.5,8.0H
z), 7.05(1H,dd,J=1.5,8.0Hz),7.10(1H,dt,J=1.5,8.0H
z), 7.45(2H,d,J=8.6Hz), 7.81(2H,d,J=8.6Hz),8.01(1
H,s)
【００９０】実施例１３ Ｎ−（２−イソプロピルフェ
ニル）−３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニ
ルアミノ）−２−（４−ホルミルピペラジニル）−５−
（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニルオキ
シ］プロピオンアミドの合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−２−（４−ホルミルピペラジニル）−５−（２−
メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニルオキシ］プロ
ピオニックアシッドと２−イソプロピルアニリンより実
施例２と同様の方法で標題化合物を無色固体として得
た。
ニル）−３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニ
ルアミノ）−２−（４−ホルミルピペラジニル）−５−
（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニルオキ
シ］プロピオンアミドの合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−２−（４−ホルミルピペラジニル）−５−（２−
メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニルオキシ］プロ
ピオニックアシッドと２−イソプロピルアニリンより実
施例２と同様の方法で標題化合物を無色固体として得
た。
【００９１】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.10(6H,d,J=7.1
Hz), 1.32(9H,s),2.77(2H,t,J=5.7Hz), 2.89(1H,sep,J=
7.1Hz), 3.26(2H,brs),3.45(2H,brs), 3.57-3.79(4H,b
r), 3.94(3H,s), 4.68(2H,t,J=5.7Hz),6.68(1H,m), 6.8
2-7.29(7H,m), 7.46(2H,d,J=8.3Hz),7.82(2H,d,J=8.3H
z), 8.09(1H,s)
Hz), 1.32(9H,s),2.77(2H,t,J=5.7Hz), 2.89(1H,sep,J=
7.1Hz), 3.26(2H,brs),3.45(2H,brs), 3.57-3.79(4H,b
r), 3.94(3H,s), 4.68(2H,t,J=5.7Hz),6.68(1H,m), 6.8
2-7.29(7H,m), 7.46(2H,d,J=8.3Hz),7.82(2H,d,J=8.3H
z), 8.09(1H,s)
【００９２】合成例１５ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［２−
（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）−６−
（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホン
アミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（３−ヒドロキシプロピル
オキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピペ
ラジニル−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド
５５mg（０．０９６mmol）をクロロホルム２mlに溶か
し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１．５mg（０．０
１mmol）、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート２１．８mg
（０．１mmol）を加え室温で一夜攪拌した。反応液を水
に注ぎクロロホルムで抽出した。これを水洗後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝１０：１）で精製し、標題化合物６１mg（収率９４
％）を淡黄色油状物として得た。
（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）−６−
（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホン
アミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（３−ヒドロキシプロピル
オキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピペ
ラジニル−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド
５５mg（０．０９６mmol）をクロロホルム２mlに溶か
し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１．５mg（０．０
１mmol）、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート２１．８mg
（０．１mmol）を加え室温で一夜攪拌した。反応液を水
に注ぎクロロホルムで抽出した。これを水洗後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝１０：１）で精製し、標題化合物６１mg（収率９４
％）を淡黄色油状物として得た。
【００９３】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.33(9H,s), 1.4
8(9H,s), 1.86-1.94(2H,m),3.35(4H,brs), 3.52-3.61(6
H,m), 4.01(3H,s), 4.42(2H,t,J=6.1Hz),6.84(1H,dt,J=
1.7,8.1Hz), 6.95(1H,dd,J=1.7,8.1Hz),6.99(1H,dd,J=
1.7,8.1Hz), 7.08(1H,dt,J=1.7,8.1Hz),7.47(2H,d,J=8.
5Hz), 7.86(2H,d,J=8.5Hz) IR(KBr)cm-1：3020, 2401, 1522, 1212, 1047
8(9H,s), 1.86-1.94(2H,m),3.35(4H,brs), 3.52-3.61(6
H,m), 4.01(3H,s), 4.42(2H,t,J=6.1Hz),6.84(1H,dt,J=
1.7,8.1Hz), 6.95(1H,dd,J=1.7,8.1Hz),6.99(1H,dd,J=
1.7,8.1Hz), 7.08(1H,dt,J=1.7,8.1Hz),7.47(2H,d,J=8.
5Hz), 7.86(2H,d,J=8.5Hz) IR(KBr)cm-1：3020, 2401, 1522, 1212, 1047
【００９４】実施例１４ ３−［２−（４−ｔ−ブトキ
シカルボニルピペラジニル）−６−（４−ｔ−ブチルフ
ェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシフェノ
キシ）−４−ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシ
ッドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペラジニル）−６−（３−ヒドロキシプロピルオ
キシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミ
ジニル］ベンゼンスルホンアミドより実施例１と同様の
方法で標題化合物を淡黄色油状物として得た。
シカルボニルピペラジニル）−６−（４−ｔ−ブチルフ
ェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシフェノ
キシ）−４−ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシ
ッドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペラジニル）−６−（３−ヒドロキシプロピルオ
キシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミ
ジニル］ベンゼンスルホンアミドより実施例１と同様の
方法で標題化合物を淡黄色油状物として得た。
【００９５】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.33(9H,s), 1.4
8(9H,s), 2.75(2H,t,J=6.4Hz),3.34(4H,brs), 3.56(4H,
brs), 4.01(3H,s), 4.53(2H,t,J=6.4Hz),6.82(1H,t,J=
7.1Hz), 6.94-7.06(3H,m), 7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.85(2
H,d,J=8.8Hz)
8(9H,s), 2.75(2H,t,J=6.4Hz),3.34(4H,brs), 3.56(4H,
brs), 4.01(3H,s), 4.53(2H,t,J=6.4Hz),6.82(1H,t,J=
7.1Hz), 6.94-7.06(3H,m), 7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.85(2
H,d,J=8.8Hz)
【００９６】実施例１５ Ｎ−（２−イソプロピルフェ
ニル）−３−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペ
ラジニル）−６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル
アミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリ
ミジニルオキシ］プロピオンアミドの合成 ３−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニ
ル）−６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジ
ニルオキシ］プロピオニックアシッドと２−イソプロピ
ルアニリンより実施例２と同様の方法で標題化合物を淡
黄色油状物として得た。
ニル）−３−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペ
ラジニル）−６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル
アミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリ
ミジニルオキシ］プロピオンアミドの合成 ３−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニ
ル）−６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジ
ニルオキシ］プロピオニックアシッドと２−イソプロピ
ルアニリンより実施例２と同様の方法で標題化合物を淡
黄色油状物として得た。
【００９７】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.10(6H,d,J=6.8
Hz), 1.33(9H,s), 1.48(9H,s),2.77(2H,t,J=6.4Hz), 2.
89(1H,sep,J=6.8Hz), 3.33(4H,brs),3.58(4H,brs), 3.9
2(3H,s), 4.67(2H,t,J=6.4Hz), 6.69(1H,m),6.89-7.25
(7H,m), 7.45(2H,d,J=8.3Hz), 7.83(2H,d,J=8.3Hz)
Hz), 1.33(9H,s), 1.48(9H,s),2.77(2H,t,J=6.4Hz), 2.
89(1H,sep,J=6.8Hz), 3.33(4H,brs),3.58(4H,brs), 3.9
2(3H,s), 4.67(2H,t,J=6.4Hz), 6.69(1H,m),6.89-7.25
(7H,m), 7.45(2H,d,J=8.3Hz), 7.83(2H,d,J=8.3Hz)
【００９８】実施例１６ Ｎ−（１−フェニルエチル）
−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミノ）
−２−（４−ホルミルピペラジニル）−５−（２−メト
キシフェノキシ）−４−ピリミジニルオキシ］アセタミ
ドの合成 Ｎ−（１−フェニルエチル）−ヒドロキシアセタミド５
０mg（０．３mmol）をジメチルスルホキシド０．５６ml
に溶かし、ナトリウム１１．５mg（０．５mmol）を加え
て室温で２時間攪拌した。これに４−ｔ−ブチル−Ｎ−
［６−クロロ−２−（４−ホルミルピペラジニル）−５
−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベ
ンゼンスルホンアミド５６mg（０．１mmol）を加え、１
２０℃で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ塩酸酸性と
した後、酢酸エチルで抽出した。これを水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝２０：１）で精製し、標題化合物２３．８mg（収
率３４％）を淡黄色油状物として得た。
−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミノ）
−２−（４−ホルミルピペラジニル）−５−（２−メト
キシフェノキシ）−４−ピリミジニルオキシ］アセタミ
ドの合成 Ｎ−（１−フェニルエチル）−ヒドロキシアセタミド５
０mg（０．３mmol）をジメチルスルホキシド０．５６ml
に溶かし、ナトリウム１１．５mg（０．５mmol）を加え
て室温で２時間攪拌した。これに４−ｔ−ブチル−Ｎ−
［６−クロロ−２−（４−ホルミルピペラジニル）−５
−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］ベ
ンゼンスルホンアミド５６mg（０．１mmol）を加え、１
２０℃で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ塩酸酸性と
した後、酢酸エチルで抽出した。これを水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝２０：１）で精製し、標題化合物２３．８mg（収
率３４％）を淡黄色油状物として得た。
【００９９】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.18(3H,d,J=7.1
Hz), 1.22(9H,s),3.04-3.12(2H,m), 3.26-3.35(2H,m),
3.37-3.49(4H,m), 3.80(3H,s),4.58(2H,s), 4.97(1H,
m), 6.63-6.73(2H,m), 6.84(1H,dd,J=1.5,7.8Hz),6.89-
6.98(3H,m), 7.03-7.11(3H,m), 7.39(2H,d,J=8.5Hz),7.
77(2H,d,J=8.5Hz), 7.96(1H,s)
Hz), 1.22(9H,s),3.04-3.12(2H,m), 3.26-3.35(2H,m),
3.37-3.49(4H,m), 3.80(3H,s),4.58(2H,s), 4.97(1H,
m), 6.63-6.73(2H,m), 6.84(1H,dd,J=1.5,7.8Hz),6.89-
6.98(3H,m), 7.03-7.11(3H,m), 7.39(2H,d,J=8.5Hz),7.
77(2H,d,J=8.5Hz), 7.96(1H,s)
【０１００】実施例１７ Ｎ−（２−エチルフェニル）
−３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオンアミドの合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシッド
と２−エチルアニリンより実施例２と同様の方法で標題
化合物を無色油状物として得た。
−３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオンアミドの合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシッド
と２−エチルアニリンより実施例２と同様の方法で標題
化合物を無色油状物として得た。
【０１０１】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.08(3H,t,J=7.6
Hz), 1.32(9H,s),2.41(2H,q,J=7.6Hz), 2.74(2H,t,J=5.
7Hz), 3.60(8H,m), 3.88(3H,s),4.64(2H,t,J=5.7Hz),
6.66(1H,m), 6.85-6.94(2H,m), 7.14-7.26(4H,m),7.44
(2H,d,J=8.8Hz), 7.59(1H,d,J=7.8Hz), 7.82(2H,d,J=8.
8Hz),8.65(1H,brs) IR(KBr)cm-1：2970, 1670, 1615, 1560, 1500, 1440, 1
340, 1250, 1170,1110, 1080, 750
Hz), 1.32(9H,s),2.41(2H,q,J=7.6Hz), 2.74(2H,t,J=5.
7Hz), 3.60(8H,m), 3.88(3H,s),4.64(2H,t,J=5.7Hz),
6.66(1H,m), 6.85-6.94(2H,m), 7.14-7.26(4H,m),7.44
(2H,d,J=8.8Hz), 7.59(1H,d,J=7.8Hz), 7.82(2H,d,J=8.
8Hz),8.65(1H,brs) IR(KBr)cm-1：2970, 1670, 1615, 1560, 1500, 1440, 1
340, 1250, 1170,1110, 1080, 750
【０１０２】実施例１８ Ｎ−（２，６−ジメチルフェ
ニル）−３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニ
ルアミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モ
ルホリノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオンアミド
の合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシッド
と２，６−ジメチルアニリンより実施例３と同様の方法
で標題化合物を無色油状物として得た。
ニル）−３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニ
ルアミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モ
ルホリノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオンアミド
の合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシッド
と２，６−ジメチルアニリンより実施例３と同様の方法
で標題化合物を無色油状物として得た。
【０１０３】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.33(9H,s), 2.0
2(6H,s), 2.71(2H,t,J=5.7Hz),3.65(8H,m), 3.67(3H,
s), 4.61(2H,t,J=5.7Hz), 6.67-6.73(2H,m),6.81-6.85
(2H,m), 6.88-7.09(3H,m), 7.45(2H,d,J=8.8Hz),7.85(2
H,d,J=8.8Hz), 8.45(1H,brs) IR(KBr)cm-1：2965, 1670, 1595, 1565, 1500, 1440, 1
335, 1250, 1170,1115, 1085, 760
2(6H,s), 2.71(2H,t,J=5.7Hz),3.65(8H,m), 3.67(3H,
s), 4.61(2H,t,J=5.7Hz), 6.67-6.73(2H,m),6.81-6.85
(2H,m), 6.88-7.09(3H,m), 7.45(2H,d,J=8.8Hz),7.85(2
H,d,J=8.8Hz), 8.45(1H,brs) IR(KBr)cm-1：2965, 1670, 1595, 1565, 1500, 1440, 1
335, 1250, 1170,1115, 1085, 760
【０１０４】実施例１９ Ｎ−（２−メトキシフェニ
ル）−３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル
アミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モル
ホリノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオンアミドの
合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシッド
と２−メトキシアニリンより実施例２と同様の方法で標
題化合物を無色油状物として得た。
ル）−３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル
アミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モル
ホリノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオンアミドの
合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシッド
と２−メトキシアニリンより実施例２と同様の方法で標
題化合物を無色油状物として得た。
【０１０５】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.29(9H,s), 2.4
0(2H,t,J=6.1Hz), 3.56(8H,m),3.70(3H,s), 3.93(3H,
s), 4.62(2H,t,J=6.1Hz), 6.55(1H,m),6.78(1H,d,J=8.1
Hz), 6.80-7.01(5H,m), 7.31(2H,d,J=8.6Hz),7.78(2H,
d,J=8.6Hz), 7.83(1H,m), 8.28(1H,d,J=7.8Hz) IR(KBr)cm-1：2965, 1685, 1600, 1560, 1500, 1440, 1
335, 1250, 1170,1115, 1085, 750
0(2H,t,J=6.1Hz), 3.56(8H,m),3.70(3H,s), 3.93(3H,
s), 4.62(2H,t,J=6.1Hz), 6.55(1H,m),6.78(1H,d,J=8.1
Hz), 6.80-7.01(5H,m), 7.31(2H,d,J=8.6Hz),7.78(2H,
d,J=8.6Hz), 7.83(1H,m), 8.28(1H,d,J=7.8Hz) IR(KBr)cm-1：2965, 1685, 1600, 1560, 1500, 1440, 1
335, 1250, 1170,1115, 1085, 750
【０１０６】実施例２０ Ｎ−（４−イソプロピルフェ
ニル）−３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニ
ルアミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モ
ルホリノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオンアミド
の合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシッド
と４−イソプロピルアニリンより実施例２と同様の方法
で標題化合物を無色油状物として得た。
ニル）−３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニ
ルアミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モ
ルホリノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオンアミド
の合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシッド
と４−イソプロピルアニリンより実施例２と同様の方法
で標題化合物を無色油状物として得た。
【０１０７】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.22(6H,d,J=6.8
Hz), 1.32(9H,s),2.66(2H,t,J=5.9Hz), 2.86(1H,sep,J=
6.8Hz), 3.50-3.65(8H,m),3.86(3H,s), 4.59(2H,t,J=5.
9Hz), 6.63(1H,dt,J=7.7,1.5Hz),6.81-6.98(3H,m), 7.1
1(2H,d,J=8.5Hz), 7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.43(2H,d,J=8.
8Hz), 7.82(2H,d,J=8.8Hz), 8.71(1H,brs) IR(KBr)cm-1：2960, 1690, 1615, 1560, 1495, 1440, 1
340, 1250, 1170,1110, 1085, 750
Hz), 1.32(9H,s),2.66(2H,t,J=5.9Hz), 2.86(1H,sep,J=
6.8Hz), 3.50-3.65(8H,m),3.86(3H,s), 4.59(2H,t,J=5.
9Hz), 6.63(1H,dt,J=7.7,1.5Hz),6.81-6.98(3H,m), 7.1
1(2H,d,J=8.5Hz), 7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.43(2H,d,J=8.
8Hz), 7.82(2H,d,J=8.8Hz), 8.71(1H,brs) IR(KBr)cm-1：2960, 1690, 1615, 1560, 1495, 1440, 1
340, 1250, 1170,1110, 1085, 750
【０１０８】実施例２１ Ｎ−（３−イソプロピルフェ
ニル）−３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニ
ルアミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モ
ルホリノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオンアミド
の合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシッド
と３−イソプロピルアニリンより実施例２と同様の方法
で標題化合物を無色油状物として得た。
ニル）−３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニ
ルアミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モ
ルホリノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオンアミド
の合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシッド
と３−イソプロピルアニリンより実施例２と同様の方法
で標題化合物を無色油状物として得た。
【０１０９】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.21(6H,d,J=7.1
Hz), 1.32(9H,s),2.69(2H,t,J=6.0Hz), 2.84(1H,sep,J=
7.1Hz), 3.50-3.65(8H,m),3.93(3H,s), 4.62(2H,t,J=6.
0Hz), 6.64(1H,dt,J=7.6,1.5Hz),6.85-7.01(4H,m), 7.1
4-7.22(2H,m), 7.30(1H,brs), 7.43(2H,d,J=8.8Hz),7.8
2(2H,d,J=8.8Hz), 8.72(1H,brs) IR(KBr)cm-1：2965, 1700, 1615, 1560, 1495, 1440, 1
340, 1250, 1170,1115, 1085, 755
Hz), 1.32(9H,s),2.69(2H,t,J=6.0Hz), 2.84(1H,sep,J=
7.1Hz), 3.50-3.65(8H,m),3.93(3H,s), 4.62(2H,t,J=6.
0Hz), 6.64(1H,dt,J=7.6,1.5Hz),6.85-7.01(4H,m), 7.1
4-7.22(2H,m), 7.30(1H,brs), 7.43(2H,d,J=8.8Hz),7.8
2(2H,d,J=8.8Hz), 8.72(1H,brs) IR(KBr)cm-1：2965, 1700, 1615, 1560, 1495, 1440, 1
340, 1250, 1170,1115, 1085, 755
【０１１０】実施例２２ メチル ３−［６−（４−ｔ
−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メト
キシフェノキシ）−２−モルホリノ−４−ピリミジニル
オキシ］プロピオネートの合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシッド
５０mgにメタノール０．５ml及び濃硫酸２滴を加え、室
温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラ
フィー（クロロホルム−メタノール（３０：１））にて
精製し、無色油状物として標題化合物４６mg（収率９０
％）を得た。
−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メト
キシフェノキシ）−２−モルホリノ−４−ピリミジニル
オキシ］プロピオネートの合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシッド
５０mgにメタノール０．５ml及び濃硫酸２滴を加え、室
温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラ
フィー（クロロホルム−メタノール（３０：１））にて
精製し、無色油状物として標題化合物４６mg（収率９０
％）を得た。
【０１１１】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.32(9H,s), 2.7
1(2H,t,J=6.4Hz), 3.62(3H,s),3.52-3.69(8H,m), 4.02
(3H,s), 4.54(2H,t,J=6.4Hz),6.84(1H,ddd,J=8.1,7.3,
1.5Hz), 6.99(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),7.00(1H,dd,J=8.1,
1.5Hz), 7.08(1H,ddd,J=8.1,7.3,1.5Hz),7.44(2H,d,J=
8.8Hz), 7.84(2H,d,J=8.8Hz), 8.70(1H,brs) IR(KBr)cm-1：2965, 1740, 1615, 1560, 1500, 1440, 1
340, 1250, 1170,1115, 1085, 750
1(2H,t,J=6.4Hz), 3.62(3H,s),3.52-3.69(8H,m), 4.02
(3H,s), 4.54(2H,t,J=6.4Hz),6.84(1H,ddd,J=8.1,7.3,
1.5Hz), 6.99(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),7.00(1H,dd,J=8.1,
1.5Hz), 7.08(1H,ddd,J=8.1,7.3,1.5Hz),7.44(2H,d,J=
8.8Hz), 7.84(2H,d,J=8.8Hz), 8.70(1H,brs) IR(KBr)cm-1：2965, 1740, 1615, 1560, 1500, 1440, 1
340, 1250, 1170,1115, 1085, 750
【０１１２】実施例２３ ベンジル ３−［６−（４−
ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メ
トキシフェノキシ）−２−モルホリノ−４−ピリミジニ
ルオキシ］プロピオネートの合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシッド
とベンジルアルコールより実施例２２と同様の方法で標
題化合物を無色油状物として得た。
ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メ
トキシフェノキシ）−２−モルホリノ−４−ピリミジニ
ルオキシ］プロピオネートの合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシッド
とベンジルアルコールより実施例２２と同様の方法で標
題化合物を無色油状物として得た。
【０１１３】1H-NMR(CDCl3,ppm,TMS)：1.32(9H,s), 2.7
5(2H,t,J=6.4Hz), 3.62(3H,s),3.50-3.65(8H,m), 4.01
(3H,s), 4.56(2H,t,J=6.4Hz), 5.04(2H,s),6.80(1H,dd
d,J=8.1,7.3,1.5Hz), 6.97(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),6.98(1
H,dd,J=8.1,1.5Hz), 7.06(1H,ddd,J=8.3,7.3,1.5Hz),
7.30(5H,m),7.44(2H,d,J=8.5Hz), 7.84(2H,d,J=8.5Hz),
8.70(1H,brs) IR(KBr)cm-1：2965, 1740, 1595, 1500, 1440, 1340, 1
250, 1170, 1110,1085, 750
5(2H,t,J=6.4Hz), 3.62(3H,s),3.50-3.65(8H,m), 4.01
(3H,s), 4.56(2H,t,J=6.4Hz), 5.04(2H,s),6.80(1H,dd
d,J=8.1,7.3,1.5Hz), 6.97(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),6.98(1
H,dd,J=8.1,1.5Hz), 7.06(1H,ddd,J=8.3,7.3,1.5Hz),
7.30(5H,m),7.44(2H,d,J=8.5Hz), 7.84(2H,d,J=8.5Hz),
8.70(1H,brs) IR(KBr)cm-1：2965, 1740, 1595, 1500, 1440, 1340, 1
250, 1170, 1110,1085, 750
【０１１４】試験例１ エンドセリン結合阻害実験 ブタ胸部大動脈平滑筋からの粗受容体膜標本（ＥＴA）
の調製：ブタ胸部大動脈を脂肪組織から切除遊離して、
ガーゼで内皮を剥離し、細かく裁断後、３倍量の０．２
５Ｍシュークロース、３mMのエチレンジアミンテトラア
セチックアシッド、５μｇ／mlアプロチニン、１０μｇ
／mlペプスタチンＡ、１０μｇ／mlロイペプチン及び
０．１μＭパラアミジノフェニルメタンスルホニルフル
オリドを含むトリス−塩酸緩衝液（pH７．４）（緩衝液
Ａ）を加えてホモジネートした。１，０００×ｇで３０
分間遠心後、更に上清は１００，０００×ｇで３０分間
遠心し、沈殿を緩衝液Ａに懸濁させ、再度１００，００
０×ｇで３０分間遠心した。得られた沈殿は緩衝液Ａに
懸濁させ−８０℃にて保存した。
の調製：ブタ胸部大動脈を脂肪組織から切除遊離して、
ガーゼで内皮を剥離し、細かく裁断後、３倍量の０．２
５Ｍシュークロース、３mMのエチレンジアミンテトラア
セチックアシッド、５μｇ／mlアプロチニン、１０μｇ
／mlペプスタチンＡ、１０μｇ／mlロイペプチン及び
０．１μＭパラアミジノフェニルメタンスルホニルフル
オリドを含むトリス−塩酸緩衝液（pH７．４）（緩衝液
Ａ）を加えてホモジネートした。１，０００×ｇで３０
分間遠心後、更に上清は１００，０００×ｇで３０分間
遠心し、沈殿を緩衝液Ａに懸濁させ、再度１００，００
０×ｇで３０分間遠心した。得られた沈殿は緩衝液Ａに
懸濁させ−８０℃にて保存した。
【０１１５】125Ｉ−エンドセリン−１結合検定：上記
膜標本１μｌを125Ｉ−エンドセリン−１（２×１０-11
Ｍ）、及び種々の濃度の検体と共に、全量２５０μｌの
０．５％ウシ血清アルブミンを含む５０mMトリス−塩酸
緩衝液（pH７．４）の中で、２５℃で２時間インキュベ
ートし、ＨＶＰＰ濾紙（ポアーサイズ０．４５μｍ：ミ
リポア）で濾過し、冷却した緩衝液Ａで４回洗浄した
後、濾紙をガンマーカウンター（アロカオートウエルガ
ンマーシステムＡＲＣ−２５１）で計数した。
膜標本１μｌを125Ｉ−エンドセリン−１（２×１０-11
Ｍ）、及び種々の濃度の検体と共に、全量２５０μｌの
０．５％ウシ血清アルブミンを含む５０mMトリス−塩酸
緩衝液（pH７．４）の中で、２５℃で２時間インキュベ
ートし、ＨＶＰＰ濾紙（ポアーサイズ０．４５μｍ：ミ
リポア）で濾過し、冷却した緩衝液Ａで４回洗浄した
後、濾紙をガンマーカウンター（アロカオートウエルガ
ンマーシステムＡＲＣ−２５１）で計数した。
【０１１６】ラット脳からの粗受容体膜標本（ＥＴB）
の調製と125Ｉ−エンドセリン−１の検定：ラット脳組
織を裁断後、上記ブタ胸部大動脈の場合と同様の方法
で、粗受容体膜標本を調製した。また125Ｉ−エンドセ
リン−１結合検定も上記と同様に行なった。 上記の方法で行なった両受容体に対するエンドセリン結
合阻害実験の結果を表２に示す。
の調製と125Ｉ−エンドセリン−１の検定：ラット脳組
織を裁断後、上記ブタ胸部大動脈の場合と同様の方法
で、粗受容体膜標本を調製した。また125Ｉ−エンドセ
リン−１結合検定も上記と同様に行なった。 上記の方法で行なった両受容体に対するエンドセリン結
合阻害実験の結果を表２に示す。
【０１１７】
【表３】
【０１１８】
【発明の効果】本発明の新規なピリミジン誘導体（１）
は、非常に強い血管収縮作用を持つエンドセリンに対し
て強い結合阻害活性を有する。よって、エンドセリンの
関与する種々の疾患、すなわち、虚血性心筋梗塞、鬱血
性心不全、不整脈、不安定狭心症等の心疾患；喘息等の
気道疾患；肺高血圧、腎性高血圧等の高血圧；臓器の手
術又は移植時に起きる臓器の機能低下；クモ膜下出血、
ＰＴＣＡ後の再狭窄、血管れん縮等の循環器疾患；急性
及び慢性の腎不全等の腎疾患；糖尿病、高脂血症等、血
管障害を伴う諸疾患；動脈硬化症；アルコール性肝障害
等の肝疾患；胃粘膜障害等の胃腸疾患；その他骨疾患、
前立腺肥大症、排尿障害等に対する治療薬として有効で
ある。
は、非常に強い血管収縮作用を持つエンドセリンに対し
て強い結合阻害活性を有する。よって、エンドセリンの
関与する種々の疾患、すなわち、虚血性心筋梗塞、鬱血
性心不全、不整脈、不安定狭心症等の心疾患；喘息等の
気道疾患；肺高血圧、腎性高血圧等の高血圧；臓器の手
術又は移植時に起きる臓器の機能低下；クモ膜下出血、
ＰＴＣＡ後の再狭窄、血管れん縮等の循環器疾患；急性
及び慢性の腎不全等の腎疾患；糖尿病、高脂血症等、血
管障害を伴う諸疾患；動脈硬化症；アルコール性肝障害
等の肝疾患；胃粘膜障害等の胃腸疾患；その他骨疾患、
前立腺肥大症、排尿障害等に対する治療薬として有効で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/04 ２３９ Ｃ０７Ｄ 403/04 ２３９ 403/12 ２３９ 403/12 ２３９ (72)発明者 田村 正宏 東京都東村山市野口町２−17−43 東村山 荘104 (72)発明者 大島 武 埼玉県鴻巣市原馬室3880−５ (72)発明者 小田 敏明 東京都東村山市野口町２−17−43 東村山 寮 (72)発明者 石川 哲也 東京都東村山市野口町２−17−43 (72)発明者 蘇木 宏之 埼玉県東松山市市ノ川1199−165 (72)発明者 白土 正三 東京都武蔵村山市残堀４−43−２
Claims (5)
- 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水酸基、低級アルコキシ基、置換基を有
していしもよいフェニルオキシ基、置換を有していても
よいアラルキルオキシ基又は−ＮＲ2Ｒ3 を示し、Ｘは
酸素原子又はＮ−Ｒ4 を示し、ｍは２又は３を示し、ｎ
は１又は２を示す（ここで、Ｒ2 又はＲ3 は同一又は異
なって水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい低
級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、
置換基を有していてもよいアラルキル基又は置換基を有
していてもよい複素環式基を示し、Ｒ4 は低級アルキル
基、フェニル基、ホルミル基又は低級アルコキシカルボ
ニル基を示す）〕で表わされるピリミジン誘導体又はそ
の塩。 - 【請求項２】 請求項１記載のピリミジン誘導体又はそ
の塩を有効成分とする医薬。 - 【請求項３】 エンドセリンの作用によって生じる疾患
を予防又は治療するためのものである請求項２記載の医
薬。 - 【請求項４】 エンドセリンの作用によって生じる疾患
が、循環器系疾患である請求項３記載の医薬。 - 【請求項５】 請求項１記載のピリミジン誘導体又はそ
の塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成
物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23292496A JP3728028B2 (ja) | 1995-09-06 | 1996-09-03 | ピリミジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7-228907 | 1995-09-06 | ||
| JP22890795 | 1995-09-06 | ||
| JP23292496A JP3728028B2 (ja) | 1995-09-06 | 1996-09-03 | ピリミジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09132568A true JPH09132568A (ja) | 1997-05-20 |
| JP3728028B2 JP3728028B2 (ja) | 2005-12-21 |
Family
ID=26528528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23292496A Expired - Fee Related JP3728028B2 (ja) | 1995-09-06 | 1996-09-03 | ピリミジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3728028B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999036408A1 (en) * | 1998-01-19 | 1999-07-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel pyrimidine derivatives |
-
1996
- 1996-09-03 JP JP23292496A patent/JP3728028B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999036408A1 (en) * | 1998-01-19 | 1999-07-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel pyrimidine derivatives |
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| JP3728028B2 (ja) | 2005-12-21 |
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