TW200946533A - Pyrimidine derivatives having effects on cell protection and the use thereof - Google Patents

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TW200946533A
TW200946533A TW098110638A TW98110638A TW200946533A TW 200946533 A TW200946533 A TW 200946533A TW 098110638 A TW098110638 A TW 098110638A TW 98110638 A TW98110638 A TW 98110638A TW 200946533 A TW200946533 A TW 200946533A
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amino
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Takeshi Nagata
Toshiaki Suzuki
Akira Yoshimura
Naoto Tadano
Toshiyuki Matsuno
Hideki Satoh
Kenichi Saitoh
Soichi Ohta
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Zenyaku Kogyo Kk
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Description

200946533 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎嘧啶衍生物，其有用於作爲優異的細 胞保護劑’詳言之，其有用於作爲對所謂缺血性腦疾病或神 經變性疾病的神經疾病、或對抗氧化作用爲有效的各種疾病 之預防治療藥。 【先前技術】 細胞死亡可大致分爲由物理性要因的壞死性細胞死亡 與程式的（programed)細胞死亡（細胞凋亡）2種，但一般 © 認爲各式各樣疾病中關於兩者之發生原因或機序本質上並 無差異（非專利文獻1〜3)，任一者皆深切參與各種疾病。 尤其於中樞性疾病，由於使一度喪失的神經組織之機能恢復 極爲困難，不管細胞死亡的樣式，如何抑制腦細胞死亡大大 地左右病態。 腦組織由包括星狀細胞（astrocyte )之爲數眾多的神經 膠細胞（glia cell )與神經細胞、腦血管細胞等所構成。一 般而言，自古即認爲星狀細胞對壓力的抵抗性較神經細胞高，〇 擔任神經細胞之分化•機能維持之任務。然而最近已知，一 部份星狀細胞較神經細胞對缺血爲更脆弱（非專利文獻4)， 於缺血中心部，較神經細胞死亡更先引起星狀細胞之細胞死 亡（非專利文獻5〜7)。又，於所謂阿茲海默病或帕金森氏 症、肌萎縮性側索硬化症的各種神經變性疾病或神經精神疾 病，亦有許多包含星狀細胞的神經膠細胞之異常的報告（非 專利文獻8、9 )。由此等報告，於所謂缺血性腦疾病或神經 -4- 200946533 變性疾病、精神疾病的神經疾病之預防或治療，不僅將神經 細胞而且將包含神經膠細胞的腦細胞全體之機能保持正常 上可以說是重要的。 所謂腦梗塞係指腦血管之動脈硬化或於腦以外之血管 產生的血栓被搬運到腦等爲原因，由於腦血管之閉塞或狹窄 使腦血流不足，而血流障礙組織陷於壞死或細胞凋亡的疾 病。我國近年來，高血壓、心臟病、高血脂症、糖尿病等稱 爲生活習慣病的疾病漸增，伴隨此等腦梗塞之危險性增加。 © 又腦梗塞因大多成爲所謂認知障礙或言語障礙、運動機能障 礙的重大後遺症之深刻問題，正殷切期望有抑制腦損傷之擴 大且減輕後遺症之劃時代的治療法之創出。 然而，迄今爲止尙未發現真正有效的治療手段。例如， 使用組織型纖維蛋白溶酶原激活劑（plasminogen active) ator ) (tPA)作爲溶解成爲腦梗塞的原因的血栓而使 血流再開用之血栓溶解劑。然而，已知雖發作2〜3小時以 內之tPA之使用會顯著抑制腦損傷，但發症3小時以後之使 ❹ W 用則相反地會使由於腦出血或腦浮腫的腦損傷惡化風險升 高（非專利文獻10)。如此對腦梗塞的tPA之適應只限於發 病3小時以內之腦梗塞超急性期，實際上，我國之臨床現場 使用tPA的案例不過爲腦梗塞患者中之極少一部份。因此， 殷切期望擴大tPA等腦梗塞超急性期治療藥之治療可能時間 域（Therapeutic Time Window)的方式之新藥劑之創出。又， 由於已知腦缺血時或血流再開時所產生的過氧化氫等之活 性氧種（自由基）深入參與腦損傷之惡化（非專利文獻1 1 )， 200946533 一般認爲抑制由於自由基造成的腦細胞死亡的藥劑，即抗氧 化藥對於腦梗塞之治療爲有效的。於我國，作爲基於抗氧化 作用的腦保護藥之自由基清除劑的依達拉奉（Ed arav one) 爲唯一被市售者，但該藥劑被報告有所謂急性腎衰竭或肝機 能障礙的重大副作用。此外，作爲抗腦梗塞的藥劑以外之治 療手段有腦低溫療法，但由於此維持管理困難或免疫力降低 造成感染症之危險性等，需許多施設而簡便地進行爲有困難 的狀況。 又，已知腦缺血時，由於神經細胞之異常去極化作用而 將過剩量之麩胺酸釋放至細胞外，鄰接的神經細胞經由麩胺 酸受體造成Ca2+之異常流入，引起神經細胞死亡（非專利 文獻12、13)。再者，即使腦梗塞以外之爲數眾多的中樞組 織疾病，已知有麩胺酸作動性神經之異常或麩胺酸合成•放 出•攝取等之異常，麩胺酸與病態之關連被指出（非專利文 獻1 4〜1 8 )。因此，抑制經由麩胺酸的神經細胞死亡，被認 爲亦對缺血性腦疾病與許多神經疾病之預防或治療爲有效 的。因此，正嘗試麩胺酸受體拮抗劑或Ca2+通道阻礙劑之 開發，但尙未開發出有效的藥劑，殷望新的治療藥之開發。 如以上所述，未提及舉出對所謂缺血性腦疾病或神經變 性疾病、精神疾病的神經疾病的既存之治療手段爲充分效果 者，因此，正殷切期待更有效果的處置手段之開發。 非專利文獻 1 : Hirsch T et al: The apoptosis-necrosis paradox. Oncogene 15: 1573-1581， 1997 非專利文獻 2: Kroemer G et al: The mitochondorial 200946533 death/life regulator in apoptosis and necrosis. Annu Rev Physiol 60: 619-642， 1998 非專利文獻 3 : Martin L: Neuronal cell death in nervous system development, disease, and injury. Int J Mol Med 7: 455-478，200 1 非專利文獻 4 : Lukaszevicz A et al: High sensitivity of protoplasmic cortical astroglia to focal ischemia. J Cereb Blood Flow Metab 22: 289-298, 2002
❹ 非專利文獻 5 : Garcia J et al: Progression from ischemic injury to infarct following middle cerebral artery occlusion in the rat. Am J Pathol 142: 6 2 3 -63 5, 1 993 非專手IJ 文獻 6: Martin L et al: Hypoxia-ischemia cause abnormalities in glutamate transporters and death of astroglia and neurons in newborn striatum. Ann Neurol 42: 335-348, 1997 非專利文獻 7: Liu D et al: Astrocytic demise precedes delayed neuronal death in focal ischemic rat brain. Mol Brain Res 68: 29-41， 1999 非專利文獻 8 : Maragakis NJ and Rothstein JD:
Mechanisms of disease: astrocytes in neurodegenerative disease. Nat Clin Prac Neurol 2: 679-689，2006 非專利文獻 9 : Cotter DR et al: Glial cell abnormalities in major psychiatric disorders: the evidence and implications. Brain Res Bull 55: 5 85 -595，2001 200946533 非專利文獻 10 : Wardlaw JM et al: Systematic review of evidence on thrombolytic therapy for acute ischaemic stroke. Lancet 350: 607-614，19 9 7 非專利文獻 11: Flamm E et al: Free radicals in cerebral ischemia. Stroke 9: 445-447，19 7 8 非專利文獻 12 : Choi D: Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system. Neuron 1: 6 2 3-634, 1 98 8 非專利文獻 13 : Kristian T and Siesjo B: Calcium in ischemic cell death. Stroke 29: 705-718, 1 9 9 8 非專利文獻 14: Blandini F et al: Glutamate and
Parkinson’s disease. Mol Neurobiol 1 2: 73-94，19 9 6 非專利文獻 15: Farber NB et al: The glutamate synapse in neuropsychiatric disorders. Focus on schizophrenia and Alzheimer’s disease. Prog Brain Res 116: 421-437, 1998 非專利文獻 16: Kieburtz K: Anti glutamate therapies in Huntington’s disease. J Neural Transm S uppl 55: 97-1 02, 1999 非專利文獻 17: Kemp JA and McKernan RM: NMDA receptor pathways as drug targets. Nat Neurosci 5 Suppl: 1039-1042, 2002 非專利文獻 18: Van Den Bosch L et al: The role of excitotoxicity in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis. Biochem Biophys Acta 1 7 62: 1068-1082, 2006 200946533 【發明內容】 發明之揭示 發明欲解決的課題 治療所謂缺血性腦疾病或神經變性疾病、精神疾病的神 經疾病用之藥劑雖迄今爲已知’但皆有於副作用或有效性等 之點期望進一步改善’而更有效果的新穎藥劑之開發被殷切 寄望。 於是本發明所欲解決的課題係提供一種有效的細胞保 ® 護劑，或對神經疾病等之各式各樣疾病之預防.治療藥。 解決課題之手段 本發明者們，爲解決上述課題，進行對細胞傷害或細胞 死亡之抑制爲有效的藥劑之各種檢討。結果發現以下所述新 穎之具有細胞保護作用的嘧啶衍生物、或其製藥上容許的 鹽、溶劑化物、水合物或前藥具有抗氧化作用，又對細胞傷 害或細胞死亡具有抑制效果，遂而完成本發明。 即，依據本發明提供一種嘧啶衍生物或其製藥上容許的 鹽、溶劑化物、水合物或前藥。上述嘧啶衍生物爲下述式（la) 所代表之化合物：
• · · (la) 上述式（la)中，RrRz、及R3係各自獨立選自式（2a):
• · · (2a); 200946533 或其任一者爲經由1或2個R5取代的胺基、或苯基 (C1-C6)院基，其他二者爲獨立選自上述式（2a)。 又’依據本發明’亦進一步提供Ri、r2、及r3之任1 個爲上述式（2a)中之式（5)之化合物： Rs
又’依據本發明，亦進一步提供R2及r3爲上述式（2a) 中之式（5 )之化合物：
又’依據本發明，亦進一步提供Ri爲：上述式（2a) 中之式（4)之化合物：
上述式（la)中，r4表示-F、-Cl、-Br、-1、甲醯基、 苯基、或（C1-C6)烷氧基。又，上述苯基可經1或2個R6 取代。 上述式（2a)中，m爲0或1。又，η爲1、2或3。 又，上述式（2a)中，R5表示-Η、羧基、（C1-C6)烷 基、（C1-C6)烷氧基羰基、（C1_C6)烷氧基羰基甲基、胺基 (C1-C6)烷基、哌阱基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基 羰基哌阱基（C1-C6)烷基、嗎福啉基（C卜C6)烷基、（C1-C6) 烷基哌啶、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基或苯基。又，上述 胺基（C1-C6)烷基中之胺基爲可經1或2個之（C1-C6)烷 200946533 基或1個之（C1-C6)烷氧基羰基取代。又，上述胺基（C1-C6) 烷基於其碳鏈中可含有羰基。又，上述苯基可經1或2個 R6取代。 又，上述式（2a)中，R6 表示-H、-F、- CM、-Br、-I、（ C1-C6) 烷基、（C1-C6)烷基胺基、二（C1-C6)烷基胺基、（C1-C6) 烷氧基、（C1-C6)烷硫基、（C1-C6)醯基、吡咯啶基、N-哌啶基、哌阱基、（C1-C6)烷氧基羰基、（C1-C6)烷氧基羰 基胺基、苯基、苄基、苯基（C1-C6)烷氧基、硝基、胺基 〇 或羥基。 又，上述式（2a)中，Ar表示苯基、苄基、吡啶基、嘧 啶基、噻吩基、耻咯基、喹啉基、噻唑基、苯并噻哇基、噻 二唑基、咪唑基、四唑基或嗒畊基；或2個以上苯基、苄基、 吡啶基、％啶基、噻吩基、吡咯基、唾啉基、噻唑基、苯并 噻唑基、噻二唑基、咪唑基、四唑基或嗒哄基縮環的稠合環 基。又，上述苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯 基、喹啉基、噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、咪唑基、四 ^ 唑基或嗒畊基可經1或2個R6取代；或2個以上苯基、苄 基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、 苯并噻唑基、噻二唑基、咪唑基、四唑基或嗒阱基縮環的稠 合環基可經1或2個R6取代。 又，上述式（2a)中，Gi爲氧原子、硫原子、或經R7 取代的碳原子或氮原子。又，上述Gi爲經R7取代的碳原子 之場合，此碳原子與鄰接的碳原子之間可形成不飽和鍵。 例如，經R7取代的碳原子或氮原子成爲式（3)所代表 -11- 200946533 -v雄々出 · 稱；·
♦ · *⑶ 又，R7表示-H、（C1-C6)烷基、胺基（C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷基胺基羰基、（CM-C6)烷基胺基硫羰基、二 (C1-C6)烷基胺基胺磺醯基、（C1-C6)烷氧基羰基、（C1-C6) 烷氧基羰基（C1-C6)烷基、羧基（C1-C6)烷基、（C1-C6) 烷氧基羰基胺基、（C1-C6)烷氧基羰基胺基（C1-C6)烷基、 (C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C3-C6)環烷基、（C1-C6) 醯基、硝基、氰基、羥基、胺基、苯基、苄基、吡啶基、吡 啶甲基、嘧啶基、喹琳基、噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、 咪唑基、四唑基或嗒畊基。又，上述胺基（C1-C6)烷基於 其碳鏈中可含有羰基。又，上述苯基、苄基、吡啶基、吡啶 甲基、嘧啶基、喹啉基、噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、 咪唑基、四唑基或嗒哄基可經R6取代。 其中，上述式（U)中，Ri、R2、或R3之任一者爲苯 基（C1-C6)烷基、或式（4)的情形：
...(4) R4爲-F、-C卜-Br、-1、甲醯基、硝基、苯基、（C1-C6) 烷基、（C1-C6)烷氧基 '苯基（C1-C6)烷基、胺基、乙醯 基胺基、（C1-C6)烷基胺基、二（C1-C6)烷基胺基或氰基。 又，上述苯基可經1或2個R6取代》 -12- 200946533 又’依據本發明，提供包含上述之化合物、或其製藥上 容許的鹽、溶劑化物、水合物或前藥的細胞保護劑。 又’依據本發明，提供包含嘧啶衍生物或其製藥上容許 的鹽'溶劑化物、水合物或前藥的細胞保護劑。上述嘧啶衍 生物爲下述式（lb)所代表之化合物
• · · (lb)。
上述式（lb)中，及r3各自獨立選自式（2b):
• · · (2b) 上述式（lb)中，R4代表-Η、苄基、（C1-C6)烷基、 胺基、（C1-C6)烷基胺基、二（C1-C6)烷基胺基、苄基或 氰基。 上述式（2b)中，m爲0或1。又，η爲1、2或3。 又，上述式（2b )中，R5代表-H、（ C1-C6)烷基、（C2-C6) 烯基、（C2-C 6)炔基或苯基。又，上述苯基可經1或2個 R6取代。 又，上述式（2b)中，R6 代表-H、_F、-CM、-Br、-I、（ C1-C6) 院基、（C1-C6)院基胺基、（C1-C6)院氧基、（ci-C6)院硫 基、（C1-C6)醯基、吡咯淀基、N -哌啶基、哌阱基、（C1-C6) 院氧基羯基、苯基、节基、本基（C1-C6)院氧基、硝基、 胺基或羥基。 又，上述式（2b)中，Ar代表苯基、苄基、吡啶基、 -13- 200946533 嘧啶基、唾吩基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、苯并噻唑基、 噻二唑基、咪唑基、四唑基或嗒阱基；或2個以上苯基、苄 基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、 苯并噻唑基、噻二唑基、咪唑基、四唑基或嗒畊基縮環的稠 合環基。又，上述苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、唾吩基、 吡咯基、唾啉基、噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、咪唑基、 四唑基或嗒阱基可經1或2個R6取代；或2個以上苯基、 苄基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、 苯并噻唑基、噻二唑基、咪唑基、四唑基或嗒阱基縮環的稠 〇 合環基可經1或2個R6取代。 又，上述式（2b)中，0!爲氧原子、硫原子、或經R7 取代的碳原子或氮原子。又，上述Gi爲經R7取代的碳原子 之場合，此碳原子與鄰接的碳原子之間可形成不飽和鍵。 例如，經R7取代的碳原子或氮原子成爲式（3 )所代表 之構造：
又，R?代表- H、（ C1-C6)院基、（C2-C6)稀基、（C2-C6) 炔基、（C3-C6)環烷基、（C1-C6)醯基、硝基、氰基或羥基； 或、苯基、节基、啦陡基、嘧陡基、嗤啉基、噻哩基、苯并 噻唑基、噻二唑基、咪唑基、四唑基或嗒阱基。又，上述苯 基、节基、赃陡基、喷陡基、喹啉基、噻哩基、苯并噻哩基、 噻二唑基、咪唑基、四唑基或嗒畊基可經r6取代。 又’依據本發明，亦提供含上述任一化合物（嘧U定衍生 -14- 200946533 物）、或其製藥上容許的鹽、溶劑化物、水合物或前藥之腦 細胞保護劑。 又’依據本發明’亦提供含上述任一化合物（嘧陡衍生 物）、或其製藥上容許的鹽、溶劑化物、水合物或前藥之缺 血性腦疾病之預防藥或治療藥。 又’依據本發明’亦提供含上述任一化合物（嘧陡衍生 物）、或其製藥上容許的鹽、溶劑化物、水合物或前藥之神 經疾病之預防藥或治療藥。 Ο 發明之效果 本發明因含有特定之化學構造而成的嘧陡衍生物、或其 製藥上容許的鹽、溶劑化物、水合物或前藥爲有效成分，對 細胞傷害等獲得抑制效果。 【實施方式】 實施發明用之形態 以下，詳細說明本發明之實施形態。 〔用語之說明〕 ® 於本說明書中，以下用語具有下列所示意義。 所謂「鹵素」或「鹵」之用語係意指氟、氯、溴或碘。 所謂「羥基」之用語係意指-OH基。 所謂「氰基」之用語係意指-CN基。 所謂「乙醯基」之用語係意指CH3-(C = 0)-基。 所謂「胺基」之用語係意指-NH2基，或氫以其他原子 取代的二價或三價之基。 所謂「硝基」之用語係意指-N02基。 -15- 200946533 所謂「甲醯基」之用語係意指-(C = 0)H基。 所謂「羰基」之用語係意指二價基之-(c = 0)-基。 所謂「硫羰基」之用語係意指二價基之-(C = s)·基。 所謂「烷基」、「烯基」或「環烷基」之用語係不僅意指 一價之基，且視場合意指二價或其以上之基。例如，意指二 價之基的場合，各自用於指與「伸烷基」、「伸烯基」或「伸 環烷基」同意義。 所謂「（Cx-Cy)院基」、「（Cx-Cy)嫌基」或「（Cx-Cy) 環烷基」之用語於接頭詞係意指具有X至y個碳原子的各自 基。 又，於任意之二價以上之基，於可形成單環或複環的位 置經取代的場合，只要未特別限定，此二價以上之基可形成 環構造。 所謂「（C1-C6)烷基」或「（CM-C6)伸烷基」之用語係 意指具有1至6個碳原子之分枝狀或直鏈狀之飽和烴基，例 如，包括（C1-C3)烷基、（C1-C4)烷基、（C1-C6)烷基、 (C2-C6)烷基、（C3-C6)烷基等。作爲代表性之（C1-C6) 烷基，例如，可列舉甲基、乙基、丙基（例如，丙-1 -基、丙 -2-基（或異丙基））、丁基（例如，2-甲基丙-2-基（或第三丁基）、 丁 -1-基、丁 -2-基）、戊基（例如，戊-1-基、戊-2-基、戊- 3-基）、2-甲基丁 -1-基、3-甲基丁 -1-基、己基（例如，己-1-基） 等。 所謂「（ C2-C6)烯基」之用語，意指具有2至6個碳原 子與至少1個碳-碳雙鍵的直鏈狀或分枝鏈狀之非芳香族性 200946533 烴基，例如，包括（C2-C3)烯基、（C2-C4)烯基、（C2-C6) 烯基、（C3-C6)烯基、（C4-C6)烯基等。作爲代表性（C2-C6) 烯基，例如，可列舉乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯 基、1,3-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基 -1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、2,4-己二 烯基、及5-己烯基等。 所謂「（C2-C6)炔基」之用語，意指具有2至6個碳原 子與至少1個碳-碳三鍵之直鏈狀或分枝鏈狀之非芳香族性 之烴基，例如，包括（C2-C3)炔基、（C2-C4)炔基、（C2-C6) 炔基、（C3-C6)炔基、（C4-C6)炔基等。作爲代表性的（C2_C6) 炔基’例如，可列舉2-丙炔基、2-丁炔基及1，3-己二烯-5-炔基等。 此處所使用的所謂「（ C3-C6 )環烷基」之用語，係指具 有3至6的碳原子之飽和單環性碳環。作爲代表性的（C3-C6) 環烷基，例如，可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。 所謂「烷氧基」或「烷基氧基」之用語，係意指R爲前 述之烷基的-0-R基。同樣地，使用所謂「R氧基」之用語的 場合，其意指爲一價或二價之基的-O'-R基。 所謂「（ C1-C6 )烷氧基」 之用語，係意指（C1-C6 ) 烷基-〇-基，例如，包括（C1-C3)烷氧基、（C1-C4)烷氧基、 (C1-C6)垸氧基、（C2-C6)院氧基、（C3-C6)院氧基等。 作爲代表性的（C 1 - C 6 )烷氧基，例如，可列舉甲氧基、乙 氧基、丙氧基（例如，1-丙氧基、2-丙氧基）、丁氧基（例如， -17- 200946533 1- 丁氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基）、戊氧基（1-戊氧基、 2- 戊氧基）、己氧基（1-己氧基、3-己氧基）等。 同樣地，所謂「烷硫基」之用語，係意指R爲前述之烷 基的-S-R基。同樣地，使用所謂「R硫基」之用語的場合， 其意指一價或二價之基的-S-R基。 所謂「可經取代」之用語，係意指對象之基爲無取代或 經一或複數個特定取代基取代之任一種。例如，取代數爲1、 2、3、4、或5等。對象之基爲經複數之取代基取代時，取 代基可相同亦可相異。 所謂「碳鏈中可含有羰基」之用語，係意指對象之基爲 無取代或構成此基的碳鏈中含有羰基，任一種皆可。例如， 羰基含有數爲1或2等。例如，「可含有羰基的伸烷基」包 括伸烷基、伸烷基羰基、羰基伸烷基、伸烷基羰基伸烷基、 羰基伸烷基羰基。 上述用語之一部份可於構造式中使用複數次，各自之用 語亦可互相爲獨立的範圍。 上述用語之一部份可組合使用，此場合，最初記載的基 成爲後面記載的基上之取代基，取代點（附加點）爲此基全 體之最後被記載的部分上。 〔發明之經過〕 向來’對所謂缺血性腦疾病或神經變性疾病、精神疾病 的神經疾病的既存治療手段不能說是有十分充分的效果，因 此，殷切期望更有效果的處置手段之開創。 因此，本發明者們進行對細胞傷害或細胞死亡之抑制上 200946533 有效的藥劑之種種檢討。結果發現以下所記述的細胞保護作 用的嘧啶衍生物等具有優異的抗氧化作用，又對細胞傷害或 細胞死亡具有優異的抑制效果。即，本發明者們發現以下記 述之嘧啶衍生物等可用於作爲優異的細胞保護劑，尤其作爲 腦細胞傷害或腦細胞死亡之抑制劑，詳言之對所謂缺血性腦 疾病或神經變性疾病的神經疾病等的預防治療藥，或作爲抗 氧化作用對有效疾病的預防治療藥。 〔實施形態〕 © 以下說明本發明之實施形態。 與本發明之實施形態有關的嘧啶衍生物如下述實施態 樣1及2所示，爲一般式（ia)或（ib)所代表之化合物。 〔實施態樣1〕 本發明之某態樣爲式（la)所代表之化合物、或其製藥 上容許的鹽、溶劑化物、水合物或前藥：
[上式中’ Rr R2、及R3爲各自獨立選自式（2a):
[上式中，m爲0或l，n爲1、2或3，
Rs代表-H、羧基、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基羰 基、（C1-C6)烷氧基羰基甲基、胺基（cn-C6)烷基（該胺 -19- 200946533 基可經1或2個（C1-C6)院基：或1個（C1-C6)院氧基羯 基取代，又，碳鏈中可含有羰基）、哌畊基（C1-C6)院基、 (C1-C6 )烷氧基羰基哌畊基（C1-C6 )烷基、嗎福啉基 (C1-C6)烷基、（C1-C6)烷基哌啶、（C2-C6)烯基、（C2-C6) 炔基、或苯基，該苯基可進一步經1或2個R6取代， Κ·6 代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、（C1-C6)院基、（C1-C6) 烷基胺基、二（C1-C6)烷基胺基、（C1-C6)烷氧基、（C1-C6) 烷硫基、（C1-C6)醯基、吡咯啶基、N-哌啶基、哌畊基、（ci_C6) 烷氧基羰基、（C1-C6)烷氧基羰基胺基、苯基、苄基、苯基 〇 (C1-C6)烷氧基、硝基、胺基或羥基，
Ar代表可經1或2個R6取代之苯基、苄基、吡啶基、 嘧啶基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、苯并噻唑基、 噻二唑基、咪唑基、四唑基或嗒阱基；或可經〗或2個r6 取代之2個以上苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡 咯基、唾啉基、噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、咪唑基、 四唑基或嗒阱基縮環的稠合環基；
Gi爲氧原子、硫原子、或經R7取代的碳原子或氮原子； 〇 又於經R7取代的碳原子之場合，該碳原子與鄰接的碳原子 之間可形成不飽和鍵， 代表-H、（C1-C6)烷基、胺基（C1-C6)烷基（碳鏈 中可含有羰基）、（C1_C6)烷基胺基羰基、（C1-C6)烷基胺 基硫擬基、二（C1_C6)烷基胺基胺磺醯基、（C1-C6)烷氧 基幾基、（C1-C6)烷氧基羰基（C1-C6)烷基、羧基（C1-C6) 院基'(C1-C6)烷氧基羰基胺基、（C1-C6)烷氧基羰基胺基 -20- 200946533 (C1-C6)院基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C3-C6) 環烷基、（C1-C6)醯基、硝基、氰基、羥基或胺基；或可經 R6取代之苯基、苄基、吡啶基、吡啶甲基、嘧啶基、喹啉基、 噻唑基、苯并噻唑基、唾二唑基、咪唑基、四唑基或嗒畊基 〕； 或R2、或R3之任一者爲經1或2個R5取代的胺基、 或苯基（C1-C6)烷基，其他二個獨立選自上式（2a)， R4 代表-F、-Cl、-Br、-1、甲醯基、苯基、或（C1-C6) © 烷氧基，該苯基可經1或2個116取代， 其中，Ri、R2、或R>3之任—者爲苯基（C1-C6)院基或 式（4 )的場合··
...(4) R4 爲-F、-Cl、-Br、-1、甲酸基、硝基、苯基、（C1-C6) 院基、（C1-C6)院氧基、苯基（C1-C6)院基、胺基、乙酿 基胺基、（C1-C6)烷基胺基、二（C1-C6)烷基胺基或氰基， 該苯基可經1或2個R6取代〕。 又，本發明之進一步態樣爲R!、R2、及R3之任1者爲 式（5)之上述之化合物、或其製藥上容許的鹽、溶劑化物、 水合物或前藥：
[上式中’ Gi爲氧原子、硫原子、或經R7取代的碳原子 或氮原子；又經R7取代的碳原子之場合，該碳原子與鄰接 -21- 200946533 的碳原子之間可形成不飽和鍵， R?代表-H、（C1-C6)烷基、胺基（C1-C6)烷基（碳鏈 中可含有羰基）、（C1-C6)烷基胺基羰基、（C1-C6)烷基胺 基硫羰基、二（C1-C6)烷基胺基胺磺醯基、（C1-C6)烷氧 基羰基、（C1-C6)烷氧基羰基（C1-C6)烷基、羧基（C1-C6) 烷基、（C1-C6)烷氧基羰基胺基、（C1-C6)烷氧基羰基胺基 (C1-C6)院基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C3-C6) 環烷基、（C1-C6)醯基、硝基、氰基、羥基或胺基；或可經 R6取代之苯基、苄基、吡啶基、吡啶甲基、嘧啶基、喹啉基、 ❹ 噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、咪唑基、四唑基或嗒阱基 ]° 又，本發明之進一步態樣係R2及R3爲式（5 )之上述 化合物、或其製藥上容許的鹽、溶劑化物、水合物或前藥：
Rs
.· · ( 5 ) [上式中，〇1爲氧原子、硫原子、或經r7取代的碳原子 或氮原子；又經R7取代的碳原子之場合，該碳原子與鄰接 的碳原子之間可形成不飽和鍵， R7代表-H、（ci-C6)烷基、胺基（C1-C6)烷基（碳鏈 中可含有羰基）、（C1-C6)烷基胺基羰基、（C1-C6)烷基胺 基硫羰基、二（C1-C6)烷基胺基胺磺醯基、（C1-C6)烷氧 基羰基、（C1-C6)烷氧基羰基（C1-C6)烷基、羧基（C1-C6) 烷基、（C1-C6)烷氧基羰基胺基、（C1-C6)烷氧基羰基胺基 (C1-C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C3-C6) -22- 200946533 環烷基、（Cl-C 6)醯基、硝基、氰基、羥基或胺基；或可經 r6取代之苯基、苄基、吡啶基、吡啶甲基、嘧啶基、唾啉基、 噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、咪唑基、四唑基或嗒阱基 ]° 又，本發明之進一步態樣係R!爲式（4)之上述化合物、 或其製藥上容許的鹽、溶劑化物、水合物或前藥：
© [上式中，η爲1、2或3， R5代表-Η、羧基、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基羰 基、（C1-C6)烷氧基羰基甲基、胺基（C1-C6)烷基（該胺 基可經1或2個（C1-C6)烷基，或1個（C1-C6)烷氧基羰 基取代，又，碳鏈中可含有羰基）、哌畊基（C1-C6)烷基、 (C1-C6 )烷氧基羰基哌阱基（C1-C6 )烷基、嗎福咐基 (C1-C6)烷基、（C1-C6)烷基哌啶、（C2-C6)烯基、（C2-C6) 炔基或苯基，該苯基可進一步經1或2個R6取代， ❹ R6 代表-H、-F、-Cl、-Br、-I ' ( C 1-C6 )烷基、（C1-C6) 烷基胺基、二（C1-C6)烷基胺基、（C1-C6)烷氧基、（C1-C6) 烷硫基、（C1-C6)醯基、吡咯啶基、N-脈啶基、哌畊基、（C1-C6) 烷氧基羰基、（C1-C6)烷氧基羰基胺基、苯基、苄基、苯基 (CH-C6)烷氧基、硝基、胺基或羥基，
Ar代表可經1或2個R6取代之苯基、苄基、吡啶基、 嘧啶基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、苯并噻唑基、 噻二唑基、咪唑基、四唑基或嗒阱基；或可經1或2個R6 -23- 200946533 取代之2個以上苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡 略基、唾琳基、噻哩基、苯并噻哩基、噻二哩基、咪哩基、 四唑基或嗒阱基縮環的稠合環基〕。 又，於上述之任何的態樣，更佳者係R5爲-H、羧基、 (C1-C6)院基、（C1-C6)烷氧基羰基、（C1-C6)烷氧基羰 基甲基、胺基（CM-C6)烷基（該胺基可經1或2個之（C1-C6) 烷基，或1個（C1-C6)烷氧基羰基取代，又，碳鏈中可含 有羰基）、哌畊基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基羰基哌哄 基（C1-C6)烷基、嗎福啉基（C1-C6)烷基或（C1-C6)烷 © 基哌啶。 又，於上述之何一態樣，更佳係R6爲-H、-F、-Cl、-Br、 -I、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷基胺基、二（C1-C6)烷基胺 基、（C1-C6)烷氧基、N-哌啶基、哌哄基'(C1-C6)烷氧基 羰基、（C1-C6)烷氧基羰基胺基、硝基、胺基或羥基。 又，於上述之何一態樣，更佳係Ar爲可經1或2個之 R6取代之苯基、苄基、吡啶基、噻吩基或吡咯基；或可經1 或2個之R6取代之2個以上苯基、苄基、吡啶基、噻吩基 ® 或吡咯基縮環的稠合環基。 又，於上述之何一態樣，更佳係R7爲-Η、（ C1-C6)烷 基、胺基（C1-C6)烷基（碳鏈中可含有羰基）、二（C1-C6) 烷基胺基胺磺醯基、（C1-C6)烷氧基羰基、（C3-C6)環烷基、 硝基、氰基、羥基或胺基；或可經R6取代之苯基、苄基或 吡啶基。 又，於上述之何一態樣，更佳係R4爲-F、-CM、-Br或-I。 -24- 200946533 又，於上述之何一態樣，Ri、R2、或R3之任一者爲苯 基（C1-C6)烷基、或式（4)的場合：
Ar ...⑷ 更佳者係R4爲-F、-Cl、-Br ' -I、硝基、胺基、乙醯基 胺基、（C1-C6)烷基胺基、二（C1-C6)烷基胺基或氰基， 該苯基可經1或2個之R6取代》
作爲上述實施態樣1之嘧啶衍生物之一例，例如，可列 舉以下之化合物，但本發明之嘧啶衍生物未限定於此等之化 合物。 4,6-二嗎福啉基-5-苯基-2-( 4-苯基哌阱-1-基）嘧啶（化 合物46 ) 2,4-二嗎福啉基-5-苯基-2-(4-苯基哌阱-1-基）嘧啶（化 合物47 ) 5-甲氧基-2,4-二嗎福啉基-2- (4-苯基哌阱-1-基）嘧啶 (化合物5 0 ) 5-乙醯基胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4,6-二 嗎福啉基嘧啶（化合物7 9 ) 5-氟-4,6-二嗎福啉基-2- (4-苯基哌阱-1-基）嘧啶（化 合物82 ) 5-氟-2,4-二嗎福啉基-2- ( 4-苯基哌哄-1·基）嘧啶（化 合物83 ) 4 - _•甲基胺基-5-氣-6-嗎福琳基-2- ( 4 -苯基峨讲-1-基） -25- 200946533 嘧啶（化合物8 4 ) 2-二甲基胺基-5-氟-4-嗎福啉基-6- (4-苯基哌畊-1-基） 嘧啶（化合物8 5 ) 4- ( 4 -节基峨陡-1-基）-2- —甲基胺基-5-氣-6-嗎福琳基 嘧啶（化合物8 6 ) 5 -氣_4-( 3,4-·_氯-1 Η -異唾琳-2-基）-2,6 - _嗎福琳基啼 啶（化合物8 7 ) 4-( Ν-乙基-Ν-苯基胺基）-5-氟-2,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物88 ) 5 -氣- 2-(異Π引噪琳-2-基）-4,6 - _•嗎福琳基tfeU定（化合 物89 ) 4- ( 4-苄基哌阱-1-基）-5-氟-2,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物90) 2 - 一甲基胺基-5-氣-4 -嗎福琳基-6-[4-(耻淀-2-基）峨 阱-1-基]嘧啶（化合物91) 5- 氟-4,6-二嗎福啉基-2-[4-(嘧啶-2-基）哌阱-1-基]嘧 啶（化合物9 2 ) 5-氟-4,6-二嗎福啉基-2- (3-苯基哌阱-1-基）嘧啶（化 合物93 ) 5-氟-2,4-二嗎福啉基-6- ( 3-苯基哌阱-1-基）嘧啶（化 合物94 ) 5-氟-2,4-二嗎福啉基-6-[4-(4-硝基苯基）哌阱-1-基] 嘧啶（化合物9 5 ) 5-氣-2-[4-(4-氣苯基）峨哄-1-基]-4,6-一嗎福琳基喃症 -26- 200946533 (化合物96) 5-氟-4-[4-( 4-氟苯基）哌畊-1-基]-2,6-二嗎福啉基嘧啶 (化合物97) 5-氟-2-[4-(4-甲基苯基）哌畊-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧 啶（化合物9 8 ) 5-氟-4-[4-( 4-甲基苯基）哌阱-1-基]-2,6-二嗎福啉基嘧 啶（化合物99 ) 2-[4-(4-乙醯基苯基）哌畊-1-基]-5-氟-4,6-二嗎福啉基 〇 嘧陡（化合物100) 4- [4-( 4-乙醯基苯基）哌阱-1-基]-5-氟-2,6-二嗎福啉基 嘧啶（化合物1 〇 1 ) 2-[4-(2-氯苯基）哌畊-1-基]-5-氟-4,6-二嗎福啉基嘧啶 (化合物102) 2-[4-( 2-乙氧基苯基）哌畊-1-基]-5-氟-4,6-二嗎福啉基 嘧啶（化合物103 ) 5- 氟-2-[4 - ( 2-甲基苯基）哌畊-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧 W 啶（化合物104 ) 5-氟-4,6-二嗎福啉基-2-[4-(2,3-茬基）哌阱-1-基]嘧啶 (化合物105 ) 5-氟-2-[4-( 2-氟苯基）哌畊-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶 (化合物106 ) 5-氟-2-[4-(4-羥基苯基）哌畊-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧 啶（化合物107 ) 5-氟-2-[4-( 2-甲氧基苯基）哌畊-1-基]-4,6-二嗎福啉基 -27- 200946533 嘧啶（化合物1 〇 8 ) 2-[4-(4-氯苯基）哌畊-1-基]-5-氟-4,6-二嗎福啉基嘧啶 (化合物109 ) 6-[4- ( 2-氯苯基）哌畊-1-基]-2-二甲基胺基-5-氟-4-嗎 福啉基嘧啶（化合物110) 2-二甲基胺基-5-氟-4-[4-( 2-甲氧基苯基）哌阱-1-基]-6-嗎福啉基嘧啶（化合物1 1 1 ) 2-二甲基胺基-5-氟-4-[4- ( 2-氟苯基）哌畊-1-基]-6-嗎 福啉基嘧啶（化合物112) Ο 4-[4- ( 4-氯苯基）哌畊-1-基]_2_二甲基胺基-5-氟-6-嗎 福啉基嘧啶（化合物113) 2- ( 4 -氰基-4-苯基哌啶-1-基）-5 -氟-4,6 -二嗎福啉基嘧 啶（化合物1 1 4 ) 4- ( 4 -氰基-4-苯基哌啶-1-基）-5 -氟-2,6 -二嗎福啉基嘧 啶（化合物1 1 5 ) 5 -氟-2- ( 4 -羥基-4 -苯基哌啶-1-基）-4,6 -二嗎福啉基嘧 啶（化合物1 1 6 ) ^ 5- 氟-4- ( 4-羥基-4-苯基哌啶-1-基）-2,6-二嗎福啉基嘧 啶（化合物1 1 7 ) 2- ( 4 -乙醯基-4-苯基哌啶-1-基）-5 -氟-4,6 -二嗎福啉基 嘧啶（化合物1 1 8 ) 4- ( 4 -乙醯基-4-苯基哌啶-1-基）-5 -氟-2,6 -二嗎福啉基 嘧啶（化合物1 1 9 ) 5- 氟-4,6-二嗎福啉基-2- ( 4-苯基-1，2,5,6-四氫吡啶-1- -28- 200946533 基）嘧啶（化合物120) 5 -氣-2,4 -—嗎福咐基-6- ( 4 -苯基-1，2,5,6-四氮卩比11定-1-基）嘧啶（化合物121) 5-氟-4,6-二嗎福啉基-2- ( 1,2，3,4-四氫-2H-異喹啉-2-基）嘧啶（化合物I22 ) 2-( 4-環己基哌阱-1-基）-5-氟-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物1 23 ) 4- ( 4-環己基哌畊-1-基）-5-氟- 2,6-二嗎福啉基嘧啶（化 ® 合物1 24 ) 5 -氣- 4- [4- ( 2 -氣苯基）峨哄-1-基]-6 -嗎福琳基-2- ( 4_ 苯基哌阱-1 -基）嘧啶（化合物1 2 5 ) 2.4- 雙[4-( 2-氟苯基）哌阱-1-基]-5-氟-6-嗎福啉基嘧啶 (化合物1 2 6 ) 5- 氟-2-[4- ( 2-氟苯基）哌哄-1-基]-4-[4- ( 2-甲基苯基） 哌阱-1-基]-6-嗎福啉基嘧啶（化合物127) 5-氟-4-嗎福啉基- 6-(4-苯基哌阱-1-基）-2-[4-(2-甲基 0 苯基哌畊-1-基]嘧啶（化合物128) 2.4- 雙[4- ( 2·甲基苯基）哌阱-1-基]-5-氟-6-嗎福啉基嘧 啶（化合物1 2 9 ) 5-氯-4，6-二嗎福啉基-2- (4-苯基哌阱-1-基）嘧啶（化 合物1 30 ) 5-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4,6-二嗎福啉 基嘧啶（化合物1 3 1 ) 5-胺基-4,6-二嗎福啉基-2-[2- (2-噻吩基）乙烯基〕嘧 -29- 200946533 啶（化合物1 3 2 ) 5-胺基-2-[2-(4-甲基噻吩并[l，2-b〕吡咯-5-基）乙烯基 〕-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化合物133) 5-胺基-4,6-二嗎福啉基-2-[2-(吡啶-4-基）乙烯基〕嘧 啶（化合物1 3 4 ) 5-胺基-2-[2-(4-氟苯基）乙烯基〕-4,6-二嗎福啉基嘧 啶（化合物1 3 5 ) 5-胺基-4,6-二嗎福啉基-2-[2-(4-哌啶-1-基苯基）乙烯 基〕嘧啶（化合物136) 〇 5-胺基-2-[2-(2-甲基苯基）乙烯基〕-4,6-二嗎福啉基-嘧啶（化合物1 3 7 ) 5-胺基-4-二甲基胺基-2-[2- ( 4-甲氧基苯基）乙烯基〕 -6-嗎福啉基嘧啶（化合物138) 5-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4-甲基胺基-6· 嗎福啉基嘧啶（化合物1 3 9 ) 5-甲醯基-4,6-二嗎福啉基-2- (4-苯基哌哄-1-基）嘧啶 (化合物142 ) 〇 5-胺基-2-[4-(4-二乙基胺基苯基）丁 -1,3-二烯基〕-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化合物1 44 ) 5-胺基-2-[4-(4-二乙基胺基苯基）丁基〕-4,6-二嗎福 啉基嘧啶（化合物145 ) 4-[4- ( 4-胺基苯基）哌畊-1-基]-5-氟-2,6-二嗎福啉基嘧 啶（化合物146 ) 5 -氟-4-[4 - ( 4-甲基苯基）哌阱-1-基]-6-嗎福啉基- 2-(1- -30- 200946533 哌阱基）嘧啶（化合物149) 2-[4-(第三丁氧基擬基）哌畊-丨_基]-5_氟_4_[4· ( 4_甲 基本基）峨哄-1-基]-6 -嗎福琳基嚼陡（化合物150) 5-氟-4-[4-( 4-甲基苯基）哌阱-1·基]_2_( 4-甲基哌畊-1· 基）-6 -嗎福啉基嘧啶（化合物ι51) 5-氟-2-[4-( 4-甲基苯基）哌阱-1-基]_4-嗎福啉基- 6-( 1-哌畊基）嘧啶（化合物1 5 2 ) 4- [4_ (第三丁氧基羰基）哌哄-1-基]-5-氟-2-[4- ( 4-甲 基苯基）哌阱-1-基卜6_嗎福啉基嘧啶（化合物153) 5- 氟- 2·[4-( 4-甲基苯基）哌阱-1-基]-4-( 4-甲基哌阱-1-基）-6 -嗎福啉基嘧啶（化合物154) 5-氟-4-[4-( 4-甲基苯基）哌畊-1-基]-6-( 4-甲基哌阱-1-基）-2-嗎福啉基嘧啶（化合物155) 2_[4_ ( 2 •胺基乙基）哌阱-1·基]-5-氟-4-[4- ( 4-甲基苯 基）哌阱-1-基]-6-嗎福啉基嘧啶（化合物156) 5-氟-2-{4·[2-(第三丁氧基羰基胺基）乙基]哌畊-1-基} -4-[4- ( 4-甲基苯基）哌阱-1-基]-6-嗎福啉基嘧啶（化 合物157) 5 -氟-4-[4-(4-甲基苯基）哌畊-1-基]-6-嗎福啉基 -2-[2-(哌阱-1-基）_乙基胺基]嘧啶（化合物158) 2-[2- ( 4-第三丁氧基羰基哌畊-1-基）乙基胺基]-5-氟 -4-[4- ( 4-甲基苯基）哌阱-基]-6-嗎福啉基嘧啶（化合物 159 ) 5-氟-4-[4-( 4-甲基苯基）哌阱-1-基]-2-嗎福啉基- 6-(2- -31- 200946533 嗎福啉基乙基胺基）嘧啶（化合物1 60 ) 4- [4-(第三丁氧基羰基）哌阱_1_基]-5 -氟-6 -嗎福啉基 -2-[4-(2-吡啶基）哌阱-1-基]嘧啶（化合物161) 5- 氟-4-嗎福啉基-6- ( 1-哌畊基）-2-[4- ( 2-吡啶基）哌 阱-1-基]嘧啶（化合物162) 5-氟-4,6-二嗎福啉基-2-[4-(2-吡啶基）哌畊-1-基]嘧啶 (化合物163 ) 5-氟-2,4-二嗎福啉基-6-[4-( 2-吡啶基）哌畊-1·基]嘧啶 (化合物164) 5 -氣-4- ( 4-甲基峨明^1-基）-6 -嗎福琳基- 2- [4- ( 2-啦陡 基）哌畊-1-基]嘧啶（化合物166) 5-氟-4- ( 4-甲基哌畊-1-基）-6-嗎福啉基-2- ( 1，2,3,4-四氫-1H-喹啉-1-基）嘧啶（化合物167) 4- [4-(第三丁氧基羰基）哌畊-1-基]-5-氟-6-嗎福啉基-2-(1，2,3,4-四氫-1H-喹啉-1-基）嘧啶（化合物168) 5- 氟_2_ ( 1-哌畊基）-4_嗎福啉基-6- ( 1,2,3,4-四氫-1H-喹啉-1-基）嘧啶（化合物169 ) 5-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4-嗎福啉基-6-(1-哌阱基）嘧啶（化合物17〇) 5-氟-4- ( 4-甲基哌畊-1-基）-2-嗎福啉基-6- ( 4-苯基哌 肼-1-基）嘧啶（化合物171 ) 5-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4-(4-甲基哌 畊-1-基）-6-嗎福啉基嘧啶（化合物172) 5-胺基-2-[2-( 4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4-嗎福咐基-6-[2- 200946533 (1-峨畊基）乙基胺基]嘧啶（化合物173) 5-胺基-4- (2-胺基乙基胺基）-2-[2-(4-甲氧基苯基） 乙烯基〕-6-嗎福啉基嘧啶（化合物174) 5-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4-[4-(2-二甲 基胺基乙基-哌阱-1-基）]-6-嗎福啉基嘧啶（化合物175) 5-胺基-4-( 4-胺基甲基羰基哌阱-1-基）-2-[2-( 4-甲氧基 苯基）乙烯基〕-6-嗎福啉基嘧啶（化合物176) 2- ( 4-第三丁氧基羰基哌阱-1-基）-5-氟-4-嗎福啉基 -6-[4-(2,3 -茬基）哌畊-1-基]嘧啶（化合物177) 5-氟-4-嗎福啉基-2- ( 1-哌阱基）-6-[4- ( 2,3-茬基）哌 阱-1-基]嘧啶（化合物178) 4- ( 4-第三丁氧基羰基哌畊·丨_基）_5_氟-6_嗎福啉基 -2·[4-(2,3-茬基）脈畊_1_基]嘧啶（化合物179) 5- 氟-4-嗎福啉基_6-(丨_哌阱基）-2_[4- ( 2,3_茬基）哌 哄基]嗯淀（化合物180) 4_ ( 4·第三丁氧基羰基哌阱-卜基）-5_氟_2_[4_ ( 2_氟苯 基）哌哄-卜基；μ6_嗎福啉基嘧啶（化合物181) 5·氟·2·[4· ( 2_氟苯基）哌阱·1-基]-4·嗎福啉基-6- ( 1- D肢朗1基）嘧啶（化合物182) 氟·2_ ( 4·甲基哌畊-丨_基）-肛嗎福啉基_6_[4- ( 2,3_茬 基）哌阱-卜基]嘧啶（化合物183) 5-氣-4- ( 4-甲基哌畊·丨-基）_6_嗎福啉基_2·[4_ ( 2,3_茬 基）卩屁哄-丨_基]嘧啶（化合物ι84) 5'氣-2-[4· ( 2-氟苯基）哌哄-丨-基]_4· ( 4_甲基哌畊-卜 -33- 200946533 基）-6-嗎福啉基嘧啶（化合物185) 5-氟-4-(4-甲基哌畊-1-基）-2-嗎福啉基-6-[4_(2,3-茬 基）哌畊-1-基]-嘧啶（化合物186) 2-[4- ( 2 -氯苯基）哌畊-1-基]-5 -氟-6- ( 4 -甲基哌畊-1-基）-4-嗎福啉基嘧啶（化合物187 ) 4- ( 4-第三丁氧基羰基哌阱-1-基）-2-[4- ( 2-氯苯基） 哌哄-1-基]-5-氟-6-嗎福啉基嘧啶（化合物188) 2-[4- ( 2-氯苯基）哌畊-1-基]-5-氟-4-嗎福啉基-6- ( 1-哌阱基）嘧啶（化合物189) 2-[4- ( 2-乙氧基苯基）哌畊-1-基]-5-氟-4- ( 4 -甲基哌 畊-1-基）-6-嗎福啉基嘧啶（化合物190) 5- 氟-4-嗎福啉基-2-[4- ( 4-吡啶基甲基）哌畊-1-基]-6-[4- ( 2,3-茬基）哌哄-1-基]-嘧啶（化合物191) 5-氟-2-[4-(4-二甲基胺基苄基）哌阱-1-基]-4-嗎福啉基 -6-[4-(2,3-茬基）哌阱-1-基]嘧啶（化合物192) 2-[4-( 4-第三丁氧基羰基胺基苄基）哌哄-基]·5·氟-4-嗎福啉基- 6- [4-(2,3-茬基）哌畊-1-基]嘧啶（化合物193) 2-[4- ( 4-胺基苄基）哌畊-1-基]-5-氟-4-嗎福啉基-6-[4-(2，3-茬基）哌哄-1-基]嘧啶（化合物194) 5-胺基-4-( 4-第三丁氧基羰基胺基哌啶-1-基）-2-[2-( 4-甲氧基苯基）乙烯基〕-6-嗎福啉基嘧啶（化合物195) 5-胺基-4- ( 4-胺基哌啶-1-基）-2-[2- ( 4-甲氧基苯基） 乙烯基〕-6-嗎福啉基嘧啶（化合物196) 5-胺基-4- (4-第三丁氧基羰基甲基胺基）-2-[2-(4-甲 200946533 氧基苯基）乙稀基〕-6 -嗎福琳基嘧陡（化合物197) 5-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4-[N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基）胺基]-6·嗎福啉基嘧啶（化合物198) 5-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙基〕-4-(1-哌阱基） -6-嗎福啉基嘧啶（化合物199) 5-胺基-4-[4-(羧基甲基）哌畊-1-基]-2-[2- (4-甲氧基苯 基）乙稀基〕-6 -嗎福琳基嘧陡（化合物200) 4- 胺基-2-[2- ( 4-甲氧基苯基）乙烯基〕-6-嗎福啉基-5-© 硝基嘧啶（化合物201 ) 4,5 - 一胺基-2-[2-(4 -甲氧基苯基）乙嫌基〕-6 -嗎福咐 基嘧啶（化合物202 ) 5- 胺基-4-[4 ( 3-胺基丙醯基）哌哄-1·基]-6-嗎福啉基 -2-[2- ( 4-甲氧基苯基）乙烯基〕嘧啶（化合物2〇3) 5-氟-4· ( 4-甲基哌阱-1-基）-6-嗎福啉基-2-[4 - ( 4-吡啶 基甲基）哌畊-1-基]嘧啶（化合物2〇4 ) 5-胺基-2-[2-( 4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4-(4-二甲硫 基fe甲釀基峨哄-1-基）-6 -嗎福琳基喃陡（化合物205) 5-胺基-4·胺甲醯基甲基胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙 烯基〕-6·嗎福啉基嘧啶（化合物206 ) 5-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4-嗎福啉基- 6-(2-嗎福啉基乙基胺基）嘧啶（化合物2〇7 ) 5-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4-(1-哌畊基） -6-[2- ( 1-哌阱基）乙基胺基）嘧啶（化合物2〇8 ) 5-胺基-4-(3-乙氧基羰基硫嗎福啉-4-基）-2-[2-(4-甲 -35- 200946533 氧基苯基）乙烯基〕-6-嗎福啉基嘧啶（化合物2〇9 ) 5-胺基-4-二甲基胺基_2·[2_ (4·甲氧基苯基）乙烯基〕 -6-(1-哌阱基）喃陡（化合物210) 5-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕_4_(4_甲基哌阱 •1-基）-6_(1_喊哄基）喃陡（化合物211) 5-胺基-4-(4-第三丁氧基羰基甲基哌阱-(4_ 甲氧基本基）乙嫌基〕-6 -嗎福啉基喃陡（化合物212) 4- (4 -乙醯基哌畊-1-基）-5 -胺基·2-[2- ( 4 -甲氧基苯基） 乙燦基〕-6-(脈哄-1-基）嚼陡（化合物213) ❹ 5- 胺基-4-(4-二甲基胺磺醯基哌明：-ΐ·基）_2_[2-(4 -甲氧 基苯基）乙基]-6-嗎福啉基嘧啶（化合物214 ) 5 -胺基-4-(4-二甲基胺擴醢基哌哄-ΐ_基）_2-[2-(4 -甲氧 基苯基）乙烯基]-6-嗎福啉基嘧啶（化合物215) 5 -氣- 2- [2-(4-甲氧基苯基）乙稀基]-4,6-二嗎福啉基嘧陡 (化合物2 1 6 ) 〔實施態樣2〕 本發明之其他態樣爲式（lb)所代表之化合物、或其製 〇 藥上容許的鹽、溶劑化物、水合物或前藥：
Ri
N^N R外3…⑽ r4 [上式中，Ri、R2、及R3代表各自獨立選自式（2b):
-36-
200946533 [上式中，m爲0或1，η爲1、2或3; 尺5代表-11、（（：1-0 6)烷基、（02-06)烯基 炔基或苯基，該苯基可經1或2個R6取代；
Re 代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、（C1-C6)烷 烷基胺基、（C1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷硫基 醯基、吡咯啶基、N-哌啶基、哌阱基、（C1-C6 ) % 苯基、苄基、苯基（C1-C 6)烷氧基、硝基、胺 Ar代表可經1或2個R6取代之苯基、苄基 嘧啶基、噻吩基、吡咯基、唾啉基、噻唑基、苛 噻二唑基、咪唑基、四唑基或嗒畊基；或可經 取代之2個以上苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、 咯基、喹啉基、噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑塞 四唑基或嗒畊基縮環的稠合環基； 〇!爲氧原子、硫原子、或經R7取代的碳原3 又經R7取代的碳原子之場合，該碳原子與鄰接 間可形成不飽和鍵； R7 代表- H、（C1-C6)烷基、（C2-C6)烯基 炔基、（C3-C6)環烷基、（C1-C6)醯基、硝基、農 或可經R6取代之苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基 噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、咪唑基、四吗 R4代表-H、苄基、（C1-C6)烷基、胺基、 基胺基、二（C1-C6)烷基胺基、苄基或氰基〕 作爲上述實施態樣2之嘧啶衍生物之一例 ' (C2-C6) 基、（C1-C6) 、（C1-C6) 吾氧基羰基、 基或羥； :、吡啶基、 €并噻唑基、 1或2個R6 噻吩基、吡 g、咪唑基、 F或氮原子； ;的碳原子之 ' (C2-C6) R基或羥基； 丨、喹啉基、 丨基或嗒阱基 (C1-C6)烷 〇 ，例如，可列 -37- 200946533 舉以下之化合物，但本發明之嘧啶衍生物並未限於此等化合 物。 4，6-二嗎福啉基-2-( 4-苯基哌阱-1-基）嘧啶（化合物1) 4 -二甲基胺基-6-嗎福啉基-2- ( 4 -苯基哌畊-1-基）嘧啶 (化合物2 ) 2，4-二嗎福啉基-6-(4-苯基哌畊-1-基）嘧啶（化合物3) 2-(4-苄基哌啶-1-基）-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化合物4) 4-(4-苄基哌啶-1-基）-2,6-二嗎福啉基嘧啶（化合物5) 4.6- 二嗎福啉基-2-(1，2,3,4-四氫-211-異喹啉-2-基）嘧 啶（化合物6) 2-( 6 -氟-2-甲基-1,2,3,4 -四氫喹啉-1-基）-4,6 -二嗎福啉 基嘧啶（化合物7 ) 4.6- 二嗎福啉基-2- ( 1，2,3,4-四氫喹啉-1-基）嘧啶（化 合物8 ) 2.4- 二嗎福啉基-6- ( 1，2,3,4-四氫喹啉-1-基）嘧啶（化 合物9 ) 2-(異吲哚啉-2-基）-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化合物1〇 ) 2- ( 4-苄基哌阱-1-基）-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化合物 11 ) 4，6 -二嗎福啉基-2 - [ 4 -(吡啶-2 -基）哌阱-丨_基]嘧啶（化 合物12) 2.4- 二嗎福啉基-6- [4-(卩比陡-2-基）哌哄）_ι_基]嘧陡（化 合物13) 4.6- 二嗎福啉基-2-[4-(嘧啶-2-基）哌哄-丨_基]嘧啶（化 200946533 合物14) 2.4- 二嗎福啉基- 6-[4-(嘧啶-2-基）哌阱-1-基]嘧啶（化 合物1 5 ) 4.6- 二嗎福啉基-2- (3-苯基哌阱-1-基）嘧啶（化合物 16 ) 2.4- 二嗎福啉基-6- (3-苯基哌阱-1-基）嘧啶（化合物 17 ) 4.6- 二嗎福啉基-2-(4-硝基苯基哌阱-1-基）嘧啶（化合 〇 物 18 ) 2.4- 二嗎福啉基-6- ( 4-硝基苯基哌阱-1-基）嘧啶（化合 物1 9 ) 2-[4-(4-氟苯基）哌阱-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物2 0 ) 4-[4- ( 4-氟苯基）哌畊-1-基]-2,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物21 ) 2-[4-( 4-甲基苯基）哌阱-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化 嘗 合物22 ) 4-[4-( 4-甲基苯基）哌阱-1-基]-2,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物23 ) 2-[4- ( 4-乙醯基苯基）哌畊-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶 (化合物24 ) 4-[4- ( 4-乙醯基苯基）哌畊-1-基]-2,6-二嗎福啉基嘧啶 (化合物2 5 ) 2-[4-(2-氯苯基）哌阱-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化 -39- 200946533 合物26 ) 2-[4- ( 2-乙氧基苯基）哌阱-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶 (化合物27) 2-[4-( 2-甲基苯基）哌畊-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物28 ) 4,6-二嗎福啉基-2-[4- (2,3-茬基）哌阱-1-基]嘧啶（化 合物29 ) 2-[4-(4-羥基苯基）哌畊-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物30) 2-[4-(2-氟苯基）哌阱-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物3 1 ) 2-[4- ( 2-甲氧基苯基）哌畊-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶 (化合物32) 2-[4-(4-氯苯基）哌畊-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物33 ) 2-( 4 -氰基-4-苯基哌啶-1-基）-4,6 -二嗎福啉基嘧啶（化 合物34 ) 4-( 4-氰基-4-苯基哌啶-1-基）-2,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物35 ) 2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基）-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物36) 4-( 4-羥基-4-苯基哌啶-1-基）-2,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物37 ) 2- ( 4 -乙醯基-4 -苯基哌啶-1-基）-4,6 -二嗎福啉基嘧啶 -40- 200946533 (化合物3 8 ) 4- ( 4 -乙酿基-4 -苯基哌陡_1_基）-2,6 -二嗎福啉基瞭陡 (化合物3 9 ) 4,6-二嗎福啉基_2-[4-苯基（1，2,5,6-四氫耻啶-1-基）〕 嘧啶（化合物40 ) 2,4-二嗎福啉基- 6-[4-苯基（1，2,5,6-四氫吡啶-1-基）〕 嘧啶（化合物41 ) 2-[4- ( 4-環己基）哌畊-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化 〇 合物42 ) 4-[4- ( 4-環己基）哌畊-卜基]-2,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物43 ) 5_甲基-4，6-二嗎福啉基-2-(4-苯基哌畊-1-基）嘧啶（化 合物44 ) 5-甲基-2,4-二嗎福啉基- 6-( 4-苯基哌阱-1-基）嘧啶（化 合物45 ) 5-苄基-4,6-二嗎福啉基- 2-( 4-苯基哌阱_1_基）嘧啶（化
合物48 ) 5-苄基-2，4-二嗎福啉基-6- ( 4-苯基哌阱-1-基）嘧啶（化 合物49) 2- ( 4 -节基脈哄-1-基）-4-一甲基胺基-6-嗎福啉基喃陡 (化合物5 1 ) 4-嗎福啉基-2- ( 4-苯基哌畊-1-基）-6-(哌畊-1-基）嘧 啶（化合物5 2 ) 4-( 4 -甲酿基峨哄-1-基）-6 -嗎福琳基- 2- ( 4 -苯基峨明^1- -41- 200946533 基）嘧啶（化合物5 3 ) 4-( 4-乙醯基哌阱·丨_基）_6_嗎福啉基_2_( 4_苯基哌畊q-基）嘧啶（化合物54) 6 -二丁基胺基-4-嗎福啉基-2- (4 -苯基哌畊-1-基）嘧啶 (化合物5 5 ) 4-嗎福啉基-2-( 4-苯基哌哄-1-基）-6-丙基胺基嘧啶（化 合物56) 2.4- 雙（4-苯基）哌畊-i_基）_6_嗎福啉基嘧啶（化合物 57) ❹ 4- [4-( 2-氟苯基）哌畊-i_基]_6_嗎福啉基-2-( 4-苯基哌 阱-1-基）嘧啶（化合物58 ) 2.4- 雙[4- ( 2-氟苯基）哌阱-1-基]-6·嗎福啉基嘧啶（化 合物59 ) 2-[4·( 2-氟苯基）哌阱-1-基]_4-[4-( 2-甲基苯基）哌畊-1-基]-6-嗎福啉基嘧啶（化合物60 ) 2-[4 - ( 2-甲基苯基）哌畊-1-基]·6_嗎福啉基-4- ( 4-苯基 哌阱-1 -基]嘧啶（化合物6 1 ) 〇 2.4- 雙[4-( 2-甲基苯基）哌畊-1-基]-6-嗎福啉基嘧啶（化 合物62 ) 5- 胺基·4,6-二嗎福啉基-2-( 4-苯基哌阱-1-基）嘧啶（化 合物63 ) 5-胺基-2，4-二嗎福啉基-6- ( 4-苯基哌畊-1-基）嘧啶（化 合物64 ) 5-胺基-4-二甲基胺基-6-嗎福啉基-2- ( 4-苯基哌阱-1- -42- 200946533 基）嘧啶（化合物65 ) 5-胺基- 2-( 4-苄基哌啶-1-基）-4,6-二嗎福琳基嘧啶（化 合物66) 5-胺基- 4-( 4-苄基哌啶-1-基）-2,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物67) 5·胺基-2- ( 4-苄基哌啶-1-基）-4-二甲基胺基-6-嗎福啉 基嘧啶（化合物68 ) 5-胺基-2- (4-苄基哌啶-1-基）-4-二甲基胺基-6-硫嗎福 〇 啉基嘧啶（化合物69) 5-胺基-4,6-二嗎福啉基-2- ( 1，2,3,4-四氫-1H-異喹啉-2- 基）嘧啶（化合物70 ) 5-胺基-2-(6-氟-2-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-1-基）-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化合物7 1 ) 5-胺基-2- ( 1，2,3,4-四氫喹啉-1-基）-4,6-二嗎福啉基嘧 啶（化合物72) 5-胺基-2-( 4-苄基哌畊-1-基）-4，6-二嗎福啉基嘧啶（化 〇 合物73) 5·胺基·2- ( 4·苄基哌畊-1-基）-4-二甲基胺基-6-嗎福啉 基嘧啶（化合物74) 5-胺基-4,6-二嗎福啉基-2-[4-(吡啶-2-基）哌阱-1-基] 嘧啶（化合物75 ) 5-胺基-2-( 4-甲基哌畊-1-基）-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物76) 5-乙醯基胺基-4,6-二嗎福啉基-2- ( 4-苯基哌畊-1-基） -43- 200946533 嘧啶（化合物7 7 ) 5 -乙醯基胺基-4- (4 -苄基哌啶-1-基）-2,6 -二嗎福啉基 嘧啶（化合物7 8 ) 5- 乙基胺基-4,6-二嗎福啉基-2- (4-苯基哌畊-1·基）嘧 啶（化合物8 0 ) 4- ( 4-苄基哌阱-1-基）-5-乙基胺基-2,6-二嗎福啉基嘧 啶（化合物8 1 ) 5·胺基-4,6-雙（二甲基胺基）-2-[2-(4-甲氧基苯基） 乙烯基〕嘧啶（化合物140 ) 0 5·二甲基胺基-4,6-二嗎福啉基-2- (4-苯基哌畊-1-基） 嘧啶（化合物1 4 1 ) 6- 二甲基胺基-2-甲基-4-嗎福啉基-5-硝基嘧啶（化合物 143 ) 4-( 4-甲基哌畊-1-基）-2-嗎福啉基- 6-( 1，2,3,4-四氫-2H-異喹啉-2-基）嘧啶（化合物165) 〔本發明之進一步態樣〕 作爲本發明之化合物（嘧啶衍生物），可使用較包含於 © 上述實施態樣1或2、或此等更具體構造之化合物.特定之 化合物。以下之記述亦同樣地包含較有關上述實施態樣1或 2、或此等所含之更具體構造之化合物•特定之化合物（嘧 啶衍生物）。 上述嘧啶衍生物於其構造中具有不對稱碳原子的場 合’包括來自不對稱碳原子之異構物及此等之混合物（外消 旋物混合物）之任一者。 -44- 200946533 由外消旋物混合物或非外消旋物混合物調製•分離•單 離所欲立體異構物之方法爲本項技術領域者公知，例如可經 由結晶化而分離得到的非對映異構物鹽或錯合物體之調 製；例如經由結晶化、氣體-液體或液體層析法所分離而得 的非對映異構物之調製；使用光學異構物特異性試藥者之光 學異構物之選擇的反應，例如酵素的氧化或還原與接續之光 學異構物之分離；或掌性環境（例如結合掌性配位體結合矽 石等掌性支持體、或掌性溶劑之存在下）之氣體-液體或液 © 體層析法等分離。 再者，上述嘧啶衍生物，例如，可爲溶解於水、乙醇等 製藥學上容許的溶劑的形態。一般而言，於本發明之目的， 認爲溶解的形態與未溶解的形態相等。 再者，上述嘧啶衍生物可爲水合物、溶劑化物或製藥學 上容許的鹽（酸加成鹽或鹼加成鹽）等之形態。「製藥學上 容許的鹽」係指製藥學上可許容之可產生母化合物所欲藥理 活性者爲可能的鹽。製藥學上容許的鹽以無毒性或人體可適 用的毒性範圍內理解。適切之製藥學上容許的鹽之更進一步 的情報，經參照本文援用之 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1 985、S.M.Berge 等人，"Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci·， 1 977; 66: 1-19等記載，於本項技術領域爲已知。 製藥學上容許的酸加成鹽之例包括例如，鹽酸、氫溴 酸、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸；以及乙酸、三氟乙酸、 丙酸、己酸、環戊丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、草酸、 -45- 200946533 順丁烯二酸'丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石 酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、3-(4_羥基苄醯基）苯甲酸、 苯乙醇酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基 乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、 樟腦磺酸、葡庚糖酸、4,4·-亞甲雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸）、 3 -苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡 糖酸、麩胺酸、羥基萘酸、硬脂酸、罌粟酸、及水楊酸等之 有機酸等之經加成形成的鹽。 製藥學上容許的鹼加成鹽之例可列舉例如’包括鈉、 鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等’存於母化 合物中之酸性質子經金屬離子取代的鹽。又，亦包括例如’ 來自第一級、第二級及第三級胺、取代胺及環狀胺等之有機 鹼之鹽。有機鹼之例可列舉例如，異丙基胺、三甲基胺、二 乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、 二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因 (procaine)、海巴明鹽（hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二 胺、葡糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、嘌呤、哌阱、哌啶、 N -乙基哌陡、胺丁三醇（tromethamine)、N -甲基葡萄糖胺、 聚胺樹脂等。作爲代表性的有機鹼，例如，可列舉異丙基胺、 二乙基胺、乙醇胺、三甲基胺、二環己基胺、膽鹼、及咖啡 因。 溶劑化物之例，例如，包含二甲基亞颯溶劑化物、二甲 基甲醯胺溶劑化物’或乙醇溶劑化物、甲醇溶劑化物或n-丙基醇溶劑化物等之醇溶劑化物等有機溶劑化物等。 -46- 200946533 又，上述嘧啶衍生物、或其製藥上容許的鹽、溶劑化物 或水合物可以非晶質體存在。一般而言於許多有機化合物或 其鹽，已知存有各式各樣結晶多形，經由以該技術領域周知 之各種方法，可製造各種結晶形。具體而言，例如，經由溶 融法、壓出機等，可製造包括非晶質之各式各樣結晶形。又， 非晶質體亦可以包括賦形劑等的固體分散體之形態提供。 又，上述嘧啶衍生物、或其製藥上容許的鹽、溶劑化物 或水合物等可以前藥之形態取得》前藥意指例如，經血液中 〇 水解，於活體內變換，而產生母化合物的化合物。作爲一般 例，並未限制，包括具有羧基的化合物之酯及醯胺形，同樣 地，包括具有胺基之化合物之醯胺形。製藥學上容許的酯之 例並未限制，包括烷基爲直鏈或分枝鏈的烷基酯（例如，具 有1至6個碳）。容許的酯亦包括，例如，環烷基酯、苄基 等之芳基烷基酯。製藥學上容許的醯胺之例，其並未限制， 包括第一級醯胺、及第二級及第三級烷基醯胺（例如，具有 1至6個碳）。此等之醯胺及酯可依據本項技術領域已知之方 ®法調製。 又，其他前藥亦可經該技術領域已知方法調製。一般而 言，若爲此等方法，化合物之適切官能基會被修飾。此等經 修飾的官能基由規定之操作或活體內變換，再形成原官能 基。前藥之詳細內容記載於經參照而爲本文援用的 T. Hi guchi 及 V.Stella， "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vo 1.14 of the A.C.S.Symposium Series 、及 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed.Edward B.Roche, -47- 200946533
American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987等，爲本項技術領域已知。 上述嘧啶衍生物、或其製藥上容許的鹽、溶劑化物或水 合物等之實施之形態亦包括上述嘧啶衍生物之N-氧化物衍 生物及保護化衍生物。例如，包括上述嘧啶衍生物經氧化而 得氮原子的場合，氮原子可經由本項技術領域已知之方法轉 變成N-氧化物。上述嘧啶衍生物，例如，包括羥基、羧基、 或氮原子的基的場合，此等之基可經適切保護基而被保護。 適切保護基之代表例，記載於本揭示內容經參照而被援用的 〇 T.W.Greene, protective groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons，Inc. 1991中所。上述嘧啶衍生物之保護化衍 生物亦可經本項技術領域已知之方法調製。 未特別限定使用，或只要不產生矛盾，本說明書中之所 謂「嘧啶衍生物等」的用語，係以包括全部上述嘧啶衍生物 所取得的上述各式各樣形態的總稱而使用。 其他之本發明之實施形態爲包括上述嘧啶衍生物等的 組成物、醫藥組成物、製劑、醫藥或藥劑。上述之組成物、 ® 醫藥組成物、製劑、醫藥或製劑除上述嘧啶衍生物等之外， 可含有製藥學上容許的輔助劑、稀釋劑及/或載劑。又，上 述之組成物、醫藥組成物、製劑、醫藥或製劑可進一步含有 其他醫藥品或藥劑等。投與上述之組成物、醫藥組成物、製 劑、醫藥或製劑的場合，包含有效量之嘧啶衍生物等者爲所 欲的。 上述之組成物、醫藥組成物、製劑、醫藥或藥劑可經口 -48- 200946533 或非經口投與，作爲經口投與之劑型，例如，可使用錠劑、 細粒劑、包衣錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑（例如，硬質明 膠膠囊、軟質明膠膠囊）、微膠囊劑、糖漿劑等。又，作爲 非經口投與之劑型，例如，可使用注射劑（包含使用時溶解 而使用的注射用凍結乾燥劑）、栓劑等。又，亦可調製爲微 脂體劑。再者，亦可使用將上述嘧啶衍生物等預先分散於製 藥學上可容許的溶劑中的液劑，此場合，例如，可使用經口 投與用之糖漿劑或非經口投與用之注射劑（包括使用時溶解 〇 而使用的注射用凍結乾燥劑）等。 又，上述之組成物、醫藥組成物、製劑、醫藥或藥劑可 以例如，溶液、懸浮液、乳液、微乳液、多相乳液、泡沫、 膏藥、糊劑、熟石膏、軟膏、包衣錠劑、漂洗液、直腸用膠 囊、滴劑、凝膠、噴霧劑、粉末、氣溶膠、吸入劑、點眼劑、 眼軟膏、眼用漂洗液、輸液、或移植片等投與。 上述之組成物、醫藥組成物、製劑、醫藥或藥劑之調製 可使用輔助劑及/或載劑（賦形劑）。作爲輔助劑可使用，例 如，著色劑、甘味劑、著香劑、結合劑、吸著劑、潤滑劑、 崩壞劑、軟化劑、懸浮化劑、乳化劑、防腐劑、抗氧化劑、 界面活性劑、安定化劑、pH調整劑、分散劑、等張劑、濕 潤劑、溶解劑、溶解輔助劑、及/或吸收促進劑等。此等之 各種劑型可依常法調製、無菌地調製。 又，上述之劑型可視使用的狀況進一步施與腸溶性包衣 等之機能性包衣。固體投與形態之場合，例如，可使用腸溶 性包衣等包衣及殻等而調製。又，此等劑型可爲經延遲化樣 -49- 200946533 式，亦可於腸管之某部分使化合物放出的方式作成。適切的 包埋組成物之代表例，例如，聚合物性物質及蠟等。又，可 爲與賦形劑一起成爲微膠囊化的形態。 作爲上述之賦形劑（載劑），例如，可列舉結晶纖維素、 糖類（葡萄糖、白糖、乳糖、D -甘露糖醇、D -山梨糖醇等）、 澱粉類（玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米澱粉等）、 矽酸鎂、磷酸氫鈉、磷酸氫鈣、檸檬酸鈉、滑石等。 作爲上述之崩壞劑，例如，可列舉碳酸鈉、碳酸鈣、阿 拉伯樹膠、澱粉類（玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、木 薯澱粉、米澱粉等）、洋菜膠、褐藻酸、矽酸鹽錯合物、黃 蓍膠、結晶纖維素、低取代度羥基丙基纖維素、交聯羧甲基 纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧基甲基澱 粉鈉等。 作爲上述之結合劑，例如，可列舉纖維素衍生物、澱粉、 褐藻酸鹽類、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖、及阿拉伯樹 膠等。 作爲上述之濕潤劑，例如，可列舉甘油、鯨蠟基醇、及 〇 單硬脂酸甘油、硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸鈣、固體狀聚乙二 醇、月桂基硫酸鈉等。 作爲上述之吸收促進劑，例如，可列舉第四級銨化合物 等。 作爲上述之吸著劑，例如，可列舉高嶺土及皂土等。 作爲上述之潤滑劑，例如，可列舉巴西棕櫚蠟、硬化油、 硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、磷酸氫鈉、磷酸氫鈣、白蠟等。 •50- 200946533 作爲上述之防腐劑，例如，可列舉對羥基苯甲酸酯、氯 丁醇、苯酚、山梨酸等。 作爲上述之等張劑，例如，可列舉糖、氯化鈉等。 作爲上述之懸浮化劑，例如，可列舉乙氧基化異硬酯醇 類、聚環氧乙烷山梨糖醇及山梨糖醇酐酯、微結晶性纖維 素、鋁偏氫氧化物、皂土、洋菜膠及黃蓍膠等。 作爲上述之溶解劑，例如，可列舉乙醇、稀鹽酸、氫氧 化鈉、碳酸氫鈉、橄欖油、鯊烯、鯊烷、生理食鹽水、注射 Ο 用水、菜仔油、葡萄糖、丙二醇、聚山梨酸酯、聚乙二醇 (macrogol )等 ° 作爲上述之溶解輔助劑，例如，可列舉除上述之溶解劑 之外，進一步可爲L-精胺酸、α-環糊精、β-環糊精、D-山梨 糖醇、大豆油、尿素、白糖、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲 基纖維素、POPIDON、D-甘露糖醇等。 又，作爲可延遲可注射藥劑之吸收的藥劑，例如，亦可 使用單硬脂酸鋁及明膠等。 ^ 上述之輔助劑等之例，除例示之外，只要可產生所欲效 果，可使用本項技術領域已知之各式各樣輔助劑。 上述之組成物、醫藥組成物、製劑、醫藥或藥劑之經口 投與用之液體投與形態包括製藥上可容許的乳液、溶液、懸 浮液、糖漿、及酏劑。此等投與形態一般而言例如，將上述 嘧啶衍生物等，溶解或分散於例如，蒸餾水、生理食鹽水、 水性右旋糖、甘油、乙醇等；例如，乙基醇、異丙基醇、碳 酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、丨，3_ •51- 200946533 丁二醇、二甲基甲醯胺等溶解劑及乳化劑；例如，綿實油、 花生油、玉米胚芽油、橄欖油、篦麻油及芝麻油、甘油、四 氫糠基醇、聚乙二醇類、及山梨糖醇酐之脂肪酸酯油等油； 或此等物質之混合物等之載劑，經由形成溶液或懸浮液而調 製。 上述之組成物、醫藥組成物、製劑、醫藥或藥劑之注射 上適合的投與形態，可使用生理學上可容許的水性或非水性 之滅菌溶液、分散液、懸浮液或乳液、經滅菌的注射用溶液 及/或分散液所再構成的滅菌粉末而調製。作爲適切的水性 或非水性載劑、稀釋液、溶劑或媒劑之代表例，例如，可列 舉蒸餾水、乙醇、多元醇（丙二醇、聚乙二醇、甘油等）、適 切之此等的混合物、植物性油（例如橄欖油等）、油酸乙酯等 可注射的有機酯等。此等之水性或非水性載劑、稀釋液、溶 劑或媒劑，可含有例如如生理食鹽水樣者，進一步可含有適 切的鹽、pH調節劑等。 適合上述之組成物、醫藥組成物、製劑、醫藥或藥劑之 直腸投與的投與形態，例如，使用適切的載劑（賦形劑）可 調製作爲栓藥。賦形劑較佳爲非刺激性的賦形劑，例如，可 列舉可可白脫油（cocoa batter )、聚乙二醇，或於通常溫度 下爲固體狀，但於體溫下爲液狀，於適當體腔溶解，因而可 放出活性成分的栓藥蠟等。 本發明之化合物之用於局部適用之投與形態包含軟 膏、粉末、噴霧劑、及吸入劑。活性成分與製藥上可容許的 載劑、及於必要場合與任意之防腐劑、緩衝液、或噴霧劑， 200946533 於滅菌條件下混合。認爲眼用調製物、眼用軟膏、粉末、及 溶液含於此發明範圍內。 調製上述之投與形態用之方法，爲本項技術領域已知， 例如，記載於經參照而被援用的Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.,(Mack Publishing Company, Easton, Pa·, 1990)等。 將上述嘧啶衍生物等，於適用哺乳類，尤其是人類的場 合，使用適合所欲送達路徑之任意劑型，例如，可經口、經 〇 皮'皮內、氣管支內、鼻內、動脈內、靜脈內、肌肉內、皮 下、腹腔內、經陰道、經直腸、舌下、頭蓋內、硬膜外、氣 管內、眼內或其他局部部位等路徑而送達。 亦包含預防上使用的場合，投與之較佳路徑之一例爲依 作爲對象疾病的狀態之重症度而可調節投與量等，使利用者 之生活品質亦變高的經口投與。 上述嘧啶衍生物等，具有優異抗氧化作用，產生對細胞 傷害或細胞死亡的優異抑制效果。因此，上述嘧啶衍生物等 〇 亦可使用作爲對抗氧化作用、或細胞傷害或細胞死亡的抑制 作用爲有效的疾病之預防藥·治療藥。例如，上述嘧啶衍生 物等可使用作爲細胞保護劑，尤其對持續長時間的缺血等之 腦障礙爲有效的腦細胞保護劑，或可用於作爲所謂缺血性腦 疾病、神經變性疾病、或精神疾病之神經疾病之預防•治療 藥等。 又，上述嘧啶衍生物等，同時具有抗氧化作用，或亦獨 立具有保護細胞免於細胞死亡或細胞傷害之優異細胞保護 -53- 200946533 作用。因此’本發明之某實施態樣，爲包含上述嘧啶衍生物 等（例如，實施態樣1或2之化合物、或其製藥上容許的鹽、 溶劑化物、水合物或前藥等）的細胞保護劑；或使用上述嘧 啶衍生物等（例如，實施態樣1或2之化合物、或其製藥上 容許的鹽、溶劑化物、水合物或前藥等）的（包含使與細胞 接觸者）細胞之保護方法。 再者’上述嘧啶衍生物等因對腦細胞亦有效，對腦細胞 可適用。即，本發明之進一步實施態樣，爲包含上述嘧啶衍 生物等（例如，實施態樣1或2之化合物、或其製藥上容許 ❹ 的鹽、溶劑化物、水合物或前藥等）的腦細胞保護劑（腦細 胞傷害或腦細胞死亡之抑制劑）；或使用上述嘧啶衍生物等 (例如，實施態樣1或2之化合物、或其製藥上容許的鹽、 溶劑化物、水合物或前藥等）的（包含使與腦細胞接觸者） 腦細胞之保護方法（腦細胞之傷害或死亡之抑制方法）。 又，作爲細胞死亡之形態，有壞死性細胞死亡與細胞凋 亡，關於上述化合物對細胞傷害或細胞死亡的抑制效果，不 拘於細胞死亡之樣式。 Ο 又，腦細胞，例如，包括腦神經細胞及星狀細胞；作爲 腦細胞傷害、腦細胞死亡之刺激，包括過氧化氫（氧化壓力） 及麩胺酸。 又，亦可將各種細胞（包含腦細胞·神經細胞等）用於 活體外或活體內處置。 再者，上述嘧啶衍生物等，亦可使用作爲對抗氧化作用、 或對細胞傷害或細胞死亡的抑制作用爲有效的疾病之預防 -54- 200946533 藥·治療藥，經由投與上述嘧啶衍生物等至哺乳動物，可進 行對抗氧化作用、或細胞傷害或細胞死亡的抑制作用爲有效 的疾病之預防、治療。作爲對抗氧化作用、或細胞傷害或細 胞死亡的抑制作用爲有效的疾病及/或上述嘧啶衍生物等治 療上有效的疾病，並未特別限定，例如，可列舉缺血性腦疾 病、神經變性疾病或精神疾病等之神經疾病，或心臟疾病、 肝臟疾病、腎臟疾病、胰臟疾病等之末梢組織之疾病。尤其， 可適用於缺血性腦疾病或神經疾病。 © 即，本發明之其他實施態樣爲包含上述嘧啶衍生物等 (例如，實施態樣1或2之化合物、或其製藥上容許的鹽、 溶劑化物、水合物或前藥等）的缺血性腦疾病之預防藥或治 療藥；或包含投與上述嘧啶衍生物等（例如，實施態樣1或 2之化合物、或其製藥上容許的鹽、溶劑化物、水合物或前 藥等）至哺乳動物之缺血性腦疾病之預防方法或治療方法。 又，本發明之其他實施態樣爲包含上述嘧啶衍生物等（例 如，實施態樣1或2之化合物、或其製藥上容許的鹽、溶劑 ® 化物、水合物或前藥等）之神經疾病之預防藥或治療藥；或 包含投與上述嘧啶衍生物等（例如，實施態樣1或2之化合 物、或其製藥上容許的鹽、溶劑化物、水合物或前藥等）至 哺乳動物之神經疾病之預防方法或治療方法。 缺血性腦疾病包括例如，腦梗塞、腦出血、頭蓋內出血、 蜘蛛膜下出血、高血壓性腦疾病、腦塞栓症、或暫時性腦缺 血發作等。本發明之某實施態樣中，缺血性腦疾病爲腦梗 塞。又，其他實施態樣中，缺血性腦疾病爲暫時性腦缺血發 -55- 200946533 作。又，其他實施態樣中，包括頭蓋內出血、腦出血、蜘蛛 膜下出血、高血壓性腦疾病、或腦塞栓症之神經疾病，例如， 阿茲海默病、頭部外傷、脊髓損傷、腦性麻痺、亨廷頓氏病、 皮克氏病（Pick disease)、唐氏症（Down disease)、帕金森 氏症、庫賈氏病（Creutzfeldt-Jakob disease)、AIDS 腦症、 多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、小腦失調症、癲癇、 青光眼、抑鬱、或統合失調症等。即，本發明之某實施態樣， 神經疾病爲阿茲海默病、頭部外傷、脊髓損傷、腦性麻痺、 亨廷頓氏病、皮克氏病、唐氏症、帕金森氏症、庫賈氏病、 〇 AIDS腦症、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、癲癇、 青光眼、抑鬱、統合失調症、或小腦失調症。 心臟疾病，例如，包括狹心症、心肌梗塞、心衰竭等。 肝臟疾病，例如，包括肝炎、肝硬變、肝衰竭等。腎臟疾病， 例如，包括腎梗塞、腎炎、腎衰竭等，胰臟疾病例如包括胰 臟炎等。 作爲使用上述嘧啶衍生物等的腦細胞保護劑之具體 例，可列舉對暫時性局部腦缺血的腦細胞保護劑或對腦血管 ® 永久閉塞腦梗塞的腦細胞保護劑。上述嘧啶衍生物等，對暫 時性局所腦缺血及/或腦血管永久閉塞腦梗塞，具有腦梗塞 巢縮小效果或神經症狀改善效果，而可適用作爲對暫時性局 部腦缺血及/或腦血管永久閉塞腦梗塞的腦細胞保護劑。 再者，上述嘧啶衍生物等亦可使用作爲缺血性腦疾病治 療藥及/或缺血性腦疾病預防藥。上述嘧啶衍生物等對暫時 性局所腦缺血具有腦梗塞巢縮小效果或神經症狀改善效 -56- 200946533 果，可適用作爲缺血性腦疾病治療藥及/或缺血性腦疾病預 防藥。 適切投與計畫可基於已知技術知識、本說明書所提供的 情報及經處置個別被檢體之經驗而決定。通常，上述嘧啶衍 生物等以不引起危險或有害副作用且可產生有效果的結果 的濃度被投與者較佳。 「有效量」係指包括投與治療對象的場合，改善疾病症 狀之本發明嘧啶衍生物之治療的有效量，及投與預防對象的 ❹ 場合，預防所產生之疾病狀態之本發明衍生物之預防的有效 量。上述嘧啶衍生物等之有效量可依包括各別化合物之活性 度、代謝安定性、作用時間、排出速度、送達樣式（投與方 式）及投與時間、治療對象之年齡、體重、一般的健康狀態、 性別及日常飲食物、投與時之藥劑組合（藥物相互作用）、 對象之症狀嚴重性等多樣要因而變動。有效量可由本項技術 領域者考慮本項技術領域已知之情報及本揭示而慣用地決 定。亦可分割成幾份的用量於每1日投與（例如，每1日分 ® 割用量爲2〜4次）’又，亦可以單次用量投與。又，投與基 本上可爲每日、每週或每月任一者。 上述嘧啶衍生物等，可例如以每1日0.001〜6000mg之 範圍之用量投與患者。作爲經口劑使用的場合，有效成分之 投與量依患者之症狀、年齡、體重等而異，作爲一例，可對 體重60kg之成人，以1日量60〜6000mg，1次或分割成2 〜3次或以上而投與。又，作爲注射劑使用的場合，有效成 分之投與量依患者之症狀、年齡、體重等而異，作爲一例， -57- 200946533 可對體重60kg之成人，以1日量6〜600mg，1次或分割成 2〜3次或以上而投與。又，於點眼劑、肺或鼻腔吸入爲目的 的場合，視患者之症狀而異，對成人1曰量1〜lOOOpg，可 以1次或分割成2〜3次或以上而投與。再者，作爲預防藥 使用的場合，有效成分之投與量依患者之症狀、年齡、體重 等而異，作爲一例，可對體重60kg之成人，以每1日量0.001 〜6000mg，1次或分割成2〜3次或以上而投與。 以固定用量製劑化的場合，可使用上述之用量範圍內之 嘧啶衍生物等。又，作爲組合製劑，可使用上述用量範圍內 之嘧啶衍生物等與經認可之用量範圍內之其他醫藥上活性 的藥劑。組合製劑並不適用的場合，嘧啶衍生物等，可與經 認可的用量範圍內之其他醫藥上活性的藥劑連續使用。 「（治療•預防）對象」或「患者」包括哺乳動物及其 他生物，尤其是人類。因此，本方法可適用人類之治療及獸 醫學的用途兩者。較佳之「（治療•預防）對象」或「患者」 爲人類。 本文使用的疾病、異常、或症候群之「給予治療」或「治 ® 療」包括（i)阻礙疾病狀態（或疾病之進展）；或（ii)緩 和疾病狀態（使疾病狀態後退）之至少1者。較佳者爲上述 之（Π )。關於治療之詳細內容，可經本項技術領域之専家由 通常之實驗·檢討等確認。 又，本文使用的疾病、異常、或症候群之「給予預防」 或「預防」包括，某對象，易陷於疾病狀態’但尙未被診斷 具有此疾病時的場合，預防此對象產生疾病狀態者。關於預 -58- 200946533 防之詳細內容，可經本項技術領域之専家依通常之實驗·檢 討等確認。 以上，敘述本發明之實施形態，但此等爲本發明之例 示，亦可採用上述以外之各式各樣構成。例如，上述實施之 形態，以作爲抗腫瘤劑之用途·治療藥之醫藥品用途爲中心 說明，但無特別限定於醫藥品用途的意旨。本發明，於醫藥 品用途之外，例如預期亦可用於動物藥、診斷藥、硏究試藥、 畜産食品加工用之添加劑、水産食品加工用之添加劑、臟器 © 移植用之人工臟器之製造保管時之細胞保護劑等之醫藥品 用途以外廣泛用途等之廣泛用途，而無意排除此等之用途》 實施例 以下，經由實施例具體說明本發明，但此等例各自爲一 例，本發明無意限定於此等例。又，實施例所提及之市售試 藥，只要未特別說明，依據製造者之使用說明或規定法使用。 〔一般性製造工程〕 作爲一般式（la)或（lb)所代表之本實施形態之化合 〇 物之製造工程，如下述反應式（6)所示，使胺（A-Η、B-H、 C-H)依序反應，可製造位置異構物（V)及（viii)。
•59- 200946533 此時，除胺順序變更之外，下述一般式（7)之3種位 置異構物（IX)、（X)及（XI)可各自合成。
(IX) ⑴ （XI) 入 又，關於對上述之各種位置異構物之5位的取代基之導 如下述反應式（8)所示’使用先前法可簡便地導入。
• · · ( 8) 又，爲了以上述之位置異構物（II)及胺（A-Η )之反 〇 應生成2種類之位置異構物（III)及（VI)，爲了確定胺之 取代位置，如下述反應式（9)所示’以其他圖解之合成法， 合成並確認嘧啶衍生物。 -60- 200946533
❹ 另一方面，乙烯基衍生物之合成以下述反應式（10)所 示圖解進行。
N〇2 N〇a
N^N xSANR2R3 N〇2
即，爲製造上述一般式（la)或（lfc)所代表之本實施 形態之化合物，重覆一部份之說明，但如上述反應式（6 ) 說明，三氯嘧啶衍生物與等量至過剩之胺（A-Η)—起於-15°C 〜室溫下反應1〜24小時，較佳爲於室溫反應24小時而獲 得二氯嘧啶衍生物。其次，與等量至過剩之胺（B-H) —起 於0°C〜10 0°C反應1〜24小時而獲得單氯嘧啶衍生物。進而 與等量至過剩之胺（C-H ) —起於室溫〜1〇〇 °C反應1〜24小 時，獲得作爲目的之嘧啶衍生物。又’此時變換添加胺的順 序，可生成上述一般式（7)之3種位置異構物。 -61- 200946533 於此等反應，視必要於溶劑中、氯化氫補足劑之存在下 反應。作爲此反應使用的氯化氫補足劑，例如，可列舉氫氧 化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙基胺或毗啶等，作 爲溶劑可列舉丙酮、甲苯、己烷、二甲苯、二噚烷、四氫呋 喃或二氯乙烷、N，N-二甲基甲醯胺（DMF)等。本反應可使 用鹼作爲上述之溶劑進行。又、胺爲低沸點之場合於加熱下 封管中進行爲較佳。 其次，嘧啶環之5位上導入胺基的場合，如上述反應式 (8)所示，將5 -無取代嘧啶衍生物於乙酸或水-乙酸之混合 溶劑中，於〇°C〜室溫下與1〜2莫耳之亞硝酸鈉反應5分鐘 〜5小時後，還原而獲得上述一般式（ia)或（lb)之5 -胺 基體。使用鈀碳作爲還原劑而氫化的場合，以乙酸乙酯、乙 酸、乙酸-無水乙酸、乙醇、甲醇、DMF、甲基溶纖劑作爲 溶劑，於室溫〜100 °C、1〜5氣壓下進行0.5〜48小時。使 用亞硫酸氫鈉、氫化硼鈉等作爲還原劑的場合，使用甲醇、 乙醇或此等與水之混合溶劑與1〜10莫耳之還原劑，於室溫 〜1〇〇 °C反應〇·5〜24小時。5-胺基衍生物經醯基化或之後還 原，可變換爲醯胺或烷基胺基等。 嘧啶環之5位上導入氟原子的場合，如上述反應式（9) 所示’於含5-無取代嘧啶衍生物的有機溶劑中（較佳爲鹵素 系溶劑中）’添加氟化劑DAST或BAST，於- 78°C〜室溫反 應1〜24小時’較佳爲_ΐ5π反應反應1小時，獲得5_氟嘧 陡衍生物。嘧陡環之5位上導入鹵素原子時亦如上述反應式 (8)所示’於含5-無取代嘧啶衍生物的有機溶劑中（較佳 200946533 爲鹵素系溶劑中），添加鹵化劑（NCS、NBS等，視必要添 加自由基引發劑），於-1 5 °C〜回流溫度，反應1〜24小時， 較佳爲1 00°C反應反應1小時，獲得5位經鹵化的嘧啶衍生 物。 爲了經由確定胺之取代位置用之其他圖解的合成法合 成嘧啶衍生物，如上述反應式（9)所示，以4,6-二羥基-2-甲硫基嘧啶作爲起始原料，以過剩氯化劑作爲溶劑於室溫〜 1 〇〇°C之溫度反應1〜2小時，或於二甲基苯胺、二乙基苯胺 等之鹼性溶劑中使2〜3莫耳氯化劑反應成爲4,6-二氯-2-甲 硫基嘧啶。接著，與等量至過剩之胺一起於〇°C〜100 °C反應 1〜24小時而獲得單氯嘧啶衍生物。再與等量至過剩之胺一 起於室溫〜100 °C反應1〜24小時，獲得爲目的之4,6-二胺 基取代喃陡衍生物。 接著，於有機溶劑中，較佳爲鹵素系溶劑中，添加氧化 劑（例如，間氯過氧苯甲酸（mCPB A )或過氧化氫等），於 -15°C〜60°C反應1〜24小時，較佳爲-15°C反應1小時，獲 得碾衍生物。再者，與等量至過剩之胺一起，視必要添加有 機溶劑，於室溫〜回流溫度，反應1〜24小時，較佳爲l〇〇°C 反應6小時，獲得1位經胺基取代的嘧啶衍生物。視必要於 溶劑中，氯化氫補足劑之存在下使此反應反應。作爲此反應 使用的氯化氫補足劑，例如，可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、 碳酸鈉、碳酸鉀、三乙基胺或吡啶等，作爲溶劑，可列舉丙 酮 '甲苯、己烷、二甲苯、二曙烷、四氫呋喃或二氯乙烷、 N，N-二甲基甲醯胺（DMF )等。本反應可使用鹼作爲上述溶 -63- 200946533 劑來進行。又，胺爲低沸點時於加熱下封管中進行爲較佳。 乙烯基衍生物，如上述反應式（10)所示，以4,6-二羥 基-5-硝基-2 -甲基嘧啶作爲起始原料，與上述化合物同樣 地，氯化，導入2個胺基後，於芳香族、雜環醛與哌啶或鹼 存在下，於室溫〜回流溫度，反應1〜24小時，較佳爲100 °C 反應6小時，獲得2-乙烯基嘧啶衍生物。再者，進行鋅還原， 將硝基變換爲胺基。如先前所示，5位之胺基視必要變換爲 其他取代基。 又，上述各工程所得生成物視必要可以通常之方法，例 © 如提取、濃縮、中和、過濾、再結晶、管柱層析等分離純化。 實施例 <實施例1 > 4,6-二嗎福啉基-2- ( 4-苯基哌畊-1-基）嘧啶（化合物1) (1-1) 4,6-二氯-2-( 4-苯基哌畊-1-基）嘧啶及2,4-二氯-6- (4·苯基哌哄-1-基）嘧啶之合成 (參照下述反應式（11))
具體的合成方法按照以下順序說明。將2,4,6-三氯嘧啶 (2 OnU、165 mmol)與三乙基胺（27.7ml)溶解於醚（200ml)， 冰冷下加入苯基哌阱（25.2ml、165 mmol )。於室溫攪拌約1 小時後加入水以醚提取2次。醚層以飽和食鹽水洗淨後，以 MgS〇4乾燥，減壓餾除溶劑。以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯 -64- 200946533 —19. 1)純化’獲得17 6g之4,6 -二氯-2- (4-苯基哌哄-1- 基）嘧啶（產率34% )。所得4,6-二氯( 4•苯基哌畊-卜 基）嘧啶之NMR資料如下所示》 NMR(CDC13)5 ： 3.23(4H, m), 3.99(4H) m)> 6.56(1H, s), 6.95(3H, m), 7.27(2HS m) 再者將矽膠層析之管柱以其他溶劑（己烷：乙酸乙酯= 4: 1)溶出’獲得2,4-二氯-6-(4-苯基哌阱·；!·基）嘧啶30g (產率59%)。所得2,4 -二氣-6- (4-苯基哌哄-卜基）喃陡之 © NMR資料如下所示。 NMR(CDC13)6： 3.25-3.29(4H, m), 3.83(4H, m), 6.47(1H, s), 6.90-6.96(3 H, m), 7.2 6 - 7.3 3 (2 H, m). (1-2 ) 4,6-二嗎福啉基-2-( 4-苯基哌哄基）嘧啶（化 合物1 )之合成 (參照下述反應式（12))
具體的合成方法按照以下順序說明。於4,6-二氯-2-苯基 哌畊基嘧啶（5.3g、17. lmmol )，冰冷下加入嗎福啉（30ml、 340mmol)，於l〇〇°C隔夜加熱攪拌。放置冷卻至室溫後，加 入水並以乙酸乙酯提取2次。有機層以飽和食鹽水洗淨，接 著以MgS04乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣經水-乙醇再結晶， 獲得5.6g ( 80% )之4,6-二嗎福啉基-2- ( 4-苯基哌哄-1-基） -65- 200946533 嘴陡。所得化合物1之熔點測定結果、]VJ S測定結果、N M R 資料如下所示。 熔點：182-184 °C、 MS m/z: 4 1 0(M + ) > NMR(CDC13)5 : 3.21(4H，m), 3.51(8H，m)，3.77(8H，m)， 4.12(4H, m), 5.09(1H, s), 6.8 5 - 7.3 1 (5 H, m). <實施例2 > 4 -二甲基胺基-6-嗎福琳基-2- (4 -苯基哌哄-i-基）喃陡（化 合物2 ) 以相同於實施例1之方法’合成2,4,6位之取代基相異 的嘧啶衍生物（參照下述反應式（13))〇
• · · (13) 具體的合成方法按照以下順序說明。4,6·二氯-2-(4-苯 基哌哄-1-基）嘧陡（l.Olg、3.26mmol)之四氫呋喃（l〇ml) 溶液中加入50%二甲基胺水溶液（2.9ml )，室溫下隔夜攪 拌。加入水並以乙酸乙酯提取2次。有機層以飽和食鹽水洗 淨後’以MgS04乾燥，減壓餾除溶劑而獲得4 -氯-6 -二甲基 胺基-2- (4-苯基哌畊-1-基）嘧啶之粉末。此粉末無經單離 純化而用於之後的反應。於此粉末加入嗎福啉（6.0ml )，於 100°C隔夜加熱攪拌。放冷後，加入水並以二氯甲烷提取2 次。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以Mg S04乾燥，減壓餾 200946533 除溶劑。殘渣以醚洗淨獲得6-二甲基胺基-4-嗎福啉基-2-( 4-苯基哌阱-1-基）嘧啶之粗結晶810mg(2階段產率：7〇%)。 所得化合物2之熔點測定結果、MS測定結果、NMR資料如 下所示。 溶點：1 4 9 °C、 MS m/z: 236、3 68(M+ )、 NMR(CDC13)6 ： 3.04(6H, s), 3.21(4H, m), 3.50(4H, m), 3-78(4H, m), 3.90(4H, m), 5.00(1H, s), 6.8 4 - 6.9 8 (3 H, m), 7.25-7.3 1 (2H, m). <實施例3 > 以相同於實施例1或實施例2之方法，由相當的起始原 料製造下述化合物（化合物3〜50)。 2,4 -二嗎福啉基-6- (4 -苯基哌畊-1-基）嘧啶（化合物3) (參照下述式（14)) 所得化合物3之NMR資料如下所示。
…（14) NMR( CDC13 )δ:3.24(4Η, m) 5 3.50(4H, m), 3.73(16H, m), 5.15(1H, s), 6.86-6.97(3H, m)9 7.2 6 - 7.3 1 (2 H, m). 2- (4 -苄基哌啶-1-基）-4,6·二嗎福啉基嘧啶（化合物4) (參照下述式（1 5 )) 所得化合物4之NMR資料如下所示。 -67- …（15) 200946533
oO
NMR(CDC13) δ:1.10-1.30(2Η, m), 1 . 6 Ο -1 . 8 0 (3 Η，m), 2.55(2Η, d), 2.70(2Η, m), 3.48(8Η, m), 3.75(8Η, m), 4.64(2Η, m), 5.04(1Η, s), 7.1 0 - 7.3 1 ( 5 Η, m). 4- ( 4-苄基哌啶-1-基）-2,6-二嗎福啉基嘧啶（化合物5 ) (參照下述式（16)) 所得化合物5之NMR資料如下所示。 0
NMR( CDC13 ) δ: 1 .20(2H, m), 1.6 0 - 1 . 8 0 (3 Η , m), 2.54(2Η, d), 2.71(2Η, m), 3.47(4Η, m), 3.6 7 - 3.7 7 ( 1 2 Η, m), 4.25(2Η, m), 5.11(1Η, s), 7.1 0-7.30(5Η, m). 4，6-二嗎福啉基- 2-( 1，2,3,4-四氫- 2Η-異喹啉-2-基）嘧啶（化 合物6 ) (參照下述式（17)) 所得化合物6之NMR資料如下所示。
NMR( CDCI3 ) δ:2.88(2Η, m), 3.52(8H, m), 3.78(8H, m), 3.99(2H, m), 4.86(2H, s), 5.08(1H, s), 7.16(4H, m). -68- 200946533 2-( 6-氟-2-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-1-基）-4,6 啶（化合物7 ) (參照下述式（1 8 )) 所得化合物7之NMR資料如下所示。
NMR ( CDC13 ) δ: 1,20(3H, d, J = 6.4Hz), ❹ 2·22(1Η, m)，2·64(2Η，m)，3·47(8Η，m)， 5.04(1H，m)，5.17(1H, s), 6.78(2H, m), 7.63(1 4,6-二嗎福啉基-2-(1，2,3,4-四氫喹啉-1-基） 8 ) (參照下述式（1 9 )) 所得化合物8之NMR資料如下所示。 NMR( CDCls ) δ: 1 .98(2H, m), 2.77(2H, m) 3.75(8H, m), 4.00(2H, m), 5.19(1H, s), 7.09(2H, m), 7.80(1H, m). 2,4-二嗎福啉基-6- ( 1，2,3,4-四氫喹啉-1-基） 9 ) (參照下述式（20)) 所得化合物9之NMR資料如下所示。 二嗎福啉基嘧 .(18) 1.57(1H，m)， 3.75(8H, m), H, m). 嘧啶（化合物
• . (19) ，3·49(8Η，m)， 6.91(1H, m), 嘧啶（化合物 -69- ...(20) 200946533
NMR( CDC13 ) δ: 1.92(2H, m), 2.76(2H, m), 3.43(4H, m), 3.72(4H, m), 3.74(8H, s), 3.92(2H, m), 5.62(1H, s), 6.93(1H, m), 7.12(2H, m), 7.40(1H, m). 2-(異吲哄啉-2-基）-4,6 -二嗎福啉基瞎陡（化合物10) (參照下述式（21 ))
所得化合物1 〇之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
〇〇N
〇〇 • · · (21) 熔點：194.0-198.0 °C、 MS m/z: 3 67(M + )、
NMR(CDCI3)6 ： 3.55(8H, t, J = 4.9Hz), 3.77(8H, t, J = 4.9Hz), 4.83(4H, s), 5.10(1H, s), 7.20-7.30 (4H, m). 2- ( 4-苄基哌阱-l-基）-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化合物u ) (參照下述式（22)) 所得化合物1 1之NMR資料如下所示。
〇
〇 ..•(22) NMR(CDC13) δ:2.46 (4Η, t, J = 5.1Hz), 3.47 (8H, t, -70- 200946533 J = 4.7Hz), 3.53 (2H, s), 3.72-3.77 ( 1 2H, m), 5.05(1H, s), 7.23 -7.36 (5H, m). 4,6-二嗎福啉基-2-[4-(吡啶-2-基）哌畊-1-基]嘧啶（化合物 12 ) (參照下述式（23 )) 所得化合物12之NMR資料如下所示。
• · .(23) NMR( CDC13 ) δ:3.53(8Η, m), 3.59(4H, m), 3.77(8H, m), 3.85(4H, m), 5.09(1H, s), 6.6 1 - 6.6 8 (2 H , m), 7.50(1H, m), 8.21(1H, m). 2,4- _嗎福琳基- 6- [4-(卩比陡-2-基）峨讲-1-基]喃陡（化合物 13 ) (參照下述式（24))
所得化合物1 3之NMR資料如下所示。
NMR ( CDC13 ) δ:3.50-3.87(24H, m), 5.14(1H, s), 6.65(2H, m), 7.50(1H, m),8.21(lH, m). 4,6-二嗎福啉基-2-[4-(嘧啶-2-基）哌阱-1-基]嘧啶（化合物 14 ) -71- 200946533 (參照下述式（25 )) 所得化合物1 4之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。 0
N^N .(25) 〇On^O〇
熔點：212.0-215.0 °C ❹ MS m/z: 412(M + )、 NMR(CDC13)6： 3.52(8H, t, J = 4.9Hz), 3.7 5 - 3.9 0 ( 1 6 H, m) 5.10(1H, s), 6.50(1H, t, J = 4.7Hz), 8.33(2H, d, J = 4.7Hz). 2’4 - 一嗎福琳基- 6- [4-(喃陡-2-基）脈哄-i_基]嗦淀（化合物 15 ) (參照下述式（26)) 所得化合物1 5之MS測定結果及NMR資料如下所示。 〇α
N^N
❹ •(26) MS m/z: 412(M + )、 NMR(CDC13)5： 3.51(4H, t, J = 4.9Hz), 3.60-3.9 5 (20H, m), 5.12(1H5 s), 6.52(1H, t, J = 4.7Hz), 8.33(2H, d, J = 4.7Hz). 4,6 -一嗎福啉基-2- (3 -苯基哌畊基）嘧啶（化合物16) (參照下述式（27))
所得化合物1 6之熔點測定結果、MS測定結果及NMR -72- …（27) 200946533 資料如下所示。
熔點：100.0-104.0 °c、 MS m/z: 410(M + )、 NMR(CDC13)6 ： 2.80(1H, dd, J=13.1, 10.6Hz), 2.97(2H, d, J = 10.6Hz), 3.13(1 H, d, J = 8.2Hz), 3.47(8H, t, J = 4.7Hz), 3.75(l〇H, t, J = 4.7Hz), 4.6 4 (2H，d, J= 1 0.6 Hz)，5 · 0 6 (1 H，s)， 7.25 -7.45(5H, m). 2,4-二嗎福啉基-6- (3-苯基哌畊-1-基）嘧啶（化合物17) (參照下述式（28)) 所得化合物1 7之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
...(28) 熔點：1 8 1.0 -1 8 5.0 °C、 MS m/z: 410(M.)、 NMR(CDC13)6 ： 2.78(1 H, dd， J=13.1, 10.6Hz), 2- 90-3 .〇〇(2H, m), 3.1 0 - 3.2 0 ( 1 H, m), 3.46(4H, t, J = 4.7Hz), 3- 64-8 5(14H, m), 4.21(2H, t, J-13.5Hz) , 5.10(1H, s), 7.25-7.45(5H，m). -73- 200946533 4，6·二嗎福啉基-2-( 4-硝基苯基哌畊-1-基）嘧啶（化合物18) (參照下述式（29)) 所得化合物1 8之NMR資料如下所示。
NMR( CDC13 )δ:3.49(12Η, m), 3.77(8H, m), 3.91(4H, m)5 S U(1H, s), 6.82(2H, d, J = 9.5Hz), 8.16(2H, d, J = 9.5Hz). Q 2,4·二嗎福啉基-6-( 4-硝基苯基哌畊-1-基）嘧啶（化合物19) (參照下述式（30)) 所得化合物1 9之NMR資料如下所示。
NMR( CDCI3 )δ:3.52(8H, m), 3.75(16H, m), 5.11(1H, s), 6-8〇(2H, d, J = 9.4Hz), 8.16(2H, d, J = 9.4Hz). 2'[4-(4-氟苯基）哌畊-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化合物 2〇) (參照下述式（31 )) 所得化合物20之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。 -74- 200946533
〇0
Ο
熔點：196.0-199.0 °C、 MS m/z: 428(M + )、 NMR(CDC13)8 ： 3.12(4H, t, J = 5.0Hz), J = 4.9Hz), 3.77(8H, t, J = 4.9Hz), 3.88(4H, 5·〇9(1Η, s), 6.85-7.00(4H, m). 4· [4- ( 4-氟苯基）哌阱-1-基]-2,6-二嗎福啉基呢 21 ) (參照下述式（32)) 所得化合物2 1之熔點測定結果、MS測定 資料如下所示。0χχ .
熔點：215.0-218.0 °C、 MS m/z: 428(M + )、 NMR(CDC13)5 ： 3.15(4H, t， J = 5.0Hz), J = 5-〇Hz), 3.65 - 3.80( 1 6H, m), 5.13(1H, s), m) · 2_[4-(4_甲基苯基）哌阱-丨·基]_4,6_二嗎福啉 物22 ) ...(31) 3.51(8H, t, t， J = 5.0Hz)， 孽啶（化合物 結果及NMR • .(32) 3·51(4Η, t， ».85-7·05(4Η， £嘧啶（化合 -75- 200946533 (參照下述式（33 ))
所得化合物22之熔點測定結果、MS測定結果及NMR
• · · (33) 熔點：191.0-194.0 °C、
MS m/z: 424(M + ) ' NMR(CDC13)S : 2.28(3H，s)，3.21(4H，t，J = 5_0Hz)， 3-5l(8H, t, J = 4.9Hz), 3.77(8H, t, J = 4.9Hz), 3.88(4H, t, J = 5.〇Hz), 5.09(1H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.09 (2H, d, j = 8.6Hz). 4_[4-(4-甲基苯基）哌阱-1·基]-2,6-二嗎福啉基嘧啶（化合 物23 ) (參照下述式（34))
所得化合物23之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
熔點：219.0-222.0 °C、 MS m/z: 428(M + ) ' NMR(CDC13)6 ： 2.28(3H, s), 3.18(4H, t, J = 5.0Hz), -76- 200946533 48(4H, t, J = 5.0Hz), 3.65-： •8〇(l 6H, 〇, 5.16(1 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.10 (2H, d, j = 2-[4-(4·乙醯基苯基）哌哄-1-基 合物24) •6 Hz). ~4,6-二嗎福啉 (參照下述式（35 )) 所得化合物24之熔點測定結果、Ms測定 資料如下所示。 ❹
熔點：162.0-166.0 °C、 MS m/z: 452(M + ) > NMR(CDCl3)6 ： 2.53(3Hs s), 3.4〇(4H> t 3.5K8H, t, J = 4.9Hz), 3.76(8Hi t, J = 4.9Hz), J = 5.0HZ)，s)，6.89 (2H，d，j = 9 iHz)，, J = 9.1 Hz) · 4-[4- ( 4-乙醯基苯基）哌阱基]_2,6_二嗎福啉 合物25 ) (參照下述式（36)) 所得化合物2 5之熔點測定結果、MS測定丨 資料如下所示。
H, s), 6.91 基嘧啶（化 g果及NMR .(35) ,J = 5.0Hz), 3.89(4H, t, ^.89 (2H, d, 基嘧啶（化 ®果及NMR -77- ...(36) 200946533
〇0Ν Ο. 熔點：1 9 8.0 - 2 0 1 · 0 °C、 MS m/z: 452(M + )、 NMR(CDC13)5 ： 2.53(3H, s), 3.45(4H, t, J = 5.0Hz), ❿ 3.49(4H, t, J = 5.0Hz), 3.6 5 - 3.8 0 ( 1 6 H, m), 5.12(1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.90 (2 H, d，J = 8 · 9 H z). 2-[4-(2-氯苯基）哌阱-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化合物 26 ) (參照下述式（37)) 所得化合物26之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
溶點：15 6 °C、 MS m/z: 444(M + )、 NMR(CDC13) δ: 3·07(4Η， t， J = 5.0Hz)， 3·52(8Η， t， J = 4.8Hz), 3.77(8H, t, J = 4.8Hz), 3.91(4H, t, J = 5.0Hz), 5.09(1H, s), 6.96-7.06(2H, m), 7.2 0 - 7.2 3 ( 1 H, m), 7.38(1H, d d , J= 1 . 5 , 7.9Hz). 2-[4-( 2-乙氧基苯基）哌畊-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化 -78- 200946533 合物27) (參照下述式（38 ))
所得化合物27之熔點測定結果' MS測定結果及NMR
...(38)
熔點：1 8 4 °C、 MS m/z: 454(M + )、 NMR(CDC13) δ: 1.48 (3H，t，J = 7.0Hz)，3·11 (4H，t， j = 4.9Hz), 3.52 (8H, t, J = 4.8Hz), 3.77 (8H, t, J = 4.8Hz), 3·91 (4H, t, J = 4.9Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0Hz), 5.09 (1H, s), 6.86-7.98 (4H，m). 2· [4-( 2-甲基苯基）哌阱-1-基]-4,6-二嗎福啉基-嘧啶（化合 物28 ) (參照下述式（39)) 所得化合物2 8之熔點測定結果、M s測定結果及N M R 資料如下所示。
熔點：1 4 9 °C、 MS m/z: 424(M + ) ' -79- 200946533 NMR(CDC13) δ: 2.35(3H, s), 2.93(4H, t, J = 4.9Hz), 3.52(8H, t, J = 4.9Hz), 3.76(8H, q, J = 4.9Hz), 3.87(4H, t, J = 4.9Hz), 5.09(1H, s), 6.9 7 - 7 . 〇 2 (2 H , m), 7.1 6 - 7.1 9 (2 H, m). 4,6-二嗎福啉基-2-[4-(2,3-茬基）哌畊-1-基]嘧啶（化合物 29 ) (參照下述式（40))
所得化合物2 9之熔點測定結果、M S測定結果及NMR 資料如下所示。 0〇
〇 • . .(40) 熔點：1 4 1 °c、 MS m/z: 438(M + )、 ❹ NMR(CDC13) δ: 2.27(3H, s), 2.28(3H, s), 2.90(4H, t, J = 4.7Hz), 3.51 (8H, t, J = 4.9Hz), 3.73 -3.82 ( 1 2H, m), 5.09 (1H, s), 6.88-6.91 (2H, m), 7.08 (1H, t, J = 7.8Hz). 2-[4-(4-羥基苯基）哌哄-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化合 物30 ) (參照下述式（41 ))
所得化合物30之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。 -80- • · .(41) 200946533
熔點：1 13 °C、 MS m/z: 426(M + )、 NMR(CDC13) δ: 3.07(4H, t, J = 5.1Hz), 3.51(8H, t, J = 4.8Hz), 3.77(8H, t, J = 4.8Hz), 3.88(4H, t, J = 5.1Hz), Ο 5.09(1H, s), 6.77(2H, d, J = 8.9Hz), 6.89(2H, d, J = 8.9Hz). 2-[4·(2-氟苯基）哌哄-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化合物 31 ) (參照下述式（42))
所得化合物31之熔點測定結果、MS測定結果及NMR
..(42) 熔點：148 °C、 MS m/z: 428(M + )、 NMR(CDC13) δ: 3.10(4H, t, J = 4.9Hz), 3.51(8H, t, J = 4.9Hz), 3.77(8H, t, J = 4.9Hz), 3.90(4H, t, J = 4.9Hz), 5.09(1H, s), 6.91-7.09(4H, m). 2-[4- ( 2-甲氧基苯基）哌阱-l-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化 -81- 200946533 合物32 ) (參照下述式（43 ))
所得化合物3 2之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
.· .(43) 熔點：214 °C、 MS m/z : 440(M + )、 NMR(CDC13) δ: 3.08(4H, t, J = 4.9Hz), 3.51(8H, t, J = 4.9Hz), 3.77(8H, t, J = 4.9Hz), 3.89(3H, s), 3.92(4H, t, J = 4.9Hz), 5.09(1H, s), 6.8 7 - 7.0 5 (4H, m). 2_[4-(4-氯苯基）哌畊-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化合物 33) (參照下述式（44)) 所得化合物3 3之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
熔點：213 °C、 MS m/z: 444(M + )、 ...(44) 200946533 NMR(CDC13) δ: 3.16(4H， t， J = 5.0Hz)， 3·51(8Η， t， J = 4.8Hz), 3.77(8H, t, J = 4.8Hz), 3.88 (4H, t, J = 5.0Hz), 5.09(1H, s), 6.87(2H, d, J = 8.9Hz), 7.22(2H, d, J = 8.9Hz). 2- ( 4-氰基-4-苯基哌啶-1-基）-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化合 物34) (參照下述式（45)) 所得化合物3 4之NMR資料如下所示。
NMR( CDCI3 )δ:1 .95-2.15(4H, m), 3.25(2H, m), 3.50(8H, m), 3.82(8H, m), 4.90(2H, m), 5.10(1H, s), 7.2 6 - 7.5 0 (5 H, m). 4- (4-氰基-4-苯基哌啶-1-基）-2,6-二嗎福啉基嘧啶（化合 物35) (參照下述式（46)) 所得化合物3 5之NMR資料如下所示。
..•(46) NMR( CDCh )5:2.00-2.16(4H, m), 3.32(2H, m), 3.51(4H, m), 3.72(12H, m), 4.47(2H, m), 5.18(1H, s), 7.3 1 - 7.5 0 ( 5 H, m). 2- ( 4-羥基-4-苯基哌啶-1-基）-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化合 -83- 200946533 物36 ) (參照下述式（47 )) 所得化合物36之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
...(47)
熔點：1 5 7.0 - 1 5 9.0 °C、 MS m/z: 425(M + ) > NMR(CDC13)S : 1.74(2H，d，J=12.2Hz)，2·06(2Η，dd， j=18.8, 6.6Hz), 3.28(2H, dd, J=12.9, 2.5Hz), 3.53(8H, t, j = 5.〇Hz), 3.71(8H, t, J = 4.7Hz), 4.62(2H, d, J=13.0Hz), 5 〇6(lH, s), 7.26(1H, m), 7.34(2H, t, J = 7.4Hz), 7.48(2H, d, j = 7.4Hz).
4-(4-羥基-4_苯基哌啶-卜基）-2,6-二嗎福啉基嘧啶（化合 物37 ) (參照下述式（48))
所得化合物37之溶點測定結果、Ms測定結果及NMR 資料如下所示。
熔點：189.0-192.0 °C -84- ...(48) 200946533 MS m/z: 425(M + )、 NMR(CDC13)S : 1.76(2H，d，J=12.0Hz)，2·07(2Η，dd， J=18.8, 6.6Hz), 3.31(2H, dd, J=12.9, 2.5Hz), 3.48(4H, t, J = 5.0Hz), 3,74(12H, m), 4.22(2H, d, J= 13,2Hz) , 5.12(1H, s), 7.28(1 H, t, J = 7.2Hz), 7.34(2H, t, J = 7.4Hz), 7.46(2H, d, J = 7.4Hz). 2- ( 4-乙醯基-4-苯基哌啶-1-基）-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物38 ) Ο (參照下述式（49))
所得化合物3 8之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
...(49) 熔點：11 5 · 0 -11 8.0 °C、 MS m/z: 45 1 (M + )、 NMR(CDC13)6： 1.95(3H, s), 2.00-2.10(2H, m), 2.42(2H, d， J=14.〇Hz), 3.20-3.30(2H, m), 3.49(8H, t, J = 4.9Hz), 3.76(8H, t, J = 4.9Hz), 4.1 5 - 4.2 5 (2 H, m), 5.05(1H, s), 7.25-7.40(5H, m). 4- (4-乙醯基-4-苯基哌啶-1-基）-2,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物39 ) (參照下述式（50 )) -85- 200946533 所得化合物3 9之熔點測定結果、M S測定結果及NMR 資料如下所示。
(50) 熔點：146.0-147.0 °C、 MS m/z: 45 1(M + )、 o NMR(CDC13)6： 1.94(3H, s), 2.0 0-2.1 0 (2H, m), 2.44(2H, d，J=14.〇Hz), 3.20-3.30(2H, m), 3.48(4H, t, J = 4.9Hz), 3-7〇-3.80(l 2H， m), 3,90-4.00(2H, m), 5.12(1H, s), 7-25-7.40(5H, m). 4,6_二嗎福啉基-2-[4-苯基（1,2,5,6-四氫吡啶-1-基）〕嘧啶 (化合物4 0 ) (參照下述式（5 1 ))
所得化合物40之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
o (51) 熔點：157.0-160.0 °C、 MS m/z: 407(M + ) > NMR(CDC13)5 ： 2.57 (2H, brs), 3.51(8H, t, J = 4.8Hz), 3*76(8H, t, J = 4.8Hz), 3.97(2H, t, J = 5.7Hz), 4.33(2H, brs), -86- 200946533 5.07(1Η，s)，6.12(1Η, brs), 7.2 5 - 7.4 0 ( 5 Η, m). 2,4-二嗎福啉基-6-[4-苯基（1，2,5,6-四氫吡啶-1-基）〕嘧啶 (化合物4 1 ) (參照下述式（52))
所得化合物41之熔點測定結果、MS測定結果及NMR Ο 資料如下所示
..(52) 熔點·· 1 6 5 · 0 1 6 8 · 0 °C、 MS m/z : 40 7(M + )、 NMR(CDC13)6 ： 2.62 (2H, brs), 3.54(4H, t, J = 4.8Hz), 3.61(14H, t, J = 4.8Hz), 4.22(2H, brs), 6.09(1H, brs), 5. 1 1(1H, s), 7.2 5-7.40(5H, m).
2_[4-(4-環己基）哌畊-1-基]·4,6-二嗎福啉基嘧啶（化合物 42 ) (參照下述式（5 3 ))
所得化合物42之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
熔點：171.0-174.0 °C、 -87- (53) 200946533 MS m/z: 416(M + )、 NMR(CDC13)5 ： 1.15-1.25(4H，m)， 1.60-1.70(2H，m)， 1.75-1.95(4H, m), 2.27 (1H, brs), 2.58(4H, t, J = 5.0Hz), 3.49(8H, t, J = 5.0Hz), 3.74 (12H, t, J = 5.0Hz), 5.06(1H, s). 4-[4-(4-環己基）哌阱-1-基]-2,6-二嗎福啉基嘧啶（化合物 43 ) (參照下述式（54 ))
所得化合物43之熔點測定結果、MS測定結果及NMR Ο 資料如下所示。
〇〇N
〇No (54) 熔點：144.0-147.0 °c、 MS m/z: 416(M + )、 NMR(CDC13)5 ： 1 · 1 5-1.25(4H, m), 1.6 0 - 1.7 0 (2 H, m), 1.80- 1.95(4H，m)，2.28 (1H，brs)，2.61(4H，t，J = 5.0Hz)， 3.50(8H, t, J = 5.0Hz), 3.74 (12H, t, J = 5.7Hz), 5.10(1H, s). 5-甲基-4,6-二嗎福啉基-2-( 4、苯基哌哄基）嘧啶（化合物 44 ) (參照下述式（55 )) 所得化合物44之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。 -88- • · -(55) 200946533
熔點：99.0-102.0 °C、 MS m/z: 424(M + ) > NMR(CDC13)6 ： 2.00(3H, s), 3.22(4H, t, J = 5.1Hz), 3.30(8H, t, J = 4.6Hz), 3.79(8H, t, J = 4.6Hz), 3.88(4H, t, J = 5.1Hz), 6.88(1H, t, J = 7.3Hz), 6.9 7 (2 H， d， J = 7 · 3 H z)， 7.30(2H，d，J = 7.3Hz). 5-甲基-2，4-二嗎福啉基-6-(4-苯基哌阱-1-基）嘧啶（化合物 45 ) (參照下述式（5 8 )) 所得化合物45之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
...(56) 熔點：149.0-152.0 °C、 MS m/z: 424(M + )、 NMR(CDC13)5： 2.03(3H, s), 3.2 5 - 3 . 3 2 (8 H, m), 3.48(4H, t, J = 4.6Hz), 3.70-3.80( 1 2H, m), 6.88(1H, t, J = 7.3Hz), 6.96(2H, d, J = 7. 3Hz), 7.26(2H, d, J = 7.3Hz). 4,6-二嗎福啉基-5-苯基-2-( 4-苯基哌哄-1-基）嘧啶（化合物 -89- 200946533 46 ) (參照下述式（57))
所得化合物46之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
.(57)
熔點：163.0-165.0 °C
MS m/z: 486(M + )、 NMR(CDC13)5 ： 2.97(8H, t, J = 4.6Hz), 3.25(4H, t, J = 5. 1 Hz), 3.50(8H, t, J = 4.6Hz), 3.95(4H, t, J = 5.1Hz), 6.89(1H, t, J = 7.3Hz), 6.99(2H, d, J = 7.8Hz), 7.21(1H, d, J = 7.3Hz), 7.30-7.40(6H, m). 2,4-二嗎福啉基-5_苯基-6-( 4-苯基哌阱-1-基）嘧啶（化合物 47)
(參照下述式（58))
所得化合物47之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
溶點：203.0-206.0 °C、 MS m/z: 486(M + ) ' -90- • · . (58) 200946533 NMR(CDC13)5 ： 2.97(8H, t, J = 5 . 1 Hz), 3 . 1 4(4H， t， J = 5.1Hz), 3.49(4H, t, J = 4.6Hz), 3.77(8H, s), 6.8 0 - 6.9 Ο (4H, m), 7.21(2H, t, J = 7.3Hz), 7.36(2H, t, J = 7.8Hz), 7.42(2H, d, J = 7.3Hz). 5-苄基-4,6-二嗎福啉基-2-( 4-苯基哌阱-1-基）嘧啶（化合物 48 ) (參照下述式（59))
所得化合物48之熔點測定結果、MS測定結果及NMR
資料如下所示。
...(59) 熔點：1 4 1.0 -1 4 4.0 °C、 MS m/z: 5 00(M + )、 NMR(CDC13)5： 3.25-3.20(1 2H, m), 3.53(8H, t5 J = 4.7Hz), 3.89(2H, s), 3.91(4H, t, J = 4.6Hz), 6.89(1H, t, J = 7.3Hz), 6.99(2H, d, J = 7.8Hz), 7.1 0 - 7.3 5 (7 H , m). 5-苄基-2，4-二嗎福啉基- 6-( 4-苯基哌畊-1-基）嘧啶（化合物 49 ) (參照下述式（60)) 所得化合物49之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。 -91- 200946533
οΟΤΟκ. € ...(60) 熔點：1 6 2 · 0 -1 6 5.0 °C、 MS m/z: 5 00(M + )、 NMR(CDC13)5 : 3.06(4H，t, J = 4.9Hz), 3.20(4H，t, J = 4.6Hz), 3.36(4H, t, J = 4.9Hz), 3.51(4H, t, J = 4.6Hz), 3.75(8H, m) , 3.91(2H, s), 6.86(3H, t, J = 7.3Hz), 6.99(2H, d, J=7.8Hz), 7.10-7.30(5H, m). 5-甲氧基-2,4-二嗎福啉基-6-( 4-苯基哌阱-1-基）嘧啶（化合 物50) (參照下述式（61 ))
所得化合物5 0之溶點測定結果、M S測定結果及NMR 資料如下所示。
熔點：118.0-120.0 °C、 MS m/z: 440(M + )、 NMR(CDC13)6 ： 3.25(4H, t, J = 4.9Hz) ，3.54(3H, s), 3.5 5-3.70(8H, m), 3.7 0 - 3.8 0 (1 2 H, m), 6.87(1H, t, J = 7.8Hz), 6.96(2H, d, J = 7.8Hz), 7.30(2H, d, J = 7.8Hz). <實施例4 > 以相同於實施例1之方法’與胺反應三次，由相當的起 -92- 200946533 始原料製造下述化合物（化合物51〜62：)。 2- ( 4-苄基哌阱-1-基）-6-二申基胺基_4_嗎福啉基嘧啶（化 合物51 ) (參照下述式（62)) 所得化合物5 1之NMR資料如了所示。
NMR ( CDC13 ) 5:2.46 ...(62) (4H，t，J = 5.0Hz)，3.00 (6H，s)， -基）-6-(哌阱-1-基）嘧啶（化 3.47 (4H，t，J= 4·7Ηζ)，3.53 4.97 (1H，s)，7.25.7.36 (5H，n 4 -嗎福琳基- 2- ( 4 -苯基峨哄_1. 合物52) (2H, s), 3.73-3.77 (8H, m), (下參照述式（63 ))
、MS測定結果及NMR 所得化合物52之熔點測定結果 資料如下所示。
• · -(63) 熔點：149-150 °C、 MS m/z: 409(M + )、 NMR(CDC13) δ: 2.93 (4H，t，J = 5.0Hz), 3.21 (4H，t， -93- 200946533 J=5.1Hz), 3.50-3.52 (8H, m), 3.77 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.89 (4H, t, J = 5.1Hz), 5.10 (1H, s), 6.87 (1H, t, J = 7.3Hz), 6.97 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.25-7.3 1 (2H, m). 4' ( 4 -甲醒基峨哄-1-基）-6 -嗎福琳基-2- ( 4 -苯基脈哄-1-基） 嘧啶（化合物5 3 ) (下參照述式（64))
所得化合物5 3之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。 ❹
...(64) 熔點：171-172 °C、 MS m/z: 43 7(M + )、 NMR(CDC13) δ: 3.22 (4H, t, J = 5.1Hz), 3.43 -3.45 (2H, m)，3.52-3.53 (6H, m), 3.62-3.64 (4H, m), 3.78 (4H, t,
J：*4.9Hz), 3.89 (4H, t, J = 5.1Hz), 5.12 (1H, s), 6.88 (1H, t, J = 7.3Hz), 6.97 (2H，d, J = 7.8Hz)，7.27-7.30 (2H，m)，8.12 (1 H，s >. 4、（4-乙醯基哌畊-1-基）-6-嗎福啉基-2-(4-苯基哌畊-1-基） 嘴啶（化合物54 ) (參照下述式（65 )) 所得化合物54之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。 -94- (65) 200946533
熔點：1 7 1 -1 7 2 °C、 MS m/z: 45 1 (M + )、 NMR(CDC13) δ: 2.14 (3H，s)，3.21 (4 H，t，J = 5 · 0 H z)， 3.48-3.56 (8H, m), 3.66-3.71 (4H, m), 3.78 (4H, t,
J = 4.9Hz), 3.89 (4H, t, J = 5.0Hz), 5.10 (1H, s), 6.88 (1H, t, J = 7.4Hz), 6.97 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.27-7.30 (2H, m). 6-二丁基胺基-4-嗎福啉基-2- (4-苯基哌畊-1-基）嘧啶（化 合物55 ) (參照下述式（66 )) 所得化合物55之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
P K1
...(66) 熔點：8 4 - 8 5 °C、 MS m/z: 452 ( M+ )、 NMR(CDC13) δ: 0.93 (6H, t, J = 7.3Hz), 1.31-1.36 (4H, m), 1.51-1.62 (4H, m), 3.21 (4H, t, J = 5.1Hz), 3.38 (4H, t, J = 7.4Hz), 3.48 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.78 (4H, t, J = 4.8Hz), -95- 200946533 3.88 (4H, t, J = 5.0Hz), 4.98 (1H, s), 6.87 (1H, t, J = 7.3Hz), 6.97 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.25-7.31 (2H, m). 4-嗎福啉基-2- ( 4-苯基哌阱-1-基）-6-丙基胺基嘧啶（化合 物56 ) (參照下述式（67)) 所得化合物56之MS測定結果及NMR資料如下所示。 9
〇〇 MS m/z: 3 82 ( M+ ) ' NMR(CDC13) δ: δ: 0.98 (3Η, t, J = 7.3Hz), 3 = 3.6, 7.2Hz), 3.13-3.22 (6H, m), 3.49-3.56 (4H，t，J = 4.9Hz), 3.88 (4H，t, J = 5.1Hz), 4.94 (1H，t，J = 7.3Hz)，6·97 (2H，d, J = 7.9HZ)，7.25. 2,4-雙（4-苯基哌阱-1-基）-6-嗎福啉基喷陡（ (參照下述式（68 )) 所得化合物5 7之NMR資料如下所示。 1·62 (2Η, dd, (5Η, m), 3.77 (1Η, s), 6.87 7·31 (2H, m). 化合物57)
σ
ο ...(68) NMR(CDC13) δ: 3.24(8H，m)，3.52Γ4Η m、 m), 3.72(4H, m), 3.78(4H，m)，3·91(4Η, m)，5.16(1H，6 , ”，6.8 5-6.99(6H，m)， -96- 200946533 7.26-7.32(4H, m). 4-[4-( 2-氟苯基）哌畊-1-基]-6-嗎福啉基-2-( 4-苯基哌阱-1- 基）嘧啶（化合物5 8 ) (參照下述式（69))
所得化合物58之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
熔點：9 0 - 9 1 °c、 MS m/z: 5 03 ( M+ )、 NMR(CDC13) δ: 3.15 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.22 (4H, t, J = 5.2Hz), 3.53 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.75 (8H, m), 3.91 (4H, t, J = 4.9Hz), 5.17 (1H, s), 6.90-7.04 (7H, m, ), 7.27-7.30 (2H, m ). 2,4-雙[4-(2-氟苯基）哌畊-1-基]-6-嗎福啉基嘧啶（化合物 59 ) (參照下述式（70)) 所得化合物5 9之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。 -97- 200946533
A
(70) Ο 熔點：9 8 - 9 9 °c、 MS m/z: 5 21 ( M+)、 NMR(CDC13) δ: 3.11-3.15 (8H, m), 3.53 (4H, t,
J = 4.9Hz), 3.75 (8H, m), 3.93 (4H, t, J = 4.9Hz), 5.17 (1H, s), 6.94-7.11 (8H, m,). 2-[4- ( 2-氟苯基）哌畊-1-基]-4-[4- ( 2 -甲基苯基）哌畊-1- 基]-6-嗎福啉基嘧啶（化合物60) (參照下述式（7 1 )) 所得化合物60之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
MS Ms m/z: 517(M + ) ' NMR(CDC13) δ: 2.35 (3H, s), 2.97 (4H, t, J = 5.1Hz), 3.12 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.53 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.69 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.78 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.93 (4H, t, J = 4.9Hz), 5.17 (1H, s), 6.97-7.05 (6H, m), 7.17-7.20 (2H, m). -98- 200946533 2-[4-( 2·甲基苯基）哌畊-ΐ_基]_6_嗎福啉基_4_( 4_苯基哌畊 基）嘧啶（化合物61 ) (參照下述式（72))
所得化合物61之熔點測定結果、μ S測定結果及NMR 資料如下所示。 Ο
...(72) 熔點：9 3 - 9 4 °C、 MS m/z: 499(M + )、 NMR(CDC13) δ: 2.36 (3H, s), 2.95 (4H, t, J = 4.9Hz), 3·26 (4H, t, J = 4.9Hz)s 3.53 (4H, t, J = 4.7Hz), 3.72 (4H, t,
Jas5.〇Hz), 3.78 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.89 (4H, t, J = 4.9Hz), S l6 (1H, s), 6.92-6.99 (6H, m), 7.18-7.29 (3H, m). 〇 2,4-雙[4- ( 2-甲基苯基）哌畊-1-基]_6_嗎福啉基嘧啶（化合 物62 ) (參照下述式（73 )) 所得化合物62之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
...(73) -99- 200946533 熔點：9 8 - 9 9 °C、 MS m/z: 5 1 3 ( M+ )、 NMR(CDC13) δ: 2.35 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.96 (8H, t, J=8.7Hz), 3.53 (4H, t, J = 4.7Hz), 3.69 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.78 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.89 (4H, t, J = 4.6Hz), 5.17 (1H, s), 7.00-7.03 (4H, m), 7.17-7.20 (4H, m). <實施例5 > 5-胺基-4,6-二嗎福啉基-2- ( 4-苯基哌阱-1-基）嘧啶（化合物 63)之合成 反 述 下 照 參 應式（74)) 0 993 1) NaN02 -»· 2) ¾ .(74) 0 N^Nr?V NH2
Co 具體的合成方法按照以下順序說明。將4,6-二嗎福啉基 -2-(4-苯基哌哄-1-基）嘧啶（3.08、7.31〇11!1〇1)溶解於乙酸 (20ml)，將亞硝酸鈉（605mg、8.78mmol)之水溶液（lml) 於水冷下滴入，於室溫攪拌30分鐘。以2NNaO Η水溶液將 pH作成約4.0後，以二氯甲烷提取2次。以水洗淨後經MgS04 乾燥並減壓餾除溶劑。將殘渣溶解於甲醇（4 0ml)-乙酸乙 酯（40ml )混合溶劑，加入Pd/C 3 00mg於常壓下附加接觸 氫化2小時。使用賽利特（Celite )過濾Pd/C，減壓餾除濾 液。殘渣以醚洗淨而獲得5-胺基-4,6-二嗎福啉基-2- ( 4-苯 基哌阱-1-基）嘧啶1.63g (產率52%)。所得化合物63之熔 -100- 200946533 點測定結果、MS測定結果及NMR資料如下所示。 熔點：1 8 5 - 1 8 6 °C、 MS m/z: 425 ( M+ )、 NMR(CDC13)6 ： 2.96(2H, bs), 3.2 0 - 3 · 3 1 (1 2 H， m), 3.78-3.83 (1 2H, m), 6.8 5 - 7.3 1 ( 5 H, m). <實施例6 > 以相同於實施利5之方法，由相當的起始原料製造下述 化合物（化合物64〜76 )。 〇 5-胺基-2,4-二嗎福啉基·6-( 4-苯基哌畊-1-基）嘧啶（化合物 64 ) (參照下述式（75 )) 所得化合物64之NMR資料如下所示。
NMR( CDC13) δ:2.99(2Η, s), 3.29(8H, m), 3.45(4H, m), 3.64(4H, m)， 3.75 -3.8 3 (8H， m), 6 · 8 5 - 6.9 9 (3 H， m)， 7.25-7.32(2H, m). 5 -胺基-4-二甲基胺基-6-嗎福啉基·2_ ( 4·苯基哌哄-1-基）嘧 啶（化合物6 5 ) (參照下述式（76 )) 所得化合物65之NMR資料如下所示。 -101- • · -(76) 200946533
Ph
NMR( CDC13) 5:2.88 (6H, s), 2.95 (2H, brs), 3.22-3.00 (8H, m), 3.80-3.8 3 (8H, m), 6.87 (1H, t, J = 7.3Hz), 6.99 (2H, dd, J = 0.9, 8.83Hz), 7.28-7.3 1 (2H, m).
5-胺基-2- ( 4-苄基哌啶-1-基）-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化合 物66 ) (參照下述式（77 )) 所得化合物66之NMR資料如下所示。
NMR( CDCI3) δ:1.19(2Η, m)5 1.69(3H, m), 2.90(2H, s), 2.53-2.72(4H, m), 3.26(8H, m), 3.79(8H, m), 4.56(2H, m), 7.20-7.3 1(5H, m). 5-胺基-4- ( 4-苄基哌啶-1-基）-2,6-二嗎福啉基嘧啶（化合 物67) (參照下述式（78 )) 所得化合物67之NMR資料如下所示。
NMR( CDCI3 ) δ: 1.32(2H, m), 1.72(3H, m), 2.5 7-2.7 2 ( 4 H, -102- 200946533 m), 2.93(2H, s), 3.26(4H, m), 3.60(4H, m), 3.5 7 - 3.8 1 ( 1 OH, m), 7.1 4-7.29(5H, m).
5-胺基-2- ( 4-苄基哌啶-1-基 啶（化合物6 8 ) (參照下述式（79 ))
所得化合物68之NMR資料如下所示。
... (79) NMR(CDC13) δ: 1.20- 1.69(5Hj 2.5 3 - 2.8 0 (4 Η, m), 2.84(8Η, brs), 3.25(4Η, m), 3.80(4Η, m), 4.58(2Η, m), 7.14-7.3 1 (5Η, m). 5-胺基-2- ( 4-苄基哌啶-1-基）-4_二甲基胺基-6_硫嗎福啉基 嘧啶（化合物69 ) ❹ (參照下述式（80)) 所得化合物69之NMR資料如下所示
•(80) 2.53-2.80(4H, m), 2.74(4H, m)) 2.84(6H, s), 3.52(4H, m), 4.56(2H, m), 7.1 4 - 7.3 1 ( 5 H, m) 5-胺基-4,6-二嗎福啉基_2_ ( -四氫_1H_異喹啉·2_基） •103- 200946533 嘧啶（化合物7 Ο ) (參照下述式（81 ))
所得化合物70之NMR資料如^^斤# NMR( CDC13 ) δ:2.91(4Η, m) ι〇Λ/οττ 、 ’ m)，3·3〇(8Η, m)，3.82(8H, m) 3·95(2Η，m)，4.81(2H，s)，7·12-7·18(4Η，m) 5-胺基-2-(6-氟-2-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉_1_基）_4,6_二嗎 福啉基嘧啶（化合物71) (參照下述式（82 )) 所得化合物7 1之NMR資料如丁所示 ^ N Me (82) nh2 N M R ( C D C13 ) δ : 1.2 1 (3 Η，d，J = 6.4 3 Η z)，1.6 6 ( 1 Η，m) 2.23(1H, m), 2.67(2H, m), 3.〇2(2H, s), 3.25(8H, m) 3.80(8H，m)，5.0G(1H，m)，6.77(2H，m)，7.67(1H, m). 5 -胺基-4,6 -二嗎福啉基- 2-( 1,2,3，4 -四氫喹啉-1-基）嘧陡（化 合物72) (參照下述式（83 )) 所得化合物72之NMR資料如了所示
•••(83) -104- 200946533 NMR( CDClj ) δ: 1.96(2H, m), 2.78(2H, m), 3.04(2H, s), 3.28(8H, m), 3.81(8H, m), 3.97(2H, m), 6.90(1H, m), 7.06(2H, m), 7.87(1H, m). 5-胺基-2 - ( 4-苄基哌畊-1-基）-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化合物 73 ) (參照下述式（84)) 所得化合物73之NMR資料如下所示。
〇 • · -(84) NMR ( CDC13) δ:2.48 (4H，t，J = 5.0Hz)，2.92 (2H，brs), 3.25 (8H, t, J = 4.6 Hz), 3.54 (2H, s), 3.65 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.79 (8H, t, J = 4,6Hz), 7.24-7.3 3 (5H, m). 5-胺基-2- (4-苄基哌阱-1-基）-6-二甲基胺基-4-嗎福啉基嘧 啶（化合物74 )
(參照下述式（8 5 )) 所得化合物74之NMR資料如下所示。
NMR(CDC13) 5:2.48 (4H, t, J = 5.0Hz), 2.84 (6H, s), 2.92 (2H, brs), 3.25 (4H, t, J= 4.7Hz), 3.55 (2H, s), 3.66 -105- 200946533 (4H, t, J = 4.7Hz), 3.79 (4H, t, J = 5.0Hz), 7.24-7.34 (5H, m). 5-胺基-4,6-一嗎福琳基- 2- [4-(卩比陡-2-基）-峨哄-1-基]喃陡 (化合物75 ) (參照下述式（86)) 所得化合物75之NMR資料如下所示。
〇 ...(86) NMR ( CDC13) δ:2.95(2Η, s), 3.28(8H, m), 3.60(4H, s), 3.75-3.83 ( 1 2H, m), 6.6 0 - 6.7 0 (2 H, m), 7.49(1H, m), 8.22(1H, m ). 5-胺基-2-( 4-甲基峨哄-1-基）-4,6 - __嗎福琳基嚼陡（化合物 76) (參照下述式（87)) 所得化合物76之NMR資料如下所示。
NMR ( CDC13) δ: 2.33 (3Η, s), 2.45 (4H, t, J = 5.0Hz), 2.93 (2H, brs), 3.27 (8H, t, J = 4.7Hz), 3.67 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.80 (8H, t, J = 4.7Hz). <實施例7 > 5-乙醯基胺基- 4,6-二嗎福啉基- 2-( 4-苯基哌阱-1-基）嘧啶（化 -106- 200946533 合物77 )之合成 (參照下述反應式（88))
〇〇nXo〇 〇onXno〇 ...(88) 具體的合成方法按照以下順序說明。將5-胺基-2-( 4-© 苯基哌阱-1-基）-4,6-二嗎福啉基嘧啶（70〇11^、1.64111111〇1)、 無水乙酸（5ml )、吡啶（數滴）之溶液於60°C加熱攪拌1小 時。濾取析出的固體，以醚洗淨，獲得5-乙醯基胺基-4,6-二嗎福啉基-2-(4-苯基哌阱-1-基）嘧啶33〇1^(產率43%)。 所得化合物77之熔點測定結果、MS測定結果及NMR資料 如下所示。 熔點：229-230°C、 MS m/z: 3 3 5、467(M + )、 NMR(CDC13)5： 1.78(3H, s), 3 .1 8 - 3.9 1 (2 4 H, m), 6.25(1H, s), 6.8 7-7.32(5H, m). <實施例8 > 以與實施例7之相同方法，由相當的起始原料製造下述 化合物78及79。 5-乙酿基胺基-4- (4-苄基哌啶-丨_基）-2,6_二嗎福啉基嘧啶 (化合物7 8 ) (參照下述式（89 )) -107- ..(89) 200946533 所得化合物7 8之NMR資料如下所示。
NMR( CDC13 ) δ: 1.25(2H, m), 1 . 5 6 - 1.7 2 ( 3 Η, m), 1.73(3Η, s), 2.52(2Η, m), 2.72(2Η, m), 3.34(4Η, m), 3.71(12Η, m), 3.90(2Η, m), 6.30(1Η, s), 7.2 1 - 7.3 1 (5 Η, m). 5-乙醯基胺基-2-[2-( 4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4,6-二嗎福 啉基嘧啶（化合物79) (參照下述式（90)) 所得化合物79之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。 OMe
•..(90) 熔點：189.0-191.0 °C、 MS m/z: 439(M + )、 NMR(CDC13)6 ： 1.82 + 2.1 7(3H, s)，3 . 3 0 - 3 _ 7 0 (8 H，m)， 3.70-3.80(8H, m), 3.84(3H, s), 6.2 7 + 6.5 9 (1 H , brs), 6.85(1H, d, J=1 5.5Hz), 6.91(2H, d, J = 8.7Hz), 7.54(2H, d, J = 8.6Hz), 7.78(1 H, d, J=15.5Hz). <實施例9 > 5-乙基胺基-4,6-二嗎福啉基-2 - ( 4-苯基哌畊-1-基）嘧啶（化 -108-
200946533 合物8 0 )之合成 (參照下述反應式（91))
具體的合成方法按照以下順序說明 乾燥THF( 50ml)，接著，添加5-乙醯基 基-2-(4-苯基哌畊-1-基）嘧啶（150mg 小時加熱回流。添加水以賽利特濾除析t 酸乙酯提取2次。有機層以飽和食鹽水 乾燥，減壓餾除溶劑。經矽膠層析（己院 純化，獲得4,6-二嗎福啉基-5-乙基胺基 5 0mg (產率34% )。所得化合物80之熔 定結果及NMR資料如下所示。 Q 熔點 100-1 04°C、 MS m/z: 453(M+ )、 NMR(CDCb)S ： 1.07(3H， t, 1 = 7 · J = 7.1Hz), 3.21-3.33(12H, m), 3. 6.87-7.31(5H, m). <實施例1 0 > 以相同於實施例9之方法’由相當έ 化合物。 4-( 4-苄基哌阱-1-基）-5-乙基胺基- 2,6- ...(91) 。將LiAlH4分散於 g胺基-4,6-二嗎福啉 、0.3 2mmol )，約 3 b的固體，濾液以乙 洗淨後，以MgS04 ::乙酸乙酯=3 : 1 ) ;-2 -苯基聰拼基喃陡 點測定結果、M S測 1Hz), 2.88(2H, q, 78-3.83 (l2H, m), β起始原料製造下述 二嗎福啉基嘧啶（化 -109- 200946533 合物81 ) (參照下述式（92)) 所得化合物8 1之NMR資料如下所示。 0 ΐΟΝ
• . .(92) NMR ( CDC13 ) δ:1.〇6(3Η, t, J = 7.1Hz), 1.35(1H, m), 1.70(2H, m), 2.57(2H, m), 2.67(2H, m), 2.87(2H, q, J = 7.1Hz), 3.25(1H, bs), 3.35(4H, m), 3.5 9 - 3.7 9 ( 1 6 H, m), 7. 14-7.3 1 (5H, m). <實施例11 > 5 -氟-4,6 -二嗎福啉基-2-( 4_苯基哌畊-l-基）嘧啶（化合物 82)之合成 C參照下述反應式（93 ：〇
具體的合成方法按照以下順序說明。將4,6_二嗎福啉基 -2-(4-苯基哌哄-1-基）嘧啶（38011^、0.926111111〇1)溶解於 二氯甲院（5ml)，添加N-氟-2,4，6_三甲基吡啶鑰三氟甲磺酸 鹽（402mg、l_39mmol)。於室溫攪拌3〇分鐘後，加入水並 -110- 200946533 以二氯甲烷提取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以MgS04 乾燥，減壓餾除溶劑。經矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=4: 1) 純化，獲得4,6-二嗎福啉基-5-氟-2- (4-苯基哌畊基）嘧 啶122mg (產率31%)。所得化合物82之熔點測定結果、 MS測定結果及NMR資料如下所示。 熔點：1 8 1 °C、 MS m/z: 2 9 6, 42 8(M + )、 NMR(CDC13)S : 3.18-3.22(4H,m)， 3.54-3.5 8(8H，m), ❹ 3.76-3.82( 1 2H，m)，6.85-7.3 1 (5H，m). <實施例1 2 > 以相同於實施例11之方法，由相當的起始原料製造下 述化合物（化合物83〜129、化合物149〜164、化合物166 〜169、化合物171、化合物177〜194、化合物204及化合 物 216 )。 5-氟-2,4-二嗎福啉基-6-(4-苯基哌畊-1-基）嘧啶（化合物 83 ) ❹(參照下述式（94 )) 所得化合物8 3之NMR資料如下所示。
...(94) NMR ( CDC13 ) δ:3.24(4Η, m), 3 . 5 4 - 3.7 8 ( 2 0 Η, m), 6.85-6.96(3Η, m), 7.24 - 7.3 1 (2Η, m). 6 -二甲基胺基-5-氟-4-嗎福啉基_2· (4 -苯基哌阱-1-基）嘧啶 -111- 200946533 (化合物84) (參照下述式（95 )) 所得化合物84之NMR資料如下所示。
N人N
NMR( CDC13) δ:3.07(6Η, s), 3.20(4H, m), 3.53(4H, m), 3.80(8H, m), 6.8 4 - 6.9 8 (3 H , m), 7.30(2H, m). 2-二甲基胺基-5-氟-6-嗎福啉基-4- (4-苯基哌畊-1-基）嘧啶 (化合物8 5 ) (參照下述式（96 )) 所得化合物85之NMR資料如下所示。 INMe2 Ν人Ν
...(96) NMR( CDCI3) δ:3.05(6Η, s), 3.25(4H, m), 3.54(4H, m), 3.70-3.79(8 H, m), 6.8 5 - 6.9 7 (3 H , m), 7.2 5 - 7.3 1 (2 H , m). 4- (4-苄基哌啶-1-基）-2-二甲基胺基-5-氟-6-嗎福啉基嘧啶 (化合物86) (參照下述式（97)) 所得化合物86之NMR資料如下所示。 -112- ...(97) 200946533 Ο Ο NMe2 Ν人Ν
NMR( CDC13 ) δ: 1.32(2Η, m)s 1.6 8 - 1.7 5 (3 Η, m), 2.54(2Η, m), 2.78(2Η, m), 3.03(6Η, s), 3.52 (4Η, m), 3.76(4Η, m), 4.20(2Η, m), 7.1 3 - 7.3 1 ( 5 Η, m). 5-氟-4-( 3,4-二氫-1Η-異喹啉基）_2,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物87 ) (參照下述式（98)) 所得化合物87之NMR資料如了所示。
•(98) 4.72(2H, s), 7.15(4H, m). 4- (N -乙基-N -苯基胺基）-5 -氟-2,6 -二嗎福啉基嘧啶（化合 物88 ) (參照下述式（99)) 所得化合物8 8之NMR資料如下所示
.-(99) NMR ( CDC13 ) δ:1.19(3Η, t, J = 6.9Hz), 3.46(4H, m), 3.63 -3.86( 1 2H, m), 3.93(2H, q, J = 6.9Hz), 7.13(2H, m), 7.26-7.33(3H, m). -113- 200946533 5 -氟- 2- (異吲哚啉-2-基）-4,6 -二嗎福啉基嘧啶（化合物89) (參照下述式（100))
所得化合物89之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
熔點：172.0-175.0 °C、
MS m/z: 3 85(M + )、 NMR(CDC13)S : 3.62(8H，t，J = 4.8Hz), 3.79 (8H，t， J = 4.8Hz), 4.79(4H, s), 7.25-7.30 (4H, m). 4-(4_苄基哌阱_1_基）-5_氟-2,6-二嗎福啉基嘧啶（化合物 90 ) (參照下述式（101))
所得化合物90之熔點測定結果、M s測定結果及NMR 資料如下所示。 0〇
j〇 • . .(101)
熔點：1 0 8 · 0 -1 1 1 · 0 °c、 MS m/z: 442(M + )、 NMR(CDC13)6： 2.50(4H, t, J = 5.0Hz), 3 . 5 0 - 3.6 0 ( 1 4 H, m), 3-70-3,80(8H, m), 7.2 5 - 7.3 5 ( 5 H, m). 2-二甲基胺基-5-氟-6-嗎福啉基-4-[4·(啦陡基）哌讲-1· $ ]嘧啶（化合物91 ) 114- ...(102) 200946533 (參照下述式（1 02 )) 所得化合物9 1之NMR資料如下所示。
NMR ( CDCI3 ) δ:3.05(6Η, s), 3.54 6.64(2H, m)，7.51(1H, m), 8.21(1H，m). 79(16H, m), -基]嘧啶（化
5-氟-4,6-一嗎福咐基-2-[4-(嚼陡-2-基）峨哄 合物92) (參照下述式（103 )) 所得化合物92之NMR資料如下所示。
...(103) 熔點：163.0-165.0 °C、 〇 MS m/z: 430(M + )、 N M R (C D C 13) δ : 3 _ 5 4 (8 Η，t，J = 4.9 Η z )，3.7 Ο - 3 · 9 0 (1 6 Η, m)， 6.50(1H, t, J = 4.7Hz), 8.32(2H, d, J = 4.7Hz). 5 -氣-4,6-二嗎福琳基-2- (3 -苯基峨哄-1-基）喃陡（化合物 93 ) (參照下述式（104))
所得化合物93之熔點測定結果、MS測定結果、NMR 資料如下所示。 -115- • . -(104) 200946533
熔點：170.0-175.0 °C、 MS m/z: 428(M + )、 NMR(CDC13)6 ： 2.81(1H, dd, J=13.1, 10.6Hz), 2.96(2H, dd，J=10.6, 5.3Hz), 3.12(1H, d, J = 9.2Hz), 3.50(8H, t, J = 4.7Hz), 3.75(10H, t, J = 4.7Hz), 4.50(2H, d, J=12.2Hz), 7.25-7.45(5H, m). 5-氟-2,4-二嗎福啉基-6- ( 3-苯基哌畊-1-基）嘧啶（化合物 94 ) (參照下述式（105))
所得化合物94之熔點測定結果、MS測定結果、NMR 資料如下所示。 0 oO^tOP --.(105) 熔點：1 2 1 · 0 -1 2 4.0 °C、 MS m/z: 428(M + )、 NMR(CDC13)5 : 2.79(1 H, dd, J=13.1， 10.6Hz), 2.90-3.00(2H, m), 3_42(4H，t， J = 4.7Hz), 3,52(4H, t, J = 4.7Hz), 3.62(8H, t, J = 4.7Hz), 3.78(1H, dd5 J=10.4, 2.6Hz), 4.07(2H, d, J = 8.1Hz) , 7.2 5 - 7.4 5 (5 H, m). 5-氟-2,4-二嗎福啉基- 6-[4-( 4-硝基苯基）哌畊·丨·基]嘧啶（化 合物95 ) -116- 200946533 (參照下述式（1 06 )) 所得化合物9 5之N M R資料如下所示。
oOVo ...(106) NMR ( CDC13 ) δ:3.47(4Η， m), 3.56(8H, m), 3-75 -3.84( 1 2H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.4Hz), 8.15(2H, d,
j = 9.4Hz). 5-氟-2-[4- ( 4-氟苯基）哌畊-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物96 ) (參照下述式（107))
所得化合物96之熔點測定結果、MS測定結果、NMR
• · -(107) 熔點：195.0-198.0 °C、 MS m/z: 446 (M + )、 NMR(CDC13)5 : 3·11(4Η，t, J = 5.0Hz), 3.56(4H, t, J^4.9Hz), 3.78(8H, t, J = 4.9Hz), 3.88(12H, m), 6-85-7.〇5(4H, m). 5-氟-4-[4-(4-氟苯基）哌畊-1-基]-2,6-二嗎福啉基嘧啶（化 -117- 200946533 合物97 ) (參照下述式（108 )) 所得化合物97之熔點測定結果、MS測定結果、NMR 資料如下所示。
...(108) 溶點：1 7 1 · 0 -1 7 4.0 °C、 MS m/z: 446(M + )、 NMR(CDC13)6 ： 3.16(4H, t, J = 5.0Hz), 3.56(4H, t, J = 5.0Hz), 3.62 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.7 0 - 3.8 0 ( 1 2 H , m), 6.8 5 -7.05 (4H, m). 5-氟- 2-[4-( 4-甲基苯基）哌畊-i-基]_4,6_二嗎福啉基嘧啶（化 合物98 ) (參照下述式（109))
所得化合物98之熔點測定結果、MS測定結果、NMR 資料如下所示。
(109) 熔點：201.0-203.0 °C、 MS m/z: 442(M + )、 NMR(CDC13)5 : 2·28(3Η， s)， 3·14(4Η， t， J = 5.0Hz)， -118- 200946533 3.56(8H, t, J = 4.9Hz), 3.78(12H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.6Hz). 5-氟-4-[4-( 4-甲基苯基）哌畊-1-基]-2,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物99) (參照下述式（110)) 所得化合物99之熔點測定結果、MS測定結果、NMR 資料如下所示。
...(110) 熔點：1 7 7.0 - 1 8 0.0 °c、 MS m/z: 442(M + )、 NMR(CDC13)6 ： 2.28(3H, s), 3.18(4H, t, J = 5.0Hz), 3.55(4H, t, J = 5.0Hz) , 3.62(4H, t, J = 5.0Hz), 3.6 5 - 3.8 0 ( 1 2 H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.6Hz) 0 2—[4· ( 4-乙醯基苯基）哌畊-1-基]-5-氟-4,6-二嗎福啉基嘧啶 (化合物1 0 0 ) (參照下述式（1 11 )) 所得化合物1 〇〇之熔點測定結果、MS測定結果、NMR 資料如下所示。
N, K N^N ...(111) 〇0NYN〇〇 •119· 200946533 熔點：195.0-198.0 °C、 MS m/z: 470(M + )、 NMR(CDC13)5 ： 2.53(3H, s), 3.40(4H, t, J = 5.0Hz), 3.56(8H, t, J = 4.9Hz), 3.78(12H, m), 6.89 (2H, d, J = 9.1Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.1Hz). 4-[4- ( 4·乙醯基苯基）哌畊-1-基]-5-氟-2,6-二嗎福啉基嘧啶 (化合物1 0 1 ) (參照下述式（112))
所得化合物1 〇 1之熔點測定結果、MS測定結果、NMR 資料如下所示。
熔點·· 186.0-190.0 °C、 MS m/z: 442(M + )、 NMR(CDC13)6 ： 2.54(3H, s), 3.43(4H, t, J = 5.0Hz), 3.65(4H, t, J = 5.0Hz) , 3.62(4H, t, J = 5.0Hz), 3.7 0 - 3.8 0 ( 1 2H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6Hz). 2_[4-(2-氯苯基）哌畊-1-基]-5-氟-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物1 02 ) (參照下述式（113)) 所得化合物1 02之熔點測定結果、MS測定結果、NMR 資料如下所示。 -120- • · -(113) 200946533
Ο
熔點：118 °C、 MS m/z: 462(M + )、 NMR(CDC13) δ: 3.46(4H, t, J = 4.9Hz), 3.56(8H, t, J = 4.8Hz), 3.77-3.82(1 2H，m)，6 · 9 7 - 7.0 4 (4 H，m). 2-[4-( 2 -乙氧基本基）峨哄-1-基]-5 -氣j-4,6 - 一嗎福琳基喃B定 (化合物103 ) (參照下述式（114))
所得化合物1 03之熔點測定結果、MS測定結果、NMR
熔點：145 °C、 MS m/z: 472(M + )、 NMR(CDC13) δ: 1.48(3H, t, J = 7.0Hz), 3.10(4H, t, J = 5.0Hz), 3.56(8H, t, J = 4.7Hz), 3.7 5 - 3.8 1 (1 2 H, m), 4.09(2H, q, J = 7.0Hz), 6.8 6 - 7.0 2 (4 H , m). 5-氟- 2-[4-( 2-甲基苯基）哌哄-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物1 04 ) -121- 200946533 (參照下述式（1 1 5 ))
所得化合物1 04之熔點測定結果、MS測定結果、NMR 資料如下所示。
熔點：72 °C、 MS m/z: 442(M + )、 NMR(CDC13) δ: 2.35(3H, s), 2.92(4H, t, J = 4.7Hz), 3.56(8H, t, J = 4.7Hz), 3.77(12H, t, J = 4.7Hz), 6.9 8 - 7.1 6 (4 H, 5-氟-4,6-二嗎福啉基-2-[4-(2,3·茬基）哌畊-1-基]嘧啶（化 合物105 ) (參照下述式（116)) 所得化合物105之熔點測定結果、MS測定結果、NMR 資料如下所示。
(116) 熔點：1 3 2 °C、 MS m/z: 456(M + ) > NMR(CDC13) δ: 2·26(3Η，s)，2.28(3H，s)，2·89(4Η，t， -122- 200946533 J = 4.7Hz), 3.56(8H, t, J = 4.7Hz), 3.77(12H, t, J = 4.7Hz), 6.91-7.09(3H, m). 5-氟- 2-[4-(2-氟苯基）哌畊-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物106 ) (參照下述式（117)) 所得化合物1 06之熔點測定結果、MS測定結果、NMR 資料如下所示。
熔點：144 °C、 MS m/z: 446(M + )、 NMR(CDC13) δ: 3.10(4H，t，J = 4.9Hz)，3.56 (8H，t， j==4.7Hz), 3.76-3.83( 12H, m), 6.9 6 - 7.0 4 ( 4H, m).
5_氟-2-[4-( 4-羥基苯基）哌畊-1-基]_4,6_二嗎福啉基嘧啶（化 合物1 07 ) (參照下述式（118))
所得化合物107之熔點測定結果、MS測定結果、NMR
-123- ..•(118) 200946533 熔點：1 4 1 °c MS m/z: 444(M + ) NMR(CDC13) δ: 2·05(1Η，bs)，3·07(4Η，t，J = 4.7Hz)， 3.56(8H, t, J = 4.7Hz), 3.77(12H, t, J = 4.7Hz), 6.8 0 - 6.9 2 (4 H, m). 5-氟-2-[4-( 2-甲氧基苯基）哌畊-1·基]-4，6-二嗎福啉基嘧啶 (化合物1 0 8 ) (參照下述式（1 1 9 )) 所得化合物1 〇 8之熔點測定結果、M S測定結果、NMR 資料如下所示。
•(119) 熔點：171 °C、 MS m/z: 458(M + )、 NMR(CDC13) δ: 3.08(4H, t, J = 5.0Hz), 3.56(8H, t, J = 4.8Hz), 3.77(8H, t, J = 4.8Hz), 3.83(4H, t, J = 5.0Hz), 3.89(3H, s), 6.87-7.02(4H, m). 2-[4-(4-氯苯基）哌畊-1-基]-5-氟-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物1 09 ) (參照下述式（120)) 所得化合物1 09之熔點測定結果、MS測定結果、NMR 資料如下所示。 -124- ·· .(120) 200946533
〇0 熔點：2 15 °c、 MS m/z: 462(M + )、 NMR(CDC13) δ: 3.16(4H, t, J = 4.6Hz), 3.56(8H, t, J = 4.6Hz), 3.77(12H, t, J = 4.6Hz), 6.87(2H, d, J = 8.9Hz),
7.22(2H, d, J = 8.9Hz). 4-[4- ( 2-氯苯基）哌阱-1-基]-2-二甲基胺基-5-氟-6-嗎福啉 基嘧啶（化合物Π 〇 ) (參照下述式（121 )) 所得化合物1 1 〇之熔點測定結果、MS測定結果、NMR 資料如下所示。
• · .(121) 熔點：9 8 °C、 MS m/z: 420(M + ) ' NMR(CDC13) δ: 3,06(6H s), 3 · 1 2 (4 H， t， J = 4.8 H z)， 3.56(4H, t, J-4.7Hz), 3.7 3 - 3.7 9 (8 H, m), 6.9 5 - 7.0 6 (2 H, m), 7.2 1 (1 H, dd, J=1.2, 7.7Hz), 7.37(1 H, dd, J=1 .5, 7.9Hz). 2-二甲基胺基-5-氟-4-[4-( 2-甲氧基苯基）哌阱-1-基]-6-嗎 福啉基嘧啶（化合物1 1 1 ) -125- 200946533 (參照下述式（122)) 所得化合物111之熔點測定結果、MS測 資料如下所示。
熔點：108 °C、 MS m/z: 416(M + )、 NMR(CDC13) δ: 3.06(6H, s), 3.13(4H, 3.55(4H, t, J = 4.8Hz), 3.77(8H, m), 6-87-7.05(4H, m). 2_二甲基胺基-5-氟-4-[4- (2-氟苯基）哌阱-1 基嘧啶（化合物1 1 2 ) (參照下述式（123)) 所得化合物1 1 2之熔點測定結果、MS測 資料如下所示。 定結果、NMR • · -(122)
t, J = 4.8Hz), 3,89(3H, s), •基]-6-嗎福啉 定結果、NMR
...(123) 熔點：9 5七、
Ms m/z: 404(M + )、 NMR(CDC13) δ: 3.06(6H，s)，3·15(4Η， 3·56(4Η, t, J = 4.8Hz), 3.72-3.79(8H, m), 6.93-4~[4-(4-氯苯基）哌阱-1-基]-2-二甲基胺基- t, J = 4.9Hz), 7.07(4H, m). 5 -氟-6 -嗎福啉 -126- 200946533 基嘧啶（化合物1 1 3 ) (參照下述式（124)) 所得化合物113之熔點測定結果、MS測定結果、NMR 資料如下所示。 NMe2
oYo …⑽） 熔點：1 5 2 °c、
MS m/z: 420(M + )、 NMR(CDC13) δ: 3.06(6H, s), 3.21(4H, t, J = 5.0Hz), 3.56(4H, t, J = 4.8Hz), 3.71(4H, t, J = 5.〇Hz), 3.77(4H, t, J = 4.8Hz), 6.86(2H, d, J = 8.9Hz), 7.22(2H, d, J = 8.9Hz) 2-( 4 -氰基-4-苯基哌啶-1-基）-5 -氟-4,6 -二嗎福啉基嘧啶（化 合物114 ) (參照下述式（125)) 所得化合物1 1 4之NMR資料如下所示。
...(125) 3.22(2H, m), 3.55(8H, 5〇(5H, m). 6-二嗎福啉基嘧啶（化 NMR( CDC13 )δ: 1 .95-2.1 5(4H, m)! m)，3.77(8H，m)，4·75(2Η，m)，7.30-7 4-( 4 -氛基-4-苯基峨淀-1-基）-5-氯-2, 合物115 ) (參照下述式（126)) -127- •(126) 200946533
Ο NMR ( CDCb ) δ：2.ΐ3(4Η, m), 3.37(2Η, m), 3.55-3.78(1 6Η, m), 4.36(2H, m)j 7.3 1.7.5 1 (5 H, m). 5-氟-2-( 4-羥基-4-苯基哌啶-丨-基）_4,6_二嗎福啉基嘧啶（化 合物1 1 6 ) (參照下述式（127))
所得化合物11 6之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
N^N〇〇NY〇〇 • · * (127) 熔點：177.0-180.0 °C、 MS m/z : 44 3 (M + ) ' NMR(CDC13)6 ： 1.74(2h# d, J=12.0Hz), 2.04(2H, dd, J-18.8’ 6.6Hz)，3·26(2Η，dd，J=12 9，2 6Hz)，3.53(8H，t， J-4.8Hz), 3.75(8H, t, J:=4.8Hz), 4.47(2H, d, J=13.0Hz), 7·25(1Η, m), 7.34(2H, t, J = 7.4hz), 7.48(2H, d, J = 7.4Hz). 5-氟-4-( 4-羥基-4_苯基哌啶基）_2,6_二嗎福啉基嘧啶（化 合物1 1 7 ) (參照下述式（128))
所得化合物11 7之溶點測定結果、MS測定結果及NMR -128- ...(128) 200946533
熔點：1 2 8.0 -1 3 1.0 °C、 MS m/z: 443(M + )、 NMR(CDC13)5 ： 1.75(2H, d, J=12.0Hz), 2.15(2H, dd, © J=13.2, 4.5Hz), 3.39(2H, dd, J=12.9, 2.6Hz), 3.53(4H, t, J = 4.7Hz) , 3.60(4H, t, J = 4.7Hz), 3.6 0 - 3 . 8 0 (8 H, m), 4.15(2H, d, J=14.5Hz), 7.26(1 H, t, J = 7.2Hz), 7.34(2H, t, J = 7.4Hz), 7.47(2H, d, J = 7.4Hz). 2- (4_乙醯基-4-苯基哌啶-1-基）-5-氟-4，6-二嗎福啉基嘧啶 (化合物1 1 8 ) (參照下述式（129)) 所得化合物Π 8之熔點測定結果、MS測定結果及NMR ® 資料如下所示。
N^N rNV'v^i ...(129) 溶點：201.0-2 05.0 °C、 MS m/z: 469(M + )、 NMR(CDC13)5： 1.95(3H, s), 2.00-2.1 0(2H, m), 2.42(2H, •129- 200946533 d，J = 1 4.0 Η z)，3.2 0 - 3.3 0 (2 Η，m)，3.4 9 ( 8 Η，t，j = 4,9 η z)， 3.76(8H, t, J = 4.9Hz), 4.1 5-4.2 5 (2H, m), 7.25-7.40(5H, m). 4_ (4 -乙酿基-4-苯基哌陡-1-基）-5 -氟-2,6 -二嗎福啉基嚼陡 (化合物11 9 ) (參照下述式（130)) 所得化合物119之MS測定結果及NMR資料如下所示。
• . .(130) MS m/z: 469(M + ) ' NMR(CDC13)6： 1.94(3H, s), 2.0 5-2.1 5 (2H, m), 2.45(2H, d，J=14.0Hz), 3.25 -3.3 5 (2H, m), 3.52(4H, t, J = 4.9Hz), 3·θ〇(4Η, t, J = 4.9Hz), 3.70-3.80(8H, m), 3.8 5 - 3.9 5 (2 H, m), 7-25-7.40(5H, m). 5_氟-4，6-二嗎福啉基-2-[4-苯基-1,2,5,6-四氫吡啶-1-基]嘧 陡（化合物1 2 0 ) (參照下述式（1 3 1 )) 所得化合物1 20之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
熔點：132.0-135.0 °C、 -130- ..•(131) 200946533 MS m/z: 425(M + )、 NMR(CDC13)6 ： 2.56 (2H, brs), 3.55(8H, t, J = 4.8Hz), 3.76(8H, t, J = 4.8Hz), 3.89(2H, t, J = 3.0Hz), 4.24(2H, brs), 6.12(1H, brs), 7.2 5 - 7.4 0 (5 H, m). 5-氟-2,4-二嗎福啉基- 6-(4-苯基-1，2,5,6-四氫吡啶-1-基）嘧 啶（化合物1 2 1 ) (參照下述式（132)) 所得化合物1 2 1之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
熔點：139.0-142.0 °C、 MS m/z: 425(M + )、 NMR(CDC13)5 ： 2.62 (2H, brs), 3.53(4H, t, J = 4.8Hz), Ο 3-62(4H, t, J = 4.8Hz), 3.7 0 - 3.8 0 ( 1 〇 H, m), 4.22(2H, brs), 6.10(1H, brs), 7.2 5 - 7.4 0 (5 H, m). 5_氟-4,6-二嗎福啉基-2-(1，2,3,4-四氫-211-異喹啉-2-基）嘧 啶（化合物122 ) (參照下述式（133 )) 所得化合物122之NMR資料如下所示。 -131- (133) 200946533
NMR( CDC13)5:2.87(2H，m)，3·57(8Η，m)，3·78(8Η，m)， 3.91(2H, m), 4.78(2H, s), 7.15(4H, m). 2-( 4-環己基哌畊-1-基）-5-氟-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化合物 123 ) (參照下述式（134)) 所得化合物1 2 3之熔點測定結果、M S測定結果及NMR 資料如下所示。
熔點：1 3 2.0 1 3 5.0 °C、 MS m/z: 4 1 6(M + )、 NMR(CDC13)8 ： 1.15-1.25(4H, m), 1.6 0 - 1.7 0 (2 H, m), 1.75 - 1.95 (4H, m), 2.27 (1H, brs), 2.58(4H, t, J = 5.0Hz), 3.49(8H, t, J = 4.9Hz), 3.74 (12H, t, J-5.7Hz). 4-( 4-環己基哌畊-1-基）-5-氟-2,6·二嗎福啉基嘧啶（化合物 124 ) (參照下述式（1 3 5 ))
所得化合物124之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。 -132- · -(135)200946533
Ό 熔點：125.0-128.0 °C、 MS m/z: 416(M + )、 NMR(CDC13)6 ： 1.15-1.25(4H, m), 1.6 0 - 1.7 0 (2 H, m), 1.75 - 1 .95 (4H, m), 2.28 (1H, brs), 2.65 (4H, t, J = 4.7Hz), 3.53(4H, t, J = 4.9Hz), 3.60 (8H, t, J = 5.7Hz), 3.81 (8H, t, J = 5.7Hz). 5-氟_4_[4_ ( 2-氟苯基）哌畊-1-基]-6-嗎福啉基-2 - ( 4-苯基哌 哄-1-基）嘧啶（化合物125 ) (參照下述式（136)) 所得化合物125之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
.· .(136) 熔點：140-141 °C、 M s m/z : 5 2 1 (M + )、 NMR(CDCh) δ: 3.19 (8H，m), 3·57 (4H3 t，J = 4.5Hz)， 3·74-3.84 ( 1 2H, m), 6.90-7.04 (7H, m, ), 7.27-7.31 (2H, m). 2,4-雙[4-(2-氟苯基）哌阱-1-基]-5-氟-6-嗎福啉基嘧啶（化 合物126 ) 133- 200946533 (參照下述式（1 3 7 )) 所得化合物126之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示》
熔點：1 3 1 -1 3 2 °C、 MS m/z: 539 ( M+)、 NMR(CDC13) δ: 3·13 (8H，m)，3·57 (4H，t，J = 4.7Hz)， 3-77-3.83 (1 2H, m), 6.94-7.10 (8H, m). 5-氟-2-[4-( 2-氟苯基）哌畊-1-基]-4-[4-( 2-甲基苯基）哌畊-1-基]-6-嗎福啉基嘧啶（化合物127) (參照下述式（138))
所得化合物127之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
7 1-72〇C ' • · · (138) MS m/z: 535 ( M+)、 NMR(CDC13) δ: 2.35 (3H5 s)5 2.9 8 (4H, t3 J = 4.9Hz)s 3·11 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.57 (4H, t, J = 4.7Hz), 3.72 (4H, t, -134- 200946533 J = 4.8Hz), 3.78 (4H, t, J = 4.7Hz), 3.84 (4H, t, J = 4.8Hz), 6.98-7.07 (6H, m), 7.17-7.20 (2H, m). 5-氟-2-[4-( 2·甲基苯基）哌阱-1-基]-6-嗎福啉基-4_( 4-苯基 哌哄-1-基）嘧啶（化合物128) (參照下述式（139))
所得化合物128之熔點測定結果、MS測定結果及NMR
資料如下所示
...(139) 熔點：7 7 - 7 8 °C、
Ms m/z: 517 ( M+)、 NMR(CDC13) δ: 2.35 (3H, s), 2.94 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.26 (4H, t, J =4.9Hz), 3.58 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.72-3.80 (12H, m), 6.91-7.00 (6H, m), 7.18-7.29 (3H, m). 2，4 -雙[4-( 2 -甲基苯基）哌畊-1-基]-5-氟-6-嗎福啉基嘧啶（化 合物1 29 ) (參照下述式（140)) 所得化合物1 2 9之熔點測定結果、μ S測定結果及N M R 資料如下所示。 -135- ..-(140) 200946533
熔點： 1 Ο 6 -1 0 7 °C、
Ms m/z: 531 (M+)、 NMR(CDC13) δ: 2.34 (6H, bs), 3.11 (8H, t, J = 5.6Hz), 3.92-3.94 (8H, m), 4.11-4.13 (4H, m), 4.24-4.26 (4H, m), 7.03-7.06 (4H, m), 7.16-7.23 (4H, m,) <實施例1 3 > 5 -氯-4,6 -二嗎福啉基-2- (4 -苯基哌哄-1-基）嘧啶（化合物 130)之合成 (參照下述反應式（141))
Ό〇 οΟΥΌο 具體的合成方法按照以下順序說明。將4,6-二嗎福啉基 -2-( 4 -苯基哌阱-1-基）嘧啶（300mg、0.73mmol)之氯仿（5ml) 溶液’加入苄醯基過氧化物（〇.3mg、0.0014mmol)與N-氯 琥珀酸醯亞胺（1 17mg、〇.87mmol )，加熱回流1小時。加入 水並以二氯甲烷提取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以 M gS04乾燥，減壓餾除溶劑。經矽膠層析（己烷：乙酸乙酯 -136- 200946533 =4: 1)純化，獲得5-氯-4,6-二嗎福啉基-2-( 4-苯基哌阱-1-基）嘧啶142mg (產率46% )。所得化合物130之熔點測定 結果、MS測定結果及NMR資料如下所示。 熔點：1 3 1 -1 3 3 °C、 MS m/z: 3 12，444(M + )、 NMR(CDC13)5 ： 3.19-3.22(4H, m), 3.4 8 - 3.5 1 (8 H, m), 3.77-3.89(1 2H, m), 6.8 6 - 7.3 2 (5 H, m). 〈實施例1 4〉 ❹ 5-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4,6-二嗎福啉基嘧 啶（化合物131)之合成 (13-1 ) 2-甲基-4,6-二嗎福啉基-5-硝基嘧啶之合成 (參照下述反應式（142))
具體的合成方法按照以下順序說明。於4,6-二羥基-2-甲基-5-硝基嘧啶（4.37g、25.5mmol)之甲苯（22ml)溶液 加入氧氯化磷（9.54ml、102mm〇l )與二異丙基乙基胺 (17.8ml、102mmol ) ’於100°C加熱攪拌1小時。將反應液 注入冰水中，攪拌一會兒後以乙酸乙酯提取2次。合倂的乙 酸乙酯層中加入嗎福啉（22ml )，於室溫下隔夜攪拌。加入 水並以乙酸乙酯提取2次。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以 MgS04乾燥，減壓餾除溶劑。經矽膠層析（己烷：乙酸乙酯 = 1:1)純化，獲得2-甲基-4,6-二嗎福啉基-5-硝基嘧啶5.13g -137- 200946533 (產率65%)。所得2-甲基-4,6_二嗎福啉基-5-硝基嘧啶之 NMR資料如下所示。 NMR(CDC13)6 ： 2.31(3H, s), 3.73(8H, m)5 3.81(8H, m). (13-2) 2-[2- (4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4,6-二嗎福啉基 -5-硝基嘧啶之合成 (參照下述反應式（143 ))
…（（143) 具體的合成方法按照以下順序說明。將2-甲基-4,6-二嗎 福啉基-5-硝基嘧啶（1.13g、3.65 mmol)與p-茴香醛（3.5 0ml’ 29.3mmol )之哌啶（5ml )溶液於1 30°C加熱攪拌4小時。 加入水並以乙酸乙酯提取2次。有機層以飽和食鹽水洗淨 後，以MgS04乾燥，減壓餾除溶劑。經矽膠層析（己烷： 乙酸乙酯=1: 1)純化，獲得2-[2-(4 -甲氧基苯基）乙烯 基〕-4,6 -—嗎福淋基-5-硝基赌陡535mg (產率58% )。所得 2· [2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4,6-二嗎福啉基-5-硝基嘧 啶之NMR資料如下所示。 NMR(CDC13)6： 3.41-3.86(16H, m), 3.84(3H, s), 6.72(lH, d, J=15.8Hz), 6.90(2H, d, J = 8.9Hz), 7.54(2H, d, J = 8.9Hz), 7.80(1H, d, J=1 5.8Hz). (7-3) 5-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4,6-二嗎福 啉基嘧啶（化合物131)之合成 -138- 200946533 (參照下述反應式（144)) OMe
OMe
• · · (14 4) 具體的合成方法按照以下順序說明。將2-[2- ( 4-甲氧 基苯基）乙烯基〕-4,6-二嗎福啉基-5-硝基嘧啶（1.35g、 〇 3.16mmol)、鋅末（6.19g、94.8mmol)、氯化耗（ 224mg、 2.02mmol)之乙腈（80ml)與水（20ml)的混合液加熱回流 1小時。不溶物以賽利特濂除，濾取於濾液減壓餾除的殘渣 中加水而析出的結晶，獲得5-胺基-2-[2- ( 4-甲氧基苯基） 乙烯基〕-4,6-二嗎福咻基嘧啶（ 940mg、產率75%)。所得 化合物1 3 1之熔點測定結果、MS測定結果及NMR資料如下 所示。 熔點：1 7 3 - 1 8 2 °C、 © MS m/z:397(M+ )、 NMR(CDC13)5 ·· 3.24-3.34(8H， m), 3.44(2H, bs)， 3.75-3.8S(8H, m), 3.83(3H, s), 6.88(2H, d, J = 8.6Hz), 6.90(1H, d, J=15.8Hz), 7.52(2H, d, J = 8.6Hz), 7.66(1H, d, J=15.8Hz). <實施例1 5 > 以相同於實施例14之方法，由相當的起始原料製造下 述化合物（化合物132〜140、化合物170、化合物172〜176、 -139- 200946533 化合物195〜203、化合物205〜215)。 5-胺基-4,6·二嗎福啉基-2-[2-( 2-噻吩基）乙烯基〕嘧啶（化 合物132 ) (參照下述式（145 ))
所得化合物132之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
MS m/z: 3 73 (M + )、 NMR(CDC13)6 ： 3·32(8Η，t，J = 4.6Hz)，3·82(2Η，s)， 3.86(8H, t, J = 4.6Hz), 6.85(1H, d, J=15.7Hz), 7.01(1H, dd, J = 5.1, 3.6Hz), 7.16(1H, d, J = 3.6Hz), 7.23(1H, d, J = 5.1Hz), 7.80(1H, d, J=15.7Hz). 5-胺基-2-[2-( 4-甲基噻吩并[1，2-b〕吡咯-5-基）乙烯基〕-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化合物133) (參照下述式（146)) 所得化合物1 3 3之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
...(146) 熔點：1 7 5.0 - 1 7 8 · 0 °C、 -140- 200946533 MS m/z: 426(M + )、 NMR(CDC13)6 ： 3.33(8H, t, J = 4.6Hz), 3.49(2H, s), 3.87(3H, s), 3.89(8H, t, J = 4.6Hz), 6.80(1H, brs), 6.90(1H, d，J=15.7Hz)，6.91 (1H, d, J = 5.3Hz)，7.09(1H, d, J = 5.3Hz), 7.70(1H, d, J=15.7Hz). 5-胺基-4,6-二嗎福啉基-2-[2-(吡啶-4-基）乙烯基〕嘧啶（化 合物1 34 ) (參照下述式（147))
© 所得化合物134之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
熔點：216.0-220.0 °C、 MS m/z: 3 68 (M + ) > NMR(CDC13)8 ： 3.33(8H, t, J = 4.5Hz), 3.58(2H, s), 3.85(8H, t, J = 4.5Hz), 7.20(1H, d, J=15.7Hz), 7.53(2H, d, J = 5.7Hz), 7.59(1H, d, J=15.7Hz), 8.66(2H, d, J = 5.7Hz). 5-胺基-2-[2- ( 4-氟苯基）乙烯基〕-4，6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物135) (參照下述式（148)) 所得化合物1 3 5之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。 -141- • . .(148)200946533
F
193.0-195.0 °C 、 MS m/z: 3 85 (M + )、 NMR(CDC13)5 ： 3.33(8H, t, J = 4.6Hz), 3.55(2H, s), 3.87(8H, t, J = 4.6Hz), 6.95(1H, d, J=15.7Hz), 7.04(2H, t, J = 8.9Hz)， 7.5 5(1 H, dd, J = 8.9, 5.4Hz), 7.66( 1H, d, J= 15.7Hz). 5-胺基-4,6-二嗎福啉基- 2-[2- ( 4-N-哌啶基苯基）乙烯基〕 哺陡（化合物136) (參照下述式（149)) 所得化合物1 36之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
• . .(149) 熔點：185.0-188.0 °C、 MS m/z : 4 5 0 (M + )、 NMR(CDC13)5 ： 1.5-1.7(6H, m) , 3.22(4H, t, J = 4.6Hz), 3.32(8H, t, J = 4.6Hz), 3.42(2H, s), 3.86(8H, t, J = 4.6Hz), 6.86(1H, d, J=15.7Hz), 6.89(2H, t, J = 8.7Hz), 7.47(2H, d, -142- 200946533 J = 8.7Hz), 7.65(1H, d, J=15.7Hz). 5-胺基-2-[2-(2-甲基苯基）乙烯基〕-4,6-二嗎福啉基-嘧啶 (化合物1 3 7 ) (參照下述式（150 )) 所得化合物137之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
...(150) 熔點：151.0-154.0 °C、 MS m/z: 38 1(M + )、 NMR(CDC13)5 ： 2.46(3H，s)，3.33(8H，t，J = 4.6Hz)， 3.46(2H, s),3.87(8H, t, J = 4.6Hz), 6.95(1H, d, J=15.7Hz), 7. 1 5-7.25(3H, m), 7.67(1H, m), 7.99(1H, d, J=15.7Hz). 5-胺基-4-二甲基胺基-2-[2- ( 4-甲氧基苯基）乙烯基〕-6-嗎 福啉基嘧啶（化合物138) 〇 (參照下述式（151)) 所得化合物1 3 8之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。
熔點：130.0-133.0 °C、 -143- 200946533 MS m/z: 3 5 5(M + )、 NMR(CDC13)8 ： 2.93(6H, s), 3.32(4H, t, J = 4.6Hz), 3.44(2H, s), 3.83(3H, s), 3.87(4H, t, J = 4.6Hz), 6.88(2H, d, J = 8.9Hz), 6.92(1H, d，J= 1 5.5 Hz)，7 · 5 2 (2 H，d，J = 8.9 Hz)， 7.68(1H, d, J=1 5.5Hz). 5-胺基-2-[2 - ( 4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4-甲基胺基-·6-嗎福 啉基嘧啶（化合物139) (參照下述式（152))
所得化合物1 3 9之NMR資料如下所示。 OMe
(152) NMR ( CDC13 ) 5:3.11 (3H, d, J = 4.3Hz), 3.17 (4H, t, J = 4.7Hz), 3.82 (3H, s), 3.86 (4H, t, J = 4.7Hz), 4.34-4.36 (1H, br), 6.88 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.92 (1H, d, J = 16.0Hz), 7·53 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.70 (1H, d, J=16.0Hz). 5-胺基-4,6-雙（二甲基胺基）-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯 基〕嘧啶（化合物140) (參照下述式（153 ))
所得化合物140之熔點測定結果、MS測定結果及NMR 資料如下所示。 • 144- ...(153) 200946533 OMe
熔點：135.0-138.0 °c、 MS m/z: 3 13(M + )、 Ο NMR(CDC13)6 ： 2.92(12H, s)5 3.42(2Hj s), 3.85(3H, s), 6.87(2H, d, J = 8.9Hz), 6.94(1H, d, J=l5.5Hz), 7.52(2H, d, J = 8.9Hz), 7.66(1H, d, J=15.5Hz). <實施例1 6 > 5·二甲基胺基-4,6-二嗎福琳基-2<4_苯基呢哄基）喃啶（化 合物141 )之合成 (參照下述反應式（154))
具體的合成方法按照以下順序說明。於5 -胺基-4,6 -二嗎 福琳基-2-(4-苯基峨哄-1-基）嘴卩定（425111§、1.〇111111〇1)之 乙腈（10ml )溶液中加入福馬林（〇.8ml、lOmmmol )、氰基 二氫砸酸鈉（188mg、3.0mmol)、乙酸（0.1ml)擾拌1小時。 添加2N之NaOH水，以二氯甲烷提取2次。有機層以飽和 食鹽水洗淨後，以MgS04乾燥，減壓餾除溶劑。經矽膠層 析（己烷：乙酸乙酯=2: 1)純化，獲得5·二甲基胺基_4,6- -145- 200946533 二嗎福啉基-2-(4-苯基哌畊-1-基）嘧啶26 Omg(產率57%)。 所得化合物1 4 1之熔點測定結果、MS測定結果及NMR資料 如下所示。 熔點：2 0 8 - 2 1 0 °C、 MS m/z:45 3 (M+ )、 NMR(CDC13)5 ： 2.65(6H， s)， 3 . 1 9 - 3 . 3 3 ( 1 2H, 3.82-3.85 (1 2H, m), 6.8 5 - 7.3 1 ( 5 H, m). 〈實施例1 7 > 5-甲醯基-4,6-二嗎福啉基- 2-( 4-苯基哌阱·1-基）嘧啶（化合 物M2)之合成 (參照下述反應式（155))
...(155) 具體的合成方法按照以下順序說明。於0°C二甲基甲酿 胺（〇_3nU、4.0mmol)中添加氧氯化磷（0.12ml、1.3mmol)， 於〇 °C攪拌5分鐘。將4,6-二嗎福啉基-2-( 4-苯基哌阱_丨·基） 喃陡溶於二甲基甲醯胺（6ml)添加到此溶液，於100°C加熱 攪梓1小時。加入2N之NaOH水將反應液作成鹼性後，以 乙酸乙酯提取2次。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以MgS〇4 乾燥’減壓餾除溶劑。經矽膠層析（己烷：乙酸乙醋=2:3) 純化’獲得4,6-二嗎福啉基-5-甲醯基-2 - ( 4-苯基哌阱」·基） 嘧陡35 Omg(產率8〇% )。所得化合物142之熔點測定結果、 -146- 200946533 MS測定結果及NMR資料如下所示。 熔點：162-163 °C、 MS m/z: 43 8(M+ )、 NMR(CDCl3)a ： 3.20(4H, m)， 3.6 7 - 3.9 9 (2 〇 H, m) 6.87-7.32(5H, m), 9.23(1H, s). <實施例1 8 > 6 -—甲基胺基-2-甲基-4 -嗎福啉基-5-硝基嘴陡（化合物μ〗） 之合成 (參照下述反應式（156))
❹ 具體的合成方法按照以下順序說明。於4,6-二氯-2-甲基 -5-硝基嘧啶（2.65g、12.5mmol)之乙酸乙酯（ 200ml)溶液， 於-15°C滴入50% ·二甲基胺水溶液（1.10ml)，再攪拌1小 時，於〇 °C攪拌1小時、室溫攪拌1 6小時。將反應液注入冰 水以乙酸乙酯提取2次。合倂乙酸乙酯層，以飽和食鹽水洗 淨後，以MgS04乾燥，減壓餾除溶劑。經矽膠管柱層析（己 烷：乙酸乙酯=1: 1)分離純化，獲得6-氯-4-二甲基胺基 _2_甲基-5-硝基嘧啶827.4mg (產率31%)。所得6-氯-4-二 甲基胺基-2-甲基-5-硝基嘧啶之MS測定結果及NMR資料如 下所示。 MS m/z: 216(M + )、 NMR(CDC13)5: 3.15(6H, s), 2.52(3H, s). -147- 200946533 再者’ 6-氯-4-二甲基胺基-2-甲基-5-硝基嘧啶432.Omg (2.0mmol )於冰冷下，加入嗎福啉2 〇ml，加熱回流8小時。 放置冷卻後’將反應液注入冰水中以乙酸乙酯提取2次。合 倂乙酸乙酯層並以飽和食鹽水洗淨後，以MgS04乾燥，減 壓飽除溶劑。經矽膠管柱層析（乙酸乙酯）分離而獲得6_ 二甲基胺基-2-甲基-4-嗎福啉基-5-硝基嘧啶（化合物143) 3 19_9mg (產率60% )。所得化合物143之MS測定結果及 NMR資料如下所示。 MS m/z: 267(M + )、 NMR(CDC13)8: 3.9-3.7(8H, s),3.20(6H, s), 2.52(3H, s). <實施例1 9 > 以相同於實施例14之方法’由相當的起始原料製造5_ 胺基-2 - [4- (4-二乙基胺基苯基）丁烷-丨，3-二烯基〕-4，6_二 嗎福啉基嘧啶（化合物144)(參照下述式（157))。所得化 合物144之MS測定結果及NMR資料如下所示。
MS m/z : 4 64(M+ ) NMR(CDC13)5 ： 1.17(6H, t, J = 7.1Hz)5 3.31(8H, t, J = 4.6Hz)，3.37(4H，q，J = 7.1 Hz)，3·41(2Η，brs)，3.83(8H，t -148- 200946533 J = 4.6Hz), 6.49 (1Η, d, J=15.0Hz), 6.63(2H, d, J = 8.9Hz), 6.69 (1H, d, J=15.5Hz), 6.79 (1H, dd, J=10.2, 15.0Hz), 7.32(2H, d, J = 8.9Hz), 7.52 (1H, dd, J=10.2, 15.5Hz). <實施例20 > 5-胺基- 2-[4-( 4-二乙基胺基苯基）丁基〕-4,6-二嗎福啉基 嘧啶（化合物145)之合成 (參照下述反應式（158))
Ο
...(158) 具體的合成方法按照以下順序說明。將5-胺基-2-[4-( 4-二乙基胺基苯基）丁烷-1,3-二烯基〕-4,6-二嗎福啉基嘧啶 (500mg ( 1 .〇8mmol )(化合物 1 4 4 )溶解於乙醇（3 0 ml )， 加入Pd/C 3 0 0mg，於室溫18小時進行接觸還原。使用賽利 特自反應液過濾Pd/C，減壓下溶劑餾除濾液。殘渣經矽膠管 柱層析（己烷：乙酸乙酯=1:1)分離純化，獲得5-胺基-2-[4-(4-二乙基胺基苯基）丁基〕-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化合物 145) 131.4mg (產率26%)。所得化合物145之MS測定結 果及NMR資料如下所示。 MS m/z: 468(M + ) NMR(CDC13)6: 1.31(6H, t, J = 7.1Hz), 1.61(2H, quint, J = 7.8Hz), 1 .79(2H, quint, J = 7.8Hz), 2.53(2H, quint, J = 7.8Hz), 2.72(2H, quint, J = 7.8Hz), 3.2 5 - 3 . 3 5 ( 1 4 H, in), •149- 200946533 3.82(8H, t, J = 4.5Hz), 6.61(2H, d, J = 8.8Hz), 7.02(2H, d, J = 8.8 Hz). <實施例2 1 > 以相同於實施例n之方法，自相當的起始原料製造 4-[4-( 4-胺基苯基）哌畊_丨_基]_5_氟.2,6_二嗎福啉基嘧啶（化 合物146 )(參照下述式（1S9 ))。所得化合物ι46之ms測 定結果及NMR資料如下所示。
〇 Ν人Νν〇νΥ〇 .· .(159) NMR ( CDC13 ) δ:3.06-3 .10(4H, m), 3.45(2H, bs), 3.5 3 -3.57(4H, m), 3.5 9 - 3.6 3 (4H, m), 3.6 9 - 3.7 8 ( 1 2 H, m), 6,65(2H, m), 6.83(2H, m) 〈實施例22〉 以4,6-二氯-2-甲基亞磺醯基嘧啶做爲中間體的4-二甲基胺 基-6-嗎福啉基-2- ( 4-苯基哌哄-1-基）嘧啶（化合物2)之 合成 i) 4-二甲基胺基-2-甲基硫-6-嗎福啉基嘧啶（化合物147) 之合成
將4,6-二氯-2-甲基氫硫基嘧啶（lO.Og、51mmol)與二 -150- 200946533 異丙基乙基胺（17.5m卜102mmol)溶解於四氫呋喃（400ml)， 此溶液於冰冷下以1小時滴入50%二甲基胺水溶液（7.6ml、 84mm〇l)。室溫下隔夜攪拌此混液後，加入水並以乙酸乙酯 提取2次。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以MgS04乾燥， 減壓餾除溶劑而獲得6-氯-4-二甲基胺基-2-甲基氫硫基嘧 啶。其未單離純化而用於下一反應。於此物中加入嗎福啉 (100ml)，於100°C隔夜加熱攪拌。放置冷卻後，加入水並 以二氯甲烷提取2次。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以MgS04 ❹ 乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以醚洗淨獲得4-二甲基胺基-2-甲基硫基-6-嗎福啉基嘧啶之粗結晶11.3g(2階段產率：87 % )。 MS m/z: 254(M+ )、 NMR(CDC13)S ·· 2.48(3H，s)，3.05(6H，s)，3.53(4H，t， J = 5.1Hz), 3.76(4H, t, J = 5.1Hz), 5.17(1H, s). ii ) 4-二甲基胺基-2-甲基硫基-6-嗎福啉基嘧啶（化合物148) 之合成
將 80%mCPBA( 8.0g、36.9mmol)之二氯甲院（l〇〇ml) 溶液於冰冷下以30分鐘滴入於4-二甲基胺基-2-甲基硫基 -6-嗎福啉基嘧啶（3.8g、14.7mmol)之二氯甲烷（ 200ml) 溶液。同溫下攪拌2小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液 -151- 200946533 (100ml )，攪拌5分鐘。二氯甲烷層以飽和食鹽水洗淨後， 以MgS04乾燥，減壓餾除溶劑。經矽膠層析（二氯甲烷： 甲醇= 20: 1)純化，獲得4-二甲基胺基-2-甲基硫基-6-嗎福 啉基嘧啶1.8g (產率45% )。 MS m/z: 270(M+ )、 NMR(CDC13)6 ： 2.85(3H, s), 3 · 10(6H，s)，3.5 9(4H，t， J-5.1Hz), 3.78(4H, t, J = 5.1Hz), 5.33(1H, s). iii) 6-二甲基胺基-6-嗎福啉基-2-(4-苯基哌阱-1-基）嘧啶 之合成
...(152) 於4-一甲基胺基-2-甲基硫基-6-嗎福啉基嘧淀（800mg、 2.96mm〇l )加入1-苯基哌畊（5ml )，l〇(TC下加熱攪拌隔夜。 放置冷卻後，加入水並以二氯甲烷提取2次。有機層以飽和 食鹽水洗淨後’以MgS〇4乾燥，減壓餾除溶劑。 經矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=2: 1)純化，獲得6-二甲基胺基-4·嗎福啉基·2·(4·苯基哌畊-1-基）嘧啶511mg (產率51% )。 所得化合物之MS及NMR光譜資料與化合物2之構造 —致。 5 -氟- 4- [4-(4 -甲基苯基）哌畊-1-基]-6-嗎福啉基_2-( 1-哌阱 基）嘧症（化合物149) -152- 200946533 (參照下述式（153 )) 所得化合物149之NMR資料如下所示 Η C〕 ν4ν
.(153)
Me NMR(CDC13)6 ： 2.28(3H, 2.92(4H, t, J = 5.0Hz), 3.19(4H, t, J = 4.9Hz), 3.55(4H, 3.72(12H, m), 6.87 (2H,
d, J = 8.6Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.6HZ). 2-[4-(第三丁氧基羰基）哌阱_丨_基]_5·氟·4·[4· ( 4·甲基苯 基）哌讲-1-基]-6 -嗎福琳基喷旋（化合物“ο) (參照下述式（154)) 所得化合物1 50之NMR資料如丁所示。
Boc
〔？ N七N
•..(154)
Me NMR(CDC13)5 ： 1.48(9H, s),2.28(3H, s), 3.18(4H, t, J = 4.9Hz), 3.40-3.80(20H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.6Hz). 5-氟- 4-[4- ( 4-甲基苯基）哌阱基]·2_ ( 4_甲基哌阱基） -6-嗎福啉基嘧啶（化合物ι51) (參照下述式（155 )) 所得化合物1 5 1之NMR資料如τ所示。 -153- • · -(155) 200946533
N N^N
Me NMR(CDC13)6 ： 2.33(3H, s)j 2.51(3H, s), 2.63(4H, t, J = 4.9Hz), 3.18(4H, t, J = 4.9HZ)s 3.55(4H, t, J = 4.9Hz), 3.74(12H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.6Hz). 5-氟-2-[4- ( 4-甲基苯基）哌畊基]_4_嗎福啉基_6_ ( ^哌畊 基）嘧啶（化合物152) (參照下述式（156)) 所得化合物I52之NMR資料如下所示。
Me
NMR(CDC13)6 ： 2.28(3H, S)5 2.97(4H, t, J = 4.9Hz), 3.14(4H, t, J = 4.9Hz), 3.55(8H, t, J = 4.6Hz), 3.78(8H, t, J = 4.6Hz), 6.88 (2H，d，J = 8.5Hz)，7 〇9 (2H，d，J = 8.5Hz). 4-[4-(第三丁氧基羰基）哌阱基]_5•氟_2·[4_ ( 4_甲基苯 基）峨哄-1-基]-6-嗎福啉基嚼陡（化合物I”） (參照下述式（157 )) 所得化合物1 5 3之NMR資料如下所示。 -154- • . -(157) 200946533
Me
〔:〕 N^N 〇0NTOnBc NMR(CDC13)8 : 1·48(9Η，s)，2.28(3H, s)，3.14(4H, t， J = 4.9Hz), 3.50-3.60(1 2H, m), 3.78(8H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.4Hz).
5-氟-2-[4- ( 4-甲基苯基）哌畊-1-基]-4- ( 4-甲基哌畊-1-基） -6-嗎福啉基嘧啶（化合物154) (下參照述式（1 5 8 )) 所得化合物154之NMR資料如下所示。
• · -(158) NMR(CDC13)5 ： 2.28(3H, s), 2.36(3H, s), 2.53(4H, t, ❹ J = 4.9Hz)，3.14(4H, t5 J = 4.9Hz), 3.6 2 - 3.5 5 (8 H, m), 3.78(8H, m)，6.88 (2H，d，J = 8.6Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.6Hz). 5-氟-4-[4-(4-甲基苯基）哌阱-1-基]-6- (4-甲基哌阱-1-基） -2-嗎福啉基嘧啶（化合物155) (參照下述式（159)) 所得化合物1 5 5之NMR資料如下所示。 -155- • · .(159) 200946533 Ο Ν^Ν
NMR(CDC13)5 ： 2.28(3Η, s), 2.36(3Η, s), 2.50(4Η, t, J = 4.9Hz), 3.22(4Η, t，J = 4.9Hz), 3 . 5 0 - 3.7 7 ( 1 6 Η, m), 6.87 (2Η, d, J-8.6Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.6Hz). 2-[4-( 2-胺基乙基）哌阱-1-基]-5-氟-4-[4-( 4-甲基苯基）哌 哄-1-基]-6-嗎福啉基嘧啶（化合物156) (參照下述式（160)) 所得化合物1 5 6之NMR資料如下所示。
NMR(CDC13)6 ： 2.29(3H, s), 2.50(8H, m), 2.94(4H, t, J = 4.8Hz), 3.17(4H, t, J = 4.8Hz), 3.46(4H, m), 3.70(8H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.6Hz). 5-氟-2-{ 4-[2-(第三丁氧基羰基胺基）乙基]哌畊-l-基 }-4-[4- (4-甲基苯基）哌畊-1-基]-6-嗎福啉基嘧啶（化合物157) (參照下述式（161 )) 所得化合物1 5 7之NMR資料如下所示。 -156- ...(161) 200946533 NHBoc
Φ N七N
NMR(CDC13)S : 1.49(9H，s)，2·29(3Η，s)，2·50(8Η, m)， 2.94(4H, t, J = 4.8Hz), 3.17(4H, t, J = 4.8Hz), 3.46(4H, m), 3.70(8H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.6Hz). 5-氟-4-[4- ( 4-甲基苯基）哌畊-1-基]-6-嗎福啉基-2-[2-(哌 阱-1-基）-乙基胺基]嘧啶（化合物158) (參照下述式（162)) 所得化合物1 5 8之NMR資料如下所示。
...(162) NMR(CDC13)S : 2.28(3H, s)， 2.46(6H， t， J = 5.0Hz)， ❹ 2.86(2H, t, J = 5.0Hz), 3 .1 4(4H, t, J = 5.0Hz), 3 · 5 0 - 3 · 7 5 (1 6 H， m)，6.87 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.6Hz). 2-[2-( 4-第三丁氧基羰基哌畊-1-基）乙基胺基]-5-氟-4-[4-( 4- 甲基苯基）哌哄-1-基]-6-嗎福啉基嘧啶（化合物159) (參照下述式（163 )) 所得化合物1 5 9之NMR資料如下所示。 -157- ·· .(163) 200946533
JNMK^lJ'-l3 s),； 14(4H, t r ^ 5 J = 5.〇Hz) 8 - 6 Hz) 7 , Λ 7·10 (2H, d J = 5.0Hz)， 2.86(2H, t，J = 5,〇Hz)， 3.50-3.75 ( 1 6H，m)，6.87 (2H，d， J=8.6Hz). 5-氟·4-[4-(4-甲基苯基）哌哄.^基].2,福咐基< 啉基乙基胺基）嘧啶（化合物160) _(2_嗎福
(參照下述式（164)) 所得化合物160之NMR 資料如下所示。
...(164) NMR(CDC13)6 ： 2.28(3H, s)5 2.48 (6H> t, J = 5.〇Hz) 2.86(2H, t, J = 6.〇Hz), 3.18(4H, t, J = 5.〇Hz), 3.5 0 - 3.8 0 ( 1 6 H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4Hz). 4-[4-(第二丁氧基幾基）峨哄-1-基]_5_氟-6-嗎福琳基_2-[4_ (2-吡啶基）哌畊-1-基]嘧啶（化合物161) (參照下述式（165 )) 所得化合物1 6 1之NMR資料如下所示。 -158- ...(165)200946533 Ν'
Ν^Ν rNV^N^ F k^NBoc NMR(CDC13)5： 1.48(9H, s), 3.5 1 - 3.5 9 (1 6 H, m), 3.75(8H, m), 6.65(2H, m), 7.49(1H, m), 8.21(1H, m). 5 -氣-4-嗎福琳基-6- ( 1-峨哄基）-2-[4- ( 2-啦陡基）峨哄-1_ 基]嘧啶（化合物162 ) (參照下述式（166)) 〇 所得化合物162之NMR資料如下所示。
...(166) NMR(CDC13)6 ： 2.95(4H, m), 3.4 5 - 3.8 6 (2 0 Η, m), 6.65(2Η, m), 7.50(1Η, m), 8.20(1Η, m) 〇 5-氟-4,6-二嗎福啉基-2-[4- ( 2-吡啶基）哌畊-1-基]嘧啶（化 合物163 ) (參照下述式167) 所得化合物163之NMR資料如下所示。
Ν Ν Λ ] Ν 〇0ΝΤΝ0〇 • · -(167) -159- 200946533 NMR(CDC13)6 ： 3.56(12H, m), 3.77(12H, m), 6.64(2H, m), 7.50(1H, m), 8.21 (1H, m). 5-氟-2,4-二嗎福啉基- 6-[4- ( 2-吡啶基）哌哄-1-基]嘧啶（化 合物164) (參照下述式168 ) 所得化合物1 64之NMR資料如下所示。 0
N^N
Ln · 1 1(168) NMR(CDC13)6 ： 3.5 9-3.79(24H, m), 6.65(2H, m), 7.50(1H, m), 8.20(1H, m). 4- ( 4-甲基哌阱-1-基）-2-嗎福啉基-6- ( 1，2,3,4-四氫-2H-異 喹啉-2-基）嘧啶（化合物165) (參照下述式（169)) 所得化合物165之NMR資料如下所示。
0 N^N
-160- 1 · · (169) NMR(CDC13)6 ： 2.33(3H, s), 2.47(4H, m), 2.90(2H, m), 3.57(4H, m), 3.75(8H, s), 3.82(2H, m), 4.65(2H, s), 5.17(1H, s), 7.17(4H, m). 5_氟-4- (4-甲基哌哄-1-基）-6-嗎福啉基-2-[4-(2-吡啶基） 200946533 哌畊-1-基]嘧啶（化合物166) (參照下述式（170)) 所得化合物1 66之NR資料如下所示°
C〕 N^N F k^NMe • · -(170) NMR(CDC13)6： 2.35(3H, s), 2.52(4H, m), 3.58(12H, m), 3-76(8H, m), 6.64(2H, m), 7.49(1H, m), 8.21(1H, m) 5'氟_4_( 4_甲基哌阱_；l_基）.6-嗎福啉基- 2_( l，2,3,4-四氫-1H-_啉-1-基）嘧啶（化合物167) (參照下述式（171 )) 所得化合物167之NMR資料如下所示。
• *(171) NMR(CDC13)6 ： 1.94(2H, m), 2.34(3H, s), 2.51(4HS m), 2·76(2Η, m), 3.53(4H, m), 3.61(4H, m), 3.76(4H, m), 3<92(2H, m), 6.90(1H, m), 7.07(2H, m), 7.76(1H, m). 4~[4·(第三丁氧基羰基）哌阱q-基]_5_氟-6-嗎福啉基-2-(1，2,3,4-四氨-1H·唾琳-1-基）嗯陡（化合物168) (參照下述式（172)) 所得化合物168之：NMR資料如下所示。 -161- • . .(172) 200946533
NMR(CDCl3)S : MWH，m)，195(% 蛛 2 75(2H，⑷， 3.53(12H’ m)，3.76(4H，m)，3.93(2H，⑷，6 92(ih，⑷， 7.08(2H, m), 7.75(1H, m). 1，2,3,4-四氫-111-喹啉 5-氟-2- ( 1 -哌畊基）-4-嗎福啉基-6- -1-基）嘧啶（化合物169) (參照下述式（173 )) 所得化合物1 6 9之N M R資料如下所示
.· .(173) NMR(CDCl3)8 : 2 · 〇〇 (2H，m)，2 · 82 (2H，t，J = 6 ·4Ηζ)， 2.93(4Η, m), 3.5 6-3.82( 1 4Η, m), 6.85(2Η, m), 7.05(2Η, m). 5-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4_嗎福啉基_6_(1· 哌畊基）嘧啶（化合物170) (參照下述式（174)) 所得化合物170之NMR資料如下所示。 OMe
• · · (174) NMR(CDC13)6 : -162- 200946533 3.03(4H， m)， 3_27(4H， m)， 3.32(4H, m)， 3.34(2H, s)， 3.83(3H, s), 3.85(4H, m), 6.88(2H, d, J = 8.7Hz), 6.92 (1H, d, J=16.0Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.65(1H, d, J=16.0Hz). 5-氟-4- ( 4-甲基哌畊-1-基）-2-嗎福啉基-6- ( 4-苯基哌阱-1-基）嘧啶（化合物171) (參照下述式175 )) 所得化合物1 7 1之NMR資料如下所示。
• · -(175) NMR(CDC13)5 ： 2.31(3H, s), 2.47(4H, m), 3.24(4H, m), 3.56(8H, m), 3.73(8H, m), 6.8 5 - 6.9 6 (3 H, m), 7.28(2H, in). 5-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4-(4-甲基哌畊-1-基）-6-嗎福啉基嘧啶（化合物172) (參照下述式176 ) © 所得化合物1 72之NMR資料如下所示。 OMe
N 〇0NXN〇Me • · · (176) NMR(CDC13)5： 2.36(3H, s), 2.58(4H, s), 3.3 0 - 3.4 0 (1 0 H , m), 3.83(3H, s), 3.86(4H, m), 6.87(2H, d, J = 8.6Hz), 6.90 (1 H, d, J=16.0Hz), 7.5 1 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.65(1H, d, -163- 200946533 J=16.0Hz). 5-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4-嗎福啉基-6-[2-(1-哌畊基）乙基胺基]嘧啶（化合物173) (參照下述式177 ) 所得化合物173之NMR資料如下所示。
NMR( CDC13)S:2.83 (2H，t，J = 5.7Hz), 3.33 (2H，t，J = 5.7Hz), 3.32-3.43 (4H, m), 3.55 -3.65 (4H, m), 3.66-3.76 (4H, m), 3.81 (3H, m), 3.8 3 -3.87 (4H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.91 (1H, d, J = 16.0Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.65 (1H, d, J = 16.0Hz). 5-胺基-4- ( 2-胺基乙基胺基）-2-[2- ( 4-甲氧基苯基）乙烯 基〕-6-嗎福啉基嘧啶（化合物174) (參照下述式178 ) 所得化合物174之NMR資料如下所示。
NMR ( CDC13) 5:3.10-3.17 (4H, m), 3.79-3.84 (8H, m), 3.82 (3H, s), 6.61-6.89 (3H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.7Hz), -164- 200946533 7.65 (1H, d, J = 16.0Hz). 5-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4-[4-(2-二甲基胺 基乙基-哌畊-1-基）]-6-嗎福啉基嘧啶（化合物175) (參照下述式179) 所得化合物175之NMR資料如下所示。
❹ NMR ( CDC13 ) 5:2.28 (6H, s), 2.48-2.51 (1H, m), 2.54-2.58 (1 H, m), 2.61-2.65 (2H, m), 3.3 0-3.45 (8H, m), 3.82 (3H, s)5 3.84-3.87 (8H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.90 (1H, d, J = 16.0Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.64 (1H, d, J = 16.0Hz). 5-胺基-4-( 4-胺基甲基羰基哌哄-1-基）-2-[2-( 4-甲氧基苯基） Ο 乙烯基〕-6-嗎福啉基嘧啶（化合物176) (參照下述式180) 所得化合物176之NMR資料如下所示。
-165- 200946533 NMR ( CDCb) 8:3.17-3.45 (8H, m), 3.46-3.49 (2H, m), 3.67-3.8 8 (8H, m), 3.83 (3H, s), 6.83 -6.92 (3H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.64 (1H, d, J = 16.0Hz). 2- (4-第三丁氧基羰基哌畊-1-基）-5-氟-4-嗎福啉基-6-[4-(2,3-茬基）哌畊-1-基]嘧啶（化合物177) (參照下述式181 ) 所得化合物1 77之NMR資料如下所示。
Me
Me
Boc
熔點：8 1 - 8 2 °C MS m/z: 5 55(M + ) NMR(CDC13) δ: 1.48 (9H, s), 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.94 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.43 -3.5 0 (4H, m), 3.55 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.64-3.74 (1 2H, m), 6.89-6.92 (2H, m), 7.07 (1H, t, J = 7.9Hz) 5-氟-4-嗎福啉基-2- ( 1-哌阱基）-6-[4- ( 2,3-茬基）哌阱-1-基]嘧啶（化合物178) (參照下述式182) 所得化合物1 78之NMR資料如下所示。
-166- ..•(182) 200946533 熔點：7 6 - 7 7 °C MS m/z: 455(M + ) NMR(CDC13) δ: 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.92-2.94 (8H, m), 3.55 (4H, t, J = 4.5Hz), 3.64-3.79 ( 1 2H, m), 6.90-6.93 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.7Hz) 4- (4-第三丁氧基羰基哌畊-1-基）-5-氟-6-嗎福啉基-2-[4-(2,3-茬基）哌阱-1-基]嘧啶（化合物179) (參照下述式183 ) © 所得化合物179之NMR資料如下所示。
N^N • · .(183) F k^NBoc 熔點：6 2 - 6 3 °C MS m/z: 5 5 5(M + ) © NMR(CDC13) δ: 1.47 (9H, s), 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.87-2.91 (4H, m), 3.52-3.57 ( 1 2H, m), 3.77 (8H, t, J = 4.6Hz), 6.89-6.93 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.8Hz) 5-氟-4-嗎福啉基-6- ( 1-哌阱基）-2-[4- ( 2,3-茬基）哌阱-1-基]嘧啶（化合物1 8 0 ) (參照下述式184) 所得化合物1 80之NMR資料如下所示。 -167- 200946533
NMR(CDC13) δ: 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.82-3.07 (8H, m), 3.55-3.61 (8H, m), 3.72-3.86 (8H, m), 6.86-6.96 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.9Hz) 4- (4-第三丁氧基羰基哌畊-1-基）-5-氟-2-[4-(2-氟苯基） 哌阱-1-基]-6-嗎福啉基嘧啶（化合物181) (參照下述式185 ) 所得化合物1 8 1之NMR資料如下所示。
熔點：1 3 7 - 1 3 8 °C MS m/z : 5 4 5 (M + ) NMR(CDC13) δ: 1.48 (9H, s), 3.10 (4H, t, J - 4.9Hz), 3.52-3.57 ( 1 2H, m), 3.76-3.83 (8H, m), 6.90-7.10 (4H, m) 5 -氣- 2- [4-( 2 -氣苯基）峨哄-1-基]-4 -嗎福琳基- 6- ( 1-脈哄基） 嘧啶（化合物1 8 2 ) (參照下述式186) 所得化合物1 8 2之NMR資料如下所示。 -168- ...(186) 200946533
熔點：5 1 - 5 2 °C MS m/z: 445(M + ) NMR(CDC13) δ: 2.94 (4H，t，J = 4.6Hz)，3.09 (4H，t，J =4.5Hz), 3.54 (8H, m), 3.732-3.8 1 (8H, m), 6.96-7.04 (4H,
m) 5-氣-2- ( 4-甲基峻明^1-基）-4-嗎福琳基- 6- [4- ( 2,3 -在基） 哌畊-1-基]嘧啶（化合物183 ) (參照下述式187) 所得化合物1 8 3之NMR資料如下所示。
熔點：5 6-5 7°C MS m/z: 469(M + ) NMR(CDC13) δ: 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.43 (4H, t, J = 4.6Hz), 2.94 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.55 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.69-3.78 ( 1 2H, m), 6.90-6.93 (2H, m), 7.08 (1H, t, J = 8.0Hz) 5 -氣-4- ( 4 -甲基岐哄-1-基）-6 -嗎福琳基- 2- [4- ( 2,3 -在基） -169- 200946533 哌阱-1-基]嘧啶（化合物1 84 ) (參照下述式188) 所得化合物1 8 4之NMR資料如下所示。
• · -(188) 熔點：6 7 - 6 8 °C MS m/z: 469(M + ) NMR(CDCh) δ: 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.47-2.50 (4H, m), 2.90 (4H, t, J - 4.5Hz), 3.53-3.61 (8H, m), 3.77 (8H, t, J = 4.7 Hz), 6.9 0 - 6.9 3 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.8Hz) 5-氟- 2-[4-( 2-氟苯基）哌畊-1-基]-4-( 4-甲基哌阱-1-基）-6- 嗎福啉基嘧啶（化合物1 8 5 ) (參照下述式189) 所得化合物1 8 5之NMR資料如下所示。
熔點：1 2 8 - 1 2 9 °C MS m/z: 459(M + ) -170- 200946533 NMR(CDC13) δ: 2.33 (3H， s)， 2.42-2.48 (4H， m)， 3.10-3.20 (4H, m), 3.56-3.59 (8H, m), 3.75-3.93 (8H, m), 6.93 -7.07 (4H, m) 5-氟-4-(4-甲基哌阱-1-基）-2-嗎福啉基-6-[4-(2,3-茬基） 哌阱-1-基]-嘧啶（化合物186 ) (參照下述式190) 所得化合物1 8 6之NMR資料如下所示。
• · · (190) 熔點：67-68°C MS m/z: 469(M + ) NMR(CDC13) δ: 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.48 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.94 (4H, t, J = 4.7Hz), 3.60-3.62 (8H, m), 3.72-3.74 (8H, m), 6.89-6.92 (2H, m), 7.09 (1H, t,
J = 7.7Hz) 2-[4-( 2-氯苯基）哌畊-1-基]-5-氟- 6-( 4-甲基哌阱-1-基）-4- 嗎福啉基嘧啶（化合物187 ) (參照下述式191 ) 所得化合物1 8 7之NMR資料如下所示。 0 F k^NMe -171- .· -(191) 200946533 MS m/z: 475(M + ) NMR(CDC13) δ: 2.32 (3H, s), 2.48 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.07 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.5 5 -3.62 (8H, m), 3.76-3.87 (8H, m), 6.9 8-7.03 (2H, m), 7.20-7.40 (2H, m) 4-( 4-第三丁氧基羰基哌阱-1-基）-2-[4-( 2-氯苯基）哌畊-1-基]-5-氟-6-嗎福啉基嘧啶（化合物188) (參照下述式192 ) 所得化合物1 8 8之NMR資料如下所示。 ...(192)
N^N F k^NBoc 熔點：75-76 °C MS m/z: 561(M + ) NMR(CDC13) δ: 1.48 (9H, s), 3.06 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.51-3.58 (12H, m), 3.76-3.84 (8H, m), 6.96-7.05 (2H, m), 7.21-7.22 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 7.9, 1.5Hz) 2-[4-(2-氯苯基）哌畊-1-基]-5-氟-4-嗎福啉基- 6-( 1-哌阱基） 嘧啶（化合物1 8 9 ) (參照下述式193 ) 所得化合物1 8 9之NMR資料如下所示 ☆
(193) 200946533 熔點：70-7 1°C MS m/z: 461(M + ) NMR(CDC13) δ: 3.06 (4H，t, J = 4.8Hz)，3.51-3.57 (12H，m), 3.77-3.82 (8H, m), 6.96-7.05 (2H, m), 7.21-7.22 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 7.9, 1.3Hz) 2-[4- (2-乙氧基苯基）哌畊-1-基]-5-氟-4- (4-甲基哌阱-1- 基）-6-嗎福啉基嘧啶（化合物190) (參照下述式194 )
所得化合物1 9 0之NMR資料如下所示。
• · . (194)
熔點：4 1 - 4 2 °C MS m/z: 4 8 5(M + ) NMR(CDC13) δ: 1.48 (3H, t, J = 6.9Hz), 2.33 (3H, s), ❹ 2.49 (4H, t, J = 4.9Hz),3.10 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.55-3.61 (8H, m), 3.76-3.85 (8H, m), 4.09 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.85-7.00 (4H, m) 5-氟-4-嗎福啉基-2-[4- ( 4-吡啶基甲基）哌阱-1-基]-6-[4-(2,3-茬基）哌畊-1-基]-嘧啶（化合物191) (參照下述式195 ) 所得化合物1 9 1之NMR資料如下所示。 -173- (195) 200946533 ρ
MeMeX^r
熔點：1 2 7 - 1 2 8 °c MS m/z: 546(M + ) NMR(CDC13) δ: 2.25 (3H, s), 2.28 (3H, s), J = 4.8Hz), 2.93 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.53-3 3.68-3.78 ( 1 2H, m), 6.90-6.92 (2H, m), 7.08 7.7Hz), 7.30 (2H, d, J = 5.9Hz), 8.55 (2H, d, J 5-氟-2-[4-( 4-二甲基胺基苄基）哌畊-1-基]-4-嗎 (2,3-茬基）哌畊-1-基]嘧啶（化合物192) (參照下述式196) 所得化合物1 92之NMR資料如下所示。 2.47 (4H, t, .55 (6H, m), (1H, t, J = =5.9Hz) 福琳基-6 _ [ 4 · ^〇r_2
• -(196) 熔點：7 9 - 8 0 °C MS m/z: 5 88(M + ) NMR(CDC13) δ: 2.25 (3H, s)，2.28 (3H, bs), 2.92-2.95 ( 1 0H, m), 3.45 (2H, s), 3.53 4.6Hz), 3.66-3.68 (8 H, m), 3.76 (4H, t, J = 0, 2.44 (4H, (4H, t, J = 4.6Hz), 6.70 -174- 200946533 (2H，d, J = 8.7Hz) 6.91 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.7Hz) 2-[4- ( 4-第三丁氧基羰基胺基苄基）哌阱-1-基]-5-氟-4-嗎福 啉基-6-[4-(2,3-茬基）哌阱-1-基]嘧啶（化合物193) (參照下述式197) 所得化合物193之NMR資料如下所示。
0
^s^NHBoc A
• · -(197) 熔點：1 0 4 - 1 0 5 °C M S m/z : 6 6 0 (M + ) NMR(CDC13) δ: 1.52 (9H, s), 2.25 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.43-2.48 (4H, m), 2.93 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.48 (2H, s), 3.53 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.65-3.67 (8H, m), 3.76 (4H, t, J = ❹ 4.6Hz), 6.43 (1H, bs) 6.91 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.28-7.3 1 (4H, m) 2-[4-( 4-胺基苄基）哌畊-1-基]-5-氟-4-嗎福啉基-6-[4-( 2,3- 茬基）哌阱-1-基]嘧啶（化合物194) (參照下述式198 ) 所得化合物194之NMR資料如下所示。 -175- ...(198) 200946533
熔點：77-7 8°C MS m/z: 5 60(M + ) NMR(CDC13) δ: 2.25 (9H, s), 2.28 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.44 (4H, t, J = 4.8Hz), 2.94 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.43 (2H, s), 3.53 (4H, t, J = 4.5Hz), 3.64-3.68 (8H, m), 3.75 (4H, t, J = 4.5Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.2Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.07-7.1 1 (3H, m) 5-胺基-4- (4-第三丁氧基羰基胺基哌啶-1-基）-2-[2-( 4-甲 氧基苯基）乙烯基〕-6-嗎福啉基嘧啶（化合物195 ) (參照下述式（199)) 所得化合物1 9 5之NMR資料如下所示。 OMe
.••(199) NHBoc NMR(CDC13)5 ： 1.46(9H, s),1.52(2H, m), 1.97(2H, m), 2.90(3H, m), 3.33(2H, m), 3.44(2H, brs), 3.6 2 - 3.8 0 ( 4 H, m), 3.80(7H, m), 6.88(2H, d, J = 8.7Hz), 6.90(1 H, d, J= 1 6.0Hz)7.5 1 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.65(1H, d, J= 1 6.0Hz). 5-胺基-4- ( 4-胺基哌啶-1-基）-2-[2- ( 4- 甲氧基苯基）乙 烯基〕-6-嗎福啉基嘧啶（化合物196) -176- 200946533 (參照下述式（200 )) 所得化合物1 96之NMR資料如下所示。
• · · (200) NMR(CDC13)5 ： 1.52(2H, m), 1.95(2H, m), 2.91(3H, m), 〇 3.32(2H, m), 3.45(2H, brs), 3.60-3.80(4H, m), 3.81(7H, m), 6.90(3H, m), 7.51(2H, d, J = 8.7Hz), 7.65(1H, d, J=16.0Hz). 5-胺基-4- ( 4-第三丁氧基羰基甲基胺基）·2-[2- ( 4-甲氧基 苯基）乙烯基〕-6 -嗎福啉基嘧啶（化合物197) (參照下述式（201 )) 所得化合物1 97之NMR資料如下所示。
OMe
.· -(201) NMR(CDC13)5 ： 1.50(9H, s), 3.19(4H, t, J = 4.7Hz), 3.84(3H, s), 3.86(4H, t, J = 4.7Hz), 4.21(2H, t, J = 5.1Hz), 4.89(1H, t, J = 5.1Hz), 6.87(3H,m), 7.52(2H, d, J = 8.6Hz), 7.67(1H, d, J=1 6.0Hz). 5-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4-[N-甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基）胺基]-6·嗎福啉基嘧啶（化合物198) -177- 200946533 (參照下述式（202 )) 所得化合物198之NMR資料如下所示
• -(202) NMR(CDC13)6： 1.81(2H，m)，2.02(2H，m)，2·37(3Η，s)， 2.83(3H，s)，3·00(2Η，m)，3·33(4Η，t, J = 4.9Hz)，3·45(2Η， brs), 3.60(1H, m), 3.85(3H, s), 3.88(4H, t, J = 4.9Hz), 6.90(3H, m), 7.51(2H, d, J = 8.7Hz), 7.62(1H, d, J=16.0Hz). 5-胺基- 2-[2- ( 4 -甲氧基苯基）乙基〕_4- ( 1-哌畊基）-6-嗎 福啉基嘧啶（化合物199) (參照下述式（203 )) 所得化合物199之NMR資料如下所示。 OMe
〇onXn〇h • · -(203) NMR(CDC13)8 ： 2.99(8H, m), 3.2 1 - 3.2 8 ( 1 OH, m), 3.78(3H, s), 3.82(4H, m), 6 · 8 0 (2 H，d，J = 8 _ 6 H z)，7 · 1 5 (2 H，d， J = 8 · 6Hz) · 5-胺基-4-[4-(羧基甲基）哌畊-1-基]-2-[2 - ( 4-甲氧基苯基）乙 烯基〕-6·嗎福啉基嘧啶（化合物200) (參照下述式（204 )) -178- 200946533 所得化合物200之NMR資料如下所示。 • · ·(204) ❹
NMR(DMSO-d6 ) 5:2.49-2.52 (4H, m), 3.18 (2H, s), 3.43 -3.5 3 (8H, m), 3.60-3.67 (4H, m), 3.78 (3H, s), 6.82 (1H, d, J=1 5.9Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.7 1 (1 H, d, J = 1 5.9Hz). 4 -胺基-2-[2-( 4 -甲氧基苯基）乙嫌基〕-6 -嗎福咐基-5-硝基 嘧啶（化合物201 ) (參照下述式（205 )) 所得化合物2 0 1之NMR資料如下所示。
NMR(CDC13) δ: 3.63 (4Η, t, J = 4.5Hz), 3.81 (4H, t, J = 4.5Hz), 3.84 (3H, s), 6.73 (1H, d, J=1 5.8Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.83 (1H, d, J = 1 5.8 Hz). 4,5-二胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕-6-嗎福啉基嘧 -179- 200946533 啶（化合物2 0 2 ) (參照下述式（206 )) 所得化合物202之NMR資料如下所示。
nh2 ΓΤ λ.. •..(206) NMR ( CDC13) δ: 3.25 (4Η, t, J = 4.6Hz), 3.83 (3H, s), 3.87 (4H, t, J = 4.6Hz), 6.85 (1H, d, J=1 5.8Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.5 1 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.64 (1H, d, J = 15.8Hz). 5-胺基-4-[4 ( 3-胺基丙酶基）峨哄-1-基]-6-嗎福琳基- 2- [2_ (4-甲氧基苯基）乙烯基〕嘧啶（化合物203) (參照下述式（207 )) 所得化合物203之NMR資料如下所示。
NMR ( CDC13 ) 5:3.3 3 -3.47 (8H, m), 3.49-3.54 (8H, m), 3.83 (3H, s), 3.85-4.01 (4H, m), 6.86-6.91 (3H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.6Hz)，7.64 (1H，d，J = 16.1Hz)· -180- 200946533 5-氟- 4-(4-甲基哌畊-1-基）-6-嗎福啉基- 2-[4-(4-吡啶基甲 基）哌畊-1-基]嘧啶（化合物204) (參照下述式（208 )) 所得化合物204之NMR資料如下所示。 ΜβΐίΟ*
• · . (208)
MS 456m/z: (M + ) NMR(CDC13) δ: 2.40 (3H, s), 2.46 (4H, t, J = 4.8Hz), 2.58-2.61 (4H, m) 3.51-3.53 (6H, m)3.65 -3.70 (8H, m), 3.75 (4H, t, J - 4.8Hz), 7.29 (2H, d, J = 5.9Hz), 8.55 (2H, d, J = 5.9Hz). 5-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4-(4-二甲硫基胺 甲醯基哌阱-1-基）-6-嗎福啉基嘧啶（化合物205)
(參照下述式（209 )) 所得化合物20 5之NMR資料如下所示。
• · .(209) NMR(CDC13)6 ： 3.21 (6H, s), 3.33 (4H, t, J = 4.5Hz), 3.39 (4H, t, J = 4.5Hz), 3.58 (4H, t, J = 4.5Hz), 3.83 (3H, s), -181- 200946533 3.87 (4H, t, J = 4.5Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.90 (1H, d, J=16.0Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.64 (1H, d, J=16.〇Hz). 5-胺基-4_胺甲醯基甲基胺基-2-[2- (4-甲氧基苯基）乙嫌基 〕-6-嗎福啉基嘧啶（化合物206) (參照下述式（210)) 所得化合物1〇6之NMR資料如下所示。 OMe
.· .(210) NMR(CDC13)6 ： 3.19(4H, t, J = 4.7Hz), 3.84(3H, s), 3.86(4H, t, J = 4.7Hz), 4.22(2H, t, J = 5 .1 Hz), 6.82-6.93 (3H,m), 7.5l(2H, d, j = 8.6Hz), 7.60(1H, d, J= 1 6.0Hz). 5-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4_嗎福啉基·6_(2-嗎福啉基乙基胺基）嘧啶（化合物2〇7 ) (參照下述式（211 )) 所得化合物1〇7之Nmr資料如下所示。 OMe •(211) 〇〇VN 〜Ο NH^l NMR(CDC13)5 ： -182- 1 ·6ο(6Η, m)j 2.86(2Η, m), 3.20(4Η, m) 200946533 3.45(2Η，brs)，3.85(3Η，s)，3.88(8Η，m)，6·90(3Η，m)， 7.52(2Η, d, J = 8.7Hz), 7.66(1Η, d, J=16.0Hz). 5-胺基-2-[2-( 4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4-( 1-哌畊基）-6-[2- (1-哌阱基）乙基胺基）嘧啶（化合物208) (參照下述式（212)) 所得化合物208之NMR資料如下所示。 OMe
Ο NMR ( CD3〇D ) δ: 2.62(6H, brs), 3.0 5 - 3 .1 0 (2 Η, m), 3.41-3.47 (8Η, m), 3.50(4Η, brs), 3.67(3Η, s), 6.73 (1Η, d, J=16.0Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.46 (1H, d, J=16.0Hz). 5·胺基-4- ( 3-乙氧基羰基硫嗎福啉-4-基）-2-[2- ( 4·甲氧基 苯基）乙烯基〕-6-嗎福啉基嘧啶（化合物209 ) 〇 (參照下述式（213)) 所得化合物209之NMR資料如下所示。 OMe
...(213) NMR(CDC13)8 ： 1.28 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.91-2.98 (2H, m), 3.13-3.22 (4H, m), 3.32 (1H, m), 3.84 (11H, m), 4.25 -183- 200946533 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.89 (3H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.7 1 (1H, d, J=15.8Hz). 5 -胺基-4- 一甲基胺基-2-[2-( 4 -甲氧基本基）乙嫌基〕- 6- ( 1· 哌畊基）嘧啶（化合物210 ) (參照下述式（214)) 所得化合物2 1 0之NMR資料如下所示。 OMe
• . . (214) NMR ( CD3〇D ) 5:2.96 (6H, s), 3.21-3.31 (3H, m), 3.40-3.44 (4H, m), 3.5 5-3.60 (4H, m), 3.80 (3H, s), 6.87 (1H, d, J = 15.8Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.63 (1H, d, J=15.8Hz). 5-胺基-2-[2-( 4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4-(4-甲基哌畊-1-基）-6-(1-哌畊基）嘧啶（化合物211) (參照下述式（215)) 所得化合物2 11之NMR資料如下所示 OMe N^N HNj NH2、N、 • · · (215) NMR( CD3OD)5:2.35 (3H, m), 2.64 (4H, brs), 3.17-3.21 -184- 200946533 (4H, m), 3.30 (3H, brs), 3.31-3.39 (4H, m), 3.5 5-3.70 (4H, m), 3.78 (3H, s), 6.84 (1H, d, J=15.8Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.56 (1H, d, J=15.8Hz). 5-胺基-4-(4-第三丁氧基羰基甲基哌阱-1-基）-2-[2- (4-甲氧 基苯基）乙烯基〕-6-嗎福啉基嘧啶（化合物212) (參照下述式（216)) 所得化合物2 1 2之NMR資料如下所示。
NMR ( CDC13) 6:1.48 (9H, s), 2.77 (4H, brs), 3.20 (2H, s), 3.29-3.32 (4H, m), 3.39-3.42 (6H, m) 3.81 (3H, s), 3.83 -3.86 (4H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.90 (1H, d, J=1 5.8Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.64 (1H, d, J=15.8Hz). O 4-(4-乙醯基哌畊-1-基）-5-胺基-2-[2- ( 4-甲氧基苯基）乙烯 基〕-6-(哌阱-1-基）嘧啶（化合物213 ) (參照下述式（2 1 7 )) 所得化合物2 1 3之NMR資料如下所示。
-185- 200946533 NMR ( CD3〇D ) 5:2.02 (3H, s), 3.12-3.18 (6H, m), 3.20-3.27 (2H, m), 3.29-3.41 (4H, m), 3.45 -3.50 (4H, m), 3.56-3.63 (3 H, m), 3.67 (3H, s), 6.73 (1H, d, J=15.8Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.45 (1H, d, J=1 5.8Hz). 5-胺基-4-(4-二甲基胺磺醯基哌阱-1-基）-2-[2-(4-甲氧基苯基） 乙基]-6-嗎福啉基嘧啶（化合物214) (參照下述式218 ) 所得化合物214之NMR資料如下所示。
...(218) NMR(CDC13) δ: 2.86 (6Η, s), 2.98-3.01 (4H, m), 3.28-3.32 ( 1 2H, m), 3.78 (3H, s), 3.82 (4H, t, J = 4.6Hz), 6.80 (2H, d, J=8.6Hz)，7.14 (2H, d, J = 8.6Hz). 5-胺基-4-(4-二甲基胺磺醯基哌阱-1-基）-2-[2-(4-甲氧基苯基） 乙烯基]-6-嗎福啉基嘧啶（化合物215 ) (參照下述式2 1 9 ) 所得化合物2 1 5之NMR資料如下所示。 -186-
200946533 NMR(CDC13) δ: 2.87 (6H, s), 3.3 5-3.42 ( 1 2H, m), 3.83 (3H, s), 3.86(4H, t, J = 4.5Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.90 (1H, d, J=16.0Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.64 (1H, d, J=1 6.0Hz) 〇 5-氟-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶（化 合物216 ) (參照下述式220 ) 所得化合物2 1 6之NMR資料如下所示。 OMe
NMR( CDC13) δ:3.64(8Η, m), 3.81(8H, m), 3.83(3H, s), 6.78(1H, d, J=16.00Hz), 6.89(2H, d, J = 8.7Hz), 7.50(2H, d, J = 8.7Hz), 7.62(1H, d, J=16.00Hz). 接著，說明爲實證上述之實施例1〜22所說明的化合物 (化合物1〜216)之作用效果用之試驗結果。又，試驗之被 驗化合物編號對應上述實施例1〜22之化合物編號（化合物 1〜216 ) ° -187- 200946533 〈實施例23 > 〔藥理試驗1:抗氧化活性試驗（大鼠腦均質物自動氧化試 驗）〕 (試驗方法） 自7-11週齡的Wistar系雄性大鼠（日本醫科學）或 Sprague-Dawley(IGS)系雄性大鼠（Charlesriver)摘出大 腦，加入生理食鹽液，製作20%的腦均質物。於腦均質物 200μ1、PBS (-) 200μ1及DMSO混和溶解的被驗化合物4μ1 (1〇〇倍稀釋），以160次/分鐘之振盪數，於37°C培育2小 時使過氧化脂質生成。冷卻5分鐘後，經硫巴比士酸 (thiobarbituric acid )法，測定作爲硫巴比士酸反應陽性物 質之生成的過氧化脂質。即，添加8.1%十二基硫酸ΙΟΟμΙ、 調整爲ρΗ3.5的20%乙酸750μ1、0.8%硫巴比士酸750μ1並 煮沸60分鐘，冷卻後，加入蒸餾水500μ1、Ν-丁醇•吡啶（15 : 1 ) 2.5ml並振盪5分鐘後，於3000rpm離心10分鐘分離的 上清液之吸光度於5 3 2nm測定。舉例數爲2例。以各濃度之 吸光度/溶劑對照之吸光度xlOO算出，基於經羅吉特（Logit) 變換算出以過氧化脂質生成抑制效果（IC5G値）作爲抗氧化 活性。 (試驗結果） 上述之化合物（化合物1〜216)顯示強抗氧化活性。結 果之一部份示於下述表中。 •188- 200946533
[表1】化合物之抗氧化活性 化合物 抗氧化活性 (1。50値） 化合物 抗氧化活性 (1C 50 値） \bs^S30 6.84 uM 13.29 uM 化挪57 30.48 uM 化岔物131 7.04 uM 化^63 0.81 μΜ 化岔物133 1.04 μΜ 0.82 uM 化合物13έ 1.69 uM lb-S^I69 1.26 uM 圯舍物139 0.11 uM TE1W7S 0.69 uM 化合物140 0.55 uM 化Ή·物7 5 0.67 uM 化岔物146 1.91 uM 化合物81 2.22 uM 化岔物149 9.75 μΜ 化挪8 2 9.2 uM 化含物151 8.41 uM 5.78 uM 化兮物1 70 3.10 uM 3.48 uM 化岔物1 73 2.08 uM 化百T2J91 5.88 uM 化岔物175 2.08 uM ?已合物94 15.97 μΜ 化合物1 76 2.16 μΜ 化^99 7.51 uM 化岔物196 2.73 uM 化苜物105 2.77 uM 化合杨19》 0.99 uM 化台物1 10 3.02 uM 化1物1198 1.04 uM 1CMI1 21 5.05 uM 化含物199 8.12 uM 化22 5.48 uM 化岔物216 0.86 uM 〈實施例24 > 〔藥理試驗2:對由於過氧化氫的腦細胞傷害之抑制作用〕 (試驗方法） (1 )星狀細胞之培養 自出生後1-2曰齡之Wistar系大鼠（Charlesriver)或 Sprague-Dawley(IGS)系大鼠（Charlesriver)取出腦，冰 冷下將含海馬的大腦皮質區切出》將此大腦皮質細切後，使 於含DNasel ( 3 0U/ml)的木瓜酵素溶液（9U/ml)中3 7°C15 分鐘處理的細胞分散。再者，施予經由吸液管吸取之機械性 分散處理後，通過孔徑70 μιη之細胞篩子（Cell strainer)獲 得細胞懸浮液。每一個150mm組織培養用盤（岩城硝子） 撒1.4個分之來自大腦的細胞，使用含10%非活化牛胎兒血 清（JRH)的 D-MEM 培養基（Ivitrogen)，於 37°C、5%C02 -189- 200946533 中進行初代培養。自培養開始1日後除去非附著性細胞後， 經再繼續4-5日培養獲得初代培養星狀細胞。初代培養星狀 細胞經胰蛋白酶（trypsin)處理而分散，懸浮於冷凍保存溶 液中冷凍保存。 (2)星狀細胞-神經細胞共培養 將冷凍保存的初代培養星狀細胞融解後，撒於組織培養 用盤（岩城硝子），使用含10%非活化牛胎兒血清的D-MEM 培養基進行7日之二次培養，製作融合的星狀細胞層。與星 狀細胞層之共培養所用的神經細胞係得自大鼠胎兒大腦。 即，自胎齡 18.5日之 Wistar系大鼠（Charlesriver)或 Sprague-Dawley(IGS)系大鼠（Charlesriver)取出腦，冰 冷下將含海馬的大腦皮質區切出。將此大腦皮質細切後，使 於含DNaseI(30U/ml)的木瓜酵素溶液（9U/ml)中37°C15 分鐘處理的細胞分散。再者，施予經由吸液管吸取之機械性 分散處理後，通過孔徑70 μπι之細胞篩子獲得細胞懸浮液。 將此細胞懸浮液以1.3x1 05細胞/cm2之密度撒於星狀細胞層 上，使用含10%非活化牛胎兒血清與5%牛血清（Ivitrogen) 的D-MEM/F-12培養基（Ivitrogen )進行共培養。自共培養 開始2日後之細胞，以ΙΟμΜ之胞嘧啶阿拉伯糖核（Cytosine arabinoside)處理24小時而抑制微膠細胞（microglia)等 之過剩的細胞增殖。將共培養開始8-9日後之細胞供作試 驗。又，使用一部份細胞，經由星狀細胞辨識抗體 (anti-GFAP)與神經細胞辨識抗體（anti-MAP2)進行免疫 螢光染色及核染色，確認本培養系爲星狀細胞與神經細胞之 -190- 200946533 共培養系。 (3)來自過氧化氫之細胞傷害之誘導與來自化合物的抑制 作用 將於96孔盤培養的星狀細胞-神經細胞共培養用於試 驗。同時添加規定濃度之被驗物質與過氧化氫（250μΜ)於 各孔之細胞培養基中後，繼續培養，處置24小時後進行解 析。使用 LDH細胞毒性偵測套組（LDH Cytotoxicity Detection Kit) (Takara Bio)，依所附說明書實施解析，評 〇 價經由於氧化氫的共培養系全體之傷害與被驗物質之保護 作用（EC5〇値）。又，於神經細胞之細胞體及神經突起進行 顯微鏡觀察，評價神經保護作用。 (試驗結果） 經過氧化氫處置，神經細胞被誘導而細胞死亡，再者星 狀細胞亦發生傷害或細胞死亡。上述之化合物（化合物1〜 216)於低濃度域抑制此系全體中尤其是星狀細胞產生的傷 害，於較高濃度域不僅抑制星狀細胞甚至亦抑制神經細胞所 G 生的傷害。結果之一部份示於表2、表3。 -191- 200946533 【表2】 對過氧化氫之腦細胞傷害的化合物之保護作用 (LDH試驗）
化合物 對共培養系全體之 細胞傷害的50¾抑 制濃度（ECW直） 化合物 對共培養系全體之 細脾傷害的50¾抑 制(巳。5〇値） 化台物2 18.40 μΜ 化台栩139 1.15 μΜ -匕合物6 8.24 υ Μ 匕合物1 40 5.15 uM 匕合物30 3.01 uM ‘匕合物145 0.67 uM 匕合物52 3.16uM ‘匕合物1 46 0.96 uM -匕合物56 2.95 uM ‘匕合物1 49 Q42 uM .匕合物57 5.12uM 化合物1 5Ί Q98 uM -匕合物61 6.45 uM -匕合物1 53 0.45 liM ‘匕合物63 8.30 uM -匕合物1 55 0.32 gM -匕合物66 2.86 uM ‘匕合物1 58 0.16 uM -匕合物67 1.78uM ‘匕合物1 60 1.0Θ uM -匕合物68 0.86 uM ‘匕合物1 67 0.28 uM 匕合物69 0.29 uM -匕合物1 68 Q31 uM 化合物71 1.96μΜ 化吾物170 0.99 μΜ .匕合物7 3 1Q62 uM ‘匕合物1 7Ί 0.49 uM -匕合物75 9.46 uM ‘匕合物1 73 4.72 uM ‘匕合物7 8 9.75 uM '匕合物1 74 3.11 uM -匕合物81 0.82 uM 匕合物1 75 3.24 uM -匕合物82 0.60 uM -匕合物17 6 2.74 uM 士牟物87 0.68 uM ‘匕合物1 78 0.48 uM ‘匕圣物89 0.53 uM -匕合物17 9 0.34 μΜ ‘匕合物91 0.88 uM ‘匕令物1 87 0.33 uM 匕合物94 0.68 uM 化荅物1 90 Q34 uM 化合物99 0.40 gM ‘匕合物1 91 0.73 uM 化令物1 05 0.29 uM ，匕神192 Q30 ljM 化吾物11 0 0.33 μ M 化吾fell 96 3.78 μΜ -匕令物11 5 0.63 uM ‘匕合物197 Q55 uM 化圣物1 21 0.32 uM ‘匕合物1 98 3.74 uM -匕合物1 22 0.29 uM 匕合物1 99 3.05 uM 匕合物1 23 2.98 uM ‘匕合物206 4.85 uM -匕合物1 25 0.56 uM ‘匕合物207 5.80 uM ‘匕令物1 26 0.80 uM ‘匕合物209 1.48 uM 匕吾物1 28 0.30 uM -匕合物21 ◦ 4.07 uM -匕合物1 3Ί 8.99 uM -匕合物21 4 2.26 uM -匕合物1 33 2.00 μΜ -匕物 21 5 1.61 uM 0.73 uM Q73 uM -192- 200946533 【表3】對過氧化氫之腦細胞傷害的化合物之保護作用（神 經細胞保護作用）
化合物 神經細舰亡 芫全抑制漉度 化合物 相睡細贼亡 芫全抑制滴度 ^0ιM 49 10uM 物 52 30 uM 化含协Π 53 3 uM 10uM 仆含物1 55 3 uM \ί·^ψ57 30 uM ίΕ合物1 58 1 uM 化合！bl61 10 uM 仆含物1 60 3 uM 化合物63 30 uM #含物1 68 3uM 仆吾!bl66 30 uM ί}·：合物1 70 3 uM 化钟69 3 uM 化合物1 73 30 uM 30 uM 仆含物1 74 10uM 仆含协181 3 uM 仆合协Π 75 10uM 仆含物82 3 uM 化含梓1176 10uM 化荅物87 3 uM 78 3 uM 仆含物89 3 uM 仆含挣1 79 3 uM 略物91 10 uM 1 uM ihAfil94 3 uM 9〇 3 uM 化合物99 1 uM 92 1 uM 〇5 1 uM 化圣物1 96 10uM :合 #111 0 1 uM 仆含物1 97 3 uM 21 1 uM ί卜合物1 98 10 uM 化合物1 22 1 uM 99 10 uM 仆含物1 23 10uM 化圣!^1206 10 uM 仆含物1 28 3 uM 仆合物207 10 uM 仆含物1 31 1 0 uM 仆合物209 10uM 化合物1 33 30 uM 化含物21 0 10 uM 仆合做1 36 3 uM 仆合物214 10uM 仆合!咖1 39 3liM 仆合物21 5 10uM 化合物140 10uM 仆会协PI _3 uM iR吾铷146 3 uM 〈實施例2 5 > 藥理試驗3:對麩胺酸之神經細胞的傷害與化合物之抑制作 用 (試驗方法） 麩胺酸之細胞死亡之誘導與經化合物之抑制作用 以相同於實施例24之（1)及（2)之方式進行細胞培 養，將24孔盤培養的星狀細胞·神經細胞共培養用於試驗。 將規定濃度之被驗物質添加於各孔細胞培養基中進行1小時 之前處置後，於被驗物質存在下添加麩胺酸（0.5mM)繼續 -193- 200946533 培養，自麩胺酸處置48小時後進行解析。進行顯微鏡觀察 後，使用LDH細胞毒性偵測套組’依添附的說明書實施解 析，評價由於麩胺酸之共培養系全體之傷害與被驗物質之保 護作用。 (試驗結果） 進行顯微鏡觀察的結果，本試驗所使用的濃度之麩胺酸 (0.5mM)會造成約半數神經細胞細胞死亡，星狀細胞全部 未遭受傷害。因此，使用LDH細胞毒性偵測套組所得試驗 結果可定義爲顯示全部爲神經細胞所生的傷害。如第1圖及 第2圖所示，上述之化合物（化合物1〜2 1 6 )完全地抑制神 經細胞死亡。 〈實施例2 6 > 〔藥理試驗4:對由於暫時性腦缺血而梗塞巢形成的抑制作 用〕 (試驗方法） (1)大鼠暫時性局部腦缺血模式（中大腦動脈90分鐘閉塞 -再灌流模式） 230-340g 之 Sprague-Dawley ( IGS )系雄性大鼠 (Charlesriver)以戊巴比妥（pentobarbital)麻醉，將 Fr3.5 SAFEED feeding tube( Terumo)插入左側頸靜脈而設置靜注 用插管。翌日，三氟溴氯乙烷（Halothane )吸入麻醉下將頸 部正中切開後，於右側內頸勸脈及總頸動脈留置微囊泡團 (microvesicular clump)( F.T.F.)。自右側外頸動脈切開部， 將先端以火使成九狀而以0.1 %聚-L·離胺酸包衣的3-0大小 -194- 200946533 的尼龍單絲（秋山製作所）插入內頸動脈後，除去右側內頸 動脈之團塊’直到尼龍單絲之先端有輕微抵抗感再插入絲而 將右側中大腦動脈起始部閉塞。閉塞後，除去總頸動脈之團 塊縫合手術區’使動物覺醒。右側中大腦動脈閉塞90分鐘 後，三氟溴氯乙烷再麻醉下抽出尼龍單絲而進行再灌流，縫 合手術區，使動物覺醒。再灌流24小時後摘出大腦，使用 腦組織切片機（brain Slicer)(室町機械）自前頭葉極的6mm 位置處製作厚度2mm之薄片標本，以1.5%之2,3,5-鹽酸三 ❹ 氯四唑鑰（TCC)溶液染色（38°c、10分鐘），以10%福馬 林溶液固定。經染色·固定的標本以數位相機拍攝，使用 Adobe PhotoshopR( Adobe Systems)算出畫像之腦梗塞比率 (腦梗塞巢像素數/右大腦半球像素數X 1 〇〇 )，作爲右腦之腦 梗塞率。 (2)大鼠暫時性局部腦缺血模式（中大腦動脈180分鐘閉 塞-再灌流模式） 中大腦動脈180分鐘閉塞-再灌流模式爲右側中大腦動 • 脈閉塞180分鐘後，於三氟溴氯乙烷再麻醉下抽出尼龍單絲 而進行再灌流，縫合手術區，使動物覺醒。中大腦動脈閉塞 24 小時後，基於 Bederson 之變法[S.G. Sydserff et al. British J. Pharmacol. 135，（ 2002 )〕進行神經症狀計分。分數係進 行左側前肢麻痺、左側回轉運動、左側傾斜姿勢、左側後肢 痛覺-屈肌反射減弱4個項目之0、1、2分級，將各項目之 分數相加者。記分後，摘出大腦’使用腦組織切片機（室町 機械）製作由前頭葉極2mm至1 0mm之位置的厚度2mm薄 -195- 200946533 片標本，以1.5%之2，3,5-鹽酸三氯四唑鑰（TCC)溶液染色 (381、10分鐘），以10%福馬林溶液固定。經染色•固定 的標本以數位相機拍照，使用 Adobe PhotoshopR( Adobe Systems)算出畫像之腦梗塞比率（腦梗塞巢像素數/右大腦 半球像素數xlOO)，以此作爲右腦之腦梗塞率。 (3)被驗化合物之調整與投與 於中大腦動脈90分鐘閉塞-再灌流模式，溶解被驗化合 物於0.0 6N HC1/生理食鹽水（化合物131爲0.2N HC1/生理 食鹽水）爲最終濃度，將3mg/kg (化合物13 1爲lmg/kg) 作而於中大腦動脈閉塞1分鐘前、再灌流後立即、再灌流90 分鐘後靜脈內投與。於中大腦動脈180分鐘閉塞·再灌流模 式，溶解被驗物質於0.2N HC1/生理食鹽水爲最終濃度，將 lmg/kg於再灌流1分鐘前、再灌流90分鐘後及180分鐘後 靜脈內投與。 (試驗結果） 如第3圖所示，上述化合物（化合物1〜216)有意義地 抑制經由暫時性局部腦缺血的梗塞巢之形成。又如第4圖及 第5圖所示，即使於更嚴重的中大腦動脈180分閉塞-再灌 流模式，有意義地抑制腦梗塞巢之形成（第4圖），且改善 神經症狀（第5圖）。由此可知，上述之化合物（化合物1 〜2 1 6 )可抑制由暫時性腦缺血的梗塞巢之形成，改善神經 症狀。又，血流再開時，有招致腦損傷增惡結果的情形，但 經由以上述化合物（化合物1〜2 1 6 )處理，可減輕伴隨血流 再開的風險。 -196- 200946533 〈實施例27 > 〔藥理試驗5:對由腦血管永久閉塞的梗塞巢形成的抑制作 用〕 (試驗方法） (1) 由微球體（microshere)塞检的腦血管永久閉塞腦梗塞 模式之製作 將2 00-300g之Wistar系雄性大鼠（日本醫科學）以戊 巴比妥麻醉，於左側頸靜脈插入Fr 3.5 SAFE ED feeding tube 〇 ( Terumo )而設置靜注用插管。翌日，以三氟溴氯乙烷麻醉 此大鼠，將保溫板固定於背位。頸部正中切開後，剝離右側 之外頸動脈及翼突口蓋動脈後，將此等暫時性結紮，於右總 頸動脈刺入帶有25G針的聚乙烯管。經此管於右內頸動脈內 注入於混有肝素之20%葡聚糖（dextran) 40 (東京化成） 溶液懸浮的直徑 50μιη之微^體（PerkinElmer) 3000個 /0.15ml/隻後，右總頸動脈之針抽出部以Aron Alpha修復， 使暫時性結紮的血管再開通，縫合手術區。微球體注入之24 © 小時後觀察神經症狀後，摘出腦經由TTC染色可以求得右腦 之腦梗塞率。 (2) 藥物投與 被驗化合物溶解於〇·〇6Ν HC1/生理食鹽水爲最終濃 度，微球體注入之l〇min、90min及180min後將化合物131 以lmg/kg、其他化合物爲各3mg/kg靜脈注射至靜脈插管。 (3 )神經學的評價 神經症狀依據使用微球體誘發腦梗塞模式的方法 -197- 200946533 [Takeo S et al· Stroke 23,62-68，（1 992)〕’ 選擇寡動、斜傾姿 勢及歩行時一方向回旋之3個項目，視重症度將各項目計分 爲〇、1、2之3階段化。即，各個體之症狀爲寡動〇:無；1: 一觸碰就動；2:即使觸碰亦未動；斜傾姿勢爲〇:無；1: 由頭部至前足斜傾；2:身體全體斜傾；歩行時一方向回旋 爲〇··無，1:回旋與直進兩者，2:僅回旋，以3項目之合 計分數表示。 (4 )腦梗塞率之測定 腦梗塞率係自摘出的腦之前頭葉極使用腦組織切片機 (室町機械）切出6、8及l〇mm之部分成爲薄片，於個別 部分於1.5%TTC，37°C使反應lOmin，染色分別健康部分之 紅色與壞死部分之白色。此等薄片以10%福馬林溶液固定 後，以數位相機拍照，使用 Adobe PhotoshopR(Adobe Systems)求得畫像之腦梗塞比率（腦梗塞巢像素數/右大腦 半球像素數xl 〇〇)的3片薄片之梗塞率之平均値作爲右腦之 梗塞率。 (試驗結果） 如第6圖所示，上述之化合物（化合物1〜216)有意義 地抑制經腦血管永久閉塞的梗塞巢之形成。由此可知，上述 之化合物（化合物1〜216)即使於不適用於腦梗塞後引起自 然血流再開通的血栓溶解劑的腦梗塞之症例，可抑制腦損傷 之擴大。再者，如第7圖所示，上述之化合物（化合物1〜 216)改善神經症狀。由此可知，上述之化合物（化合物1 〜216)具有抑制腦梗塞之後遺症發生的作用。 -198- 200946533 〔總括〕 由上述實驗例亦確認上述化合物（例如，化合物1〜2 1 6 ) 具有強抗氧化活性，且不論是末梢組織.中樞組織，作爲各 式各樣疾病之細胞保護劑爲有效者。又上述之化合物（例 如，化合物1〜2 1 6 )亦被確認抑制經過氧化氫的腦細胞傷害 或抑制經麩胺酸的神經細胞障礙。由此可知上述之化合物 (例如，化合物1〜2 1 6 )作爲所謂缺血性腦疾病、神經變性 疾病、神經精神疾病之神經疾病之優異的預防治療藥、及/ 〇 或缺血性腦疾病或神經變性疾病等之神經疾病伴隨的腦細 胞死亡之優異抑制劑，尤其作爲經由暫時性腦缺血或腦血管 永久閉塞的缺血性腦疾病之優異預防治療藥爲有效的。 以上之實施例係本發明基於實施例爲例示性說明者，可 有各種變形例，又，其之變形例亦爲本項技術領域者理解本 發明之範圍。例如，只不過使用於上述之實施例確認試驗結 果的化合物之一部份具體地說明，使用上述之實施例的化合 物以外之化合物亦產生同樣的效果，而使用如此的化合物， ® 亦包含於本發明之技術的範圍。又，亦可用於實施例所使用 的疾病（模式）以外之疾病，且其包含於本發明之技術的範 圍。 以上，經由實施發明用之形態之記載所說明的各種形態 並未限定本發明，其係意圖作爲例示而被揭示。本發明之技 術範圍係依申請專利範圍記載而定義，本項技術領域者由申 請專利範圍記載的發明技術範圍可作各種設計的變更。 本說明書所引用的專利、專利申請案、及出版物之揭示 -199- 200946533 內容全部經由參照而被援用於本說明書。 【圖式簡單說明】 第1圖係爲說明經由麩胺酸的神經細胞之傷害與化合物 之保護作用之顯微鏡照片。 第2圖係爲說明經由麩胺酸的神經細胞之傷害與化合物 之保護作用之圖表。 第3圖係爲說明對由暫時性腦缺血（中大腦動脈90分 鐘閉塞-再灌流模式）之梗塞巢之化合物之效果（腦梗塞率） 之圖表。 第4圖係爲說明對由暫時性腦缺血（中大腦動脈180分 鐘閉塞-再灌流模式）之梗塞巢形成之化合物之效果（腦梗 塞率）之圖表。 第5圖係爲說明對由暫時性腦缺血（中大腦動脈180分 鐘閉塞-再灌流模式）之梗塞巢形成之化合物之效果（神經 症狀）之圖表。 第6圖係爲說明對由腦血管永久閉塞之梗塞巢形成之化 合物之效果（腦梗塞率）用之圖表。 第7圖係爲說明對由腦血管永久閉塞之梗塞巢形成之化 合物之效果（神經症狀）之圖表。 【主要元件符號說明】 無。 -200-

Claims (1)

  1. 200946533 七、申請專利範圍： 1·-*種式（la)所代表之化合物、或其製藥上容許的鹽、溶 劑化物、水合物或前藥，
    • · · (la) [上式中’ Rl、R2、及R3各自獨立選自式（2a) 〇 ,r5
    Ar (2a) [上式中，m爲〇或l，n爲1、2或3; ❹ Rs代表-η、羧基、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基羰基、 (C1_C6)烷氧基羰基甲基、胺基（C1-C6)院基（該胺基 可經1或2個之（C1-C6)烷基或經1個之（C1-C6)烷氧 基擬基取代，又，碳鏈中可含有羰基）、哌畊基（C1-C6) 烷基、（C1-C6)烷氧基羰基哌畊基（C1-C6)烷基、嗎福 啉基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷基哌啶、（C2-C6)烯基、 (C2-C6)炔基、或苯基，該苯基可進一步經1或2個之 R6取代； R6 代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、（C1-C6)烷基、（C1-C6) 烷基胺基、二（C1-C6)烷基胺基、（C1-C6)烷氧基、（CM-C6) 烷硫基、（CM-C6)醯基、吡咯啶基、N-哌啶基、哌阱基、 (C1-C6)烷氧基羰基、（C1-C6)烷氧基羰基胺基、苯基、 苄基、苯基（C1-C6)烷氧基、硝基、胺基或羥基； Ar代表可經1或2個之R6取代之苯基、苄基、吡啶基、 -201- 200946533 嘧啶基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、苯并噻哩基、 噻二唑基、咪唑基、四嗖基或嗒哄基；或可經1或2個之 R6取代之2個以上苯基、苄基、吡啶基、嘧陡基 '噻吩基、 吡咯基、唾啉基、噻唑基、苯并噻唑基、噻二哩基、咪哩 基、四唑基或嗒畊基縮環的稠合環基； 〇1爲氧原子、硫原子、或經R7取代的碳原子或氮原子； 再者，經R7取代的碳原子之場合，該碳原子與鄰接的碳原 子之間可形成不飽和鍵； R7代表-H、（C1-C6)烷基、胺基（C1-C6)烷基（碳鏈 〇 中可含有羰基）、（C1-C6)烷基胺基羰基、（C1-C6)烷基 胺基硫羰基、二（C1-C6)烷基胺基胺磺醯基、（C1-C6) 烷氧基羰基、（C卜C6)烷氧基羰基（C1-C6)烷基、羧基 (C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基簾基胺基、（C1-C6)烷 氧基羰基胺基（C1-C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6) 炔基、（C3-C6)環烷基、（C1-C6)醯基、硝基、氰基、羥 基或胺基；或可經R6取代之苯基、节基、耻陡基、啦陡甲 基、喃D定基、喹啉基、噻哩基、苯并噻哩基、噻二哩基、 ◎ 咪唑基、四唑基或嗒畊基〕； 或Ri、R·2、及R3之任一者爲經1或2個之Rs取代的胺 基、或苯基（C1-C6)院基，其他二個爲獨立選自前述式 (2a ); R4 代表-F、-Cl、-Br、-1、甲醯基、苯基、或（C1_C6) 烷氧基，該苯基可經1或2個之Re取代； 惟，R丨、R·2、或R3之任一者爲苯基（C1_C6)烷基或式 -202- 200946533
    R4 爲-F、-Cl、-Br、-1、甲醯基、硝基、苯基、（C1_C6) 院基、（C1-C6)烷氧基 '苯基（ci-C6)烷基、胺基、乙 酸基胺基、（C1-C6)烷基胺基、二（ci_C6)烷基胺基或 氰基，該苯基可經1或2個之116取代〕。 Ο 2.如申請專利範圍第1項之化合物、或其製藥上容許的鹽、 溶劑化物、水合物或前藥，其中、r2、及r3之任一者 爲式（5 ): r5
    [上式中’ 01爲氧原子、硫原子’或經。取代的碳原子或 氮原子；又’於經R7取代的碳原子時，該碳原子可與鄰接 的碳原子之間形成不飽和鍵； R7代表-H、（C1-C6)烷基、胺基（C1_C6)烷基（碳鏈中 可含有羰基）、（C1-C6)烷基胺基羰基、（C1-C6)烷基胺 基硫幾基、二（C1-C6)烷基胺基胺磺醯基、（C1-C6)烷 氧基羰基、（C1-C6)烷氧基羰基（Ci-C6)烷基、羧基（C1-C6) 焼基、（C1-C6)烷氧基羰基胺基、（C1_C6)烷氧基羰基胺 基（C1-C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C3-C6) 環院基、（C1-C6)醯基、硝基、氰基、羥基或胺基；或可 -203- 200946533 經R6取代之苯基、苄基、吡啶基、吡啶甲基、嘧啶基、喹 啉基、噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、咪唑基、四唑基 或嗒畊基〕。 3.如申請專利範圍第1或2項之化合物、或其製藥上容許的 鹽、溶劑化物、水合物或前藥，其中〜及！^爲式（5): r5
    [上式中，01爲氧原子、硫原子、或經^取代的碳原子或 氮原子；又於經R7取代的碳原子時，該碳原子可與鄰接的 碳原子之間形成不飽和鍵； R7代表-H、（C1-C6)烷基、胺基（C1-C6)烷基（碳鏈中 可含有羰基）、（C1-C6)烷基胺基羰基、（C1-C6)烷基胺 基硫羰基、二（C1-C6)烷基胺基胺磺醯基、（C1-C6)烷 氧基羰基、（C1-C6)烷氧基羰基（C1-C6)烷基、羧基（C1-C6) 院基、（C1-C6)烷氧基羰基胺基、（C1-C6)烷氧基羰基胺 基（C1-C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C3-C6) 環烷基、（C1-C6)醯基、硝基、氰基、羥基或胺基；或可 經Re取代之苯基、苄基、吡啶基、耻啶甲基、嘧啶基、喹 啉基、噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、咪唑基、四唑基 或嗒阱基〕。 4.如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物、或其製藥 上容許的鹽、溶劑化物、水合物或前藥，其中Ri爲式（4):
    Ar • ·(4) -204- 200946533 [上式中，η爲1、2或3; R5代表-Η、羧基、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基羰基、 (C1-C6)烷氧基羰基甲基、胺基（C1-C6)烷基（該胺基 爲可經1或2個之（C1-C6)烷基取代或可經1個之（C1-C6) 烷氧基羰基取代，又，碳鏈中可含有羰基）、哌畊基（C1_C6) 烷基、（C1-C6)烷氧基羰基哌阱基（C1-C6)烷基、嗎福 啉基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷基哌啶、（C2-C6)烯基、 (C2-C6 )炔基或苯基，該苯基可進一步經1或2個之R6 ❹ 取代， R6 代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、（C1-C6)烷基、（C1-C6) 烷基胺基、二（C1-C6)烷基胺基、（C1-C6)烷氧基、（C1-C6) 烷硫基、（C1-C6)醯基、吡咯啶基、N-哌啶基、哌畊基、 (C1-C6)烷氧基羰基、（C1-C6)烷氧基羰基胺基、苯基、 苄基、苯基（C1-C6)烷氧基、硝基、胺基或羥基； Ar代表可經1或2個之R6取代之苯基、苄基、吡啶基、 嘧啶基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、苯并噻唑基、 © 噻二唑基、咪唑基、四唑基或嗒阱基；或可經1或2個之 R6取代之2個以上苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、 吡咯基、喹啉基、噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、咪唑 基、四唑基或嗒阱基縮環的稠合環基〕。 5.如申請專利範圍第1項之化合物、或其製藥上容許的鹽、 溶劑化物、水合物或前藥，該化合物爲： 4,6-二嗎福啉基-5·苯基-2- (4-苯基哌哄·丨-基）嘧啶； 2,4-二嗎福啉基-5-苯基-6- ( 4-苯基哌阱·丨-基）嘧啶； -205- 200946533 5-甲氧基-2，4-二嗎福啉基-6- (4-苯基哌畊-1-基）嘧啶； 5-乙醯基胺基-2-[2-( 4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4,6-二嗎福 啉基嘧啶； 5-氟-4,6-二嗎福啉基-2- (4-苯基哌畊-1-基）嘧啶； 5- 氟-2，4-二嗎福啉基-6- (4-苯基哌阱-1-基）嘧啶； 6- 二甲基胺基-5-氟-4-嗎福啉基-2· ( 4-苯基哌畊-1-基）嘧 啶； 2-二甲基胺基-5-氟-6-嗎福啉基-4- ( 4-苯基哌阱-1-基）嘧 啶； 4- (4-苄基哌啶-1-基）-2-二甲基胺基-5-氟-6-嗎福啉基嘧 啶； 5- 氟-4-( 3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-2,6-二嗎福啉基嘧啶； 4- (N-乙基-N-苯基胺基）-5-氟-2,6-二嗎福啉基嘧啶； 5- 氟-2·(異吲哚啉-2·基）-4,6-二嗎福啉基嘧啶； 2- (4-苄基哌阱-1-基）-5-氟-4,6-二嗎福啉基嘧啶； 2-二甲基胺基-5-氟-6-嗎福啉基-4-[4-(吡啶-2-基）哌阱-1-基]嘧啶； 5-氟-4,6-二嗎福啉基-2-[4-(嘧啶-2-基）哌阱-1-基]嘧啶； 5-氟-4,6-二嗎福啉基-2- ( 3-苯基哌哄-1-基）嘧啶； 5-氟-2，4-二嗎福啉基-6- (3-苯基哌畊-1-基）嘧啶； 5 -氣-2,4 - 一嗎福琳基-6- [4-( 4 -硝基苯基）峨哄-1-基]喃陡； 5-氟-2-[4-(4-氟苯基）哌畊-1-基]-4,6-二嗎福啉基-嘧啶； 5-氟-4-[4-(4-氟苯基）哌阱-1-基]-2,6-二嗎福啉基嘧啶； 5-氟-2-[4-( 4-甲基苯基）哌阱-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶； -206- 200946533 5-氟-4-[4-( 4-甲基苯基）哌阱-1-基]-2,6-二嗎福啉基嘧啶； 2-[4- ( 4-乙醯基苯基）哌阱-1-基]-5-氟- 4,6-二嗎福啉基嘧 啶； 4- [4-( 4-乙醯基苯基）哌阱-1-基]-5-氟-2,6-二嗎福啉基嘧 啶； 2-[4- (2-氯苯基）哌阱-1-基]-5-氟-4,6-二嗎福啉基嘧啶； 2-[4- (2-乙氧基苯基）哌阱-1-基]-5-氟-4,6-二嗎福啉基嘧 啶； ❹ 5-氟-2-[4-( 2-甲基苯基）哌阱-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶； 5 -氣-4,6 - 一·嗎福琳基- 2- [4- ( 2,3 -在基）峨哄-1-基]; 5- 氟- 2-[4-(2-氟苯基）哌阱-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶； 5-氣-2-[4-(4-經基苯基）峨哄-1-基]-4,6 -—嗎福琳基喃陡， 5- 氟-2-[4- (2-甲氧基苯基）哌阱-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧 啶； 2-[4-(4-氯苯基）哌畊-1-基]-5-氟- 4,6-二嗎福啉基嘧啶； 6- [4-( 2-氯苯基）哌畊-1-基]-2-二甲基胺基-5-氟-4-嗎福啉 © 基嘧啶； 2-二甲基胺基-5-氟-4-[4- (2-甲氧基苯基）哌阱-1-基]-6- 嗎福啉基嘧啶； 2-二甲基胺基-5-氟-4-[4-( 2-氟苯基）哌阱-1-基]-6-嗎福啉 基嘧啶； 4-[4-( 2-氯苯基）哌畊-1-基]-2-二甲基胺基-5-氟-6-嗎福啉 基嘧啶； 2-( 4-氰基-4-苯基哌啶-1-基）-5-氟-4,6-二嗎福啉基嘧啶； -207- 200946533 4-( 4 -氛基-4 -苯基峨陡-1-基）-5 -氣-2,6 - 一嗎福琳基喃陡； 5 -氣- 2- ( 4 -經基-4-苯基峨陡-1-基）-4,6 - __嗎福琳基喃陡； 5 -氣- 4- ( 4 -經基-4-本基峨陡-1-基）-2,6 -—嗎福琳基喃陡； 2- ( 4-乙醯基-4-苯基哌啶-1-基）-5-氟-4,6-二嗎福啉基嘧 啶； 4- ( 4 -乙酿基-4-苯基峨陡-1-基）-5 -氣-2,6 - 一嗎福琳基喃 啶； 5·氟- 4,6-二嗎福啉基-2-[4-苯基（1,2,5,6-四氫吡啶基）〕嘧 啶； 5- 氟-2,4-二嗎福啉基- 6-[4-苯基（1，2,5,6-四氫吡啶基）〕嘧 啶； 5-氟-4,6-二嗎福啉基-2-(1，2,3,4-四氫-211-異唾啉-2-基） 嘧啶； 2- (4-環己基哌畊-1-基）-5-氟-4,6-二嗎福啉基嘧啶； 4- (4-環己基哌畊-1-基）-5-氟-2,6-二嗎福啉基嘧啶； 5_氟-4-[4-(2-氟苯基）哌阱-1-基]-6-嗎福啉基- 2-(4-苯基 哌畊-1 -基）嘧啶； 2.4- 雙[4-( 2 -氣苯基）峨啡-1-基]-5-氣-6-嗎福琳基喷陡， 5- 氟- 2-[4-(2-氟苯基）哌哄-1-基]-4-[4-(2-甲基苯基）哌 哄-1-基]-6 -嗎福琳基喃陡， 5-氟-6-嗎福啉基-4- ( 4-苯基哌阱-1-基）-2-[4- ( 2-甲基苯 基哌畊-1 -基]嘧啶； 2.4- 雙[4-( 2-甲基苯基）哌阱-1-基]-5-氟-6-嗎福啉基嘧啶； 5 -氯-4,6 -二嗎福啉基-2- (4 -苯基哌阱-1-基）嘧啶； -208- 200946533 5-胺基-2-[2- ( 4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4，6-二嗎福啉基嘧 啶； 5-胺基-4,6-二嗎福啉基-2-[2-(2-噻吩基）乙烯基〕嘧啶； 5-胺基-2-[2-(4-甲基噻吩并[l，2-b〕吡咯·5-基）乙烯基〕 -4,6-二嗎福啉基嘧啶； 5-胺基-4,6-二嗎福啉基- 2·[2-(吡啶-4-基）乙烯基〕嘧啶； 5-胺基-2-[2-( 4-氟苯基）乙烯基〕-4,6·二嗎福啉基嘧啶； 5-胺基-4,6-二嗎福啉基-2-[2- ( 4-哌啶-1-基苯基）乙烯基 〇 〕嘧啶； 5-胺基-2-[2-( 2-甲基苯基）乙烯基〕-4,6-二嗎福啉基嘧啶； 5-胺基-4-二甲基胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕-6_ 嗎福啉基嘧啶； 5-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4-甲基胺基-6-嗎 福啉基嘧啶； 5 -甲醯基-4,6 -二嗎福啉基-2- ( 4 -苯基哌啡-1-基）嚼陡； 5-胺基-2-[4-( 4-二乙基胺基苯基）丁烷-1，3_二烯基〕_46_ © 二嗎福啉基嘧啶； 5-胺基-2-[4-( 4-二乙基胺基苯基）丁基〕-4,6-二嗎福啉基 嘧啶； 4-[4-( 4 -胺基苯基）哌哄-1-基]-5 -戴-2,6 -二嗎福啉基嘧陡； 5 -氟-4-[4- ( 4 -甲基苯基）哌哄-1-基]_6_嗎福啉基_2_ ( ι_ 哌畊基）嘧啶； 2-[4-(第三丁氧基羰基）哌阱_l-基]_5_氟_4_[4· ( 4_甲基苯 基）脈哄-1-基]-6 -嗎福琳基喷陡； -209- 200946533 5-氟-4-[4-( 4-甲基苯基）哌阱-丨-基卜]“ 4-甲基哌哄_丨_基） -6-嗎福啉基嘧啶； 5-氟-2-[4- ( 4-甲基苯基）哌阱_丨_基]_4_嗎福啉基_6-(卜 哌畊基）嘧啶； 4- [4-(第三丁氧基羰基）哌阱d•基]_5-氟_2-[4-( 4 -甲基苯 基）哌阱-1-基]-6-嗎福啉基嘧啶； 5 -氟-2- [4-( 4 -甲基苯基）嚒哄·ι_基]_4-( 4-甲基哌哄_1_基） -6-嗎福啉基嘧啶； 5- 氟-4- [4-( 4 -甲基苯基）哌哄·ι_基]_6-( 4·甲基脈哄_1•基） -2 -嗎福啉基嘧啶； 2-[4- ( 2 -胺基乙基）峨讲-1-基]_5_氟- 4- [4- ( 4 -甲基苯基） 哌阱-1-基]-6_嗎福啉基嘧啶； 5 -氣-2- { 4-[2·(第二丁氧基裁基胺基）乙基]脈哄_丨·基） • 4-[4- ( 4-甲基苯基）哌阱-1-基]_6·嗎福啉基嘧啶； 5·氟-4-[4-(4·甲基苯基）哌畊-1-基]_6_嗎福啉基_2 L ‘ ' (贩 畊-1-基）-乙基胺基]嘧啶； 2-[2- ( 4-第三丁氧基幾基哌哄_；!_基）乙基胺基]_5_氟 (4 -甲基苯基）哌明：-1-基]-6 -嗎福咐基嘧陡； 5-氟-4-[4- ( 4 -甲基苯基）哌阱_丨-基]·2_嗎福啉基( 2 嗎福啉基乙基胺基）嘧啶； 4-[4-(第三丁氧基羰基）哌哄-1-基]_5-氟-6_嗎福啉基 (2-吡啶基）哌畊-1-基]嘧啶； 5 -氟-4-嗎福琳基- 6- ( 1-哌畊基）_2-[4-( 2-吡啶基）D珉哄 外i4 - 1， 基]嘧啶； -210- 200946533 5 -氣-4,6 - 一嗎福琳基- 2- [4-(2 -卩比陡基）峨哄_ι_基]喃陡； 5 -氣-2,4 - __嗎福琳基- 6- [4- ( 2 -耻陡基）脈哄_ι_基]喃陡： 4- ( 4 -甲基哌畊-1-基）-2-嗎福啉基-6- ( 1，2,3,4 -四氫- 2H-異喹啉-2-基）嘧啶； 5_氟·4- ( 4-甲基哌畊-1-基）_6_嗎福啉基_2-[4_ ( 2_吡啶基） 哌肼-1-基]嘧啶； 5 -氣-4- ( 4-甲基哌畊-1-基）-6-嗎福啉基·2- ( ι，2,3,4 -四氫 -1H-唾啉-1-基）嘧啶； 〇 4-[4-(第三丁氧基羰基）哌畊-1-基]-5 -氟-6-嗎福啉基- 2- (1，2,3,4-四氫-1H-唾啉-1-基）嘧啶； 5 -氟-2- ( 1-嘁哄基）-4 -嗎福琳基-6- ( 1，2,3,4 -四氫-1H -喹 啉-1-基）嘧啶； 5 -胺基-2- [2-( 4 -甲氧基苯基）乙烯基〕-4 -嗎福啉基·6_( 哌阱基）嘧啶： 5- 氟-4-( 4-甲基哌哄-1-基）_2_嗎福啉基-6-( 4-苯基哌阱 基）嘧啶； 〇 5 -胺基- 2- [2·( 4 -甲氧基苯基）乙嫌基〕-4-( 4 -甲基哌哄_ι_ 基）-6-嗎福啉基嘧啶； 5-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4_嗎福啉基_6[2_ (1-哌阱基）乙基胺基]嘧啶； 5-胺基-4- ( 2-胺基乙基胺基）_2_[2- ( 4-甲氧基苯基）乙 烯基〕-6-嗎福啉基嘧啶； 5-胺基- 2-[2- ( 4 -甲氧基苯基）乙稀基〕·4_[4_ ( 2-二甲基 胺基乙基-哌哄-1-基）]-6 -嗎福啉基嚼旋； -211- 200946533 5-胺基-4- ( 4-胺基甲基羰基哌畊-1-基）-2-[2- ( 4-甲氧基苯 基）乙烯基〕-6-嗎福啉基嘧啶； 2- ( 4-第三丁氧基羰基哌阱-1-基）-5-氟-4-嗎福啉基·6_[4-(2,3·茬基）哌畊-1-基]嘧啶； 5·氣-4-嗎福琳基- 2- ( 1-峨哄基）-6-[4-(2,3-在基）脈讲_11_ 基]嘧啶； 4- ( 4-第三丁氧基羰基哌阱-1-基）·5-氟-6-嗎福啉基_2-[4· (2,3-茬基）哌畊-1-基]嘧啶； 5- 氟-4-嗎福琳基-6-(1-峨哄基）_2-[4-(2,3-若基）脈肼_1-基]嘧啶； 4- ( 4 -第三丁氧基羰基哌畊-丨_基）-5 -氟- 2- [4- ( 2 -氟苯基） 哌畊-1-基]-6-嗎福啉基嘧啶： 5- 氣- 2- [4- ( 2-氟苯基）脈哄_丨_基]_4 -嗎福琳基-6- ( 1-哌哄 基）嘧啶； 5-氣-2- ( 4-甲基哌哄-1-基）-4_嗎福啉基- 6- [4- ( 2,3-若基） 哌畊-1-基]嘧啶； 5-氟-4- ( 4-甲基哌畊-1-基）_6_嗎福啉基_2-[4- ( 2,3 -茬基） 哌畊-1-基]嘧啶； 5-氟- 2- [4- ( 2-氟苯基）哌阱_丨_基]_4· ( 4 -甲基哌畊-丨_基） -6-嗎福啉基嘧啶； 5-氟-4- ( 4-甲基哌畊-1-基）_2_嗎福啉基_6_[4· ( 2,3_茬基） 哌畊-1-基]-嘧啶； 2-[4-(2-氯苯基）哌阱-ι_基]_5氟· 6 (4_甲基哌阱“基） -4-嗎福啉基嘧啶； '212- 200946533 4- ( 4 -第三丁氧基幾基哌阱-1-基）_2-[4·( 2 -氯苯基）哌阱-ΐ· 基]-5-氟-6-嗎福啉基嘧啶； 2-[4- ( 2-氯苯基）哌阱-1-基]-5-氟-4-嗎福啉基-6- ( 1-哌阱 基）嘧啶； 2-[4- ( 2 -乙氧基苯基）哌明：-1_基]-5 -氟-4- ( 4-甲基峨哄-1-基）-6-嗎福啉基嘧啶； 5 -氟-4-嗎福咐基- 2- [4- ( 4 -妣陡基甲基）哌哄-1-基]_6-[4-(2,3-茬基）哌阱-1-基]-嘧啶； 〇 5_氟-2-[4- ( 4-二甲基胺基苄基）哌畊_丨-基]·4_嗎福啉基 -6-[4-(2,3-茬基）哌哄-1-基]嘧啶； 2-[4- ( 4-第三丁氧基羰基胺基苄基）哌畊-ΐ_基]_5_氟_4_嗎 福啉基-6-[4- ( 2,3-茬基）哌畊-1-基]嘧啶； 2-[4-( 4-胺基苄基）哌阱-1-基]-5-氟-4-嗎福啉基-6-[4-( 2,3-茬基）哌畊-1-基]嘧啶； 5- 胺基-4- ( 4-第三丁氧基羰基胺基哌啶-1-基）-2_[2_ ( 4_ 甲氧基苯基）乙烯基〕-6-嗎福啉基嘧啶； © 5-胺基-4- (4-胺基哌啶-1-基）-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙 烯基〕-6-嗎福啉基嘧啶； 5-胺基-4- (4-第三丁氧基羰基甲基胺基）-2-[2-(4-甲氧 基苯基）乙烯基〕-6-嗎福啉基嘧啶； 5-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4-[Ν-甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基）胺基]-6-嗎福啉基嘧啶； 5-胺基-2-[2- ( 4-甲氧基苯基）乙基〕-4- ( 1-哌畊基）-6_ 嗎福啉基嘧啶； -213- 200946533 5-胺基- 4-[4-(羧基甲基）哌阱基卜2_[2_ ( 4_甲氧基苯基） 乙烯基〕-6 -嗎福啉基嘧啶； 4- 胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕_6_嗎福啉基_5_硝 基嘧啶； 4,5-二胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕_6_嗎福啉基嘧 啶； 5- 胺基-4-[4( 3-胺基丙醯基）哌畊_丨-基]_6_嗎福啉基_2_[2_ (4-甲氧基苯基）乙烯基〕嘧啶； 5-氟-4- ( 4-甲基哌畊-1-基）-6 -嗎福啉基- 2- [4- ( 4-吡啶基 甲基）哌畊-1-基]嘧啶； 5-胺基-2-[2-( 4 -甲氧基苯基）乙烯基〕-4- (4-二甲硫基 胺甲醯基哌畊-1-基）-6-嗎福啉基嘧啶； 5 -胺基-4-胺甲醯基甲基胺基_2-[2- (4 -甲氧基苯基）乙烯 基〕-6-嗎福啉基嘧啶； 5-胺基-2-[2-( 4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4-嗎福啉基-6-( 2-嗎福啉基乙基胺基）嘧啶； 5-胺基-2-[2-( 4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4-( 1-哌阱基）-6-[2-(1-哌阱基）乙基胺基）嘧啶； 5 -胺基-4- ( 3 -乙氧基鑛基硫嗎福琳-4 -基）-2-[2- ( 4 -甲氧 基苯基）乙烯基〕-6·嗎福啉基嘧啶； 5-胺基-4-二甲基胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基〕_6_ (1-哌畊基）嘧啶； 5-胺基-2-[2- (4-甲氧基苯基）乙烯基〕-4-(4-甲基哌阱-1-基）-6- ( 1-哌阱基）嘧啶； -214- 200946533 5-胺基-4-(4-第三丁氧基羰基甲基哌哄-1-基）-2-[2-( 4-甲氧 基苯基）乙嫌基〕-6 -嗎福琳基喃陡； 4- (4-乙醯基哌畊-1-基）-5-胺基-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯 基〕-6-(哌哄-1-基）嘧啶； 5- 胺基-4-(4-二甲基胺磺醯基哌畊-1-基）-2-[2-(4-甲氧基苯 基）乙基]-6 -嗎福啉基嘧啶； 5-胺基-4-(4-二甲基胺磺醯基哌阱-1-基）-2-[2-(4-甲氧基苯 基）乙烯基]-6-嗎福啉基嘧啶；或、 Q 5-氟-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶。 6. —種細胞保護劑，其含有如申請專利範圍第1至5項中任 一項之化合物、或其製藥上容許的鹽、溶劑化物、水合物 或前藥。 7. —種細胞保護劑，其含有式（lb)所代表之化合物、或其 製藥上容許的鹽、溶劑化物、水合物或前藥： ❹
    •••(lb) [上式中，Ri、R2、及R3各自獨立選自式（2b):
    Re •N 2 b) •厂 ΙΛ· -N(R5)2 [上式中，m爲〇或1， 代表 _H、（C1-C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)決 基或苯基，該苯基可進一步經1或2個之Re取代； -215- 200946533 R6 代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、（C1-C6)烷基、（C1-C6) 烷基胺基、（C1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷硫基、（C1-C6) 醯基、吡咯啶基、N-哌啶基、哌哄基、（C1-C6)烷氧基羰 基、苯基、苄基、苯基（CM-C6)烷氧基、硝基、胺基或 羥基； Ar代表可經1或2個之R6取代之苯基、苄基、吡啶基、 嘧啶基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、苯并噻唑基、 噻二唑基、咪唑基、四唑基或嗒哄基；或可經1或2個之 R6取代之2個以上苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、 吡咯基、喹啉基、噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、咪唑 基、四唑基或嗒畊基縮環的稠合環基； 〇1爲氧原子、硫原子、或經R7取代的碳原子或氮原子； 又於經r7取代的碳原子時，該碳原子可與鄰接的碳原子之 間形成不飽和鍵； R7 代表- H、（C1-C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔 基、（C3-C6)環烷基、（C1-C6)醯基、硝基、氰基或羥基； 或可經R6取代之苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、 噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、咪唑基、四唑基或嗒畊 基〕； R4代表-H、苄基、（C1-C6)烷基、胺基、（C1-C6)烷基胺 基、二（C1-C6)烷基胺基、苄基或氰基〕。 8. —種細胞保護劑，該化合物爲 4,6-二嗎福啉基-2- (4-苯基哌畊-1-基）嘧啶； 4-二甲基胺基-6·嗎福啉基-2- (4-苯基峨.畊-1-基）嘧啶； -216- 200946533 2.4- 二嗎福啉基- 6-( 4-苯基哌畊-1-基）嘧啶（、2- (4-苄 基脈陡-1-基）·4,6 - _*嗎福琳基喃陡， 4- (4-苄基哌啶-1-基）-2,6-二嗎福啉基嘧啶； 4、6-二嗎福啉基-2-(1，2,3,4-四氫-211-異喹啉-2-基）嘧啶； 2-(6-氟-2-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-1-基）-4,6-二嗎福啉基 嘧啶； 4，6-二嗎福啉基- 2-(1，2,3，4-四氫唾啉-1-基）嘧啶； 2,4·二嗎福啉基-6- ( 1，2,3,4-四氫喹啉-1-基）嘧啶； 〇 2-(異吲哚啉-2-基）-4,6-二嗎福啉基嘧啶； 2- (4-苄基哌畊-1-基）-4,6-二嗎福啉基嘧啶； 4,6·二嗎福啉基-2-[4-(吡啶-2-基）哌阱-1-基]嘧啶； 2,4·二嗎福啉基- 6-[4·(吡啶-2-基）哌阱-1-基]嘧啶； 4.6- 二嗎福啉基-2-[4-(嘧啶-2-基）哌阱-1-基]嘧啶； 2.4- 二嗎福啉基-6· [4-(嘧啶-2-基）哌畊-1-基]嘧啶； 4.6- 二嗎福啉基-2- ( 3-苯基哌畊-1-基）嘧啶； 2.4- 二嗎福啉基·6- ( 3-苯基哌阱-1-基）嘧啶； Ο 4,6-二嗎福啉基-2· ( 4-硝基苯基哌哄-1-基）嘧啶； 2.4- 二嗎福啉基-2- ( 4-硝基苯基哌畊-1-基）嘧啶； 2_[4- ( 4-氟苯基）哌畊-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶； 4-[4- ( 4-氟苯基）哌畊-1-基]-2,6-二嗎福啉基嘧啶； 2-[4- ( 4-甲基苯基）哌畊-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶； 4-[4-(4-甲基苯基）哌畊-1-基]-2,6-二嗎福啉基嘧啶； 2-[4-( 4-乙醯基苯基）哌哄-1-基]-4，6-二嗎福啉基嘧啶； 4-[4- ( 4-乙醯基苯基）哌畊-1-基]-2,6-二嗎福啉基嘧啶； -217- 200946533 2-[4- ( 2 -氯苯基）峨哄-1-基]-4,6-—嗎福琳基嚼陡； 2-[4-(2 -乙氧基苯基）峨哄-1-基]-4,6 - _•嗎福咐基哺陡， 2-[4-( 2-甲基苯基）哌阱-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶； 4.6- 二嗎福啉基-2-[4- ( 2,3-茬基）哌阱-1-基]嘧啶； 2-[4-(4-羥基苯基）哌阱-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶； 2-[4-(2-氟苯基）哌畊-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶； 2-[4-( 2-甲氧基苯基）哌阱-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶； 2-[4-(3-氯苯基）哌阱-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶； 2- (4-氰基-4-苯基哌啶-1-基）-4,6-二嗎福啉基嘧啶； 4- (4 -氨基-4 -苯基峨陡-1-基）-2,6 - 一嗎福琳基喃淀， 2- (4-羥基-4-苯基哌啶-1-基）-4,6-二嗎福啉基嘧啶； 4- (4-羥基-4-苯基哌啶-1-基）-2,6-二嗎福啉基嘧啶； 2- (4 -乙醯基-4-苯基哌啶-1-基）-4,6 -二嗎福啉基嘧啶； 4- (4 -乙醯基-4-苯基哌啶-1-基）-2,6 -二嗎福啉基嘧啶； 4.6- 二嗎福啉基-2-[4-苯基（1，2,5,6-四氫吡啶-1-基）〕嘧 啶； 2,4-二嗎福啉基-6-[4-苯基（1,2,5,6-四氫吡啶-1-基）〕嘧 啶； 2-[4- (4-環己基）哌畊-1-基]-4,6-二嗎福啉基嘧啶； 4- [4-(4-環己基）哌畊-1-基]-2,6-二嗎福啉基嘧啶； 5- 甲基-4,6-二嗎福啉基-2- (4-苯基哌畊-1-基）嘧啶； 5 -甲基-2,4 -二嗎福啉基-6- (4 -苯基哌阱-1-基）嘧啶； 5-苄基-4，6-二嗎福啉基-2- (4-苯基哌阱-1-基）嘧啶； 5-苄基-2，4-二嗎福啉基-6- (4-苯基哌畊-1-基）嘧啶； -218- 200946533 2-(4-节基峨哄-1-基）-4-二甲基胺基-6-嗎福啉基嘧啶； 4-嗎福啉基-2-(4_苯基哌阱_1_基）-6_(哌畊_1_基）嘧啶； 4-(4-甲醯基哌阱_1-基）-6_嗎福啉基_2-(4_苯基哌哄_1_ 基）嘧啶； 4- ( 4-乙醯基哌阱-丨_基）-6_嗎福啉基_2_ ( 4_苯基哌阱 基）嘧啶； 4_二丁基胺基-6-嗎福啉基-2- (4 -苯基哌阱-1-基）嘧啶； 4 -嗎福啉基-2· (4 -苯基哌阱-1-基）-6 -丙基胺基嘧啶； 〇 2,4_雙（4_苯基）哌阱-1-基）-6-嗎福啉基嘧啶； 4- [4-( 2-氟苯基）哌畊_丨_基]_6_嗎福啉基_2_( 4_苯基哌阱]- 基）嘧啶； 2,4-雙[4- (2-氟苯基）哌阱基卜6_嗎福啉基嘧啶； 2-[4-(2-氟苯基）哌阱-1-基]-4-[4-(2-甲基苯基）哌阱-1-基]-6·嗎福啉基嘧啶； 2-[4- ( 2-甲基苯基）哌阱-1·基]-4-嗎福啉基-6- ( 4-苯基哌 阱-1-基]嘧啶； Ο 2,4-雙[4- ( 2-甲基苯基）哌哄-1-基]-6-嗎福啉基嘧啶； 5- 胺基-4,6-二嗎福啉基-2- ( 4-苯基哌畊-1-基）嘧啶； 5-胺基-2,4-二嗎福啉基-6- (4-苯基哌畊-1-基）嘧啶； 5-胺基-4-二甲基胺基-6-嗎福啉基-2- ( 4-苯基哌哄-1·基） 嘧啶； 5-胺基-2- (4-苄基哌啶-1-基）-4,6-二嗎福啉基嘧啶； 5-胺基-4- ( 4-苄基哌啶-1-基）·2,6-二嗎福啉基嘧啶； 5-胺基-2- ( 4-苄基哌啶-1-基）-4-二甲基胺基-6-嗎福啉基 -219- 200946533 嘧啶； 5-胺基-2- ( 4-苄基哌啶-1-基）-4-二甲基胺基-6-硫嗎福啉 基嘧啶； 5-胺基-4,6-二嗎福啉基-2-( 1，2,3,4-四氫-1H-異喹啉-2-基） 嘧啶； 5-胺基-2-( 6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基）-4,6-二嗎 福啉基嘧啶； 5-胺基-4,6-二嗎福啉基-2-( 1，2,3，4-四氫喹啉-1-基）嘧啶； 5-胺基-2- (4-苄基哌阱_1_基）-4,6-二嗎福啉基嘧啶； 5 -胺基-2- (4 -苄基哌畊-1-基）-4 -二甲基胺基_6·嗎福啉基 嘧啶； 5-胺基-4,6-二嗎福啉基-2-[4-(吡啶-2-基）哌阱-1-基]嘧啶； 5 -胺基-2- (4 -甲基哌畊-1-基）-4,6 -二嗎福啉基嘧啶； 5·乙醯基胺基-4,6-二嗎福啉基-2-( 4-苯基哌阱-1-基）嘧啶； 5-乙醯基胺基- 4-( 4-苄基哌啶-1-基）_2,6-二嗎福啉基嘧啶； 5-乙基胺基-4,6-二嗎福啉基- 2-( 4-苯基哌哄-1-基）嘧啶； 4- (4-苄基哌畊-1-基）-5·乙基胺基_2,6-二嗎福啉基嘧啶； 5- 胺基-4,6-雙（二甲基胺基）-2-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯 基〕嘧啶； 5- 二甲基胺基-4,6·二嗎福啉基-2 ·( 4-苯基哌畊-1-基）嘧啶； 6- 二甲基胺基-2-甲基-4-嗎福啉基-5-硝基嘧啶；或、 4- (4-甲基哌阱-1-基）-2-嗎福啉基_6·(丨，2,3,4·四氫_2H_ 異喹啉-2-基）嘧啶。 9. 一種腦細胞保護劑，其含有如申請專利範圍第1至5、7 -220- 200946533 及8項中任一項之化合物、或其製藥上容許的鹽、溶劑化 物、水合物或前藥。 10·—種缺血性腦疾病之預防藥或治療藥，其含有如申請專 利範圍第1至5、7及8項中任_項之化合物、或其製藥 上容許的鹽、溶劑化物、水合物或前藥。 11. 如申請專利範圍第1〇項之預防藥或治療藥，其中該缺血 性腦疾病爲腦梗塞。 12. 如申請專利範圍第10項之預防藥或治療藥，其中該缺血 {) 性腦疾病爲暫時性腦缺血發作。 13. 如申請專利範圍第ίο項之預防藥或治療藥，其中該缺血 性腦疾病爲頭蓋內出血、腦出血、蜘蛛膜下出血、高血壓 性腦疾病、或腦塞栓症。 14. 一種神經疾病之預防藥或治療藥，其含有如申請專利範 圍第1至5、7及8項中任一項之化合物、或其製藥上容 許的鹽、溶劑化物、水合物或前藥。 15. 如申請專利範圍第14項之預防藥或治療藥，其中該神經 0 疾病爲阿茲海默病、頭部外傷、脊髓損傷、腦性麻痺、 亨廷頓氏病、皮克氏病、唐氏症、帕金森氏症、庫賈氏 病（Creutzfeldt-Jakob disease)、AIDS 腦症、多發性硬 化症、肌萎縮性側索硬化症、癲癇、青光眼、抑鬱、統 合失調症、或小腦失調症。 -221- 200946533 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（1 )圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： Μ 〇
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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