NO151620B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme, nye pyrrolyl-3-pyridazinaminer - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme, nye pyrrolyl-3-pyridazinaminer Download PDF

Info

Publication number
NO151620B
NO151620B NO793151A NO793151A NO151620B NO 151620 B NO151620 B NO 151620B NO 793151 A NO793151 A NO 793151A NO 793151 A NO793151 A NO 793151A NO 151620 B NO151620 B NO 151620B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrazino
hydrogen
pyrrol
Prior art date
Application number
NO793151A
Other languages
English (en)
Other versions
NO151620C (no
NO793151L (no
Inventor
Elvio Bellasio
Nunzio Di Mola
Ambrogio Campi
Emiliana Baldoli
Original Assignee
Lepetit Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lepetit Spa filed Critical Lepetit Spa
Publication of NO793151L publication Critical patent/NO793151L/no
Publication of NO151620B publication Critical patent/NO151620B/no
Publication of NO151620C publication Critical patent/NO151620C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

ANALOGIFREMGANGSMÅTE FOR FREMSTILLING AV. TERAPEUTISK VIRKSOMME, NYE PYRROLYL-3-PYRIDAZINAMINER.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye N-pyrrolyl-pyridazinaminderivater med antihypertensiv aktivitet.
2- (pyrrol-l-yl)-imidazolaminer med antihypertensiv
virkning er kjent fra UK patent nr. 1.408.362.
3- hydrazinopyridaziner og 4-hydrazino-ftalaziner med antihypertensiv aktivitet er bredt beskrevet i den farmasøy-tiske litteratur (se "Progress in Drug Research", vol. 20, side 203-205, redigert av E. Jucker, Birkhauser Verlag Basel, 1976).
Tidligere litteratur hevder at blokkering av terminal nitrogen i hydrazindelen i 4-hydrazino-ftalaziner gjennom kjemisk stabile substituenter så som alkyl eller arylgrupper, fører til stort sett inaktive forbindelser (se "Progress in Drug Research", vol. 4, side 332, redigert av E. Jucker, Birkhauser Verlag Basel, 1962).
De nye forbindelser er N-pyrroiyi-pyridazinaminderivater med den generelle formel:
hvor R og R^ kan være like og forskjellige* og er uavhengig valgt fra hydrogen og (Cj -C )-alkyl; R4 er hydrogen, (Cj-C^)-alkyl, amino-lavere alkyl, (Cj-C^)alkanoyl; R^ og R& er hver uavhengig (Cj-C4) alkyl, hydroksy- (Cj-C ) alkyl, (C^-C^)-alkoksy-(C-C.)alkyl eller Rc og R sammen med nitrogenet
14 -> D
som de er knyttet til danner (C^-C^)alkenyl, morfolin eventuelt substituert med opptil to (C^-C )alkyl, tio-morfolin, piperazin eventuelt substituert i 4-stillingen
med (Cj-C^Jalkyl eller med ( C^- C^)alkoksy-substituert fenyl, piperidin eventuelt substituert i 4-stillingen med hydroksy eller og R^ sammen med nitrogenet som de er knyttet til danner pyrrolidin; R_ og RD er hydrogenatomer eller danner sammen et 1,3-butadienylenradikal som danner et benzo-
system sammensmeltet med pyridazinringen og farmasøytisk akseptable salter derav.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" refererer til ikke-toksiske syreaddisjonssalter av forbindelsene hvor anionet er relativt uskadelig for dyr ved doseringer som er konsistente med god antihypertensiv aktivitet slik at de gun-stige farmakologiske virkninger ikke reduseres av bivirkningene som kan tilskrives anionene.
Farmakologisk akseptable salter omfatter de avledet
fra mineralsyrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og likeledes de som er avledet fra organiske syrer slik som melkesyre, ligninsyre, ravsyre, fumarsyre, oksalsyre, glutan-syre, sitornsyre, eplesyre, vinsyre, p-toluensulfonsyre, benzen-sulfonsyre, metansulfonsyre, cykloheksansulfonsyre og lignende.
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er nyttige som antihypertensive midler, dvs. at når forbindelsene i farmakologiske effektive doser tilføres til dyr som lider av spon-tan eller eksperimentelt innførte hypertensjoner, vil de frem-bringe en betraktelig reduksjon av blodtrykket uten at de viser uakseptable bivirkninger.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har den kar-akteristiske egenskap at det har en langtidsvirkning siden en bemerkelsesverdig reduksjon av blodtrykket i prøvedyret fremdeles kan påvises selv 7 timer etter tilførsel.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man bringer et hydrazinoderivat med dén generelle formel:
hvor R„ , Rc / R^ / R-, og R0 har den ovenfor angitte betydning,
4 D 6 / o
eller et syreaddisjonssalt derav, i kontakt med en di-karbonylforbindelse med formelen:
hvor R og R^ har den ovenfor angitte betydning, eller et funksjonelt derivat derav hvori ketofunksjonene lett kan gjenopprettes under reaksjonsbetingelsene, og eventuelt omdanner forbindelsene med formel I hvor R^ er hydrogen til de tilsvarende forbindelser hvor R4 er ( C^- C^) alkyl eller (C1 -C4')'alkanoyl gjennom vanlige N-alkylerings- eller N-acyleringsmetoder, hvoretter, om ønsket, omdanner en således erholdt forbindelse til farmasøytisk akseptable salter derav.
De to reaktanter bringes vanligvis i kontakt i ca. ekvi-molekylære mengder selv om et 1-20% overskudd av dikarbonylfor-bindelsen i noen tilfeller positivt kan påvirke omdanningsut-byttet av hydrazinforbindelsen.
Reaksjonen utføres vanligvis i nærvær av et oppløsnings-middel så som vann, en C^- C^ alkanol, eddiksyre, benzen, toluen, tetrahydrofuran, dioksan og blandinger derav, fortrinnsvis i nærvær av en syrekatalysator.
Selv om forskjellige typer katalysatorer så som hydro-halogensyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre og Lewis-syre kan benyttes, er lavere alkansyrer spesielt passende siden kan brukes samtidig både som oppløsningsmiddel og som katalysatorer. Blant de lavere alkansyrer er eddiksyre mest foretrukket. I det tilfelle hvor et syreaddisjonssalt av hydrazinet med formel II benyttes, så som hydrohalogenider, dihydrohalogenider, sulfat og hydrogensulfat, er det nødvendig med tilsats av en base eller en basisk buffer til reaksjonsoppløsningen for å få reaksjon av hydrazin i form av den frie base.
Reaksjonstemperaturen ligger vanligvis mellom 10°C og kokepunktet for reaksjonsblandingen, fortrinnsvis mellom 15 og 120°C og mest foretrukket mellom 20 og 85°C.
Reaksjonstiden kan variere fra 0,5 til 4 timer og i dette tidsrom kan reaksjonen overvåkes ved hjelp av tynnsjiktskromatografi.
Utvinningen av reaksjonsproduktet utføres ifølge kjente fremgangsmåter for å gjenvinne faste eller oljeaktige produkter fra organiske oppløsninger. Generelt sett vil man, når reaksjonen er avsluttet og reaksjonsoppløsningen er for-dampet til tørrhet, oppslemme resten med en vandig oppløsning av en base for å fjerne spor av syrekatalysatoren (når det gjelder oppløsningsmidlet); resten kan oppløses i et organisk oppløsningsmiddel og deretter gjenvinnes ved konsentrering og/eller koking av den organiske oppløsning. Den tilveiebrakte forbindelse kan ytterligere renses ved kjente fremgangsmåter så som krystallisering fra oppløsningsmidlene, kolonnekromatografi, preparativ tynnsjiktskromatografi og lignende fremgangsmåter .
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel (I) kan tilveiebringes ved kjente fremgangsmåter fra de tilsvarende frie baser ved tilsetning av en passende syre. De mellom-liggende hydraziner med formel (II) fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter fra litteraturen. Noen hydrazino-pyridaziner er spesielt beskrevet f.eks. i følgende UK patenter: 1.157.642, UK 1.373.548, UK 1.299.421 og i de følgende artikler: E. Bellasio et al. "Il Farmaco Ed. Sei.", 24, 921 (1969);
G. Pifferi et al. "J. Med. Chem." 18, 741 (1975).
For fremstilling av forbindelser med formelen (I) hvor R^ er lavere alkyl eller lavere alkanoyl, har man, ved siden av den generelle fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor, en annen fremgangsmåte som med hell kan benyttes i de tilfeller hvor fremstilling av de tilsvarende N-alkylerte eller acylerte hydrazin utgangsmaterialer er vanskelig. Den alter-native fremgangsmåte omfatter fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R^ er hydrogen som deretter alkyleres eller acyleres på det usubstituerte nitrogenatom ved hjelp av kjente alkylerinigs- og acyleringsmetoder.
Alkyleringen kan f.eks. utføres med lavere alkylhaloge-nider eller sulfater i nærvær av syreakseptorer så som alkali-metallhydrider, alkalimetallalkoksyder og lignende. Acylering kan utføres ved å omsette den N-usubstituerte forbindelse med det passende acylhalogenid eller anhydrid, eventuelt i nærvær av en syreakseptor så som pyridin.
Acyleringsmetoden kan også benyttes for omdanning av frie hydroksygrupper til lavere acyloksy i delen
av forbindelsene med formel (I) ovenfor.
Den hypertensive aktivitet til forbindelsene med formel I ble påvist i representative prøver på spontant hypertensive rotter og i renalt hypertensive hunder.
I representative eksperimenter med renalt hypertensiv hunder ble effektive mengder (1-4 mg/kg) forbindelsene fra -eksemplene 3, 4, 5, 6, 8, 13, 14 og 15 tilført p.o. til bevisste, hypertensive dyr. Det systoliske, arterielle blodtrykk ble målt ved indirekte metode i halen før og 1, 3, 5 og 7 timer etter behandling.
Resultatene av disse eksperimenter viser at forbindelsene var effektive med hensyn til å sende blodtrykket. Fallet i det systoliske blodtrykk varierte mellom 20 og 70 mm Hg, av-hengig av den spesifikke forbindelse som ble prøvet og tids-punktet hvor blodtrykket ble målt. Generelt startet den antihypertensive virkning ca. 3 timer etter behandling og maksimal virkning var fremdeles tilstede 7 timer etter behandling. I representative eksperimenter med spontane hypertensive rotter (MHR: Milano hypertensive rotter; se G. Bianchi et al. - "Clinical and Experimental Pharmacology and Phiosiology",
Suppl. 3, 15-20, 1976) kunne man observere et 20-60 mm Hg systolisk blodtrykksfall i prøvedyrene som var tilført p.o.
med effektive (2 til 100 mg/kg) mengder av forbindelsene fra eksemplene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16,
17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 25 og 26.
Giftigheten av forbindelsene viste seg å være meget lav siden verdiene for LD..Q i mus vanligvis var høyere enn 500 mg/kg p.o. og i de fleste tilfeller var LD^q større enn
800 mg/kg p.o. Dessuten har representative forbindelser med formel I vist seg å ikke ha noen mutagen virkning i kjente mutagene in vitro prøver (se Ames et al.: "Proe. Nati. Acad. Sei. U.S.", 70:782 , 1973) .
F.eks. frembrakte forbindelsen fra eksempel 3 med en LD50 ^ 800 "^/^g p.o. et blodtrykksfall på 38 mm Hg når den ble tilført i en dose på 5 mg/kg til spontant hypertensive rotter. I renalt hypertensive hunder, kunne man observere et fall i det systoliske blodtrykk på 50 til 70 mm Hg med doser på fra 1 til 4 mg/kg p.o. Hydroklorider av den nevnte forbindelse fra eksempel 3 og likeledes forbindelsene fra eksempel 2, 19 og 21 viste analoge resultater.
En overraskende og meget interesant farmakologisk effekt som disse forbindelser viste, er varigheten av den antihypertensive virkning selv en betraktelig tid etter til-førsel. F.eks. viste forbindelsen fra eksempel 3, når den ble tilført i en dose på 2 mg/kg til renalt hypertensive hunder,
et maksimalt systolisk blodtrykksfall på 52 mm Hg ca. 3 timer og etter 7 timer kunne man fremdeles måle et blodtrykksfall på 48 mm Hg. Under de samme betingelser og ved den samme dosering, viste hydralazin (1-hydrazinoftalazin) en maksimum reduksjon i det systoliske blodtrykk på 41 mm Hg etter ca. 1 timer, men etter 7 timer var blodtrykksreduksjonen bare 29 mm Hg.
Virkningen ble bekreftet i eksperimenter hvor de to stoffer ble tilført intravenøst i like sterke doseringer.
En annen virkelig bemerkelsesverdig effekt av de antihypertensive forbindelser med formel I er at det maksimale blodtrykksfall nås gjennom en gradvis reduksjon som ikke dramatisk påvirker alle de sirkulasjonsmessige parametre, slik at man unngår uønskede bivirkninger som vanligvis vises av de fleste kjente antihypertensive midler.
Varigheten av den antihypertensive virkning er en meget gunstig egenskap ved de nye forbindelser med formel I, siden den tillater mindre hyppig tilførsel og videre er den totale mengde antihypertensivt middel som kreves for å holde blodtrykksverdien på normalt nivå, i kronisk hypertensive pasi-enter, lavere enn med andre hypertensive midler som er like sterke, men som har en kortere virketid.
Følgende er eksempler på fremstilling av representative forbindelser ifølge oppfinnelsen gitt som en illustrasjon, uten å begrense oppfinnelsen.'
Eksempel 1
N-( 2, 5- dietyl- lH- pyrrol- l- yl)- 6- morfolino- 3- pyridazinamin
Til 1,95 g (10 millimol) 3-hydrazino-6-morfolino-pyri-dazin oppløst i 12 ml eddiksyre ble 1,71 g (12 millimol) 3,6-oktandion oppløst i 4 ml eddiksyre tilsatt ved værelsestemperatur. Blandingen oppvarmes til 67°C i 2 timer og fordampes deretter til tørrhet under vakuum. Den oljeaktige rest opp-løses i toluen og oppløsningen fordampes til tørrhet. Resten oppslemmes med isvann og nøytraliseres med natriumbikarbonat og gir 2,58 g av det faste produkt. Nevnte materiale gir etter krystallisering fra isopropanol 1,25 g (72%) av tittel-forbindensen med smp. 186-189°C. Elementær analyse, I.R., N.M.R. og massespektra er i overensstemmelse med den angitte struktur.
Eksempel 2
6- dietylamino- N-( 2, 5- dimetyl- lH- pyrrol- l- yl)- 3- pyridazinamin
Til 105 ml eddiksyre, 15,3 g (60 millimol) 6-dietylamino-3-hydrazino-pyridazindihydroklorid, tilsettes 9,85 g (120 millimol) natriumacetat og 7,51 g (66 millimol) 2,5-heksandion og blandingen oppvarmes til 67°C i 3,5 timer.
Oppløsningsmidlet avdampes under vakuum, noe som gir
en oljeaktig rest som oppløses i toluen. Toluenoppløsningen fordampes og resten man får, oppslemms med isvann og nøy-traliseres med en mettet natriumkarbonatoppløsning. Etter ekstraksjon av blandingen med tre porsjoner 150 ml kloroform, vaskes det organiske lag med vann og fordampes i vakuum til 17 g råprodukt. Det nevnte materiale renses ved kromatografi gjennom en silisiumdioksydgelkolonne ved eluering med cyklo-heksanetylacetatblandinger hvor forholdet mellom etylacetat og cykloheksan gradvis økes fra 1:4 til 1:1.
Ved fordamping av eluatet tilveiebringes 6 g (39%) av tittelproduktet.
Etter krystallisering fra isopropanol, smelter forbindelsen ved 148-150°C.
Elementær analyse, I. R. og N.M.R. data er i overensstemmelse med den angitte struktur.
Eksempel 3
N-( 2, 5- dimetyl- lH- pyrrol- l- yl)- 6- morfolino- 3- pyridazinamin
a) 8,25 g (42,3 millimol) 3-hydrazino-6-morfolino-pyridazin og 5,82 g (51 millimol) 2,5-heksandion i 40 ml eddiksyre ble oppvarmet til 67°C i 3,25 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under vakuum og residuet oppslemmes med isvann og nøytra-liseres med vandig natriumkarbonat.
Produktet renses gjennom kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med cykloheksan-etylacetatblandinger hvor forholdet mellom etylacetat og cykloheksan gradvis økes fra 1:4 til 2:1.
Fraksjonene som inneholder det rensede produkt slås sammen og fordampes til tørrhet, noe som gir et fast residu, som etter krystallisering fra isopropanol smelter ved 191-193°C (utbytte 6 g, 52%) .
Elementær analyse, I.R. og N.M.R. data er i overensstemmelse med den angitte struktur. b) Den samme forbindelse tilveiebringes ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 2 under anvendelse av 14 g 3-hydrazino-6-morfolino-pyridazindihydroklorid, 8,6 g natriumacetat og 6,52 g 2,5-heksandion i 90 ml eddiksyre. Utbyttet er 9,5 g (48%) av produktet ifølge overskriften. c) En ytterligere fremgangsmåte for å fremstille forbindelsen ifølge overskriften er følgende: Til 58,6 g (200 millimol) 6-hydrazino-3-(4-morfolino)-pyridazinsulfat oppløst i 100 ml vann, tilsettes 200 ml IN natriumhydroksyd gradvis under avkjøling og når denne tilsatsen er avsluttet, tilsettes 25 g (220 millimol) 2,5-heksandion til blandingen som deretter oppvarmes til 70°C i 4 timer. Etter avkjøling til ca. 20°C, gjøres en ytterligere tilsats
på 200 ml IN natriumhydroksyd og det utfelte produkt fjernes ved filtrering og vaskes på filteret med 3 porsjoner 100 ml isvann. Etter tørking ved 50°C over etP205, veier det faste stoff 54,4 g (99%) . Produktet viser tilfredsstillende analy-tiske karakteristika. 6-hydrazino-3-(4-morfolino)-pyridazin-sulfat tilveiebringes ved å tilsette den støkiometriske mengde I^SO^ til en vandig oppløsning av hydrazinet og avdamping av vannet. Sulfatet smelter ved 202-204°C når det krystalliseres fra etanol som inneholder 10% vann.
Hydrokloridet av forbindelsen ifølge overskriften tilveiebringes ved å oppløse 17 g av den frie base i 150 ml abso-lutt etanol ved 70°C og deretter tilsette oppløsningen 4 5 ml etyleter mettet med hydrogenklorid. Ytterligere tilsats av
300 ml etyleter til den avkjølte oppløsning gir en utfelling som etter filtrering krystalliseres fra 200 ml 85% etanol. Utbytte 13,5 g; forbindelsene dekomponerer ved 260°C.
Eksempel 4
6-(2,6-dimetyl-morfolino)-N-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-3-pyridazinamin
Forbindelsen fremstilles ifølge fremgangsmåten fra eksempel 2 ved å bringe 3,8 g (12,8 millimol) 6-(2,6-dimetyl-morfolino) -3-hydrazino-pyridazindihydroklorid (fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i UK patent 1.157.642; smp. 217-220°C), med 2,2 g (25,6 millimil) natriumacetat og 1,61 g (14,1 millimol) 2,5-heksandion i 20 ml eddiksyre. Utbyttet er 1,8 g (47%) 'av tittelproduktet som smelter ved 14 7-148°C når det krystalli-sered fra etyleter.
Elementær analyse, I.R. og N.M.R. data er i overensstemmelse med den angitte struktur.
Eksempel 5
N-( 2, 5- dimetyl- lH- pyrrol- l- yl) - 4- morfolino- l- ftalazinamin
Til 4,9 g(20 millimol) l-hydrazino-4-morfolinoftalazin (fremstilt fra 1,4-diklorftalazin ifølge fremgangsmåten i UK patent nr. 1.157.642; smp. 255-260°C) oppløst i 30 ml eddiksyre, tilsettes 2,74 g (24 millimol) 2,5-heksandion og blandingen oppvarmes til 65°C i 3 timer.
Oppløsningsmidlet avdampes under vakuum og residuet oppslemmes med vann og nøytraliseres med en mettet oppløsning av natriumkarbonat. Det urensede produkt ekstraheres med etylacetat og den organiske oppløsning, etter vasking med vann og tørking over CaS04, fordampes til tørrhet. Restproduktet renses ved kromatografi igjennom en silikagelkolonne under anvendelse av cykloheksan-etylacetat 1:3 som elueringsmiddel. Fordamping av eluatet, gir 2,7 g (47%) av tittelproduktet etter krystallisering fra aceton, og dette stoffet smelter ved 205-209°C.
Elementær analyse, I. R. og N.M.R. data er i overensstemmelse med en angitte struktur.
Eksempel_.. 6
6- diallylamino- N-( 2, 5- dimetyl- lH- pyrrol- l- yl)- 3- pyridazinamin
Til 7' g (25 millimol) 6-diallylamino-3-hydrazino-pyri-dazindihydroklorid (Ger. Appl. 2.002.107; CA. 73 , 66596, 1970) og 4,1 g (50 millimol) natriumacetat oppløst i 40 ml eddiksyre tilsttes 3,42 g (30 millimol) 2,5-heksandion.
Etter oppvarming 4 timer til 6 5°C, fordampes blandingen til tørrhet. Residuet oppslemmes i isvann og nøytraliseres med natriumkarbonat. Blandingen ekstraheres med etylacstat og det urensede produkt som tilveiebringes ved fordamping av det organiske ekstrakt (7 g) renses ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under anvendelse av kloroform og en blanding av kloroform og metanol 98,5:1,5 som elueringsmiddel. Fordamping av eluatet gir et produkt, som etter krystallisering fra etyleter, smelter ved 135-136°C (2,6 g, 37%).
Elementær analyse, I.R. og N.M.R. data er i overensstemmelse med den angitte struktur.
Eksempel 7
N-( 2, 5- dimetyl- lH- pyrrol- l- yl)- 6-( 1- pyrrolidinyl)- 3- pyridazinamin
Til en blanding av 5,2 g (20,7 millimol) 3-hydrazino-6-(1-pyrrolidinyl)-pyridazinindihydroklorid (fremstilt ifølge UK patent nr. 1.157.642. Forbindelsen ble karakterisert gjennom dihydroklorid av det korresponderende hydrazon med aceton og smeltet ved 215-22C°C) og 3,56 g (43 millimol) natriumacetat i 60 ml eddiksyre, ble 2,74 g (24 millimol) 2,5-heksandion tilsatt. Etter omrøring i 3 timer ved 65-55°C, ble oppløsningen avdampet i vakuum. Residuet ble oppslemmet med vann, nøytrali-' sert med natriumbikarbonat og oppløst i kloroform. Kloroform-oppløsningen kromatorgraferes gjennom silikagel ved eluering med cykloheksan-etylacetat-blandinger hvor forholdet mellom etylacetat og cykloheksan gradvis økes fra 1:1 til 4:1. Eluatet fordampes til tørrhet og den faste rest krystalliseres fra etylacetat, dette gir 3,35 g (63%) av tittelproduktet som smelter ved 208-209°C.
Elementær analyse, I.R. og N.M.R. data er i overensstemmelse med den angitte struktur.
Eksempel 8
N-( 2, 5- dimetyl- lH- pyrrol- l- yl)- 6- piperidino- 3- pyridazinamin
En blanding av 7,4 g (28 millimol) 3-hydrazino-6-piperidino-pyridazin, 2,3 g natriumacetat og 3,7 g 2,5-heksandion ble oppvarmet i 2 timer til 65°C. Oppløsningsmidlet avdampes under vakuum og det faste residu oppløses i vann og nøytraliseres med natriumhydroksyd. Produktet renses ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under anvendelse av en blanding av metanol og kloroform 2,5:97,5. Det faste stoff som gjenvinnes ved fordamping av eluatet krystalliseres fra etylacetat og dette gir 2 g (27%) av tittelproduktet som smelter ved 185-18/°C.
Elementær analyse; I.R og N.M.R data er i overensstemmelse med den angitte struktur.
Eksempel 9
N-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-6-(4-metyl-l-piperazinyl)-3-piridazinamin
En blanding av 7 g (35 millimol) 3-hydrazino-6-(4-metyl-l-piperazinyl) -pyridazin og 4,1 g (36 millimol) 2,5-heksandion i 100 ml eddiksyre ble oppvarmet i 3 timer til 70°C. Oppløs-ningsmidlet avdampes under vakuum, og den oljeaktige rest opp-løses i vann og gjøres alkalisk med 100% natriumhydroksyd. Blandingen ekstraheres med etylacetat og det organiske lag fordampes til tørrhet i vakuum. Det faste residu krystalliseres først fra etyleter og deretter fra etylacetat og dette gir 2,6 g (26%) av tittelproduktet smelter ved 181-182°C.
Elementær analyse, I.R. og N.M.R. data er i overensstemmelse med den angitte struktur.
Eksempel 10
N-( 2, 5- dimetyl- lH- pyrrol- l- yl)- 6-( 1- piperazinyl)- 3- pyridazinamin
En blanding av 9,2 g (40 millimol) 3-hydrazino-6-(1-piperazinyl)-pyridazinhydroklorid (smp. 257°C, fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten fra UK patent 1.157.642), 3,28 g (40 millimol) etylacetat og 4,32 g 2,5-heksandion i 100 ml eddiksyre ble oppvarmet til 75°C i 2 timer og hensettes deretter i 2 dager ved værelsestemperatur.
Etter filtrering, avdampes oppløsningsmidlet i vakuum og residuet oppløses i vann og gjøres alkalisk med 10% natriumhydroksyd. Ekstraksjon med etylacetat og fordamping av det organiske lag, gir 4,1 g urenset produkt som renses ved kromatografi gjennom silikagelkolonne under anvendelse av metanol-kloroform 7:3 som elueringsmiddel. Utbytte 3 g (28%) av tittelforbindelsen etter krystallisering fra acetoni-
tril og forbindelsen smelter ved 189-191°C.
Elementær analyse, I.R. og N.M.R. data er i overensstemmelse med den angitte struktur.
Eksemplene 11- 15
Følgende produkter ble fremstilt ved å bringe de korresponderende hydrazinopyridaziners klorider og 2,5-heksandion i kontakt i nærvær av etylacetat ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2. 11) M-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-6- [n1,N'-bis(2-hydroksyetyl) aminoj-3-pyridazinamin. Smp. 128-130°C. Utbytte 65%. 12) N-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-6- '-(2-hydroksyetyl)-N1 - (2-hydroksypropyl)aminc_ -3-pyridazinamin. Smp. 129-131°C. Utbytte 4 0%. 13) N-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-6- [n 1 -(2-hydroksyetyl)-N1 - metyl-aminoj-3-pyridazinamin. Smp. 139-14 0°C. Utbytte 64%. 14) N-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-6-[N',N'-bis(2-hydroksy-propyl)amino]-3-pyridazinamin. Smp. 137-139°C. Utbytte 45%. 15) N-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-6-(4-hydroksy-piperidino)-3-pyridazinamin. Smp. 175-177°C. Utbytte 30%.
Hydrazino-pyridazinforbindelser som er utgangsmaterialer
i eksemplene 11-15 er forbindelser fra litteraturen. Ut-gangsmaterialet i eksempel 15 ble fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i UK patent 1.157.64 2 og ble be-nyttet som sådant for ytterligere reaksjon uten isolering eller karakterisering.
Eksempel 16
N-( 2, 5- dimetyl- lH- pyrrol- l- yl)- N- metyl- 6- morfolino- 3- pyridazinamin
Til 1,36 g (5 millimol) N-(2,5-dimety1-lH-pyrrol-l-yl)-6-morfolino-3-pyridazinamin i 13,6 ml dimetylformamid ble 0,26 g (5,5 millimol) 55% natriumhydrid tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3 0 minutter ved værelsestemperatur og ytterligere 30 minutter ved 55°C. Deretter ble en oppløsning av 0,78 g (5,5 millimol) metyljodid i 2 ml dimetylformamid gradvis tilsatt ved 10°C. Når tilsatsen var avsluttet, ble blandingen oppvarmet til 50°C i 4 5 minutter. Dimetylformamid avdampes i vakuum og residuet opp-løses i etylacetat. Det organiske lag vaskes med vann og fordampes deretter til tørrhet, noe som gir et fast stoff som krystalliseres fra heksan. Utbytte 0,7q (54%) av titteloroduktet som smelter ved 119-122°C.
Elementær analyse, I.R. og N.M.R. data er i overensstemmelse med den angitte struktur.
Eksempel 17
N- acetyl- N-( 2, 5- dimety1- lH- pyrrol- yl)- 6- morfolino- 3- pyridazinamin
En blanding av 6 g (33 millimol) N-(2,5-dimety1-1H-pyrrol-yl)-6-morfolino-3-pyridazinamin, 30 ml eddiksyre anhydrid og 6 ml pyridin oppvarmes i 1 time ved 110°C. Reaksjonsblandingen fordampes til tørrhet under vakuum og det oljeaktige residu oppløses i 150 ml etylacetat. Den organiske oppløsning vasked først med 50 ml av en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og deretter med 50 ml vann.
Det organiske lag tørkes over CaSO^ og fordampes til en oljeaktig rest som kromatograferes på en silikagelkolonne under anvendelse av cykloheksan-etylacetat 3:2 som elueringsmiddel.
Etter fordamping av eluatet, oppløses den oljeaktige
rest i etyleter og tilsettes en hydrogenklorid-etyleter oppløs-ning.
Den faste utfelling, som er meget hygroskop, gjenvinnes ved filtrering og krystalliseres fra isopropanol-etyleter 1:1. Utbytte 4,9 g (64%) av tittelproduktet med smp. 162-168°C.
Elementær analyse, I.R. og N.M.R. data er i overensstemmelse med den angitte struktur.
Eksempel 18
N-( 2, 5- dimety1- lH- pyrrol- l- yl)- 6-( 4- tiomorfolinyl)- 3- pyridazinamin
3-hydrazino-6-(4-tiomorfolinyl)-pyridazin di-hydroklorid og 2,5-heksandion omsettes i eddiksyre i nærvær av natriumacetat ifølge fremgangsmåten fra eksempel 2. Produktet gjenvinnes ved fordamping av eddiksyren og oppslemming av residuet i en vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det faste stoff man får etter filtrering, renses ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne under anvendelse av en kloroform-metanolblanding 97,5:2.5 som elueringsmiddel. Utbytte 50%. Smp. 203°C (fra etylacetat).
Elementær analyse, I.R. og N.M.R. data er i overensstemmelse med den angitte struktur.
Eksempel 19
N-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-6-[N',N'-bis(2-metoksyetyl)amino]-3- pyridazinamin
Forbindelsen tilveiebringes ifølge samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2 ved å omsette 3-hydrazino-6-[NjN-bis ( 2-metoksyetyl) amino ]-pyridazin dihydroklorid og 2,5-heksandion i eddiksyre i nærvær av natriumacetat. Den kromatografiske rensing på silikagel utføres under anvendelse av en blanding av etylacetat-cykloheksan 3:1 som elueringsmiddel. Utbytte 60%.
Smp. 112-114°C (fra etylacetat).
3-hydrazino-6-[N,N-bis(2-metoksyetyl)amino]-pyridazin dihydroklorid, smp. 198-200°C tilveiebringes ved å anvende fremgangsmåten i metodene E, F og G beskrevet av G. Pifferi et al. i "J. Med. Chem.", 18, 741 (1975).
Eksempel 2 0
N-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-6-[N1-metyl-N1 -(2-metoksyetyl)-amlno]- 3- pyridazinamin
Forbindelsen fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåten fra eksempel 19 fra 3-hydrazino-6-[N-metyl-N-(2-metoksyetyl)amino]-pyridazin dihydroklorid og 2,5-heksandion i eddiksyre i nærvær av natriumacetat. Utbytte 55%. Smp. 106°C (fra etyleter). Dihydrokloridet av 3-hydrazino-6-[N-metyl-N-(2-metoksyetyl)amino]-pyridazin, smp. 219-221°C tilveiebringes ved å anvende fremgangsmåtene fra metodene E, F, G beskrevet av G. Pifferi et al. i "J. Med. Chem.", 18, 741 (1975).
Eksempel 21
N-(2,5-dimety1-lH-pyrrol-l-yl)-6-[N',N'-bis(2-etoksyetyl)amino]-3- pyridazinamin
Forbindelsen fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåten fra eksempel 19 fra 3-hydrazino-6-(N,N-bis(etoksy-etyl)amino)-pyridazin dihydroklorid og 2,5-heksandion i eddiksyre i nærvær av natriumacetat. utbytte 70%. Kokepunkt 180°C/
0,2 mm Hg. Dikloridet av 3-hydrazino-6-[N,N-bis(etoksyetyl)-amino]-pyridazin, smp. 181-183°C, tilveiebringes ved å anvende fremgangsmåtene fra metodene E, F og G beskrevet av G. Pifferi et al. i "J. Med. Chem.", 18, 741 (1975).
Eksempel 22
N-( 2, 5- dimetyl- lH- pyrrol- l- yl)- 6- dimetylamino- 3- pyridazinamin
Produktet tilveiebringes ifølge fremgangsmåten fra eksempel 19 ved å omsette 3-hydrazino-6-dimetylamino-pyridazin dihydroklorid og 2,5-heksandion i eddiksyre i nærvær av natriumacetat. Utbytte 47%, smp. 165-167°C (fra etyleter).
Eksempel 23
N-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-6-[4-(2-metoksyfenyl-l-pipe-razinyl]- 3- pyridazinamin
Produktet tilveiebringes ifølge fremgangsmåten fra eksempel 19 ved å omsette 3-hydrazino-6-t4-(2-metoksyfenyl-l-piperazinyl]-pyridazin og 2,5-heksandion i eddiksyre i nær-
vær av natriumacetat. Utbytte 51%, smp. 194-196°C. Hydrazin som utgangsmateriale ble fremstilt fra 3,6-diklorpyridazin ifølge fremgangsmåten beskrevet i UK patent 1.157.642. 3-klor-6-
t4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-pyridazin som er et mellom-stoff smelter ved 141-143°C. Hydrazinet ble ikke karakterisert som fri base, men anvendt som sådan for reaksjonen med 2,5-heksandion. Benziliden hydrazon av nevnte hydrazin smelter ved 230-233°C (fra metanol).
Eksempel 24
6- morfolino- N-( lH- pyrrol- l- yl)- 3- pyridazinamin
Til 5,85 g (30 millimol) 3-hydrazino-6-morfolino-pyridazin i 130 ml etanol, tilsettes etyleter (45 ml) mettet med hydrogenklorid. Suspensjonen av blek gul utfelling som dannes, tilsettes 12 g (90 millimol) 2,5-dimetoksytetrahydro-furan og blandingen kokes under tilbakeløp (60°C) i 6 timer. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum og residuet oppløses
i vann, og bringes til pH 8 ved tilsats av natriumkarbonatopp-løsning og ekstraheres med 4 deler (hver på 100 ml) dimklor-metan. De organiske ekstrakter slås sammen, vasked med vann
(50 ml) og omdannes til anhydrid over natriumsulfat. Fordamping av oppløsningsmidlet gir en olje som renses gjennom kolonnekromatografi (silikagel, 500 g) under anvendelse av en blanding av diklormetan og etylacetat som elueringsmiddel hvor forholdet mellom etylacetat gradvis økes fra 20 til 100%. Fordamping av den mer polare fraksjon gir 0,15 g (2%) av tittelproduktet som smelter ved 228°C.
Elementær analyse, I.R. og N.M.R. data bekrefter den angitte struktur.
Eksempel 25
N- metyl- 6- morfolino- N-( lH- pyrrol- l- yl)- 3- pyridazinamin
Til en oppløsning av 6,76 g (22,5 millimol) 3-(l-metylhydrazino)-6-morfolino-pyridazin dihydroklorid monohydrat i 135 ml etanol, tilsettes en mettet oppløsning av hydrogenklorid i etyleter (18 ml) og 4,46 g (33,75 millimol) 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran. Etter koking under tilbakeløp i 3 timer, avdampes oppløsningsmidlet under vakuum og resten, oppløst i vann, nøyraliseres med vandig natriumbikarbonat. Etter eks-trahering med 3 porsjoner (hver 200 ml) diklormetan, slås ekstraktene sammen og vannet fjernes over natriumsulfat. Fordamping av oppløsningsmidlet gir et produkt som renses gjennom en silikagelkolonne (350 g) under anvendelse av en blanding av etylacetat-cykloheksan 1:3 som elueringsmiddel. Krystallisering fra etyleter gir 2,31 (50%) av produktet ifølge overskriften som smelter mellom 105 og 117°C. (Termisk analyse viser at to krystallinske former er tilstede, en som smelter ved 105°C og den annen ved 117°C).
Elementær analyse, I.R. og N.M.R. data bekrefter den angitte struktur.
3-(1-metylhydrazino)-6-morfolino-oyridazin dihydroklorid monohydrat fremstilles ved følgende fremgangsmåte: Hydra'zon av 3-hydrazino-6-morfolino-pyridazin med acetaldehyd fremstilles fra 3-hydrazino-6-morfolino-pyridazin og acetaldehyd i en vannoppløsning; smp. 175-180°C. Hydrazonen oppvarmes etter tørking (55°C, 30 min.) med et lite overskudd av 55% natriumhydrid i dimetylformamid. Til suspensjonen tilsettes deretter et lite overskudd av metyljodid og blandingen oppvarmes til 53°C i 90 minutter. Fordamping av oppløsningsmidlet gir et residu som oppløses i etylacetat, vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Fjerning av etylacetat og opptak av residuet i cykloheksan, gir et produkt som benyttes for det neste trinn. En prøve av acetaldehydmetyl(6-morfolino-3-pyridaziny1)-hydrazon krystallisert fra etyleter smelter ved 136°C.
Acetaldehydhydrazon hydrolyseres ifølge fremgangsmåten i metode G beskrevet av G. Pifferi et al. i "J. Med. Chem.", 18, 741 (1975). 3-(1-metylhydrazino)-6-morfolino-pyridazin-dihydroklorid monohydratet, krystallisert fra metanol, smelter ved 183-190°C (mykner ved 177°C).
Eksempel 26
N-(2,5-dimety1-lH-pyrrol-l-yl)-4-(4-hydroksypiperidino)-1-f talazinamin
Ixi tu oppløsning av 1,5 g (5,8 millimol) 1-hydrazino-4-(4-hydroksypiperidino)-ftalazin i 60 ml eddiksyre, tilsettes 0,79 g (6,9 millimol) 2,5-heksandion og blandingen oppvarmes til 67°C i 3 timer. Etter fordamping av oppløsnincsmidlet, nøytraliseres resten med vandig natriumbikarbonat og ekstraheres gjennom en silisimdicksycgelkolonne under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel.
Utbytte 0,5 g (26%) av tittelproduktet som smelter ved 180-185°C.
Elementær analyse, I.R. og N.M.R. data bekrefter den angitte struktur. l-hydrazino-4-(4-hydroksypiperidino)-ftalazin tilveiebringes ved å omsette 1,4-diklorftalazin med 4-hydroksypiperi-din til l-klor-4-(4-hydroksypiperidino)-ftalazin (smp. 139-142°C) og deretter omdanne den sistnevnte til det tilsvarende hydrazinoderivat ved å omsette med et overskudd av hydrazin-hydrat. Disse reaksjoner utføres ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i UK patent 1.157.642 for analoge hydrazinopyri-dazinderivater. l-hydrazino-4-(4-hydroksypiperidino)-ftalazin smelter ved 190-192°C (fra isopropanol).
Vanligvis vil den antihypertensive effektive mengde av de nye forbindelsene med formel I avhenge av flere faktorer så som den spesielle forbindelse som benyttes, kroppsvekten, graden og opphavet av den hypertensive lidelse, virkningen og arten av andre farmakologisk aktive stoffer som kan tilføres i behandlingen av hypertensjon. Vanligvis kan behandling av hypertensive lidelser med de nye pyrrolylpyridazinaminer med formel I startes med lavere doseringer som vanligvis kan økes ifølge individuell reaksjon. Den antihypertensive effektive dosering ved oral tilførsel er vanligvis 0,10-3 mg/kg med en daglig dosering på 0,25-2 mg/kg som foretrukket. Ved parenteral tilførsel, er den antihypertensive effektive daglige dosering vanligvis 0,01-1,5 mg/kg, og doseringsområdet 0,03-1 mg/kg daglig, er foretrukket.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et nytt, terapeutisk virksomt pyrrolyl-pyridazinaminderivat med formelen: hvor R og R^ kan være like og forskjellige og er uavhengig valgt fra hydrogen og (C^-C^)-alkyl; R^ er hydrogen, (C^-C^)-alkyl, amino-lavere alkyl, (C^-C^)alkanoyl; R5 og Rg er hver uavhengig (C-^-C^) alkyl, hydroksy- (C^-C^) alkyl, (C^-C^)-alkoksy-(C^-C^)alkyl eller R,, og Rg sammen med nitrogenet som de er knyttet til danner (C^-C^)alkenyl, morfolin eventuelt substituert med opptil to (C^-C^)alkyl, tio-morfolin, piperazin eventuelt substituert i 4-stillingen med (C^-C^)alkyl eller med (C^-C^)alkoksy-substituert fenyl, piperidin eventuelt substituert i 4-stillingen med hydroksy eller R^ og R^ sammen med nitrogenet som de er knyttet til danner pyrrolidin; R^ og Rg er hydrogenatomer eller danner sammen et 1,3-butadienylenradikal som danner et benzo-system sammensmeltet med pyridazinringen og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man bringer et hydrazinoderivat med den generelle formel: hvor R^, Rj-, Rg, R^ og Rg har den ovenfor angitte betydning, eller et syreaddisjonssalt derav, i kontakt med en di-karbonylforbindelse med formelen: hvor R og R^ har den ovenfor angitte betydning, eller et funksjonelt derivat derav hvori ketofunksjonene lett kan gjenopprettes under reaksjonsbetingelsene, og eventuelt omdanner forbindelsene med formel I hvor R^ er hydrogen til de tilsvarende forbindelser hvor R4 er (C^-C^)alkyl eller (C^-C^)alkanoyl gjennom vanlige N-alkylerings- eller N-acyleringsmetoder, hvoretter, om ønsket, omdanner en således erholdt forbindelse til farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(2,5-dimetyl-1h-pyrrol-1-yl)-6-morfolino-3-pyridazinamin, karakterisert ved at 3-hydrazino-6-morfolinopyridazin omsettes med 2,5-heksamdion.
NO793151A 1978-10-02 1979-10-01 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme, nye pyrrolyl-3-pyridazinaminer NO151620C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7838898 1978-10-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO793151L NO793151L (no) 1980-04-08
NO151620B true NO151620B (no) 1985-01-28
NO151620C NO151620C (no) 1985-05-08

Family

ID=10500040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO793151A NO151620C (no) 1978-10-02 1979-10-01 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme, nye pyrrolyl-3-pyridazinaminer

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0009655B1 (no)
JP (1) JPS5569577A (no)
AT (1) ATE3294T1 (no)
AU (1) AU529482B2 (no)
CA (1) CA1144165A (no)
DE (1) DE2965377D1 (no)
DK (1) DK151803C (no)
ES (1) ES484616A1 (no)
FI (1) FI65998C (no)
GR (1) GR69856B (no)
IE (1) IE49017B1 (no)
IL (1) IL58256A (no)
NO (1) NO151620C (no)
YU (1) YU41886B (no)
ZA (1) ZA794923B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1150070B (it) * 1980-12-22 1986-12-10 Lepetit Spa Procedimento per preparare derivati n-pirrolipiridazinamminici
US5254622A (en) * 1988-12-09 1993-10-19 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha ABS resin compositions and molded articles thereof having improved coating performances
CN101712653A (zh) * 2003-07-30 2010-05-26 泽农医药公司 哒嗪衍生物和它们作为治疗剂的用途
CA2580844A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
BRPI0515505A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores da estearoil-coa desaturase
TW200626139A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515489A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores de estearoil-coa desaturase
AU2005286731A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
BRPI0515488A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos
BRPI0515483A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
WO2007130075A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
USD916552S1 (en) * 2019-07-26 2021-04-20 Spectrum Diversified Designs, Llc Trivet
JP7181481B2 (ja) * 2021-02-08 2022-12-01 株式会社カプコン 情報処理システム、プログラムおよび情報処理方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1168334A (en) * 1967-01-25 1969-10-22 Lepetit Spa New Pharmacologically Active Pyridazines
GB1378102A (en) * 1972-03-14 1974-12-18 Lepetit Spa Antihypertensive compositions
GB1408362A (en) * 1973-05-25 1975-10-01 Lepetit Spa 2-pyrrol-1-yl amino 4,5-dihydro-1-h-imidazole derivatives
AU477837B2 (en) * 1973-05-30 1974-12-05 I. S. F. Sp. A New anti-hypertensive compounds having a high therapeutic index and a long-term hypotensive effect
ES431009A1 (es) * 1974-05-09 1976-10-16 Isf Spa Procedimiento para la preparacion de derivados de 3-benci- lidenhidracino-6-aminopiridacina.

Also Published As

Publication number Publication date
ES484616A1 (es) 1980-05-16
ZA794923B (en) 1980-09-24
FI65998B (fi) 1984-04-30
DK151803C (da) 1988-06-13
IE791866L (en) 1980-04-02
EP0009655B1 (en) 1983-05-11
NO151620C (no) 1985-05-08
AU529482B2 (en) 1983-06-09
DK400679A (da) 1980-04-03
FI792832A (fi) 1980-04-03
YU237479A (en) 1983-02-28
FI65998C (fi) 1984-08-10
JPS5569577A (en) 1980-05-26
AU5086679A (en) 1980-04-17
IL58256A0 (en) 1979-12-30
IE49017B1 (en) 1985-07-10
EP0009655A1 (en) 1980-04-16
NO793151L (no) 1980-04-08
JPH0321553B2 (no) 1991-03-22
GR69856B (no) 1982-07-19
DK151803B (da) 1988-01-04
ATE3294T1 (de) 1983-05-15
DE2965377D1 (en) 1983-06-16
CA1144165A (en) 1983-04-05
YU41886B (en) 1988-02-29
IL58256A (en) 1984-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6335341B1 (en) Pyridyl-and pyrimidyl-heterocyclic compounds inhibiting oxido squalene-cyclase
JP2528218B2 (ja) ピリミジン誘導体
US6093718A (en) Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
WO2011078143A1 (ja) ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
CS277611B6 (en) 3-(2,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridine derivatives
JPH11511161A (ja) オキシド−スクアレンサイクラーゼ阻害剤の血中コレステロールを低下させるための使用
CZ301077B6 (cs) Substituované beta-karboliny, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují
WO1996026940A1 (fr) Derives d'imidazoquinazoline
NO151620B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme, nye pyrrolyl-3-pyridazinaminer
KR20070083906A (ko) 혈관 내피 성장 인자 (ｖｅｇｆ) 수용체 키나제 억제제로서신규 안트라닐아미드 피리딘우레아
NZ230068A (en) Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions
TW200946533A (en) Pyrimidine derivatives having effects on cell protection and the use thereof
NO167026B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater
JP3269574B2 (ja) メタノアントラセン化合物、これを含有する神経精神障害を治療するための調剤学的組成物、およびこの化合物を製造するための方法および中間体
NO861266L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridazinon-derivater.
EP0477903B1 (en) Substituted-4-amino-3-pyridinols, a process for their preparation and their use as medicaments
IE63043B1 (en) Cyclic amides
GB2203431A (en) Psychotropic bicyclic imides
US4247551A (en) N-Pyrrolyl-pyridazineamines and their use as antihypertensive agents
AU2004218161B9 (en) Benzofuran derivative
EP1655297A1 (en) Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
TW308587B (no)
EP0661273A1 (en) Indane derivative and processes for preparing the same
AU2009200010A1 (en) New 1H-indol-1-yl-urea compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA99001507A (en) Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use