JP5369093B2 - 細胞保護作用を有するピリミジン誘導体およびその用途 - Google Patents
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Description
例えば、R7により置換された炭素原子または窒素原子は、式(3):
例えば、R7により置換された炭素原子または窒素原子は、式(3):
〔用語の説明〕
本明細書中においては、次の用語は以下に示す意味を有する。
「ヒドロキシル」という用語は、-OH基を意味する。
「シアノ」という用語は、-CN基を意味する。
「アセチル」という用語は、CH3-(C=O)-基を意味する。
「アミノ」という用語は、-NH2基、あるいは水素が他の原子に置換する二価または三価の基を意味する。
「ニトロ」という用語は、-NO2基を意味する。
「ホルミル」という用語は、-(C=O)H基を意味する。
「カルボニル」という用語は、二価の基である-(C=O)-基を意味する。
「チオカルボニル」という用語は、二価の基である-(C=S)-基を意味する。
「(Cx−Cy)アルキル」、「(Cx−Cy)アルケニル」または「(Cx−Cy)シクロアルキル」という用語の接頭辞は、xからy個の炭素原子を有するそれぞれの基を意味する。
また、任意の二価以上の基について、単環あるいは複環を形成可能な位置で置換する場合、特に限定されない限り、その二価以上の基は環構造を形成してもよい。
「(C1−C6)アルコキシ」という用語は、(C1−C6)アルキル-O-基を意味し、例えば、(C1−C3)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルコキシ、(C3−C6)アルコキシなどを含する。代表的な(C1−C6)アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、1-プロポキシ、2-プロポキシ)、ブトキシ(例えば、1-ブトキシ、2-ブトキシ、2-メチル-2-プロポキシ)、ペンチルオキシ(1-ペンチルオキシ、2-ペンチルオキシ)、ヘキシルオキシ(1-ヘキシルオキシ、3-ヘキシルオキシ)などが挙げられる。
上記の用語の一部は、組み合わせて用いられ得るが、その場合、最初に記された基が、後に記された基上の置換基となり、置換点(付加点)は、その基全体の最後に記された部分上にある。
従来、虚血性脳疾患や神経変性疾患、精神疾患といった神経疾患に対する既存の治療手段は十分な効果を挙げているとは言えず、従って、より効果的な処置手段の創出が切望されていた。
以下に本発明の実施の形態について説明する。
本発明のある態様は、式(1a):
R5は、−H、カルボキシル基、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基、(C1−C6)アルコキシカルボニルメチル基、アミノ(C1−C6)アルキル基(該アミノ基は、1または2の(C1−C6)アルキル基;あるいは、1つの(C1−C6)アルコキシカルボニル基;により置換されていてもよく、また、炭素鎖中にカルボニル基を含んでもよい)、ピペラジニル(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシカルボニルピペラジニル(C1−C6)アルキル基、モルホリノ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルピペリジン、(C2−C6)アルケニル基、(C2−C6)アルキニル基、またはフェニル基を表し、該フェニル基は、さらに1または2のR6により置換されていてもよく、
R6は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ基、ジ(C1−C6)アルキルアミノ基、(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルキルチオ基、(C1−C6)アシル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、フェニル(C1−C6)アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基またはヒドロキシル基を表し、
Arは、1または2のR6により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基;あるいは、1または2のR6により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基が2以上縮環した縮合環基;を表し、
G1は、酸素原子、硫黄原子、あるいは、R7により置換された炭素原子または窒素原子であり;さらに、R7により置換された炭素原子の場合は、該炭素原子は、隣接する炭素原子との間に不飽和結合を形成してもよく、
R7は、−H、(C1−C6)アルキル基、アミノ(C1−C6)アルキル基(炭素鎖中にカルボニル基を含んでもよい)、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル基、(C1−C6)アルキルアミノチオカルボニル基、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルファモイル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキル基、カルボキシ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ基、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基、(C2−C6)アルキニル基、(C3−C6)シクロアルキル基、(C1−C6)アシル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基またはアミノ基;あるいは、R6により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピコリル基、ピリミジル基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基;を表す]
からそれぞれ独立して選択されるか;あるいは、その何れか一つが、1または2のR5により置換されたアミノ基、もしくはフェニル(C1−C6)アルキル基であって、他の二つが上式(2a)から独立して選択され、
R4は、−F、−Cl、−Br、−I、ホルミル基、フェニル基、または(C1−C6)アルコキシ基を表し、該フェニル基は1または2のR6により置換されていてもよく、
ただし、R1、R2、あるいはR3の何れか一つが、フェニル(C1−C6)アルキル基、または、式(4):
で表される化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
R7は、−H、(C1−C6)アルキル基、アミノ(C1−C6)アルキル基(炭素鎖中にカルボニル基を含んでもよい)、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル基、(C1−C6)アルキルアミノチオカルボニル基、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルファモイル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキル基、カルボキシ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ基、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基、(C2−C6)アルキニル基、(C3−C6)シクロアルキル基、(C1−C6)アシル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基またはアミノ基;あるいは、R6により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピコリル基、ピリミジル基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基;を表す]
である上記の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
R7は、−H、(C1−C6)アルキル基、アミノ(C1−C6)アルキル基(炭素鎖中にカルボニル基を含んでもよい)、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル基、(C1−C6)アルキルアミノチオカルボニル基、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルファモイル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキル基、カルボキシ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ基、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基、(C2−C6)アルキニル基、(C3−C6)シクロアルキル基、(C1−C6)アシル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基またはアミノ基;あるいは、R6により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピコリル基、ピリミジル基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基;を表す]
である上記の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
R5は、−H、カルボキシル基、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基、(C1−C6)アルコキシカルボニルメチル基、アミノ(C1−C6)アルキル基(該アミノ基は、1または2の(C1−C6)アルキル基;あるいは、1つの(C1−C6)アルコキシカルボニル基;により置換されていてもよく、また、炭素鎖中にカルボニル基を含んでもよい)、ピペラジニル(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシカルボニルピペラジニル(C1−C6)アルキル基、モルホリノ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルピペリジン、(C2−C6)アルケニル基、(C2−C6)アルキニル基またはフェニル基を表し、該フェニル基は、さらに1または2のR6により置換されていてもよく、
R6は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ基、ジ(C1−C6)アルキルアミノ基、(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルキルチオ基、(C1−C6)アシル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、フェニル(C1−C6)アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基またはヒドロキシル基を表し、
Arは、1または2のR6により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基;あるいは、1または2のR6により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基が2以上縮環した縮合環基;を表す]
である、上記の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
2,4−ジモルホリノ−5−フェニル−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物47)
5−メトキシ−2,4−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物50)
5−アセチルアミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物79)
5−フルオロ−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物82)
5−フルオロ−2,4−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物83)
4−ジメチルアミノ−5−フルオロ−6−モルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物84)
2−ジメチルアミノ−5−フルオロ−4−モルホリノ−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物85)
4−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−2−ジメチルアミノ−5−フルオロ−6−モルホリノピリミジン(化合物86)
5−フルオロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジモルホリノピリミジン(化合物87)
4−(N−エチル−N−フェニルアミノ)−5−フルオロ−2,6−ジモルホリノピリミジン(化合物88)
5−フルオロ−2−(イソインドリン−2−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物89)
4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−5−フルオロ−2,6−ジモルホリノピリミジン(化合物90)
2−ジメチルアミノ−5−フルオロ−4−モルホリノ−6−[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン(化合物91)
5−フルオロ−4,6−ジモルホリノ−2−[4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン(化合物92)
5−フルオロ−4,6−ジモルホリノ−2−(3−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物93)
5−フルオロ−2,4−ジモルホリノ−6−(3−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物94)
5−フルオロ−2,4−ジモルホリノ−6−[4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン(化合物95)
5−フルオロ−2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物96)
5−フルオロ−4−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2,6−ジモルホリノピリミジン(化合物97)
5−フルオロ−2−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物98)
5−フルオロ−4−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−2,6−ジモルホリノピリミジン(化合物99)
2−[4−(4−アセチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物100)
4−[4−(4−アセチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−2,6−ジモルホリノピリミジン(化合物101)
2−[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物102)
2−[4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物103)
5−フルオロ−2−[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物104)
5−フルオロ−4,6−ジモルホリノ−2−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン(化合物105)
5−フルオロ−2−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物106)
5−フルオロ−2−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物107)
5−フルオロ−2−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物108)
2−[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物109)
6−[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−ジメチルアミノ−5−フルオロ−4−モルホリノピリミジン(化合物110)
2−ジメチルアミノ−5−フルオロ−4−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン(化合物111)
2−ジメチルアミノ−5−フルオロ−4−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン(化合物112)
4−[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−ジメチルアミノ−5−フルオロ−6−モルホリノピリミジン(化合物113)
2−(4−シアノ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物114)
4−(4−シアノ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,6−ジモルホリノピリミジン(化合物115)
5−フルオロ−2−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物116)
5−フルオロ−4−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−2,6−ジモルホリノピリミジン(化合物117)
2−(4−アセチル−4−フェニルピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物118)
4−(4−アセチル−4−フェニルピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,6−ジモルホリノピリミジン(化合物119)
5−フルオロ−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)ピリミジン(化合物120)
5−フルオロ−2,4−ジモルホリノ−6−(4−フェニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)ピリミジン(化合物121)
5−フルオロ−4,6−ジモルホリノ−2−(1,2, 3,4−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−2−イル)ピリミジン(化合物122)
2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−5−フルオロ−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物123)
4−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−5−フルオロ−2,6−ジモルホリノピリミジン(化合物124)
5−フルオロ−4−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物125)
2,4−ビス[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−6−モルホリノピリミジン(化合物126)
5−フルオロ−2−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−4−[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン(化合物127)
5−フルオロ−4−モルホリノ−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−2−[4−(2−メチルフェニルピペラジン−1−イル]ピリミジン(化合物128)
2,4−ビス[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−6−モルホリノピリミジン(化合物129)
5−クロロ−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物130)
5−アミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物131)
5−アミノ−4,6−ジモルホリノ−2−[2−(2−チエニル)ビニル]ピリミジン(化合物132)
5−アミノ−2−[2−(4−メチルチオフェノ[1,2−b]ピロール−5−イル)ビニル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物133)
5−アミノ−4,6−ジモルホリノ−2−[2−(ピリジン−4−イル)ビニル]ピリミジン(化合物134)
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物135)
5−アミノ−4,6−ジモルホリノ−2−[2−(4−ピペリジン−1−イルフェニル)ビニル]ピリミジン(化合物136)
5−アミノ−2−[2−(2−メチルフェニル)ビニル]−4,6−ジモルホリノ−ピリミジン(化合物137)
5−アミノ−4−ジメチルアミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−6−モルホリノピリミジン(化合物138)
5−アミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−4−メチルアミノ−6−モルホリノピリミジン(化合物139)
5−ホルミル−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物142)
5−アミノ−2−[4−(4−ジエチルアミノフェニル)ブタン−1,3−ジエニル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物144)
5−アミノ−2−[4−(4−ジエチルアミノフェニル)ブチル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物145)
4−[4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−2,6−ジモルホリノピリミジン(化合物146)
5−フルオロ−4−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノ−2−(1−ピペラジニル)ピリミジン (化合物149)
2−[4−(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル] −5−フルオロ−4−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン (化合物150)
5−フルオロ−4−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン (化合物151)
5−フルオロ−2−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−4−モルホリノ−6−(1−ピペラジニル)ピリミジン (化合物152)
4−[4−(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−2−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン (化合物153)
5−フルオロ−2−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン (化合物154)
5−フルオロ−4−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−モルホリノピリミジン (化合物155)
2−[4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−4−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン (化合物156)
5−フルオロ−2−{4−[2−(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]ピペラジン−1−イル}−4−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン (化合物157)
5−フルオロ−4−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノ−2−[2−(ピペラジン−1−イル)−エチルアミノ]ピリミジン (化合物158)
2−[2−(4−tert-ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)エチルアミノ]−5−フルオロ−4−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン (化合物159)
5−フルオロ−4−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−モルホリノ−6−(2−モルホリノエチルアミノ)ピリミジン (化合物160)
4−[4−(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−6−モルホリノ−2−[4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン (化合物161)
5−フルオロ−4−モルホリノ−6−(1−ピペラジニル)−2−[4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン (化合物162)
5−フルオロ−4,6−ジモルホリノ−2−[4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン (化合物163)
5−フルオロ−2,4−ジモルホリノ−6−[4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン (化合物164)
5−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノ−2−[4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン (化合物166)
5−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−キノリン−1−イル)ピリミジン (化合物167)
4−[4−(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−6−モルホリノ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−キノリン−1−イル)ピリミジン (化合物168)
5−フルオロ−2−(1−ピペラジニル)−4−モルホリノ−6−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−キノリン−1−イル)ピリミジン (化合物169)
5−アミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−4−モルホリノ−6−(1−ピペラジニル)ピリミジン (化合物170)
5−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−モルホリノ−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン (化合物171)
5−アミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン (化合物172)
5−アミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−4−モルホリノ−6−[2-(1−ピペラジニル)エチルアミノ]ピリミジン (化合物173)
5−アミノ−4−(2−アミノエチルアミノ)−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−6−モルホリノピリミジン (化合物174)
5−アミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−4−[4−(2−ジメチルアミノエチル−ピペラジン−1−イル)]−6−モルホリノピリミジン (化合物175)
5−アミノ−4−(4−アミノメチルカルボニルピペラジン−1−イル)−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−6−モルホリノピリミジン (化合物176)
2−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−5−フルオロ−4−モルホリノ−6−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン (化合物177)
5−フルオロ−4−モルホリノ−2−(1−ピペラジニル)−6−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン (化合物178)
4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−5−フルオロ−6−モルホリノ−2−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン (化合物179)
5−フルオロ−4−モルホリノ−6−(1−ピペラジニル)−2−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン (化合物180)
4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−5−フルオロ−2−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン (化合物181)
5−フルオロ−2−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−4−モルホリノ−6−(1−ピペラジニル)ピリミジン (化合物182)
5−フルオロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−モルホリノ−6−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン (化合物183)
5−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノ−2−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン (化合物184)
5−フルオロ−2−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン (化合物185)
5−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−モルホリノ−6−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]−ピリミジン (化合物186)
2−[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−モルホリノピリミジン (化合物187)
4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−2−[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−6−モルホリノピリミジン (化合物188)
2−[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−4−モルホリノ−6−(1−ピペラジニル)ピリミジン (化合物189)
2−[4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン (化合物190)
5−フルオロ−4−モルホリノ−2−[4−(4−ピリジニルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]−ピリミジン (化合物191)
5−フルオロ−2−[4−(4−ジメチルアミノベンジル)ピペラジン−1−イル]−4−モルホリノ−6−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン (化合物192)
2−[4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノベンジル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−4−モルホリノ−6−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン (化合物193)
2−[4−(4−アミノベンジル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−4−モルホリノ−6−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン (化合物194)
5−アミノ−4−(4−tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン−1−イル)−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−6−モルホリノピリミジン (化合物195)
5−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−6−モルホリノピリミジン (化合物196)
5−アミノ−4−(4−tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−6−モルホリノピリミジン (化合物197)
5−アミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−4−[N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]−6−モルホリノピリミジン (化合物198)
5−アミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−4−(1−ピペラジニル)−6−モルホリノピリミジン (化合物199)
5-アミノ-4-[4-(カルボキシメチル)ピペラジン-1-イル]-2-[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]-6-モルホリノピリミジン (化合物200)
4-アミノ-2-[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]-6-モルホリル-5-ニトロピリミジン (化合物201)
4,5−ジアミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−6−モルホリノピリミジン (化合物202)
5−アミノ−4−[4(3−アミノプロピオニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]ピリミジン (化合物203)
5−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノ−2−[4−(4−ピリジニルメチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン (化合物204)
5−アミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−4−(4−ジメチルチオカルバモイルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン (化合物205)
5−アミノ−4−カルバモイルメチルアミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−6−モルホリノピリミジン (化合物206)
5−アミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−4−モルホリノ−6−(2−モルホリノエチルアミノ)ピリミジン (化合物207)
5-アミノ-2-[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]-4-(1−ピペラジニル)-6-[2-(1−ピペラジニル)エチルアミノ)ピリミジン (化合物208)
5−アミノ−4−(3−エトキシカルボニルチオモルホリン−4−イル)−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−6−モルホリノピリミジン (化合物209)
5-アミノ-4-ジメチルアミノ-2-[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]-6-(1−ピペラジニル)ピリミジン (化合物210)
5-アミノ-2-[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]-4-(4-メチルピペラジンー1−イル)-6-(1−ピペラジニル)ピリミジン (化合物211)
5-アミノ-4-(4-tert-ブトキシカルボニルメチルピペラジン-1-イル)-2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]-6-モルホリノピリミジン (化合物212)
4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-5-アミノ-2-[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]-6-(ピペラジンー1−イル)ピリミジン (化合物213)
5-アミノ-4-(4-ジメチルスルファモイルピペラジン-1-イル)-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-6-モルホリノピリミジン (化合物214)
5-アミノ-4-(4-ジメチルスルファモイルピペラジン-1-イル)-2-[2-(4-メトキシフェニル)ビニル]-6-モルホリノピリミジン (化合物215)
5-フルオロ-2-[2-(4-メトキシフェニル)ビニル]-4,6-ジモルホリノピリミジン (化合物216)
本発明の別の態様は、式(1b):
R5は、−H、(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基、(C2−C6)アルキニル基またはフェニル基を表し、該フェニル基は、さらに1または2のR6により置換されていてもよく、
R6は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ基、(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルキルチオ基、(C1−C6)アシル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基、フェニル基、ベンジル基、フェニル(C1−C6)アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基またはヒドロキシル基を表し、
Arは、1または2のR6により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基;あるいは、1または2のR6により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基が2以上縮環した縮合環基;を表し、
G1は、酸素原子、硫黄原子、あるいは、R7により置換された炭素原子または窒素原子であり;さらに、R7により置換された炭素原子の場合は、該炭素原子は、隣接する炭素原子との間に不飽和結合を形成してもよく、
R7は、−H、(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基、(C2−C6)アルキニル基、(C3−C6)シクロアルキル基、(C1−C6)アシル基、ニトロ基、シアノ基またはヒドロキシル基;あるいは、R6により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基;を表す]
からそれぞれ独立して選択され、
R4は、−H、ベンジル基、(C1−C6)アルキル基、アミノ基、(C1−C6)アルキルアミノ基、ジ(C1−C6)アルキルアミノ基、ベンジル基またはシアノ基を表す]
で表される化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
4−ジメチルアミノ−6−モルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物2)
2,4−ジモルホリノ−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物3)
2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物4)
4−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−2,6−ジモルホリノピリミジン(化合物5)
4.6−ジモルホリノ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−2−イル)ピリミジン(化合物6)
2−(6−フルオロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物7)
4,6−ジモルホリノ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)ピリミジン(化合物8)
2,4−ジモルホリノ−6−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)ピリミジン(化合物9)
2−(イソインドリン−2−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物10)
2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−4,6−ジモルホノピリミジン(化合物11)
4,6−ジモルホリノ−2−[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン(化合物12)
2,4−ジモルホリノ−6−[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン)−1−イル]ピリミジン(化合物13)
4,6−ジモルホリノ−2−[4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン(化合物14)
2,4−ジモルホリノ−6−[4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン(化合物15)
4,6−ジモルホリノ−2−(3−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物16)
2,4−ジモルホリノ−6−(3−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物17)
4,6−ジモルホリノ−2−(4−ニトロフェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物18)
2,4−ジモルホリノ−6−(4−ニトロフェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物19)
2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物20)
4−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2,6−ジモルホリノピリミジン(化合物21)
2−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物22)
4−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−2,6−ジモルホリノピリミジン(化合物23)
2−[4−(4−アセチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物24)
4−[4−(4−アセチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−2,6−ジモルホリノピリミジン(化合物25)
2−[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物26)
2−[4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物27)
2−[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物28)
4,6−ジモルホリノ−2−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン(化合物29)
2−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物30)
2−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物31)
2−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物32)
2−[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物33)
2−(4−シアノ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物34)
4−(4−シアノ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−2,6−ジモルホリノピリミジン(化合物35)
2−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物36)
4−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−2,6−ジモルホリノピリミジン(化合物37)
2−(4−アセチル−4−フェニルピペリジン−1−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物38)
4−(4−アセチル−4−フェニルピペリジン−1−イル)−2,6−ジモルホリノピリミジン(化合物39)
4,6−ジモルホリノ−2−[4−フェニル(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)]ピリミジン(化合物40)
2,4−ジモルホリノ−6−[4−フェニル(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)]ピリミジン(化合物41)
2−[4−(4−シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物42)
4−[4−(4−シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル]−2,6−ジモルホリノピリミジン(化合物43)
5−メチル−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物44)
5−メチル−2,4−ジモルホリノ−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物45)
5−ベンジル−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物48)
5−ベンジル−2,4−ジモルホリノ−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物49)
2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−4−ジメチルアミノ−6−モルホリノピリミジン(化合物51)
4−モルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−6−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物52)
4−(4−ホルミルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物53)
4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物54)
6−ジブチルアミノ−4−モルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物55)
4−モルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−6−プロピルアミノピリミジン(化合物56)
2,4−ビス(4−フェニル)ピペラジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン(化合物57)
4−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物58)
2,4−ビス[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン(化合物59)
2−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−4−[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン(化合物60)
2−[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノ−4−(4−フェニルピペラジン−1−イル]ピリミジン(化合物61)
2,4−ビス[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン(化合物62)
5−アミノ−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物63)
5−アミノ−2,4−ジモルホリノ−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物64)
5−アミノ−4−ジメチルアミノ−6−モルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物65)
5−アミノ−2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物66)
5−アミノ−4−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−2,6−ジモルホリノピリミジン(化合物67)
5−アミノ−2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−4−ジメチルアミノ−6−モルホリノピリミジン(化合物68)
5−アミノ−2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−4−ジメチルアミノ−6−チオモルホリノピリミジン(化合物69)
5−アミノ−4,6−ジモルホリノ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)ピリミジン(化合物70)
5−アミノ−2−(6−フルオロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物71)
5−アミノ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物72)
5−アミノ−2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物73)
5−アミノ−2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−4−ジメチルアミノ−6−モルホリノピリミジン(化合物74)
5−アミノ−4,6−ジモルホリノ−2−[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン(化合物75)
5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物76)
5−アセチルアミノ−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物77)
5−アセチルアミノ−4−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−2,6−ジモルホリノピリミジン(化合物78)
5−エチルアミノ−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物80)
4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−5−エチルアミノ−2,6−ジモルホリノピリミジン(化合物81)
5−アミノ−4,6−ビス(ジメチルアミノ)−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]ピリミジン(化合物140)
5−ジメチルアミノ−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物141)
6−ジメチルアミノ−2−メチル−4−モルホリノ−5−ニトロピリミジン(化合物143)
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−モルホリノ−6−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−2−イル)ピリミジン (化合物165)
本発明の化合物(ピリミジン誘導体)としては、上記実施態様1または2、あるいはそれらに含まれるより具体的な構造の化合物・特定の化合物を用いてもよい。以下の記述も同様に、上記実施態様1または2、あるいはそれらに含まれるより具体的な構造の化合物・特定の化合物(ピリミジン誘導体)に関してのものを含む。
ラセミ体混合物または非ラセミ体混合物から、所望の立体異性体を調製・分離・単離する方法は、当業者には公知であり、例えば結晶化により分離され得るジアステレオ異性体塩または錯体の調製;例えば結晶化、ガス-液体または液体クロマトグラフィーにより分離され得るジアステレオ異性体の調製;光学異性体特異的試薬を用いた一方の光学異性体の選択的反応、例えば酵素的酸化または還元とそれに続く光学異性体の分離;またはキラル環境(例えば結合キラルリガンド結合シリカのようなキラル支持体、またはキラル溶媒の存在下)におけるガス-液体または液体クロマトグラフィーなどにより分離することができる。
また、脳細胞には、例えば、脳神経細胞およびアストロサイトが含まれ、脳細胞傷害、脳細胞死の刺激としては、過酸化水素(酸化ストレス)およびグルタミン酸が含まれる。
また、各種細胞(脳細胞・神経細胞などを含む)をin vitroまたはin vivoにおいて処置するために用いることもできる。
一般式(1a)または(1b)で表される本実施形態の化合物の製造工程としては、下記反応式(6)に示されるように、アミン(A−H、B−H、C−H)を順番に反応させることで、位置異性体(V)および(VIII)を製造することができる。
4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物1)
(下記反応式(11)を参照)
(下記反応式(12)を参照)
MS m/z: 410(M+)、
NMR(CDCl3)δ:3.21(4H, m), 3.51(8H, m), 3.77(8H, m), 4.12(4H, m), 5.09(1H, s), 6.85-7.31(5H, m).
4−ジメチルアミノ−6−モルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物2)
MS m/z: 236、368(M+)、
NMR(CDCl3)δ:3.04(6H, s), 3.21(4H, m), 3.50(4H, m), 3.78(4H, m), 3.90(4H, m), 5.00(1H, s), 6.84-6.98(3H, m), 7.25-7.31(2H, m).
実施例1や実施例2と同様の方法で、相当する出発原料から下記化合物(化合物3〜50)を製造した。
(下記式(14)を参照)
得られた化合物3のNMRデータを下記に示す。
(下記式(15)を参照)
得られた化合物4のNMRデータを下記に示す。
(下記式(16)を参照)
得られた化合物5のNMRデータを下記に示す。
(下記式(17)を参照)
得られた化合物6のNMRデータを下記に示す。
(下記式(18)を参照)
得られた化合物7のNMRデータを下記に示す。
(下記式(19)を参照)
得られた化合物8のNMRデータを下記に示す。
(下記式(20)を参照)
得られた化合物9のNMRデータを下記に示す。
(下記式(21)を参照)
得られた化合物10の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 367(M+)、
NMR(CDCl3)δ:3.55(8H, t, J=4.9Hz), 3.77(8H, t, J=4.9Hz), 4.83(4H, s), 5.10(1H, s), 7.20-7.30 (4H, m).
(下記式(22)を参照)
得られた化合物11のNMRデータを下記に示す。
(下記式(23)を参照)
得られた化合物12のNMRデータを下記に示す。
(下記式(24)を参照)
得られた化合物13のNMRデータを下記に示す。
(下記式(25)を参照)
得られた化合物14の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 412(M+)、
NMR(CDCl3)δ:3.52(8H, t, J=4.9Hz), 3.75-3.90(16H, m), 5.10(1H, s), 6.50(1H, t, J=4.7Hz), 8.33(2H, d, J=4.7Hz).
(下記式(26)を参照)
得られた化合物15のMS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ:3.51(4H, t, J=4.9Hz), 3.60-3.95(20H, m), 5.12(1H, s), 6.52(1H, t, J=4.7Hz), 8.33(2H, d, J=4.7Hz).
(下記式(27)を参照)
得られた化合物16の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 410(M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.80(1H, dd, J=13.1, 10.6Hz), 2.97(2H, d, J=10.6Hz), 3.13(1H, d, J=8.2Hz), 3.47(8H, t, J=4.7Hz), 3.75(10H, t, J=4.7Hz), 4.64(2H, d, J=10.6Hz) , 5.06(1H, s), 7.25-7.45(5H, m).
(下記式(28)を参照)
得られた化合物17の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 410(M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.78(1H, dd, J=13.1, 10.6Hz), 2.90-3.00(2H, m), 3.10-3.20(1H, m), 3.46(4H, t, J=4.7Hz), 3.64-85(14H, m), 4.21(2H, t, J=13.5Hz) , 5.10(1H, s), 7.25-7.45(5H, m).
(下記式(29)を参照)
得られた化合物18のNMRデータを下記に示す。
(下記式(30)を参照)
得られた化合物19のNMRデータを下記に示す。
(下記式(31)を参照)
得られた化合物20の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 428(M+)、
NMR(CDCl3)δ:3.12(4H, t, J=5.0Hz), 3.51(8H, t, J=4.9Hz), 3.77(8H, t, J=4.9Hz), 3.88(4H, t, J=5.0Hz), 5.09(1H, s), 6.85-7.00(4H, m).
(下記式(32)を参照)
得られた化合物21の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 428(M+)、
NMR(CDCl3)δ:3.15(4H, t, J=5.0Hz), 3.51(4H, t, J=5.0Hz), 3.65-3.80(16H, m), 5.13(1H, s), 6.85-7.05(4H, m).
(下記式(33)を参照)
得られた化合物22の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 424(M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.28(3H, s), 3.21(4H, t, J=5.0Hz), 3.51(8H, t, J=4.9Hz), 3.77(8H, t, J=4.9Hz), 3.88(4H, t, J=5.0Hz), 5.09(1H, s), 6.89 (2H, d, J=8.6Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6Hz).
(下記式(34)を参照)
得られた化合物23の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 428(M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.28(3H, s), 3.18(4H, t, J=5.0Hz), 3.48(4H, t, J=5.0Hz), 3.65-3.80(16H, m), 5.16(1H, s), 6.91 (2H, d, J=8.6Hz), 7.10 (2H, d, J=8.6Hz).
(下記式(35)を参照)
得られた化合物24の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 452(M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.53(3H, s), 3.40(4H, t, J=5.0Hz), 3.51(8H, t, J=4.9Hz), 3.76(8H, t, J=4.9Hz), 3.89(4H, t, J=5.0Hz), 5.10(1H, s), 6.89 (2H, d, J=9.1Hz), 7.89 (2H, d, J=9.1Hz).
(下記式(36)を参照)
得られた化合物25の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 452(M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.53(3H, s), 3.45(4H, t, J=5.0Hz), 3.49(4H, t, J=5.0Hz), 3.65-3.80(16H, m), 5.12(1H, s), 6.88 (2H, d, J=8.9Hz), 7.90 (2H, d, J=8.9Hz).
(下記式(37)を参照)
得られた化合物26の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 444(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.07(4H, t, J=5.0Hz), 3.52(8H, t, J=4.8Hz), 3.77(8H, t, J=4.8Hz), 3.91(4H, t, J=5.0Hz), 5.09(1H, s), 6.96-7.06(2H, m), 7.20-7.23(1H, m), 7.38(1H, dd, J=1.5, 7.9Hz).
(下記式(38)を参照)
得られた化合物27の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 454(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J=7.0Hz), 3.11 (4H, t, J=4.9Hz), 3.52 (8H, t, J=4.8Hz), 3.77 (8H, t, J=4.8Hz), 3.91 (4H, t, J=4.9Hz), 4.09 (2H, q, J=7.0Hz), 5.09 (1H, s), 6.86-7.98 (4H, m).
(下記式(39)を参照)
得られた化合物28の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 424(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 2.35(3H, s), 2.93(4H, t, J=4.9Hz), 3.52(8H, t, J=4.9Hz), 3.76(8H, q, J=4.9Hz), 3.87(4H, t, J=4.9Hz), 5.09(1H, s), 6.97-7.02(2H, m), 7.16-7.19(2H, m).
(下記式(40)を参照)
得られた化合物29の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 438(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 2.27(3H, s), 2.28(3H, s), 2.90(4H, t, J=4.7Hz), 3.51 (8H, t, J=4.9Hz), 3.73-3.82 (12H, m), 5.09 (1H, s), 6.88-6.91 (2H, m), 7.08 (1H, t, J=7.8Hz).
(下記式(41)を参照)
得られた化合物30の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 426(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.07(4H, t, J=5.1Hz), 3.51(8H, t, J=4.8Hz), 3.77(8H, t, J=4.8Hz), 3.88(4H, t, J=5.1Hz), 5.09(1H, s), 6.77(2H, d, J=8.9Hz), 6.89(2H, d, J=8.9Hz).
(下記式(42)を参照)
得られた化合物31の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 428(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.10(4H, t, J=4.9Hz), 3.51(8H, t, J=4.9Hz), 3.77(8H, t, J=4.9Hz), 3.90(4H, t, J=4.9Hz), 5.09(1H, s), 6.91-7.09(4H, m).
(下記式(43)を参照)
得られた化合物32の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 440(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.08(4H, t, J=4.9Hz), 3.51(8H, t, J=4.9Hz), 3.77(8H, t, J=4.9Hz), 3.89(3H, s), 3.92(4H, t, J=4.9Hz), 5.09(1H, s), 6.87-7.05(4H, m).
(下記式(44)を参照)
得られた化合物33の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 444(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.16(4H, t, J=5.0Hz), 3.51(8H, t, J=4.8Hz), 3.77(8H, t, J=4.8Hz), 3.88 (4H, t, J=5.0Hz), 5.09(1H, s), 6.87(2H, d, J=8.9Hz), 7.22(2H, d, J=8.9Hz).
(下記式(45)を参照)
得られた化合物34のNMRデータを下記に示す。
(下記式(46)を参照)
得られた化合物35のNMRデータを下記に示す。
(下記式(47)を参照)
得られた化合物36の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 425(M+)、
NMR(CDCl3)δ:1.74(2H, d, J=12.2Hz), 2.06(2H, dd, J=18.8, 6.6Hz), 3.28(2H, dd, J=12.9, 2.5Hz), 3.53(8H, t, J=5.0Hz), 3.71(8H, t, J=4.7Hz), 4.62(2H, d, J=13.0Hz) , 5.06(1H, s), 7.26(1H, m), 7.34(2H, t, J=7.4Hz), 7.48(2H, d, J=7.4Hz).
(下記式(48)を参照)
得られた化合物37の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 425(M+)、
NMR(CDCl3)δ:1.76(2H, d, J=12.0Hz), 2.07(2H, dd, J=18.8, 6.6Hz), 3.31(2H, dd, J=12.9, 2.5Hz), 3.48(4H, t, J=5.0Hz), 3.74(12H, m), 4.22(2H, d, J=13.2Hz) , 5.12(1H, s), 7.28(1H, t, J=7.2Hz), 7.34(2H, t, J=7.4Hz), 7.46(2H, d, J=7.4Hz).
(下記式(49)を参照)
得られた化合物38の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 451(M+)、
NMR(CDCl3)δ:1.95(3H, s), 2.00-2.10(2H, m), 2.42(2H, d, J=14.0Hz), 3.20-3.30(2H, m), 3.49(8H, t, J=4.9Hz), 3.76(8H, t, J=4.9Hz), 4.15-4.25(2H, m), 5.05(1H, s), 7.25-7.40(5H, m).
(下記式(50)を参照)
得られた化合物39の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 451(M+)、
NMR(CDCl3)δ:1.94(3H, s), 2.00-2.10(2H, m), 2.44(2H, d, J=14.0Hz), 3.20-3.30(2H, m), 3.48(4H, t, J=4.9Hz), 3.70-3.80(12H, m), 3.90-4.00(2H, m), 5.12(1H, s), 7.25-7.40(5H, m).
(下記式(51)を参照)
得られた化合物40の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 407(M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.57 (2H, brs), 3.51(8H, t, J=4.8Hz), 3.76(8H, t, J=4.8Hz), 3.97(2H, t, J=5.7Hz), 4.33(2H, brs), 5.07(1H, s), 6.12(1H, brs), 7.25-7.40(5H, m).
(下記式(52)を参照)
得られた化合物41の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 407(M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.62 (2H, brs), 3.54(4H, t, J=4.8Hz), 3.61(14H, t, J=4.8Hz), 4.22(2H, brs), 6.09(1H, brs) , 5.11(1H, s), 7.25-7.40(5H, m).
(下記式(53)を参照)
得られた化合物42の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 416(M+)、
NMR(CDCl3)δ:1.15-1.25(4H, m), 1.60-1.70(2H, m), 1.75-1.95(4H, m), 2.27 (1H, brs), 2.58(4H, t, J=5.0Hz), 3.49(8H, t, J=5.0Hz), 3.74 (12H, t, J=5.0Hz), 5.06(1H, s).
(下記式(54)を参照)
得られた化合物43の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 416(M+)、
NMR(CDCl3)δ:1.15-1.25(4H, m), 1.60-1.70(2H, m), 1.80-1.95(4H, m), 2.28 (1H, brs), 2.61(4H, t, J=5.0Hz), 3.50(8H, t, J=5.0Hz), 3.74 (12H, t, J=5.7Hz), 5.10(1H, s).
(下記式(55)を参照)
得られた化合物44の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 424(M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.00(3H, s), 3.22(4H, t, J=5.1Hz), 3.30(8H, t, J=4.6Hz), 3.79(8H, t, J=4.6Hz), 3.88(4H, t, J=5.1Hz), 6.88(1H, t, J=7.3Hz), 6.97(2H, d, J=7.3Hz), 7.30(2H, d, J=7.3Hz).
(下記式(58)を参照)
得られた化合物45の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 424(M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.03(3H, s), 3.25-3.32(8H, m), 3.48(4H, t, J=4.6Hz), 3.70-3.80(12H, m), 6.88(1H, t, J=7.3Hz), 6.96(2H, d, J=7. 3Hz), 7.26(2H, d, J=7.3Hz).
(下記式(57)を参照)
得られた化合物46の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 486(M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.97(8H, t, J=4.6Hz), 3.25(4H, t, J=5.1Hz), 3.50(8H, t, J=4.6Hz), 3.95(4H, t, J=5.1Hz), 6.89(1H, t, J=7.3Hz), 6.99(2H, d, J=7.8Hz), 7.21(1H, d, J=7.3Hz), 7.30-7.40(6H, m).
(下記式(58)を参照)
得られた化合物47の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 486(M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.97(8H, t, J=5.1Hz), 3.14(4H, t, J=5.1Hz), 3.49(4H, t, J=4.6Hz), 3.77(8H, s), 6.80-6.90(4H, m), 7.21(2H, t, J=7.3Hz), 7.36(2H, t, J=7.8Hz), 7.42(2H, d, J=7.3Hz).
(下記式(59)を参照)
得られた化合物48の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 500(M+)、
NMR(CDCl3)δ:3.25-3.20(12H, m), 3.53(8H, t, J=4.7Hz), 3.89(2H, s), 3.91(4H, t, J=4.6Hz), 6.89(1H, t, J=7.3Hz), 6.99(2H, d, J=7.8Hz), 7.10-7.35(7H, m).
(下記式(60)を参照)
得られた化合物49の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 500(M+)、
NMR(CDCl3)δ:3.06(4H, t, J=4.9Hz), 3.20(4H, t, J=4.6Hz), 3.36(4H, t, J=4.9Hz), 3.51(4H, t, J=4.6Hz), 3.75(8H, m) , 3.91(2H, s), 6.86(3H, t, J=7.3Hz), 6.99(2H, d, J=7.8Hz), 7.10-7.30(5H, m).
(下記式(61)を参照)
得られた化合物50の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 440(M+)、
NMR(CDCl3)δ:3.25(4H, t, J=4.9Hz) , 3.54(3H, s), 3.55-3.70(8H, m), 3.70-3.80(12H, m), 6.87(1H, t, J=7.8Hz), 6.96(2H, d, J=7.8Hz), 7.30(2H, d, J=7.8Hz).
実施例1と同様の方法で、三回アミンと反応させることで、相当する出発原料から下記化合物(化合物51〜62)を製造した。
(下記式(62)を参照)
得られた化合物51のNMRデータを下記に示す。
(下記式(63)を参照)
得られた化合物52の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 409(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 2.93 (4H, t, J=5.0Hz), 3.21 (4H, t, J=5.1Hz), 3.50-3.52 (8H, m), 3.77 (4H, t, J=4.8Hz), 3.89 (4H, t, J=5.1Hz), 5.10 (1H, s), 6.87 (1H, t, J=7.3Hz), 6.97 (2H, d, J=7.9Hz), 7.25-7.31 (2H, m).
(下記式(64)を参照)
得られた化合物53の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 437(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.22 (4H, t, J=5.1Hz), 3.43-3.45 (2H, m), 3.52-3.53 (6H, m), 3.62-3.64 (4H, m), 3.78 (4H, t, J=4.9Hz), 3.89 (4H, t, J=5.1Hz), 5.12 (1H, s), 6.88 (1H, t, J=7.3Hz), 6.97 (2H, d, J=7.8Hz), 7.27-7.30 (2H, m), 8.12 (1H, s).
(下記式(65)を参照)
得られた化合物54の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 451(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 2.14 (3H, s), 3.21 (4H, t, J=5.0Hz), 3.48-3.56 (8H, m), 3.66-3.71 (4H, m), 3.78 (4H, t, J=4.9Hz), 3.89 (4H, t, J=5.0Hz), 5.10 (1H, s), 6.88 (1H, t, J=7.4Hz), 6.97 (2H, d, J=7.9Hz), 7.27-7.30 (2H, m).
(下記式(66)を参照)
得られた化合物55の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 452(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 0.93 (6H, t, J=7.3Hz), 1.31-1.36 (4H, m), 1.51-1.62 (4H, m), 3.21 (4H, t, J=5.1Hz), 3.38 (4H, t, J=7.4Hz), 3.48 (4H, t, J=4.9Hz), 3.78 (4H, t, J=4.8Hz), 3.88 (4H, t, J=5.0Hz), 4.98 (1H, s), 6.87 (1H, t, J=7.3Hz), 6.97 (2H, d, J=7.9Hz), 7.25-7.31 (2H, m).
(下記式(67)を参照)
得られた化合物56のMS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
NMR(CDCl3) δ: δ: 0.98 (3H, t, J=7.3Hz), 1.62 (2H, dd, J=3.6, 7.2Hz), 3.13-3.22 (6H, m), 3.49-3.56 (5H, m), 3.77 (4H, t, J=4.9Hz), 3.88 (4H, t, J=5.1Hz), 4.94 (1H, s), 6.87 (1H, t, J=7.3Hz), 6.97 (2H, d, J=7.9Hz), 7.25-7.31 (2H, m).
(下記式(68)を参照)
得られた化合物57のNMRデータを下記に示す。
(下記式(69)を参照)
得られた化合物58の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 503(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.15 (4H, t, J=4.6Hz), 3.22 (4H, t, J=5.2Hz), 3.53 (4H, t, J=4.8Hz), 3.75 (8H, m), 3.91 (4H, t, J=4.9Hz), 5.17 (1H, s), 6.90-7.04 (7H, m, ), 7.27-7.30 (2H, m).
(下記式(70)を参照)
得られた化合物59の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 521(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.11-3.15 (8H, m), 3.53 (4H, t, J=4.9Hz), 3.75 (8H, m), 3.93 (4H, t, J=4.9Hz), 5.17 (1H, s), 6.94-7.11 (8H, m,).
(下記式(71)を参照)
得られた化合物60の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS Ms m/z: 517(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 2.97 (4H, t, J=5.1Hz), 3.12 (4H, t, J=4.9Hz), 3.53 (4H, t, J=4.8Hz), 3.69 (4H, t, J=4.6Hz), 3.78 (4H, t, J=4.8Hz), 3.93 (4H, t, J=4.9Hz), 5.17 (1H, s), 6.97-7.05 (6H, m), 7.17-7.20 (2H, m).
(下記式(72)を参照)
得られた化合物61の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 499(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 2.36 (3H, s), 2.95 (4H, t, J=4.9Hz), 3.26 (4H, t, J=4.9Hz), 3.53 (4H, t, J=4.7Hz), 3.72 (4H, t, J=5.0Hz), 3.78 (4H, t, J=4.8Hz), 3.89 (4H, t, J=4.9Hz), 5.16 (1H, s), 6.92-6.99 (6H, m), 7.18-7.29 (3H, m).
(下記式(73)を参照)
得られた化合物62の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 513(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.96 (8H, t, J=8.7Hz), 3.53 (4H, t, J=4.7Hz), 3.69 (4H, t, J=4.9Hz), 3.78 (4H, t, J=4.9Hz), 3.89 (4H, t, J=4.6Hz), 5.17 (1H, s), 7.00-7.03 (4H, m), 7.17-7.20 (4H, m).
5−アミノ−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物63)の合成
(下記反応式(74)を参照)
MS m/z: 425(M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.96(2H, bs), 3.20-3.31(12H, m), 3.78-3.83(12H, m), 6.85-7.31(5H, m).
実施例5と同様の方法で、相当する出発原料から下記化合物(化合物64〜76)を製造した。
(下記式(75)を参照)
得られた化合物64のNMRデータを下記に示す。
(下記式(76)を参照)
得られた化合物65のNMRデータを下記に示す。
(下記式(77)を参照)
得られた化合物66のNMRデータを下記に示す。
(下記式(78)を参照)
得られた化合物67のNMRデータを下記に示す。
(下記式(79)を参照)
得られた化合物68のNMRデータを下記に示す。
(下記式(80)を参照)
得られた化合物69のNMRデータを下記に示す。
(下記式(81)を参照)
得られた化合物70のNMRデータを下記に示す。
(下記式(82)を参照)
得られた化合物71のNMRデータを下記に示す。
(下記式(83)を参照)
得られた化合物72のNMRデータを下記に示す。
(下記式(84)を参照)
得られた化合物73のNMRデータを下記に示す。
(下記式(85)を参照)
得られた化合物74のNMRデータを下記に示す。
(下記式(86)を参照)
得られた化合物75のNMRデータを下記に示す。
(下記式(87)を参照)
得られた化合物76のNMRデータを下記に示す。
5−アセチルアミノ−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物77)の合成
(下記反応式(88)を参照)
MS m/z: 335、467(M+)、
NMR(CDCl3)δ:1.78(3H, s), 3.18-3.91(24H, m), 6.25(1H, s), 6.87-7.32(5H, m).
実施例7と同様の方法で、相当する出発原料から下記化合物78および79を製造した。
(下記式(89)を参照)
得られた化合物78のNMRデータを下記に示す。
(下記式(90)を参照)
得られた化合物79の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 439(M+)、
NMR(CDCl3)δ:1.82+2.17(3H, s), 3.30-3.70(8H, m), 3.70-3.80(8H, m), 3.84(3H, s), 6.27+6.59(1H, brs), 6.85(1H, d, J=15.5Hz), 6.91(2H, d, J=8.7Hz), 7.54(2H, d, J=8.6Hz), 7.78(1H, d, J=15.5Hz).
5−エチルアミノ−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物80)の合成
(下記反応式(91)を参照)
MS m/z: 453(M+)、
NMR(CDCl3)δ:1.07(3H, t, J=7.1Hz), 2.88(2H, q, J=7.1Hz), 3.21-3.33(12H, m), 3.78-3.83(12H, m), 6.87-7.31(5H, m).
実施例9と同様の方法で、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
(下記式(92)を参照)
得られた化合物81のNMRデータを下記に示す。
5−フルオロ−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物82)の合成
(下記反応式(93)を参照)
MS m/z: 296, 428(M+)、
NMR(CDCl3)δ:3.18-3.22(4H,m), 3.54-3.58(8H, m), 3.76-3.82(12H, m), 6.85-7.31(5H, m).
実施例11と同様の方法で、相当する出発原料から下記化合物(化合物83〜129、化合物149〜164、化合物166〜169、化合物171、化合物177〜194、化合物204および化合物216)を製造した。
(下記式(94)を参照)
得られた化合物83のNMRデータを下記に示す。
(下記式(95)を参照)
得られた化合物84のNMRデータを下記に示す。
(下記式(96)を参照)
得られた化合物85のNMRデータを下記に示す。
(下記式(97)を参照)
得られた化合物86のNMRデータを下記に示す。
(下記式(98)を参照)
得られた化合物87のNMRデータを下記に示す。
(下記式(99)を参照)
得られた化合物88のNMRデータを下記に示す。
(下記式(100)を参照)
得られた化合物89の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 385(M+)、
NMR(CDCl3)δ:3.62(8H, t, J=4.8Hz), 3.79 (8H, t, J=4.8Hz), 4.79(4H, s), 7.25-7.30 (4H, m).
(下記式(101)を参照)
得られた化合物90の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 442(M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.50(4H, t, J=5.0Hz), 3.50-3.60(14H, m), 3.70-3.80(8H, m), 7.25-7.35(5H, m).
(下記式(102)を参照)
得られた化合物91のNMRデータを下記に示す。
(下記式(103)を参照)
得られた化合物92のNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 430(M+)、
NMR(CDCl3)δ:3.54(8H, t, J=4.9Hz), 3.70-3.90(16H, m), 6.50(1H, t, J=4.7Hz), 8.32(2H, d, J=4.7Hz).
(下記式(104)を参照)
得られた化合物93の融点測定結果、MS測定結果、NMRデータを下記に示す。
MS m/z: 428(M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.81(1H, dd, J=13.1, 10.6Hz), 2.96(2H, dd, J=10.6, 5.3Hz), 3.12(1H, d, J=9.2Hz), 3.50(8H, t, J=4.7Hz), 3.75(10H, t, J=4.7Hz), 4.50(2H, d, J=12.2Hz) , 7.25-7.45(5H, m).
(下記式(105)を参照)
得られた化合物94の融点測定結果、MS測定結果、NMRデータを下記に示す。
MS m/z: 428(M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.79(1H, dd, J=13.1, 10.6Hz), 2.90-3.00(2H, m), 3.42(4H, t, J=4.7Hz), 3.52(4H, t, J=4.7Hz), 3.62(8H, t, J=4.7Hz), 3.78(1H, dd, J=10.4, 2.6Hz), 4.07(2H, d, J=8.1Hz) , 7.25-7.45(5H, m).
(下記式(106)を参照)
得られた化合物95のNMRデータを下記に示す。
(下記式(107)を参照)
得られた化合物96の融点測定結果、MS測定結果、NMRデータを下記に示す。
MS m/z: 446 (M+)、
NMR(CDCl3)δ:3.11(4H, t, J=5.0Hz), 3.56(4H, t, J=4.9Hz), 3.78(8H, t, J=4.9Hz), 3.88(12H, m), 6.85-7.05(4H, m).
(下記式(108)を参照)
得られた化合物97の融点測定結果、MS測定結果、NMRデータを下記に示す。
MS m/z: 446(M+)、
NMR(CDCl3)δ:3.16(4H, t, J=5.0Hz), 3.56(4H, t, J=5.0Hz), 3.62(4H, t, J=5.0Hz), 3.70-3.80(12H, m), 6.85-7.05(4H, m).
(下記式(109)を参照)
得られた化合物98の融点測定結果、MS測定結果、NMRデータを下記に示す。
MS m/z: 442(M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.28(3H, s), 3.14(4H, t, J=5.0Hz), 3.56(8H, t, J=4.9Hz), 3.78(12H, m), 6.88 (2H, d, J=8.6Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6Hz).
(下記式(110)を参照)
得られた化合物99の融点測定結果、MS測定結果、NMRデータを下記に示す。
MS m/z: 442(M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.28(3H, s), 3.18(4H, t, J=5.0Hz), 3.55(4H, t, J=5.0Hz) , 3.62(4H, t, J=5.0Hz), 3.65-3.80(12H, m), 6.86 (2H, d, J=8.6Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6Hz)
(下記式(111)を参照)
得られた化合物100の融点測定結果、MS測定結果、NMRデータを下記に示す。
MS m/z: 470(M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.53(3H, s), 3.40(4H, t, J=5.0Hz), 3.56(8H, t, J=4.9Hz), 3.78(12H, m), 6.89 (2H, d, J=9.1Hz), 7.09 (2H, d, J=9.1Hz).
(下記式(112)を参照)
得られた化合物101の融点測定結果、MS測定結果、NMRデータを下記に示す。
MS m/z: 442(M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.54(3H, s), 3.43(4H, t, J=5.0Hz), 3.65(4H, t, J=5.0Hz) , 3.62(4H, t, J=5.0Hz), 3.70-3.80(12H, m), 6.88 (2H, d, J=8.6Hz), 7.90 (2H, d, J=8.6Hz).
(下記式(113)を参照)
得られた化合物102の融点測定結果、MS測定結果、NMRデータを下記に示す。
MS m/z: 462(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.46(4H, t, J=4.9Hz), 3.56(8H, t, J=4.8Hz), 3.77-3.82(12H, m), 6.97-7.04(4H, m).
(下記式(114)を参照)
得られた化合物103の融点測定結果、MS測定結果、NMRデータを下記に示す。
MS m/z: 472(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 1.48(3H, t, J=7.0Hz), 3.10(4H, t, J=5.0Hz), 3.56(8H, t, J=4.7Hz), 3.75-3.81(12H, m), 4.09(2H, q, J=7.0Hz), 6.86-7.02(4H, m).
(下記式(115)を参照)
得られた化合物104の融点測定結果、MS測定結果、NMRデータを下記に示す。
MS m/z: 442(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 2.35(3H, s), 2.92(4H, t, J=4.7Hz), 3.56(8H, t, J=4.7Hz), 3.77(12H, t, J=4.7Hz), 6.98-7.16(4H, m).
(下記式(116)を参照)
得られた化合物105の融点測定結果、MS測定結果、NMRデータを下記に示す。
MS m/z: 456(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 2.26(3H, s), 2.28(3H, s), 2.89(4H, t, J=4.7Hz), 3.56(8H, t, J=4.7Hz), 3.77(12H, t, J=4.7Hz), 6.91-7.09(3H, m).
(下記式(117)を参照)
得られた化合物106の融点測定結果、MS測定結果、NMRデータを下記に示す。
MS m/z: 446(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.10(4H, t, J=4.9Hz), 3.56 (8H, t, J=4.7Hz), 3.76-3.83(12H, m), 6.96-7.04(4H, m).
(下記式(118)を参照)
得られた化合物107の融点測定結果、MS測定結果、NMRデータを下記に示す。
MS m/z: 444(M+)
NMR(CDCl3) δ: 2.05(1H, bs), 3.07(4H, t, J=4.7Hz), 3.56(8H, t, J=4.7Hz), 3.77(12H, t, J=4.7Hz), 6.80-6.92(4H, m).
(下記式(119)を参照)
得られた化合物108の融点測定結果、MS測定結果、NMRデータを下記に示す。
MS m/z: 458(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.08(4H, t, J=5.0Hz), 3.56(8H, t, J=4.8Hz), 3.77(8H, t, J=4.8Hz), 3.83(4H, t, J=5.0Hz), 3.89(3H, s), 6.87-7.02(4H, m).
(下記式(120)を参照)
得られた化合物109の融点測定結果、MS測定結果、NMRデータを下記に示す。
MS m/z: 462(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.16(4H, t, J=4.6Hz), 3.56(8H, t, J=4.6Hz), 3.77(12H, t, J=4.6Hz), 6.87(2H, d, J=8.9Hz), 7.22(2H, d, J=8.9Hz).
(下記式(121)を参照)
得られた化合物110の融点測定結果、MS測定結果、NMRデータを下記に示す。
MS m/z: 420(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.06(6H s), 3.12(4H, t, J=4.8Hz), 3.56(4H, t, J=4.7Hz), 3.73-3.79(8H, m), 6.95-7.06(2H, m), 7.21(1H, dd, J=1.2, 7.7Hz), 7.37(1H, dd, J=1.5, 7.9Hz).
(下記式(122)を参照)
得られた化合物111の融点測定結果、MS測定結果、NMRデータを下記に示す。
MS m/z: 416(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.06(6H, s), 3.13(4H, t, J=4.8Hz), 3.55(4H, t, J=4.8Hz), 3.77(8H, m), 3.89(3H, s), 6.87-7.05(4H, m).
(下記式(123)を参照)
得られた化合物112の融点測定結果、MS測定結果、NMRデータを下記に示す。
Ms m/z: 404(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.06(6H, s), 3.15(4H, t, J=4.9Hz), 3.56(4H, t, J=4.8Hz), 3.72-3.79(8H, m), 6.93-7.07(4H, m).
(下記式(124)を参照)
得られた化合物113の融点測定結果、MS測定結果、NMRデータを下記に示す。
MS m/z: 420(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.06(6H, s), 3.21(4H, t, J=5.0Hz), 3.56(4H, t, J=4.8Hz), 3.71(4H, t, J=5.0Hz), 3.77(4H, t, J=4.8Hz), 6.86(2H, d, J=8.9Hz), 7.22(2H, d, J=8.9Hz)
(下記式(125)を参照)
得られた化合物114のNMRデータを下記に示す。
(下記式(126)を参照)
得られた化合物115のNMRデータを下記に示す。
(下記式(127)を参照)
得られた化合物116の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 443(M+)、
NMR(CDCl3)δ:1.74(2H, d, J=12.0Hz), 2.04(2H, dd, J=18.8, 6.6Hz), 3.26(2H, dd, J=12.9, 2.6Hz), 3.53(8H, t, J=4.8Hz), 3.75(8H, t, J=4.8Hz), 4.47(2H, d, J=13.0Hz), 7.25(1H, m), 7.34(2H, t, J=7.4Hz), 7.48(2H, d, J=7.4Hz).
(下記式(128)を参照)
得られた化合物117の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 443(M+)、
NMR(CDCl3)δ: 1.75(2H, d, J=12.0Hz), 2.15(2H, dd, J=13.2, 4.5Hz), 3.39(2H, dd, J=12.9, 2.6Hz), 3.53(4H, t, J=4.7Hz) , 3.60(4H, t, J=4.7Hz), 3.60-3.80(8H, m), 4.15(2H, d, J=14.5Hz), 7.26(1H, t, J=7.2Hz), 7.34(2H, t, J=7.4Hz), 7.47(2H, d, J=7.4Hz).
(下記式(129)を参照)
得られた化合物118の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 469(M+)、
NMR(CDCl3)δ:1.95(3H, s), 2.00-2.10(2H, m), 2.42(2H, d, J=14.0Hz), 3.20-3.30(2H, m), 3.49(8H, t, J=4.9Hz), 3.76(8H, t, J=4.9Hz), 4.15-4.25(2H, m), 7.25-7.40(5H, m).
(下記式(130)を参照)
得られた化合物119のMS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ:1.94(3H, s), 2.05-2.15(2H, m), 2.45(2H, d, J=14.0Hz), 3.25-3.35(2H, m), 3.52(4H, t, J=4.9Hz), 3.60(4H, t, J=4.9Hz), 3.70-3.80(8H, m), 3.85-3.95(2H, m), 7.25-7.40(5H, m).
(下記式(131)を参照)
得られた化合物120の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 425(M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.56 (2H, brs), 3.55(8H, t, J=4.8Hz), 3.76(8H, t, J=4.8Hz), 3.89(2H, t, J=3.0Hz), 4.24(2H, brs), 6.12(1H, brs), 7.25-7.40(5H, m).
(下記式(132)を参照)
得られた化合物121の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 425(M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.62 (2H, brs), 3.53(4H, t, J=4.8Hz), 3.62(4H, t, J=4.8Hz), 3.70-3.80(10H, m), 4.22(2H, brs), 6.10(1H, brs), 7.25-7.40(5H, m).
(下記式(133)を参照)
得られた化合物122のNMRデータを下記に示す。
(下記式(134)を参照)
得られた化合物123の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 416(M+)、
NMR(CDCl3)δ:1.15-1.25(4H, m), 1.60-1.70(2H, m), 1.75-1.95(4H, m), 2.27 (1H, brs), 2.58(4H, t, J=5.0Hz), 3.49(8H, t, J=4.9Hz), 3.74 (12H, t, J=5.7Hz).
(下記式(135)を参照)
得られた化合物124の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 416(M+)、
NMR(CDCl3)δ:1.15-1.25(4H, m), 1.60-1.70(2H, m), 1.75-1.95(4H, m), 2.28 (1H, brs), 2.65 (4H, t, J=4.7Hz), 3.53(4H, t, J=4.9Hz), 3.60 (8H, t, J=5.7Hz), 3.81 (8H, t, J=5.7Hz).
(下記式(136)を参照)
得られた化合物125の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
Ms m/z: 521(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.19 (8H, m), 3.57 (4H, t, J=4.5Hz), 3.74-3.84 (12H, m), 6.90-7.04 (7H, m, ), 7.27-7.31 (2H, m).
(下記式(137)を参照)
得られた化合物126の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 539(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.13 (8H, m), 3.57 (4H, t, J=4.7Hz), 3.77-3.83 (12H, m), 6.94-7.10 (8H, m).
(下記式(138)を参照)
得られた化合物127の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 535(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 2.98 (4H, t, J=4.9Hz), 3.11 (4H, t, J=4.9Hz), 3.57 (4H, t, J=4.7Hz), 3.72 (4H, t, J=4.8Hz), 3.78 (4H, t, J=4.7Hz), 3.84 (4H, t, J=4.8Hz), 6.98-7.07 (6H, m), 7.17-7.20 (2H, m).
(下記式(139)を参照)
得られた化合物128の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
Ms m/z: 517(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 2.94 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.26 (4H, t, J =4.9Hz), 3.58 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.72-3.80 (12H, m), 6.91-7.00 (6H, m), 7.18-7.29 (3H, m).
(下記式(140)を参照)
得られた化合物129の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
Ms m/z: 531(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 2.34 (6H, bs), 3.11 (8H, t, J=5.6Hz), 3.92-3.94 (8H, m), 4.11-4.13 (4H, m), 4.24-4.26 (4H, m), 7.03-7.06 (4H, m), 7.16-7.23 (4H, m, )
5−クロロ−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物130)の合成
(下記反応式(141)を参照)
MS m/z: 312, 444(M+)、
NMR(CDCl3)δ:3.19-3.22(4H, m), 3.48-3.51(8H, m), 3.77-3.89(12H, m), 6.86-7.32(5H, m).
5−アミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物131)の合成
(下記反応式(142)を参照)
(下記反応式(143)を参照)
(下記反応式(144)を参照)
MS m/z:397(M+)、
NMR(CDCl3)δ:3.24-3.34(8H, m), 3.44(2H, bs), 3.75-3.88(8H, m), 3.83(3H, s), 6.88(2H, d, J=8.6Hz), 6.90(1H, d, J=15.8Hz), 7.52(2H, d, J=8.6Hz), 7.66(1H, d, J=15.8Hz).
実施例14と同様の方法で、相当する出発原料から下記化合物(化合物132〜140、化合物170、化合物172〜176、化合物195〜203、化合物205〜215)を製造した。
(下記式(145)を参照)
得られた化合物132の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 373(M+)、
NMR(CDCl3)δ: 3.32(8H, t, J=4.6Hz), 3.82(2H, s), 3.86(8H, t, J=4.6Hz), 6.85(1H, d, J=15.7Hz), 7.01(1H, dd, J=5.1, 3.6Hz), 7.16(1H, d, J=3.6Hz), 7.23(1H, d, J=5.1Hz) , 7.80(1H, d, J=15.7Hz).
(下記式(146)を参照)
得られた化合物133の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 426(M+)、
NMR(CDCl3)δ: 3.33(8H, t, J=4.6Hz), 3.49(2H, s), 3.87(3H, s), 3.89(8H, t, J=4.6Hz), 6.80(1H, brs), 6.90(1H, d, J=15.7Hz), 6.91(1H, d, J=5.3Hz) , 7.09(1H, d, J=5.3Hz), 7.70(1H, d, J=15.7Hz).
(下記式(147)を参照)
得られた化合物134の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 368(M+)、
NMR(CDCl3)δ: 3.33(8H, t, J=4.5Hz), 3.58(2H, s), 3.85(8H, t, J=4.5Hz), 7.20(1H, d, J=15.7Hz), 7.53(2H, d, J=5.7Hz), 7.59(1H, d, J=15.7Hz), 8.66(2H, d, J=5.7Hz).
(下記式(148)を参照)
得られた化合物135の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 385(M+)、
NMR(CDCl3)δ: 3.33(8H, t, J=4.6Hz), 3.55(2H, s), 3.87(8H, t, J=4.6Hz), 6.95(1H, d, J=15.7Hz), 7.04(2H, t, J=8.9Hz), 7.55(1H, dd, J=8.9, 5.4Hz), 7.66(1H, d, J=15.7Hz).
(下記式(149)を参照)
得られた化合物136の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 450(M+)、
NMR(CDCl3)δ: 1.5-1.7(6H, m) , 3.22(4H, t, J=4.6Hz), 3.32(8H, t, J=4.6Hz), 3.42(2H, s), 3.86(8H, t, J=4.6Hz), 6.86(1H, d, J=15.7Hz), 6.89(2H, t, J=8.7Hz), 7.47(2H, d, J=8.7Hz), 7.65(1H, d, J=15.7Hz).
(下記式(150)を参照)
得られた化合物137の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 381(M+)、
NMR(CDCl3)δ: 2.46(3H, s) , 3.33(8H, t, J=4.6Hz), 3.46(2H, s),3.87(8H, t, J=4.6Hz), 6.95(1H, d, J=15.7Hz), 7.15-7.25(3H, m), 7.67(1H, m), 7.99(1H, d, J=15.7Hz).
(下記式(151)を参照)
得られた化合物138の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 355(M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.93(6H, s), 3.32(4H, t, J=4.6Hz), 3.44(2H, s), 3.83(3H, s), 3.87(4H, t, J=4.6Hz), 6.88(2H, d, J=8.9Hz), 6.92(1H, d, J=15.5Hz), 7.52(2H, d, J=8.9Hz), 7.68(1H, d, J=15.5Hz).
(下記式(152)を参照)
得られた化合物139のNMRデータを下記に示す。
(下記式(153)を参照)
得られた化合物140の融点測定結果、MS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 313(M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.92(12H, s), 3.42(2H, s), 3.85(3H, s), 6.87(2H, d, J=8.9Hz), 6.94(1H, d, J=15.5Hz), 7.52(2H, d, J=8.9Hz), 7.66(1H, d, J=15.5Hz).
5−ジメチルアミノ−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物141)の合成
(下記反応式(154)を参照)
MS m/z:453 (M+)、
NMR(CDCl3)δ:2.65(6H, s), 3.19-3.33(12H, m), 3.82-3.85(12H, m), 6.85-7.31(5H, m).
5−ホルミル−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物142)の合成
(下記反応式(155)を参照)
MS m/z: 438(M+) 、
NMR(CDCl3)δ:3.20(4H, m), 3.67-3.99(20H, m), 6.87-7.32(5H, m), 9.23(1H, s).
6−ジメチルアミノ−2−メチル−4−モルホリノ−5−ニトロピリミジン (化合物143)の合成
(下記反応式(156)を参照)
NMR(CDCl3)δ: 3.15(6H, s), 2.52(3H, s).
NMR(CDCl3)δ: 3.9-3.7(8H, s),3.20(6H, s), 2.52(3H, s).
実施例14と同様の方法で、相当する出発原料から5−アミノ−2−[4−(4−ジエチルアミノフェニル)ブタン−1,3−ジエニル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物144)(下記式(157)を参照)を製造した。得られた化合物144のMS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ:1.17(6H, t, J=7.1Hz), 3.31(8H, t, J=4.6Hz), 3.37(4H, q, J=7.1 Hz) , 3.41(2H, brs), 3.83(8H, t, J=4.6Hz), 6.49 (1H, d, J=15.0Hz), 6.63(2H, d, J=8.9Hz), 6.69 (1H, d, J=15.5Hz), 6.79 (1H, dd, J=10.2, 15.0Hz), 7.32(2H, d, J=8.9Hz), 7.52 (1H, dd, J=10.2, 15.5Hz).
5−アミノ−2−[4−(4−ジエチルアミノフェニル)ブチル]−4,6−ジモルホリノピリミジン(化合物145)の合成
(下記反応式(158)を参照)
NMR(CDCl3)δ: 1.31(6H, t, J=7.1Hz), 1.61(2H, quint, J=7.8Hz), 1.79(2H, quint, J=7.8Hz), 2.53(2H, quint, J=7.8Hz), 2.72(2H, quint, J=7.8Hz), 3.25-3.35(14H, m), 3.82(8H, t, J=4.5Hz), 6.61(2H, d, J=8.8Hz), 7.02(2H, d, J=8.8Hz).
実施例11と同様の方法で、相当する出発原料から4−[4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−2,6−ジモルホリノピリミジン(化合物146)(下記式(159)を参照)を製造した。得られた化合物146のMS測定結果およびNMRデータを下記に示す。
4,6−ジクロロ−2−メチルスルフィニルピリミジンを中間体とする4−ジメチルアミノ−6−モルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(化合物2)の合成
NMR(CDCl3)δ:2.48(3H, s), 3.05(6H, s), 3.53(4H, t, J=5.1Hz), 3.76(4H, t, J=5.1Hz), 5.17(1H, s).
NMR(CDCl3)δ:2.85(3H, s), 3.10(6H, s), 3.59(4H, t, J=5.1Hz), 3.78(4H, t, J=5.1Hz), 5.33(1H, s).
シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、6−ジメチルアミノ−4−モルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジンを511mg(収率51%)得た。
得られた化合物のMSおよびNMRスペクトルデータは化合物2の構造と一致した。
(下記式(153)を参照)
得られた化合物149のNMRデータを下記に示す。
(下記式(154)を参照)
得られた化合物150のNMRデータを下記に示す。
(下記式(155)を参照)
得られた化合物151のNMRデータを下記に示す。
(下記式(156)を参照)
得られた化合物152のNMRデータを下記に示す。
(下記式(157)を参照)
得られた化合物153のNMRデータを下記に示す。
(下記式(158)を参照)
得られた化合物154のNMRデータを下記に示す。
(下記式(159)を参照)
得られた化合物155のNMRデータを下記に示す。
(下記式(160)を参照)
得られた化合物156のNMRデータを下記に示す。
(下記式(161)を参照)
得られた化合物157のNMRデータを下記に示す。
(下記式(162)を参照)
得られた化合物158のNMRデータを下記に示す。
(下記式(163)を参照)
得られた化合物159のNMRデータを下記に示す。
(下記式(164)を参照)
得られた化合物160のNMRデータを下記に示す。
(下記式(165)を参照)
得られた化合物161のNMRデータを下記に示す。
(下記式(166)を参照)
得られた化合物162のNMRデータを下記に示す。
(下記式167を参照)
得られた化合物163のNMRデータを下記に示す。
(下記式168を参照)
得られた化合物164のNMRデータを下記に示す。
(下記式(169)を参照)
得られた化合物165のNMRデータを下記に示す。
(下記式(170)を参照)
得られた化合物166のNRデータを下記に示す。
(下記式(171)を参照)
得られた化合物167のNMRデータを下記に示す。
(下記式(172)を参照)
得られた化合物168のNMRデータを下記に示す。
(下記式(173)を参照)
得られた化合物169のNMRデータを下記に示す。
(下記式(174)を参照)
得られた化合物170のNMRデータを下記に示す。
(下記式175)を参照)
得られた化合物171のNMRデータを下記に示す。
(下記式176を参照)
得られた化合物172のNMRデータを下記に示す。
(下記式177を参照)
得られた化合物173のNMRデータを下記に示す。
(下記式178を参照)
得られた化合物174のNMRデータを下記に示す。
(下記式179を参照)
得られた化合物175のNMRデータを下記に示す。
(下記式180を参照)
得られた化合物176のNMRデータを下記に示す。
(下記式181を参照)
得られた化合物177のNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 555(M+)
NMR(CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.94 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.43-3.50 (4H, m), 3.55 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.64-3.74 (12H, m), 6.89-6.92 (2H, m), 7.07 (1H, t, J = 7.9Hz)
(下記式182を参照)
得られた化合物178のNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 455(M+)
NMR(CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.92-2.94 (8H, m), 3.55 (4H, t, J = 4.5Hz), 3.64-3.79 (12H, m), 6.90-6.93 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.7Hz)
(下記式183を参照)
得られた化合物179のNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 555(M+)
NMR(CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.87-2.91 (4H, m), 3.52-3.57 (12H, m), 3.77 (8H, t, J = 4.6Hz), 6.89-6.93 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.8Hz)
(下記式184を参照)
得られた化合物180のNMRデータを下記に示す。
NMR(CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.82-3.07 (8H, m), 3.55-3.61 (8H, m), 3.72-3.86 (8H, m), 6.86-6.96 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.9Hz)
(下記式185を参照)
得られた化合物181のNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 545(M+)
NMR(CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 3.10 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.52-3.57 (12H, m), 3.76-3.83 (8H, m), 6.90-7.10 (4H, m)
(下記式186を参照)
得られた化合物182のNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 445(M+)
NMR(CDCl3) δ: 2.94 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.09 (4H, t, J = 4.5Hz), 3.54 (8H, m), 3.732-3.81 (8H, m), 6.96-7.04 (4H, m)
(下記式187を参照)
得られた化合物183のNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 469(M+)
NMR(CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.43 (4H, t, J = 4.6Hz), 2.94 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.55 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.69-3.78 (12H, m), 6.90-6.93 (2H, m), 7.08 (1H, t, J = 8.0Hz)
(下記式188を参照)
得られた化合物184のNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 469(M+)
NMR(CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.47-2.50 (4H, m), 2.90 (4H, t, J = 4.5Hz), 3.53-3.61 (8H, m), 3.77 (8H, t, J = 4.7Hz), 6.90-6.93 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.8Hz)
(下記式189を参照)
得られた化合物185のNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 459(M+)
NMR(CDCl3) δ: 2.33 (3H, s), 2.42-2.48 (4H, m), 3.10-3.20 (4H, m), 3.56-3.59 (8H, m), 3.75-3.93 (8H, m), 6.93-7.07 (4H, m)
(下記式190を参照)
得られた化合物186のNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 469(M+)
NMR(CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.48 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.94 (4H, t, J = 4.7Hz), 3.60-3.62 (8H, m), 3.72-3.74 (8H, m), 6.89-6.92 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.7Hz)
(下記式191を参照)
得られた化合物187のNMRデータを下記に示す。
NMR(CDCl3) δ: 2.32 (3H, s), 2.48 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.07 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.55-3.62 (8H, m), 3.76-3.87 (8H, m), 6.98-7.03 (2H, m), 7.20-7.40 (2H, m)
(下記式192を参照)
得られた化合物188のNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 561(M+)
NMR(CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 3.06 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.51-3.58 (12H, m), 3.76-3.84 (8H, m), 6.96-7.05 (2H, m), 7.21-7.22 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 7.9, 1.5Hz)
(下記式193を参照)
得られた化合物189のNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 461(M+)
NMR(CDCl3) δ: 3.06 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.51-3.57 (12H, m), 3.77-3.82 (8H, m), 6.96-7.05 (2H, m), 7.21-7.22 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 7.9, 1.3Hz)
(下記式194を参照)
得られた化合物190のNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 485(M+)
NMR(CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J = 6.9Hz), 2.33 (3H, s), 2.49 (4H, t, J = 4.9Hz),3.10 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.55-3.61 (8H, m), 3.76-3.85 (8H, m), 4.09 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.85-7.00 (4H, m)
(下記式195を参照)
得られた化合物191のNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 546(M+)
NMR(CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.47 (4H, t, J = 4.8Hz), 2.93 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.53-3.55 (6H, m), 3.68-3.78 (12H, m), 6.90-6.92 (2H, m), 7.08 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.30 (2H, d, J = 5.9Hz), 8.55 (2H, d, J = 5.9Hz)
(下記式196を参照)
得られた化合物192のNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 588(M+)
NMR(CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.44 (4H, bs), 2.92-2.95 (10H, m), 3.45 (2H, s), 3.53 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.66-3.68 (8H, m), 3.76 (4H, t, J = 4.6Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.7Hz) 6.91 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.7Hz)
(下記式197を参照)
得られた化合物193のNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 660(M+)
NMR(CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 2.25 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.43-2.48 (4H, m), 2.93 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.48 (2H, s), 3.53 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.65-3.67 (8H, m), 3.76 (4H, t, J = 4.6Hz), 6.43 (1H, bs) 6.91 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.28-7.31 (4H, m)
(下記式198を参照)
得られた化合物194のNMRデータを下記に示す。
MS m/z: 560(M+)
NMR(CDCl3) δ: 2.25 (9H, s), 2.28 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.44 (4H, t, J = 4.8Hz), 2.94 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.43 (2H, s), 3.53 (4H, t, J = 4.5Hz), 3.64-3.68 (8H, m), 3.75 (4H, t, J = 4.5Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.2Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.07-7.11 (3H, m)
得られた化合物195のNMRデータを下記に示す。
(下記式(200)を参照)
得られた化合物196のNMRデータを下記に示す。
(下記式(201)を参照)
得られた化合物197のNMRデータを下記に示す。
(下記式(202)を参照)
得られた化合物198のNMRデータを下記に示す。
(下記式(203)を参照)
得られた化合物199のNMRデータを下記に示す。
(下記式(204)を参照)
得られた化合物200のNMRデータを下記に示す。
(下記式(205)を参照)
得られた化合物201のNMRデータを下記に示す。
(下記式(206)を参照)
得られた化合物202のNMRデータを下記に示す。
(下記式(207)を参照)
得られた化合物203のNMRデータを下記に示す。
(下記式(208)を参照)
得られた化合物204のNMRデータを下記に示す。
NMR(CDCl3) δ: 2.40 (3H, s), 2.46 (4H, t, J = 4.8Hz), 2.58-2.61 (4H, m) 3.51-3.53 (6H, m)3.65-3.70 (8H, m), 3.75 (4H, t, J = 4.8Hz), 7.29 (2H, d, J = 5.9Hz), 8.55 (2H, d, J = 5.9Hz).
(下記式(209)を参照)
得られた化合物205のNMRデータを下記に示す。
(下記式(210)を参照)
得られた化合物206のNMRデータを下記に示す。
(下記式(211)を参照)
得られた化合物207のNMRデータを下記に示す。
(下記式(212)を参照)
得られた化合物208のNMRデータを下記に示す。
(下記式(213)を参照)
得られた化合物209のNMRデータを下記に示す。
(下記式(214)を参照)
得られた化合物210のNMRデータを下記に示す。
(下記式(215)を参照)
得られた化合物211のNMRデータを下記に示す。
(下記式(216)を参照)
得られた化合物212のNMRデータを下記に示す。
(下記式(217)を参照)
得られた化合物213のNMRデータを下記に示す。
(下記式218を参照)
得られた化合物214のNMRデータを下記に示す。
(下記式219を参照)
得られた化合物215のNMRデータを下記に示す。
(下記式220を参照)
得られた化合物216のNMRデータを下記に示す。
〔薬理試験1:抗酸化活性試験(ラット脳ホモジネート自動酸化試験)〕
(試験方法)
7−11週齡のWistar系雄性ラット(日本医科学)またはSprague−Dawley(IGS)系雄性ラット(チャールスリバー)から大脳を摘出し、生理的食塩液を加え、20%脳ホモジネートを作製した。脳ホモジネート200μl、PBS(−)200μlおよびDMSOに溶解した被験化合物の4μlを混和し(100倍希釈)、160回/分の振盪数で37℃、2時間インキュベートして過酸化脂質を生成させた。5分間冷却した後、チオバルビツール酸法によって、生成された過酸化脂質をチオバルビツール酸反応陽性物質として測定した。すなわち、8.1%ドデシル硫酸100μl、pH3.5に調整した20%酢酸750μl、0.8%チオバルビツール酸750μlを加えて60分間煮沸し、冷却後、蒸留水500μl、N−ブタノール・ピリジン(15:1)2.5mlを加えて5分間振盪後、3000rpmで10分間遠心分離した上清の吸光度を532nmにて測定した。例数は2例とした。各濃度における吸光度/溶媒対照の吸光度x100で算出し、ロジット変換した上で抗酸化活性として過酸化脂質生成抑制効果(IC50値)を算出した。
上記の化合物(化合物1〜216)は強い抗酸化活性を示した。結果の一部を下記表に示す。
化合物の抗酸化活性
〔薬理試験2:過酸化水素による脳細胞傷害に対する抑制作用〕
(試験方法)
(1)アストロサイトの培養
生後1−2日齢のWistar系ラット(チャールスリバー)またはSprague−Dawley(IGS)系ラット(チャールスリバー)より脳を取り出し、氷冷下で海馬を含む大脳皮質領域を切り出した。この大脳皮質を細断した後、DNaseI(30U/ml)を含むパパイン溶液(9U/ml)中で37℃、15分間処理し細胞を分散させた。さらにピペッティングによる機械的な分散処理を施した後、ポアサイズ70μmのセルストレイナーに通して細胞懸濁液を得た。150mm組織培養用ディッシュ(岩城硝子)あたり1.4個分の大脳に由来する細胞を撒き、10%非働化ウシ胎児血清(JRH)を含むD−MEM培地(インビトロジェン)を用いて、37℃、5%CO2中にて初代培養を行った。培養開始から1日後に非接着性の細胞を除去した後、さらに4−5日間培養を継続することによって初代培養アストロサイトを得た。初代培養アストロサイトをトリプシン処理によって分散し、凍結保存溶液中に懸濁して凍結保存した。
凍結保存した初代培養アストロサイトを融解後、組織培養用プレート(岩城硝子)に撒き、10%非働化ウシ胎児血清を含むD−MEM培地を用いて7日間の二次培養を行なって、コンフルエントなアストロサイトレイヤーを作製した。アストロサイトレイヤーとの共培養に用いる神経細胞はラット胎児大脳より得た。すなわち、胎齢18.5日のWistar系ラット(チャールスリバー)またはSprague−Dawley(IGS)系ラット(チャールスリバー)より脳を取り出し、氷冷下で海馬を含む大脳皮質領域を切り出した。この大脳皮質を細断した後、DNaseI(30U/ml)を含むパパイン溶液(9U/ml)中で37℃、15分間処理し細胞を分散させた。さらにピペッティングによる機械的な分散処理を施した後、ポアサイズ70μmのセルストレイナーに通して細胞懸濁液を得た。この細胞懸濁液をアストロサイトレイヤー上に1.3x105cells/cm2の密度で撒き込み、10%非働化ウシ胎児血清と5%ウマ血清(インビトロジェン)を含むD−MEM/F−12培地(インビトロジェン)を用いて共培養を行なった。共培養開始から2日後の細胞を、10μMのシトシンアラビノシドで24時間処理することによってミクログリア等の過剰な細胞増殖を抑制した。共培養開始から8−9日後の細胞を試験に供した。また、一部の細胞を用いて、アストロサイト認識抗体(anti−GFAP)と神経細胞認識抗体(anti−MAP2)による免疫蛍光染色および核染色を行い、本培養系がアストロサイトと神経細胞との共培養系であることを確認した。
96ウェルプレートに培養したアストロサイト−神経細胞共培養を試験に用いた。所定濃度の被験物質と過酸化水素(250μM)を各ウェルの細胞培地中に同時添加した後、培養を継続し、処置24時間後に解析を行なった。LDH Cytotoxicity Detection Kit(タカラバイオ)を用いて、添付説明書に準じて解析を実施し、過酸化水素による共培養系全体の傷害と被験物質の保護作用(EC50値)を評価した。さらに、神経細胞の細胞体および神経突起について顕微鏡観察を行なって、神経保護作用を評価した。
過酸化水素処置によって、神経細胞に細胞死が誘導され、さらにアストロサイトにも傷害や細胞死を生じた。上記の化合物(化合物1〜216)は、低濃度粋では系全体のうち特にアストロサイトに生じる傷害を抑制し、より高濃度域ではアストロサイトだけでなく神経細胞に生じる傷害までも抑制した。結果の一部を表2、表3に示す。
薬理試験3:グルタミン酸の神経細胞に対する傷害と化合物の抑制作用
(試験方法)
グルタミン酸による細胞死の誘導と化合物による抑制作用
実施例24の(1)および(2)と同様に細胞培養を行い、24ウェルプレートに培養したアストロサイト−神経細胞共培養を試験に用いた。所定濃度の被験物質を各ウェルの細胞培地中に添加し1時間の前処置を行った後、被験物質存在下にグルタミン酸(0.5mM)を添加して培養を継続し、グルタミン酸処置から48時間後に解析を行った。顕微鏡観察を行った後、LDH Cytotoxicity Detection Kitを用いて、添付説明書に準じて解析を実施し、グルタミン酸による共培養系全体の傷害と被験物質の保護作用を評価した。
顕微鏡観察を行なった結果、本試験で用いた濃度のグルタミン酸(0.5mM)では半数程度の神経細胞が細胞死を起こし、アストロサイトは全く傷害を受けなかった。そのため、LDH Cytotoxicity Detection Kitを用いて得られた試験結果は全て神経細胞に生じた傷害を示すものと定義できる。図1および図2に示すとおり、上記の化合物(化合物1〜216)は、神経細胞死を完全に抑制した。
〔薬理試験4:一過性脳虚血による梗塞巣形成に対する抑制作用〕
(試験方法)
(1)ラット一過性局所脳虚血モデル(中大脳動脈90分閉塞‐再灌流モデル)
230‐340gのSprague−Dawley(IGS)系雄性ラット(チャールスリバー)をペントバルビタールで麻酔し、Fr3.5サフィードフィーディングチューブ(テルモ)を左側頸静脈に挿入して静注用カニューレを設置した。翌日、ハロタン吸入麻酔下に頸部正中切開後、右側内頸動脈および総頸動脈をマイクロヴェスキュラークランプ(F.T.F.)で留めた。右側外頸動脈切開部から、先端を炎で丸めて0.1% poly−L−lysineでコーティングした3−0サイズのナイロン単糸(秋山製作所)を内頸動脈に挿入後、右側内頸動脈のクランプを除去し、ナイロン単糸の先端に軽い抵抗を感じるまでさらに糸を挿入し右側中大脳動脈起始部を閉塞した。閉塞後、総頸動脈のクランプを除去して手術野を縫合し、動物を覚醒させた。右側中大脳動脈閉塞90分後、ハロタン再麻酔下にナイロン単糸を引き抜いて再灌流を行い、手術野を縫合し、動物を覚醒させた。再灌流24時間後に大脳を摘出し、ブレインスライサー(室町機械)を用いて前頭葉極から6mmの位置で厚さ2mmのスライス標本を作製し、1.5%の2,3,5−塩酸トリクロロテトラゾリウム(TCC)溶液で染色(38℃、10分間)、10%ホルマリン溶液で固定した。染色・固定した標本をデジタルカメラで撮影し、Adobe PhotoshopR(アドビシステムズ)を用いて画像の脳梗塞比率(脳梗塞巣ピクセル数/右大脳半球ピクセル数×100)を算出し、これを右脳の脳梗塞率とした。
中大脳動脈180分閉塞‐再灌流モデルでは、右側中大脳動脈閉塞180分後、ハロタン再麻酔下にナイロン単糸を引き抜いて再灌流を行い、手術野を縫合し、動物を覚醒させた。中大脳動脈閉塞24時間後にBedersonの変法[S.G. Sydserff et al. British J. Pharmacol. 135,(2002)]をもとに神経症状スコア付けを行なった。スコアは、左側前肢麻痺、左側回転運動、左側傾斜姿勢、左側後肢痛覚‐屈筋反射減弱の4項目について0,1,2のランク付けを行い、各々の項目におけるスコアを加算した。スコア付けの後、大脳を摘出し、ブレインスライサー(室町機械)を用いて前頭葉極より2mmから10mmの位置で厚さ2mmのスライス標本を作製し、1.5%の2,3,5−塩酸トリクロロテトラゾリウム(TCC)溶液で染色(38℃、10分間)、10%ホルマリン溶液で固定した。染色・固定した標本をデジタルカメラで撮影し、Adobe PhotoshopR(アドビシステムズ)を用いて画像の脳梗塞比率(脳梗塞巣ピクセル数/右大脳半球ピクセル数×100)を算出し、これを右脳の脳梗塞率とした。
中大脳動脈90分閉塞−再灌流モデルでは、被験化合物は最終濃度として0.06N HCl/生理食塩水(化合物131は0.2N HCl/生理食塩水)に溶解し、3mg/kg(化合物131は1mg/kg)を中大脳動脈閉塞1分前、再灌流直後、再灌流90分後に静脈内投与した。中大脳動脈180分閉塞−再灌流モデルでは、被験物質を最終濃度として0.2N HCl/生理食塩水に溶解し、1mg/kgを再灌流1分前、再灌流90分後および180分後に静脈内投与した。
図3に示すとおり、上記の化合物(化合物1〜216)は、一過性局所脳虚血による梗塞巣の形成を有意に抑制した。さらに図4および図5に示すとおり、より重篤な中大脳動脈180分閉塞‐再灌流モデルにおいても、脳梗塞巣の形成を有意に抑制し(図4)、且つ、神経症状を改善した(図5)。これらのことから、上記の化合物(化合物1〜216)は、一過性脳虚血による梗塞巣の形成を抑制し、神経症状を改善することができることが明らかである。また、血流再開時には、結果として脳損傷の増悪を招く場合があるが、上記の化合物(化合物1〜216)を処置することによって、血流再開に伴うリスクを軽減することができる。
〔薬理試験5:脳血管永久閉塞による梗塞巣形成に対する抑制作用〕
(1)マイクロスフェアー塞栓による脳血管永久閉塞脳梗塞モデルの作製
200−300gののWistar系雄性ラット(日本医科学)をペントバルビタールで麻酔し、Fr3.5サフィードフィーディングチューブ(テルモ)を左側頸静脈に挿入して静注用カニューレを設置した。翌日、このラットをハロタン麻酔し、保温版に背位に固定した。頸部正中切開後、右側の外頸動脈および翼突口蓋動脈を剥離後、それらを一時的に結紮し、右総頸動脈に25Gの針を付けたポリエチレンチューブを刺し入れた。このチューブを経て右の内頸動脈内へヘパリン混在の20%デキストラン40(東京化成)溶液に懸濁させた直径50μmのマイクロスフェアー(パーキンエルマー)3000個/0.15ml/匹を注入後、右総頸動脈の針抜去部をアロンアルファで修復し、一時的に結紮していた血管を再開通させ、手術野を縫合した。マイクロスフェアー注入の24時間後に神経症状を観察したのち、脳を摘出しTTC染色により右脳の脳梗塞率を求めた。
被験化合物は最終濃度として0.06N HCl/生理食塩水に溶解し、マイクロスフェアー注入の10min、90minおよび180min後に化合物131は1mg/kg、その他の化合物は各3mg/kgを静脈カニューレより静注した。
神経症状はマイクロスフェアー誘発脳梗塞モデルで用いられている方法[Takeo S et al. Stroke 23,62-68,(1992)]に準じて、寡動、斜傾姿勢および歩行時一方向旋回の3項目を選び、重症度合いに応じて各項目0、1、2の3段階にスコア化した。即ち、寡動では0:なし、1:触ると動く、2:触っても動かない、斜傾姿勢では0:なし、1:頭部から前足まで斜傾、2:体全体が斜傾、歩行時一方向旋回では0:なし、1:旋回と直進の両方、2:旋回のみ、として各個体の症状を3項目の合計スコアで示した。
脳梗塞率は摘出した脳の前頭葉極から6、8および10mmの部分をブレインスライサー(室町機械)を用いてスライスして、それぞれの部分について1.5%TTCで37℃、10min反応させ、健常部の赤色と壊死部の白色を染め分けた。これらのスライスを10%ホルマリン溶液で固定後、デジタルカメラで撮影し、Adobe PhotoshopR(アドビシステムズ)を用いて画像の脳梗塞比率(脳梗塞巣ピクセル数/右大脳半球ピクセル数×100)を求め3片のスライスの梗塞率の平均値を右脳の梗塞率とした。
図6に示すとおり、上記の化合物(化合物1〜216)は、脳血管永久閉塞による梗塞巣の形成を有意に抑制した。このことから、上記の化合物(化合物1〜216)は、脳梗塞後に自然な血流の再開通が起こらず血栓溶解剤も適用されないような脳梗塞の症例においても、脳損傷の拡大を抑制することができる。さらに、図7に示すとおり、上記の化合物(化合物1〜216)は神経症状を改善した。このことから、上記の化合物(化合物1〜216)は脳梗塞の後遺障害の発生を抑制する作用を有することが明らかである。
上記実験例からも、上記の化合物(例えば、化合物1〜216)が強い抗酸化活性を有し、末梢組織・中枢組織を問わず様々な疾患の細胞保護剤として有効であることが確認された。さらに上記の化合物(例えば、化合物1〜216)が過酸化水素による脳細胞傷害を抑制することやグルタミン酸による神経細胞障害を抑制することも確認された。このことから上記の化合物(例えば、化合物1〜216)は、虚血性脳疾患、神経変性疾患、神経精神疾患といった神経疾患の優れた予防治療薬、および/または、虚血性脳疾患や神経変性疾患等の神経疾患にともなう脳細胞死の優れた抑制剤として、特に一過性脳虚血や脳血管永久閉塞による虚血性脳疾患の優れた予防治療薬として有効であることが明らかである。
Claims (15)
- 式(1a):
R5は、−H、カルボキシル基、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基、(C1−C6)アルコキシカルボニルメチル基、アミノ(C1−C6)アルキル基(該アミノ基は、1または2の(C1−C6)アルキル基;あるいは、1つの(C1−C6)アルコキシカルボニル基;により置換されていてもよく、また、炭素鎖中にカルボニル基を含んでもよい)、ピペラジニル(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシカルボニルピペラジニル(C1−C6)アルキル基、モルホリノ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルピペリジン、(C2−C6)アルケニル基、(C2−C6)アルキニル基、またはフェニル基を表し、該フェニル基は、さらに1または2のR6により置換されていてもよく、
R6は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ基、ジ(C1−C6)アルキルアミノ基、(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルキルチオ基、(C1−C6)アシル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、フェニル(C1−C6)アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基またはヒドロキシル基を表し、
Arは、1または2のR6により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基;あるいは、1または2のR6により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基が2以上縮環した縮合環基;を表し、
G1は、酸素原子、硫黄原子、あるいは、R7により置換された炭素原子または窒素原子であり;さらに、R7により置換された炭素原子の場合は、該炭素原子は、隣接する炭素原子との間に不飽和結合を形成してもよく、
R7は、−H、(C1−C6)アルキル基、アミノ(C1−C6)アルキル基(炭素鎖中にカルボニル基を含んでもよい)、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル基、(C1−C6)アルキルアミノチオカルボニル基、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルファモイル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキル基、カルボキシ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ基、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基、(C2−C6)アルキニル基、(C3−C6)シクロアルキル基、(C1−C6)アシル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基またはアミノ基;あるいは、R6により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピコリル基、ピリミジル基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基;を表す]
からそれぞれ独立して選択されるか;あるいは、その何れか一つが、1または2のR5により置換されたアミノ基、もしくはフェニル(C1−C6)アルキル基であって、他の二つが前記式(2a)から独立して選択され、
R4は、−F、−Cl、−Br、−I、ホルミル基、または(C1−C6)アルコキシ基を表し、
ただし、R1、R2、あるいはR3の何れか一つが、フェニル(C1−C6)アルキル基、または、式(4):
で表される化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。 - R1、R2、およびR3の何れか1つが、式(5):
R7は、−H、(C1−C6)アルキル基、アミノ(C1−C6)アルキル基(炭素鎖中にカルボニル基を含んでもよい)、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル基、(C1−C6)アルキルアミノチオカルボニル基、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルファモイル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキル基、カルボキシ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ基、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基、(C2−C6)アルキニル基、(C3−C6)シクロアルキル基、(C1−C6)アシル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基またはアミノ基;あるいは、R6により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピコリル基、ピリミジル基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基;を表す]
である請求項1に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。 - R2およびR3が、式(5):
R7は、−H、(C1−C6)アルキル基、アミノ(C1−C6)アルキル基(炭素鎖中にカルボニル基を含んでもよい)、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル基、(C1−C6)アルキルアミノチオカルボニル基、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルファモイル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキル基、カルボキシ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ基、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基、(C2−C6)アルキニル基、(C3−C6)シクロアルキル基、(C1−C6)アシル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基またはアミノ基;あるいは、R6により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピコリル基、ピリミジル基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基;を表す]
である請求項1または2に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。 - R1が、式(4):
R5は、−H、カルボキシル基、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基、(C1−C6)アルコキシカルボニルメチル基、アミノ(C1−C6)アルキル基(該アミノ基は、1または2の(C1−C6)アルキル基;あるいは、1つの(C1−C6)アルコキシカルボニル基;により置換されていてもよく、また、炭素鎖中にカルボニル基を含んでもよい)、ピペラジニル(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシカルボニルピペラジニル(C1−C6)アルキル基、モルホリノ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルピペリジン、(C2−C6)アルケニル基、(C2−C6)アルキニル基またはフェニル基を表し、該フェニル基は、さらに1または2のR6により置換されていてもよく、
R6は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ基、ジ(C1−C6)アルキルアミノ基、(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルキルチオ基、(C1−C6)アシル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、フェニル(C1−C6)アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基またはヒドロキシル基を表し、
Arは、1または2のR6により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基;あるいは、1または2のR6により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基が2以上縮環した縮合環基;を表す]
である、請求項1ないし3の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。 - 前記化合物が、
5−メトキシ−2,4−ジモルホリノ−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
5−アセチルアミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−4,6−ジモルホリノピリミジン;
5−フルオロ−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
5−フルオロ−2,4−ジモルホリノ−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
6−ジメチルアミノ−5−フルオロ−4−モルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
2−ジメチルアミノ−5−フルオロ−6−モルホリノ−4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
4−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−2−ジメチルアミノ−5−フルオロ−6−モルホリノピリミジン;
5−フルオロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジモルホリノピリミジン;
4−(N−エチル−N−フェニルアミノ)−5−フルオロ−2,6−ジモルホリノピリミジン;
5−フルオロ−2−(イソインドリン−2−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン;
2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−5−フルオロ−4,6−ジモルホリノピリミジン;
2−ジメチルアミノ−5−フルオロ−6−モルホリノ−4−[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
5−フルオロ−4,6−ジモルホリノ−2−[4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
5−フルオロ−4,6−ジモルホリノ−2−(3−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
5−フルオロ−2,4−ジモルホリノ−6−(3−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
5−フルオロ−2,4−ジモルホリノ−6−[4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
5−フルオロ−2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノ−ピリミジン;
5−フルオロ−4−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2,6−ジモルホリノピリミジン;
5−フルオロ−2−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン;
5−フルオロ−4−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−2,6−ジモルホリノピリミジン;
2−[4−(4−アセチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−4,6−ジモルホリノピリミジン;
4−[4−(4−アセチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−2,6−ジモルホリノピリミジン;
2−[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−4,6−ジモルホリノピリミジン;
2−[4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−4,6−ジモルホリノピリミジン;
5−フルオロ−2−[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン;
5−フルオロ−4,6−ジモルホリノ−2−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル];
5−フルオロ−2−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン;
5−フルオロ−2−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン;
5−フルオロ−2−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン;
2−[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−4,6−ジモルホリノピリミジン;
6−[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−ジメチルアミノ−5−フルオロ−4−モルホリノピリミジン;
2−ジメチルアミノ−5−フルオロ−4−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン;
2−ジメチルアミノ−5−フルオロ−4−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン;
4−[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−ジメチルアミノ−5−フルオロ−6−モルホリノピリミジン;
2−(4−シアノ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−4,6−ジモルホリノピリミジン;
4−(4−シアノ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,6−ジモルホリノピリミジン;
5−フルオロ−2−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン;
5−フルオロ−4−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−2,6−ジモルホリノピリミジン;
2−(4−アセチル−4−フェニルピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−4,6−ジモルホリノピリミジン;
4−(4−アセチル−4−フェニルピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,6−ジモルホリノピリミジン;
5−フルオロ−4,6−ジモルホリノ−2−[4−フェニル(1,2,5,6−テトラヒドロピリジル)]ピリミジン;
5−フルオロ−2,4−ジモルホリノ−6−[4−フェニル(1,2,5,6−テトラヒドロピリジル)]ピリミジン;
5−フルオロ−4,6−ジモルホリノ−2−(1,2, 3,4−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−2−イル)ピリミジン;
2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−5−フルオロ−4,6−ジモルホリノピリミジン;
4−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−5−フルオロ−2,6−ジモルホリノピリミジン;
5−フルオロ−4−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
2,4−ビス[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−6−モルホリノピリミジン;
5−フルオロ−2−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−4−[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン;
5−フルオロ−6−モルホリノ−4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−2−[4−(2−メチルフェニルピペラジン−1−イル]ピリミジン;
2,4−ビス[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−6−モルホリノピリミジン;
5−クロロ−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−4,6−ジモルホリノピリミジン;
5−アミノ−4,6−ジモルホリノ−2−[2−(2−チエニル)ビニル]ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−メチルチオフェノ[1,2−b]ピロール−5−イル)ビニル]−4,6−ジモルホリノピリミジン;
5−アミノ−4,6−ジモルホリノ−2−[2−(ピリジン−4−イル)ビニル]ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−4,6−ジモルホリノピリミジン;
5−アミノ−4,6−ジモルホリノ−2−[2−(4−ピペリジン−1−イルフェニル)ビニル]ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(2−メチルフェニル)ビニル]−4,6−ジモルホリノピリミジン;
5−アミノ−4−ジメチルアミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−6−モルホリノピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−4−メチルアミノ−6−モルホリノピリミジン;
5−ホルミル−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
5−アミノ−2−[4−(4−ジエチルアミノフェニル)ブタン−1,3−ジエニル]−4,6−ジモルホリノピリミジン;
5−アミノ−2−[4−(4−ジエチルアミノフェニル)ブチル]−4,6−ジモルホリノピリミジン;
4−[4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−2,6−ジモルホリノピリミジン;
5−フルオロ−4−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノ−2−(1−ピペラジニル)ピリミジン;
2−[4−(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル] −5−フルオロ−4−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン;
5−フルオロ−4−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン;
5−フルオロ−2−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−4−モルホリノ−6−(1−ピペラジニル)ピリミジン;
4−[4−(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−2−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン;
5−フルオロ−2−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン;
5−フルオロ−4−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−モルホリノピリミジン;
2−[4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−4−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン;
5−フルオロ−2−{4−[2−(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]ピペラジン−1−イル}−4−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン;
5−フルオロ−4−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノ−2−[2−(ピペラジン−1−イル)−エチルアミノ]ピリミジン;
2−[2−(4−tert-ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)エチルアミノ]−5−フルオロ−4−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン;
5−フルオロ−4−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−モルホリノ−6−(2−モルホリノエチルアミノ)ピリミジン;
4−[4−(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−6−モルホリノ−2−[4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
5−フルオロ−4−モルホリノ−6−(1−ピペラジニル)−2−[4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
5−フルオロ−4,6−ジモルホリノ−2−[4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
5−フルオロ−2,4−ジモルホリノ−6−[4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
5−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノ−2−[4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
5−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−キノリン−1−イル)ピリミジン;
4−[4−(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−6−モルホリノ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−キノリン−1−イル)ピリミジン;
5−フルオロ−2−(1−ピペラジニル)−4−モルホリノ−6−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−キノリン−1−イル)ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−4−モルホリノ−6−(1−ピペラジニル)ピリミジン;
5−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−モルホリノ−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−4−モルホリノ−6−[2-(1−ピペラジニル)エチルアミノ]ピリミジン;
5−アミノ−4−(2−アミノエチルアミノ)−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−6−モルホリノピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−4−[4−(2−ジメチルアミノエチル−ピペラジン−1−イル)]−6−モルホリノピリミジン;
5−アミノ−4−(4−アミノメチルカルボニルピペラジン−1−イル)−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−6−モルホリノピリミジン;
2−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−5−フルオロ−4−モルホリノ−6−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
5−フルオロ−4−モルホリノ−2−(1−ピペラジニル)−6−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−5−フルオロ−6−モルホリノ−2−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
5−フルオロ−4−モルホリノ−6−(1−ピペラジニル)−2−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−5−フルオロ−2−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン;
5−フルオロ−2−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−4−モルホリノ−6−(1−ピペラジニル)ピリミジン;
5−フルオロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−モルホリノ−6−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
5−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノ−2−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
5−フルオロ−2−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン;
5−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−モルホリノ−6−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]−ピリミジン;
2−[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−モルホリノピリミジン;
4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−2−[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−6−モルホリノピリミジン;
2−[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−4−モルホリノ−6−(1−ピペラジニル)ピリミジン;
2−[4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン;
5−フルオロ−4−モルホリノ−2−[4−(4−ピリジニルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]−ピリミジン;
5−フルオロ−2−[4−(4−ジメチルアミノベンジル)ピペラジン−1−イル]−4−モルホリノ−6−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
2−[4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノベンジル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−4−モルホリノ−6−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
2−[4−(4−アミノベンジル)ピペラジン−1−イル]−5−フルオロ−4−モルホリノ−6−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
5−アミノ−4−(4−tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン−1−イル)−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−6−モルホリノピリミジン;
5−アミノ−4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−6−モルホリノピリミジン;
5−アミノ−4−(4−tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−6−モルホリノピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−4−[N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]−6−モルホリノピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−4−(1−ピペラジニル)−6−モルホリノピリミジン;
5-アミノ-4-[4-(カルボキシメチル)ピペラジン-1-イル]-2-[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]-6-モルホリノピリミジン;
4,5−ジアミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−6−モルホリノピリミジン;
5−アミノ−4−[4−(3−アミノプロピオニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]ピリミジン;
5−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノ−2−[4−(4−ピリジニルメチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−4−(4−ジメチルチオカルバモイルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン;
5−アミノ−4−カルバモイルメチルアミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−6−モルホリノピリミジン;
5−アミノ−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−4−モルホリノ−6−(2−モルホリノエチルアミノ)ピリミジン;
5-アミノ-2-[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]-4-(1−ピペラジニル)-6-[2-(1−ピペラジニル)エチルアミノ)ピリミジン;
5−アミノ−4−(3−エトキシカルボニルチオモルホリン−4−イル)−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−6−モルホリノピリミジン;
5-アミノ-4-ジメチルアミノ-2-[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]-6-(1−ピペラジニル)ピリミジン;
5-アミノ-2-[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]-4-(4-メチルピペラジンー1−イル)-6-(1−ピペラジニル)ピリミジン;
5-アミノ-4-(4-tert-ブトキシカルボニルメチルピペラジン-1-イル)-2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]-6-モルホリノピリミジン;
4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-5-アミノ-2-[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]-6-(ピペラジンー1−イル)ピリミジン;
5-アミノ-4-(4-ジメチルスルファモイルピペラジン-1-イル)-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-6-モルホリノピリミジン;
5-アミノ-4-(4-ジメチルスルファモイルピペラジン-1-イル)-2-[2-(4-メトキシフェニル)ビニル]-6-モルホリノピリミジン;または、
5-フルオロ-2-[2-(4-メトキシフェニル)ビニル]-4,6-ジモルホリノピリミジン
である、請求項1に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。 - 請求項1ないし5の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む、細胞保護剤。
- 式(1b):
R5は、−H、(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基、(C2−C6)アルキニル基またはフェニル基を表し、該フェニル基は、さらに1または2のR6により置換されていてもよく、
R6は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ基、(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルキルチオ基、(C1−C6)アシル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基、フェニル基、ベンジル基、フェニル(C1−C6)アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基またはヒドロキシル基を表し、
Arは、1または2のR6により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基;あるいは、1または2のR6により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基が2以上縮環した縮合環基;を表し、
G1は、酸素原子、硫黄原子、あるいは、R7により置換された炭素原子または窒素原子であり;さらに、R7により置換された炭素原子の場合は、該炭素原子は、隣接する炭素原子との間に不飽和結合を形成してもよく、
R7は、−H、(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基、(C2−C6)アルキニル基、(C3−C6)シクロアルキル基、(C1−C6)アシル基、ニトロ基、シアノ基またはヒドロキシル基;あるいは、R6により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基;を表す]
からそれぞれ独立して選択され、
R4は、−H、ベンジル基、(C1−C6)アルキル基、アミノ基、(C1−C6)アルキルアミノ基、ジ(C1−C6)アルキルアミノ基、ベンジル基またはシアノ基を表す]
で表される化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物、を含む細胞保護剤。 - 前記化合物が、
4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
4−ジメチルアミノ−6−モルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
2,4−ジモルホリノ−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン(2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン;
4−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−2,6−ジモルホリノピリミジン;
4、6−ジモルホリノ−2−(1,2, 3,4−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−2−イル)ピリミジン;
2−(6−フルオロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン;
4,6−ジモルホリノ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)ピリミジン;
2,4−ジモルホリノ−6−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)ピリミジン;
2−(イソインドリン−2−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン;
2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−4,6−ジモルホノピリミジン;
4,6−ジモルホリノ−2−[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
2,4−ジモルホリノ−6−[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
4,6−ジモルホリノ−2−[4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
2,4−ジモルホリノ−6−[4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
4,6−ジモルホリノ−2−(3−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
2,4−ジモルホリノ−6−(3−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
4,6−ジモルホリノ−2−(4−ニトロフェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
2,4−ジモルホリノ−2−(4−ニトロフェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン;
4−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2,6−ジモルホリノピリミジン;
2−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン;
4−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−2,6−ジモルホリノピリミジン;
2−[4−(4−アセチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン;
4−[4−(4−アセチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−2,6−ジモルホリノピリミジン;
2−[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン;
2−[4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン;
2−[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン;
4,6−ジモルホリノ−2−[4−(2,3−キシリル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
2−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン;
2−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン;
2−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン;
2−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン;
2−(4−シアノ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン;
4−(4−シアノ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−2,6−ジモルホリノピリミジン;
2−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン;
4−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−2,6−ジモルホリノピリミジン;
2−(4−アセチル−4−フェニルピペリジン−1−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン;
4−(4−アセチル−4−フェニルピペリジン−1−イル)−2,6−ジモルホリノピリミジン;
4,6−ジモルホリノ−2−[4−フェニル(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)]ピリミジン;
2,4−ジモルホリノ−6−[4−フェニル(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)]ピリミジン;
2−[4−(4−シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル]−4,6−ジモルホリノピリミジン;
4−[4−(4−シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル]−2,6−ジモルホリノピリミジン;
5−メチル−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
5−メチル−2,4−ジモルホリノ−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
5−ベンジル−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
5−ベンジル−2,4−ジモルホリノ−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−4−ジメチルアミノ−6−モルホリノピリミジン;
4−モルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−6−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン;
4−(4−ホルミルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−6−モルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
4−ジブチルアミノ−6−モルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
4−モルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−6−プロピルアミノピリミジン;
2,4−ビス(4−フェニル)ピペラジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン;
4−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
2,4−ビス[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン;
2−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−4−[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン;
2−[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−4−モルホリノ−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル]ピリミジン;
2,4−ビス[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン;
5−アミノ−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
5−アミノ−2,4−ジモルホリノ−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
5−アミノ−4−ジメチルアミノ−6−モルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
5−アミノ−2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン;
5−アミノ−4−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−2,6−ジモルホリノピリミジン;
5−アミノ−2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−4−ジメチルアミノ−6−モルホリノピリミジン;
5−アミノ−2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−4−ジメチルアミノ−6−チオモルホリノピリミジン;
5−アミノ−4,6−ジモルホリノ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)ピリミジン;
5−アミノ−2−(6−フルオロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン;
5−アミノ−4,6−ジモルホリノ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)ピリミジン;
5−アミノ−2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン;
5−アミノ−2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−4−ジメチルアミノ−6−モルホリノピリミジン;
5−アミノ−4,6−ジモルホリノ−2−[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン;
5−アセチルアミノ−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
5−アセチルアミノ−4−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−2,6−ジモルホリノピリミジン;
5−エチルアミノ−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−5−エチルアミノ−2,6−ジモルホリノピリミジン;
5−アミノ−4,6−ビス(ジメチルアミノ)−2−[2−(4−メトキシフェニル)ビニル]ピリミジン;
5−ジメチルアミノ−4,6−ジモルホリノ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
6−ジメチルアミノ−2−メチル−4−モルホリノ−5−ニトロピリミジン;または、
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−モルホリノ−6−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−2−イル)ピリミジン
である、請求項7に記載の細胞保護剤。 - 請求項1ないし5、7および8の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む、脳細胞保護剤。
- 請求項1ないし5、7および8の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む、虚血性脳疾患の予防薬または治療薬。
- 前記虚血性脳疾患が脳梗塞である請求項10に記載の予防薬または治療薬。
- 前記虚血性脳疾患が一過性脳虚血発作である請求項10に記載の予防薬または治療薬。
- 前記虚血性脳疾患が、頭蓋内出血、脳出血、くも膜下出血、高血圧性脳疾患、または脳塞栓症である請求項10に記載の予防薬または治療薬。
- 請求項1ないし5、7および8の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む、神経疾患の予防薬または治療薬。
- 前記神経疾患が、アルツハイマー病、頭部外傷、脊髄損傷、脳性麻痺、ハンチントン病、ピック病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、エイズ脳症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、緑内障、うつ病、統合失調症、または小脳失調症である請求項14に記載の予防薬または治療薬。
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