FI65998C - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva pyrrolyl-pyridazinaminderivat - Google Patents

Description

- ---- Γβ1 .... KUULUTUSJULKAISU

i11) UTLÄGGNINCSSKRIFT 6 5 998 • C (45) Patentti nyonr.otty 10 03 1934

Patent eeddelat ’ (51) K*.lk.3/lm-Cl.3 C 07 0 *»03/12 // C 07 D 207/323, 237/20 SUOMI—FINLAND pi) 792832 (22) H*k#mhp«MI—AntMcnliifKlac 12.09.79 * * (23) Alkupllvi—GllttflMtadag 12.09 79 (41) Tullut JulkiMkd — BllvK offantHf gg Pätene- och Hghtent/PMIIH ' An»6tun utli{d odi utljkrtften publkcracl 30.0^ .8*4 (32)(33)(31) Pyydetty «uoikeu.-B·^ priorkat 02.10.73 Englanti-England(GB) 38898/78 (71) Gruppo Lepetit S.p.A., via Durando, 38, 20158 Milano, I ta 1 ia-I taiien (IT) (72) Elvio Bellasio, Corro, Nunzio di Mola, Milano, Ambrogio Campi, Monza (Mi)

Emiliana Baldoli, Milano, I ta 1 ia-I ta 1ien (IT) (7**) Munsterh ie 1 m Ky Kb (5*0 Menetelmä uusien, farmakologisesti aktiivisten pyrrolyy1i-pyridatsiini-amiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av nya, farmakologiskt aktiva pyrroly 1-pyridazinaminderivat

Keksintö koskee menetelmää valmistaa uusia N-pyrrolyyli-pyri-datsiiniamiinijohdannaisia, joilla on antihypertensiivinen aktiviteetti .

2- (pyrrol-l-yyli)-imidatsoliamiinit, joilla on antihypertensiivinen teho, ovat tunnettuja GB-patentista No 1408362.

3- hydratsinopyridatsiineja ja 4-hydratsino-ftalatsiineja, joilla on antihypertensiivinen aktiviteetti, on laajasti kuvattu farmaseuttisessa kirjallisuudessa (kts. Progress in Drug Research, voi. 20, sivu 203-205, toimittanut E. Jucker, Rirkhäuser Verlag, Basel 1976). Tunnetusta kirjallisuudesta käy selville, että suojaamalla 4-hydratsino--ftalatsiinin hydratsiiniosan päätetyppiatomi kemiallisesti pysyvillä substituenteilla, kuten alkyyli- tai aryyliryhmillä, saadaan itseasiassa inaktiivisia yhdisteitä (kts. Progress in Drug Research, voi. 4, sivu 332, toimittanut E. Jucker, Birkhäuser Verlag, Basel, 1962).

Uudet yhdisteet, jotka ovat ensi sijassa tämän keksinnön kohteina, ovat N-pyrrolyyli-pyridatsiiniamiinijohdannaisia, joiden yleinen kaava on 2 R, —.....-- Rt 6 5 998 i

R3 "\n/ R

^4 (I) R7 /--.

' ‘N

I 1

R A /N

/N ^ R6 Rs

Jossa ja ovat molemmat vetyjä; R ja R^ ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli tai etyyli; R^ on vety, metyyli tai asetyyli; R^ ja R6 ovat toisistaan riippumatta alempialkyyli, alempialkenyyli, hydrok-si-alempialkyyli, alempialkoksi-alempialkyyli tai ne yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostavat pyrrolidiini-, piperidiini-, morfolii-ni-, tiomorfoliini- tai piperatsiinirenkaan, joka mahdollisesti voi olla substituoitu alempialkyyIillä tai hydroksilia, jotka ovat liittyneet mainittujen renkaiden hiiliatomiosaan, ja alempialkyyIillä, fenyylillä ja metoksifenyyIillä, jotka ovat liittyneet piperatsiinirenkaan toiseen typpiatomiin; R_ ja R. ovat molemmat vetyjä tai ne yhdessä ovat 1,3-butadienyyli.

Keksintöön kuuluvat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.

Selityksessä ja patenttivaatimuksissa sanonta "alempialkyyli" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta C^-C^-alkyyliä, joka mieluimmin on metyyli tai etyyli; sanonta "alempialkoksi" tarkoittaa alkoksiryhmää, jossa alifaattinen osa on suora tai haarautunut 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, mieluimmin metoksi- tai etoksiryhmä; sanonta "hydroksi--alempialkyyli" tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä, jossa on hydroksisubstituentti ketjussa, se on mieluimmin 2-hydroksi-etyyli, 2-hydroksipropyyli tai 3-hydroksipropyyli; sanonta "alempialkoksi-alempialkyy li" tarkoitta ryhmää, jossa, alempialkoksiosa tarkoittaa samaa kuin edellä ja alempialkyyliosa on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, mieluimmin etyyli tai propyyli; sanonta "alempialkenyyli" tarkoittaa 3-4 hiiliatomia sisältävää alkenyyliä, mieluimmin se on allyy-li.

Sanonta "farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat" tarkoittaa yhdisteiden myrkyttömiä happoadditiosuotoja, joiden anio- 65998 nit ovat suhteellisen vaarattomia eläimille annoksina, jotka ovat yhdenmukaisia hyvän vniihypertensiivisen aktiviteetin kanssa, niin että hyödyllistä farmakologista vaikutusta et pi!au ani oneA s ta johtuvat sivuvaikutukset.

Farmakologisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat mineraali -hapoista, kuten kloorivetyhaposta, bromivetyhaposta ja rikkihaposta johdetut suolat, sekä myös orgaanisista hapoista, kuten maito-, ma-leiini-, meripihka-, fumaari-, oksaali-, glutaari-, sitruuna-, omena-, viini-, p-tolueenisulfoni-, bentseenisulfoni-, metaanisulfoni-, syk-loheksaani su.lfonihaposta ja näiden kaltaisista hapoista johdetut suolat.

Uusien N-pyrrolyyli-pyridatsiiniamiinien käyttö antihyperten-si ivisinä ai neina koskee mainitun käytön kaikkia teollisesti sovellet- / tavissa olevia näkökohtia ja toimintoja, mukaanlukien uusien yhdistein' den yhdistämisen farmaseuttisiin koostumuksiin. Farmaseuttiset koos-cu-'.rrauset, jotka sisältävät mainittuja aktiivisia yhdisteitä, ovat-itse asiassa tämän keksinnön erityisenä lisäkohteena. D

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ja koostumukset ovat hyödyllisiä ani ihypertensii vl sinä aineina, t.s. kun mainittuja aineita annetaan farmakologisesti tehokkaita määriä eläimille, jotka sairastavat itsesyntyistä tai kokeellisesti aikaansaatua hypertensiota, aikaansaadaan verenpaineen huomattava aleneminen ilman, että esiintyy mitään sietämätöntä sivuvaikutusta.

Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erityisenä ominaispiirteenä kauan kestävä vaikutus, koska verenpaineen huomattava aleneminen koe-el äimillä on yhä pysyvä vielä seitsemän tuntia annostani!-sen jälkeen.

Menetelmä tämän keksinnön mukaisien uusien N-pyrrolyyli-pyridat-siiniamiinien valmistamiseksi käsittää sen, että saatetaan hydratsino-johdannainen, jonka kaava on NR, R7 Λ I I (II) r8 Ϊ /N v r6 r5 i . ϊ " 65998 jossa R)+, Rj-j R^, Hr, ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen happoadditiosuola kosketukseen dikarbonyyllyhdlsteen kanssa, jonka kaava on R CH-CH —R,

I I

^CO C0N

R^ R

jossa R, R-j^, R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä tai sen reaktio-kyky i. sen johdannaisen kanssa, jossa ketoryhmät voidaan helposti palauttaa entiselleen reaktio-olosuhteissa. Nämä kaksi reagenssia tavallisesti. saatetaan kosketukseen noin ekvimolaarisissa määrissä, vaikka dikarbonyyliyhdisteen 1-20 $:nen ylimäärä voi jossain tapauksissa vaikuttaa positiivisesti hydratsinoyhdisteen rauuttumissaantoihin.

Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimen, kuten veden, C-^-C^-alkanolin, etikkahapan, bentseenin, tolueenin, tetrahydrofuraa-nin, di oksaanin tai näiden seoksen läsnäollessa, mieluimmin happamen katalyytin läsnäollessa.

Vaikka usean tyyppisiä katalyyttejä voidaan käyttää, kuten ha-logeenivetyhappoja, rikkihappoa, p-tolueenisulfonihappoa ja lewis-happoja, ovat alempialkaanihapot erityisen sopivia, koska niitä voidaan samanaikaisesti käyttää sekä liuottimina että katalyytteinä. Alem-pialkaanihapoista on erityisen sopiva tähän tarkoitukseen etikkahappo.

Käytettäessä kaavan (II) mukaisen nydratsiinin happoadditio-suolaa, kuten hydrohalogenideja, di-hydrohalogoniieja, sulfaattia tai vetysulfaattia, emäksen tai emäksisten puskuriaineiden lisääminen reaktioliuokseen on tarpeen, jotta hydratsiinin reaktio tapahtuisi 7 / vapaan emäksen muodossa. /

Reaktiolämpötila on yleensä noin 10°C;sen ja reaktioseoksen.

O o kiehamislämpötilan välillä, mieluimmin 15 C - 120'C:sen välillä, kaikkein mieluimmin 20°C - 85°C.

Reaktioaika voi vaihdella noin 0,5 - noin b tuntiin, jonka kuluessa reaktion kulkua voidaan seurata ohutkerroskromatografialla.

Reaktiotuotteen talteenottaminen suoritetaan yleisten menetelmien mukaan, jotka on tarkoitettu kiinteiden tai öljymäisten tuotteiden taiteenottamiseen orgaanisista liuoksista.

Yleensä, kun reaktio on tapahtunut täydellisesti, reaktioliuos haihdutetaan kuiviin, jäännöstä hämmennetään emäksen vesipitoisen liuoksen kanssa jäljellä olevan happamen katalyytin (tai liuottimen) 5 6 5 9 9 8 poistamiseksi*, jäännös voidaan liuottaa orgaaniseen liuottimeen ja sen jälkeen ottaa talteen konsentroimalla ja/tai jäähdyttämällä orgaaninen liuos. Näin saatu yhdiste voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä kuten kiteyttämällä liuottimista, pylväskromatografiällä , preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä ja samankaltaisilla menetelmillä.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan saada tavallisilla menetelmillä vastaavista vapaista emäksistä lisäämällä sopivaa happoa.

Kaavan (II) mukaiset välituote-hydratsiinit valmistetaan kirjallisuudessa kuvattujen menetelmien mukaisesti.

Eräitä hydratsino-pyridatsiineja on erityisesti kuvattu esimerkiksi seuraavissa GB-patenteissa 1 157 642, 1 373 548 ja 1 299 421 sekä seuraavissa papereissa: E. Bellasio et ai. Il Farmaco Ed. Sei.

24 , 921 ( 1969 )*, G. Pifferi et ai. J. Hed. Chem. 18 , 741 ( 1975).

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa on metyyli tai asetyyli, valmistamiseksi edellä esitettyjen yleisten menetelmien lisäksi, voidaan edullisesti käyttää toista menetelmää, niissä tapauksissa, joissa vastaavan N-alkyloidun tai -asyloidun hydratsiinilähtöaineen valmistaminen on vaikeaa. Tämä vaihtoehtoinen menetelmä käsittää sen, että valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa on vety, joka sen jälkeen alkyloidaan tai asyloidaan substituoimatto-maksi typpiatomiksi yleisillä alkylointi- tai asylointimenetelmillä.

Alky.lointi voidaan suorittaa esimerkiksi alempialkyylihaloge-nideilla tai sulfaateilla happoakseptorin kuten alkalimetallihydri-dien, alkalimetallialkoksidien ja näiden kaltaisten läsnäollessa. Asy-lointi voidaan suorittaa saattamalla N-substituoimaton yhdiste reagoimaan sopivan asyylihalogenidin tai anhydridin kanssa, mieluimmin happoakseptorin kuten pyridiinin läsnäollessa.

Asylointia voidaan käyttää myös vapaiden hydroksiryhmien muuttamiseksi alempiasyylioksiksi edellä esitetyn kaavan (I) mukaisten /R5 yhdisteiden -N -osassa.

R6

Keksinnön mukaisten yhdisteiden antihypertensiivinen aktiviteetti osoitettiin tyypillisissä kokeissa rotilla, joilla oli itse- 65998 syntyinen hypertensio ja koirilla, joilla oli renaalinen hypertensio. Tyypillisissä kokeissa renaalisesti hypertensiivisillä koirilla, esimerkkien 3, !+, 5 , 8, 13, 1^- ja 15 mukaisia yhdisteitä annostettiin p.o. tehokkaita määriä (l~b mg/kg) tietoisesti hypertensiivisille eläimille. Systolinen valtimoverenpaine mitattiin epäsuoralla menetelmällä hännästä ennen käsittelyä ja 1, 3, 5 ja 7 tuntia käsittelyn jälkeen.

Näiden kokeiden tulokset osoittivat, että yhdisteet olivat tehokkaita alentaen verenpainetta. Systolisen verenpaineen lasku vaih-teli 20 - 70 mmltg, riippuen erityisesti testattavasta yhdisteestä ja ajasta, jolloin verenpainetta tarkkailtiin. Yleensä antihypertensii-vinen vaikutus alkoi noin 3 tuntia käsittelyn jälkeen ja maksimi vai ku-tus oli yhä pysyvä 7 tuntia käsittelyn jälkeen.

Tyypillisissä kokeissa itsesyntyisesti hypertensiivisillä rotilla (MHR: Milano hypertensive rats; katso G. Bianchi et ai. - Clinical and Experimental Pharmacology and Phiosiology, Suppl. 3, 15-20, 1976) havaittiin 20 - 60 mmHg:n systolisen verenpaineen aleneminen koe-eläimillä, joille oli annostettu p.o. esimerkkien 1, 2, 3, 1+, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, ib, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 25 ja 26 mukaisia yhdisteitä tehokkaita määriä (2-100 mg/kg).

Näiden yhdisteiden myrkyllisyyden havaittiin olevan erittäin alhainen, koska LD^-arvot hiirissä olivat yleensä korkeampia kuin 500 mg/kg p.o. ja useimmissa tapauksissa LD^ oli suurempi kuin 800 mg/kg p.o. Lisäksi, tämän keksinnön mukaisilla tyypillisillä yhdisteillä, ei ole havaittu mitään mutageenisia vaikutusta, mutageenisissa in vitro kokeissa (kts. Ames et ai.: Proc. Nuti. Aead. Sei. U.S., 70:78?, 1973).

Esimerkiksi esimerkin 3 mukainen yhdiste, jonka LD^-arvo on noin 800 mg/kg p.o., aikaansai 38 mmHg:n verenpaineen alenemisen, kun sitä annettiin annoksena 5 mg/kg itsesyrxtyi ses Li hypertensiivisille rotille. Renaalisesti hypertensilvisillä koirilla havaittiin vastaavasti 50 ja /0 mmHg:n systolisen verenpaineen alenemiset annoksilla 1 ja h mg/kg p.o. Esimerkin 3 mukaisen, mainitun yhdisteen hydroklo-ridi sekä myös esimerkkien 2, 19 ja 21 mukaiset, yhdisteet antoivat samanlaisia tuloksia.

Yllättävä ja hyvin mielenkiintoinen farmakologinen vaikutus, joka havaittiin näillä yhdisteillä, on antihypertensiivisen vaikutuksen pysyvyys vielä huomattavan ajanjakson annostamisen jälkeen. Esimerkiksi esimerkin 3 mukaisella yhdisteellä, kun sitä annettiin annoksena 2 mg/kg renaalisesti hypertensiivisille koirille, havaittiin • Λ ‘ : 7 65998 maksimi 52 mmHg:n systolisen verenpaineen aleneminen noin kolmen tunnin kuluttua ja seitsemän tunnin kuluttua havaittiin vielä 1+8 mmHgsn verenpaineen aleneminen. Samoissa olosuhteissa ja samalla annostuksella hydra]atsiinilla (1-hydratsinoftalatsiini) havaittiin systolisen verenpaineen maksimialeneminen, joka oli 1+1 mniHg, noin tunnin kuluttua, mutta seitsemän tunnin kuluttua verenpaineen aleneminen oli vain 29 mmHg.

Vaikutus varmistettiin kokeissa, joissa näitä kahta ainetta annettiin suonensisäisesti yhtä tehokkaina annoksina.

Tämän keksinnön mukaisten antihypertensiivisten yhdisteiden toinen erittäin huomattava vaikutus on, että maksimi verenpaineen aleneminen saavutetaan asteittaisella alenemisella, joka ei dramaattisesti rasita kalkkia verenkiertoparametreja, joihin se kohdistuu, täten vältytään ei-toivotuILta sivuvaikutuksilta, joita yleensä esiintyy käytettäessä useimpia tunnettuja antihypertensLivisiä aineita.

Antihypertensilvi sen vaikutuksen pysyvyys on tämän keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden erittäin edullinen ominaisuus, koska se sallii harvemmin tapahtuvan annostamisaikataulun ja lisäksi antihyper-tensiivisen aineen kokonaismäärä, joka vaaditaan pitämään verenpaine normaalitasossa kroonisesti hypertensiivisillä potilailla, on alhaisempi kuin muilla hypertensiivisillä aineilla, joilla on sama teho mutta lyhyempi vaikutusaika.

Seuraavassa on esitetty tämän keksinnön mukaisten, tyypillisten yhdisteiden valmistusesimerkkeja, jotka on tarkoitettu kuvaamaan keksintöä.

Esimerkki 1 N- (2,5-die tyyli -IH-pyrrol-l-yy li )-6- rnor foil no-3-pyri da isiini - amiini

Liuokseen, jossa on 1,95 g (10 mmol) 3-hydratsino-6-morfolino--pyridatsiinia liuotettuna 12 ml saan etikkahappoa, lisätään huoneenlämpötilassa liuos, jossa on 1,71 g (12 mmol) 3,6 - o k t, aa ui d i o ni a liuotettuna 9- ml saan etikkahappoa. Seosta kuumennetaan 67°C:sessa 2 tuntia ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Öljymäinen jäännös liuotetaan tolueeni.in ja liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä hämmennetään jääveden kanssa ja se neutraloidaan natriumbikarbonaatilla, jolloin saadaan 2,58 g kiinteää tuotetta. Mainitusta aineesta saadaan isopropanolista kiteyItämisen jälkeen 1,25 g (k2 %) otsikossa mainittua tuotetta, jonka sul.p. on l86-l89°C.

Alkuaineanalyysi, TR ja NMR sekä massaspektri ovat yhtäpitävät esitetyn rakenteen kanssa.

65998 8

Esimerkki 2 6-dietyyliamino-N- (2, 5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli )-3-ΡΥΓΐ dat- siini. amiini 10‘5 ml:aan etikkahappoa lisätään 15,3 g (60 mmol) 6-dietyyli-am.ino-3-hydratsino-pyridatsiini-dihydroklorldia, 9,85 g Π.20 mmol) natriumasetaattia ja 7,51 g (66 inmol) 2,5-heksaanidionia ja seosta kuumennetaan 67°C:sessa 3,5 tuntia.

Liuotin haihdutetaan pois tyhjössä, jolloin saadaan öljymäinen jäännös, joka liuotetaan tolueeniin. Tolueeniliuos haihdutetaan ja saatua jäännöstä hämmennetään jääveden kanssa ja neutraloidaan kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella. Seos uutetaan kolmella 150 ml:n kloroformiannoksella, jonka jälkeen orgaaninen kerros pestään vedellä ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 17 g raakatuotetta. Mainittu aine puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelipylväässä eluoi-malla sykloheksaani-etyyliasetaattiliuokslila, joissa etyyliasetaatin suhde sykloheksaaniin asteittain lisääntyy ljM-jstä 1:1:teen.

Haihduttamalla eluaatti saadaan 6 g (39 %) otsikossa mainittua tuotetta.

I sopropanolista ki teyttämisen jälkeen yhdi s te sulaa lä8-l50o C:sessa.

Alkuaineanalyysi-, IR- ja NMR-arvot ovat yhtenevät esitetyn rakenteen kanssa.

Esimerkki 3 N-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-6-morfolino-3-pyridatsiini- amiini a) Liuosta, jossa on 8,25 g (!+2,3 mmol) 3-hydratsino-6-morfo- lino-pyridatsiinia ja 5,02 g (51 mmol) 2,5-heksaanidionia 5-0 ml: osa x' etikkahappoa, kuumennetaan 67°C:sessa 3,25 tuntia. Liuotin haihdute- taan pois tyhjössä ja jäännöstä hämmennetään jääveden kanssa ja neutraloidaan vesipitoisella natriumkarbonaatilla. . ..

Tuote puhdistetaan pylväskromatografisesti piihappoge^idrllä eluoimulla sykloheksaani-etyyliasetaattiseoksilla, joissa etyyliasetaatin suhde sykioheksaaniin asteittain lisääntyy l:ä-:stä 2:l:teen.

Fraktiot, jotka sisältävät puhdistetun tuotteen, yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan kiinteä jäännös, joka iso-propanolista ki teyttämisen jälkeen sulaa 191--193°C: sessa (saanto 6 g, 52 %).

Alkuaineanalyysi-, TR- ja NMR-arvot ovat yhtäpitävät esitetyn rakenteen kanssa.

b) Sama yhdiste saadaan myös esimerkin 2 mukaisella menetel- 9 65998 mä]lä, kun käytetään liuosta, jossa on 19- g 3-hydratsino-6-morfolino--pyridatsiini-hydrokloridia, 8,6 g natriumasetaattia ja 6,52 g 2,5--heksaanidioni a 90 rnlissa etikkahappoa. Saadaan 9,5' g (9-8 %) edellä, otsikossa mainittua tuotetta.

c) Otsikossa mainittua yhdistettä valmistetaan lisäksi menetelmällä, joka on seuraava:

Liuokseen, jossa on 58,6 g (200 mmol) 6-hydratsino-3-(9--morfo-lino)-pyridatsiini-sulfaattia liuotettuna 100 ml saan vettä, lisätään vähitellen, samalla jäähdyttäen, 200 ml IN natriumhydroksidia ja kun tämä lisäys on tapahtunut täydellisesti, lisätään 25 g (220 mmol) 2,5--heksaanidionia seokseen, jota sen jälkeen kuumennetaan 70°C:sessa neljä tuntia. Kun seos on jäähdytetty noin 20°C:seen, lisätään vielä 200 ml IN natriumhydroksidia ja tuote, joka kiteytyy poistetaan suodattamalla ja pestään suodattimelle kolmella 100 ml:n jäävesiannoksel-la. Kuivataan 50°C:sessa P^O^sllä, jonka jälkeen kiinteä aine painaa 59-,9- g (99 %) . Tuotteessa havaitaan tyydyttävät analyyttiset ominaisuudet .

6-hydratsino-3~(9—morfolino)-pyridatsiini-sulfaattia saadaan lisäämällä stökiömetrinen määrä rikkihappoa (H^SO^) hydratsilnin vesipitoiseen liuokseen ja haihduttamalla vesi pois. Sulfaatti sulaa 202--209°C:sessa, kun se kiteytetään etanolista, joka sisältää 10 % vettä.

Otsikossa mainitun yhdisteen hydrokloridi saadaan liuottamalla 17 g vapaata emästä 150 ml jaan absoluuttista etanolia 70°C:sessa ja . / lisäämällä sen jälkeen mainittuun liuokseen 9-5 ml etyyli eetteriä, jo- / / ka on kyllästetty kloorivedyllä. Lisäämällä edelleen 300 ml. etyyli- y' eetteriä jäähdytettyyn liuokseen saadaan saostuma, joka suodatetaan^ ja kiteytetään 200 ml:sta 85 #:sta etanolia. Saanto 13,5 g; yhdiste ha j oa a 260° C:s e s s a. /7

Esimerkki 9- 6-(2,6-dimetyyli-morfolino)-N-(2,5-dimetyyli-lH-ryrrol-1-yyli)- -3-pyridatsiiniamiini

Yhdiste valmistetaan esimerkin 2 menetelmän mukaisesti, saattamalla 3,8 g (12,8 mmol) 6-(2,6-dimetyyli-morfolino)-3-hydratsino--pyridatsiini-dihydrokloridia (valmistettu menetelmällä, joka on esitetty GB-patentissa 1 157 69-2; sul.p. 217-220°C), 2,2 g (25,6 mmol) natriumasetaattia ja l,6l g (1.9,1 mmol) 2,5-heksaanidi onia reagoimaan 20 mljssa etikkahappoa. Saadaan 1,8 g (57 %) otsikossa mainittua tuotetta, joka sulaa l9-7-l98°C:sessa, kun se kiteytetään etyylieetteristä.

Alkuaineanalyysi-, IR- ja NMR-arvot ovat yhtäpitävät esitetyn rakenteen kanssa.

65998 10

Esimerkki 5 N_ 5_dimet,yyli-1H-pyrrol-1-yyli )-1+-morfoli.no-1-f talatsiini- ami ini

Liuokseen, jossa on 5,9 g (20 mmol) l-hydratsino-5-morfolino--f talaisiini a (valmistettu 1,5-diklooriftalatsiini s ta menetelmän mukaan, joka on esitetty GB-patentissa 1 157 652; sul.p. 255-260°C) liuotettuna 30 ml saan etikkahappoa, lisätään 2,75- g (25- mmol) 2,5--heksaanidionia ja seosta kuumennetaan 65°C:sessa 3 tuntia.

Liuotin haihdutetaan pois tyhjössä ja jäännöstä hämmennetään veden kanssa ja neutraloidaan kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuok-sella. Raakatuote uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen liuos, sen jälkeen kun se on pesty vedellä ja kuivattu kalsiumsulfaatilla (CaSO^), haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäänyt tuote puhdistetaan kromatografisesta piihappogeelipylväässä käyttäen eluointlaineena sykloheksaani--etyyliasetaatti.a 1:3· Kun eluaatti haihdutetaan saadaan 2,7 g (5-7 %) otsikossa mainittua tuotetta, joka asetonista kiteyttämisen jälkeen sulaa 205-209°C:sessa.

Alkuaineanalyysi-, IR- ja NMR-arvot ovat yhtäpitävät esitetyn rakenteen kanssa.

Esimerkki 6 6-diallyyliamino-N-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli )-3-pyrid.at- siiniamiini

Liuokseen, jossa on 7 g (25 mmol) 6-diallyylLamino-l-hydratsi-no-pyridatsiini-dihydroklori dia (DE-pa tent ti. hakemus No 2 002 107; G.A. 2Λ, 66596, 197Ο) ja 5-,1 g (50 mmol) na t r i unia s e taa 11 i a liuotettuja 50 ml: aan etikkahappoa, lisätään 3,5-2 g (30 mmol) 2,5-heksaani. dioilla.

Kuumennetaan 5 tuntia 65°C:sessa, jonka jälkeen seos haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä hämmennetään jääveden kanssa ja se neutraloidaan natriumkarbonaatilla. Seos uutetaan etyyliasetaatilla ja raaka-tuote (7 g), joka saadaan haihduttamalla orgaaninen uute, puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelipylväässä, käyttäen eluointiaineena kloroformia ja kloroformin ja metanolin seosta 98,5:1,5. Eluaatin haihduttamisen jälkeen saadaan tuote, joka etyylieetteristä kiteyttämlsen jälkeen sulaa 135-136°C:sessa (2,6 g, 37 %) ,

Alkuaineanalyysi-, IR- ja NMR-arvot ovat yhtäpitävät esitetyn rakenteen kanssa.

Esimerkki / N-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyii)-6-(1-pyrroli dinyyli)-3- -pyri datsiiniamiini 11 65998

Seokseen, jossa on 5,2 g (20,7 mmol) 3-hydratsino-6-(1-pyrro-lidinyyli)pyridatsiini-dihydrokloridia (val mistettu GB-pat.entin No 1 I5‘?6b2 mukaan. Yhdiste karakterisoitiin vastaavan asetonin kanssa saadun hydratsonin dihydrokloridin avulla, joka suli 215-?20°C:sessa) ja g (ä-3 mmol) natriumasetaattia 60 mljssa erikkahappoa, lisä tään 2,7k g (29- mmol) 2,5-heksaanidionia. Hämmennetään 3 tuntia 65--55°Cjsessa, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan pois tyhjössä.

Jäännös sekoitetaan veden kanssa, neutraloidaan natriumbikarbonaatilla ja sen jälkeen liuotetaan kloroformiin. Kloroformiliuos kromatografoidaan piihappogeelillä eluoimaila sykloheksuani-etyyliase-taattiseoksilla, joissa etyyliasetaatin suhde sykioheksaaniin asteittain lisääntyy 1:1:stä 9-:1: teen. Eluaatti haihdutetaan kuiviin ja kiinteä jäännös kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 3,35 g (63 %) otsikossa mainittua tuotetta, joka sulaa 208-209°C:sessa.

Alkua!neanalyysi-, IR- ja NMR-arvot ovat yhtäpitävät esitetyn rakenteen kanssa.

Esimerkki 8 N-(2,5-oimetyyli-IH-pyrrol-l-yyli)-6-piperidino-3-pyridatsiini- amiini

Seosta, jossa on 7,5- g (2δ mmol) 3-hydratsino-o-piperidino--pyridatsiinia, 2,3 g natriumasetaattia ja 3,7 g 2,5-heksaanidionia, kuumennetaan kaksi tuntia 65°C;sessa. Liuotin haihdutetaan pois tyhjössä ja kiinteä jäännös liuotetaan veteen ja neutraloidaan natrium-hydroksidilla. Tuote puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelipyl-väässä käyttäen eluenttina seosta metanoli-kloroforrni 2,5:97,5- Kiinteä tuote, joka saadaan haihduttamalla eluaatti, kiteytetään etyyli -asetaatista, jolloin saadaan 2 g (27 %) otsikossa mainittua tuotetta, joka sulaa l85-l87°C:sessa.

Alkuaineanalyysi-, IR- ja NMR-arvot ovat yhtanltavat esitetyn rakenteen kanssa.

Esimerkki 9 N-(2,6-dimetyyli-IH-pyrrol-l-yyli)-6-(M-metyyli-1-piperatsi- nyyli)-3-pyridats L iniamiini

Seosta, jossa on 7 g (35 mmol) 3-hydratsino-o-(9~metyyli-1--piperatsinyyli)-pyridatsiinia ja 9-,1 g (36 mmol) 2,5-heksaanidionia 100 mlsssa etikkahappoa, kuumennetaan 3 tuntia 70°C;sessa. Liuotin haihdutetaan tyhjössä pois ja öljymäinen jäännös liuotetaan veteen ja tehdään aikalisiksi 10 %\ sella natriumhydroksidilla. Seos uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Kii nteä jäännös kiteytetään ensin etyyli eetteristä ja sen jälkeen 65998 12 etyyliasetaatista, .'jolloin saadaan 2,6 g (26 %) otsikossa mainittua tuotetta, joka sulaa l8l-l82°C:sessa.

Alkuaineanalyysi-, IR- ja NMR-arvot ovat yhtäpitäviä esitetyn rakenteen kanssa.

Esimerkki 10 N_(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-1-yyli)-6-(1-piperatsinyyli)-3--pyridatsiiniamiini

Seosta, jossa on 9,2 g (hO mmol) 3-hydratsino-6-(l-piperatsi-nyyli )-pyridatsii.ni-hydrokloridia (sul.p. 257°o; valmistettu menetelmän mukaan, joka on esitetty GB-patentissa 1 l‘>v oh?), 3,28 g (ho mmol) etyyliasetaattia ja h,82 g 2,5-heksaanidionia 100 ml:ssa etikka-happoa, kuumennetaan 75°C:sessa 2 tuntia ja annetaan sen jälkeen seistä kaksi päivää huoneenlämpötilassa.

Suodatetaan, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan pois tyhjössä ja jäännös liuotetaan veteen ja tehdään alkali seksi 10 %:sella nat-riumhydroksidilla. Uutetaan etyyliasetaatilla ja haihdutetaan orgaaninen kerros, jolloin saadaan h,l g raakatuotetta, joka puhdistetaan krornalografi sesti pi ihappogeelipylväässä käyttäen eluointiaineena metanoli-kloroformiseosta 7:3· Saadaan 3 g (?8 %) otsikossa mainittua tuotetta, joka asetonitriilistä kiteyttämisen jälkeen sulaa 109-191° C: sessa.

Alkuaineanalyysi-, IR- ja NMR-arvot ovat ytitäpitävät esitetyn rakenteen kanssa.

Esimerkit 11 - i5

Seuraavat tuotteet on valmistettu saattamalla vastaavat hydrat-sinopyridatsiini-dihydrokloridit ja 2,5-heksaanidioni reagoimaan etyyliasetaatin läsnäollessa esimerkissä 2 esitetyn menetelmän mukaisesti.

11) N-(2,6-dimetyyli-lH-pyrrol-1-yyli)-6-j N',Ν'-bi s(2-hydrok-si-etyyli)aminoJ-3-pyrjdatsiiniamiini. Sul.p. 128-130°C. Saanto 65 %.

12) N-(2,6-di metyyli-ΙΗ-pyrrol-1-yyli)-6-^N'-(2-hydroksietyyli)-N -(2-hydroksipropyyli)amino^-3-pyridatsiiniamiini . Sul.p, 129-131°C. Saanto ho %.

i-3) N-( 2, b-dime tyyli-IH-py rrol-1-yyli ) -6- '- (2-hydr oksi e tyyli ) - -N -metyyli-aminoj-3-pyridatsiiniamiini. Sul.p. 139-lhO°C. Saanto 6h$.

lh) N-(2,6-dimetyyli-ΙΗ-pyrrol-1-yyli)-6-^N',N *-bi s(2-hydroksi -propyyl i )amino]-3-pyi'idatsiini ami i ni . Sul.p. 1 37-139°C. Saanto h5 %.

i 5) N-(2,6-dimetyyli-ΙΗ-pyrrol-1-yyli)-6-(h-hydroksi-piperidi -no)-3-pyridatsiiniamiini. Sul.p. 175-177°C. Saanto 30 %.

Esimerkkien 11-15 lähtöaineina käytetyt hydratsino-pyridatsiini-yhdisteet ovat tunnettuja kirjallisuudesta. Esimerkin 15 lähtöaine 11, tf' 13 65998 valmistettiin menetelmän mukaan, joka on esitetty GB-patentissa No 1 lfjy 65-2 ja yhdistettä käytettiin sellaisenaan jatkoreakt-iossa ilman eristämistä ja karakterisoimista.

Esimerkki li N-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-N-metyyii-6-morfolino-3--pyridätsiiniamiini

Liuokseen, jossa on 1,36 g (5 mmol) N-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol--1-yyli)-6-morfolino-3-pyridatsiiniamiinia 13,6 ml:ssa dimetyyliform-amidia, lisätään 0,26 g (5,5 mmol) 55 $:sta natriumhydridiä. Seosta hämmennetään 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja toiset 30 minuuttia 55°0:sessa. Sen jälkeen lisätään 10°C:sessa vähitellen liuos, jossa on 0,78 g (5,5 mmol) metyyli jodia ia 2 ml:ssa dimetyyliformamidia. Kun lisäys on tapahtunut täydellisesti, seosta kuumennetaan 50°C:sessa 5-5 minuuttia.

Dimetyyliformamidi haihdutetaan tyhjössä pois ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen kerros pestään vedellä ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan kiinteä aine, joka kiteytetään heksaanista. Saadaan 0.7 g (5k %) otsikossa mainittua tuotetta, joka sulaa 119-122°C.

Alkuaineanalyysi -, IR- ja NMR-arvot ovat yhtäpitävät esitetyn rakenteen kanssa.

Esimerkki 17 N-asetyyli-N-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-6-morfolino-3- -pyridatsiiniamiini

Seosta, jossa on 6 g (22 mmol) N-(2,5-dimetyy]i-lH-pyrrol-1--yyli )-6-morfolino-3-pyridatsiini.amiin.ia, 30 ml etikkahappoanhydridiä ja 6 ml pyridiiniä, kuumennetaan tunti 110°Cjsessa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja öljymäinen jäännös liuotetaan ]50 mljaan etyyliasetaattia. Orgaaninen liuos pestään ensin 50 ml:11a vesipitoista natriumbikarbonaattia ja sen jälkeen 50 ml:11a vettä.

Orgaaninen kerros kuivataan kalsiumsulfaatilla (CaS0;+) ja haihdutetaan, jolloin saadaan Öljymäinen jäännös, joka kromatografoidaan piihappogeelipylväässä käyttäen sluenttina syk.loheksaani-etyyliasetaattia 3:2.

Eluaatin haihduttamisen jälkeen saatu öljymäinen jäännös liuotetaan etyylieetteriin ja siihen lisätään kloorivety-etyylieetteri-liuosta.

Kiinteä sakka, joka on erittäin hygroskooppinen, otetaan talteen suodattamalla ja kiteytetään isopropanoli-etyylieetteristä 1:1.

'r'.;;! .. .

14 65998

Saadaan *+,9 g (69 %) otsikossa mainittua tuotetta, joka sulaa 1.62--168°C:sessa.

Alkuaineanalyysi-, 1R- ja NMR-arvot ovat yhtäpitävät esitetyn rakenteen kanssa.

Esimerkki l8 N-(2,?-dimetyyli-1H-pyrrol-1-yyli)-6-(t-ti omorfolinyyli)-3- -pyridatsiiniamiini 3-hydratsino-6-(9-tiomorfolinyyli)-pyri dats ino-dihydrokloridin ja 2, 5-heksaanidi on'· n annetaan reagoida etikkahapossa natriumasetaa-tin läsnäollessa esimerkin 2 menetelmän mukaisesti. Tuote otetaan talteen haihduttamalla etikkahappo ja liettämällä jäännös vesipitoiseen natriumbikarbonaattiliuokseen. Kiinteä aine, joka saadaan suodattamalla, puhdistetaan kromatografisesti piIhappogeelillä, käyttäen eluointi-aineena kloroformin ja motanolin seosta 97,5:2, o . Saanto 80 %. Sul.p.

203°C (etyyliasetaatista).

Alkuaineanalyysi-, IR- ja NMR-arvot ovat yhtäpitävät esitetyn rakenteen kanssa.

Esimerkki 19 N- (2,5-di me tyyli -IH-pyrrol-l-yyl L)-6-]n' ,Ν'-bis (2-metoksietyyli ) - amino] - 3-pyr idät siiniatniini

Yhdiste valmistetaan esimerkissä 2 esitetyn menetelmän mukaisesti saattemalia 3-hydratsino-6-|n,N-bis(2-metoksietyyli)amino]-pyridat-siini-clihydrokloridl ja 2,5-heksaanidioni reagoimaan etikkahapossa nat-riumasetaatin läsnäollessa. Kromatografinen puhdistaminen tai puhdistaminen piihappogeelipylväässä suoritetaan käyttämällä eluointlaineena seosta etyyliasetaat ti-sykloheksaani. 3 AL, S ci. anto 60 %. Sul.p. 112-1l9°C (etyyli a so taa t i s ta).

3-hydratsino-6-^N,N-bis(2-metoksletyyli)arainc]-pyridatsiini--di hydrokloridi, sul.p. 19Ö-200°C, valmistetaan käyttämällä menetelmien E, F, G menettelytapoja, jotka ori esittänyt G. Plfferi et ai, julkai sussa J. Med. Chem., l8, 7‘tl (197?) ·

Esimerkki 20 N-(?,5“dimetyyli-lH-pyrroi-1-yyli)-6~jjT-metyyli-N'-(2-metoksi- etyyll )amino] -3-pyridatsiiniami l.ni

Yhdiste valmistetaan esimerkin 19 menetelmän mukaisesti 3-hydrat sino-6-\n-metyyli-N-(2-metoksietyyli)amino]-pyridatsiini-dihydro-kloridista ja 2,5-heksaanidionista etikkahapossa natriumasetaatin läsnäollessa. Saanto 5? %. Sul.p. 106°C (etyylieetteristä). 3-hydratsino--6- ]N-metyyli-N- (2-metoksietyyli )amino]-pyridatsiinin dihydrokloridi ? \ \· f i, * ^ 15 65998 sul.p. 219-221°C, valmistetaan käyttämällä menetelmien E, F, G menettelytapoja, jotka on esittänyt G. Pifferi et ai. julkaisussa J. Med. Chem., 18, 7l+l (1975).

Esimerkki 21 N- (2, 5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli )-6-l[N',N'-bis (2-etoksietyyll )-amino~|-3-pyridatsiinlamiini

Yhdiste valmistetaan esimerkin 19 menetelmän mukaisesti 3-hyd-ratsino-6-|ji, N-bis (e toksi etyyli )amino|-pyridatsiini-dihydroklor Idi s ta ja 2,5-heksaanidionista etikkahapossa natriumasetaatin läsnäollessa. Saanto 70 %. Kieh.p. l80°C/0,2 mmHg. 3-hydratsino-6-[n,N-bis(etoksi-etyyli )arnino]-pyridatsiinin dihydrokloridi , sul.p. l8l-l83°C, valmistetaan käyttämällä menetelmien E. F, G menettelytapoja, jotka en esittänyt G. Pifferi et ai. julkaisussa J. Med. Chem., _l8, 7U-I (1975)· Esimerkki 22 N-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-6-dimetyyliamino-3-pyridat-si iniamiini

Tuote valmistetaan esimerkin 19 menetelmän mukaisesti saattamalla 3-hydratsino-6-dlmetyyliamino-pyridatsiini-dihydrokloridi reagoimaan 2,5-heksaanidionin kanssa etikkahapossa natriumasetaatin läsnäollessa. Saanto *+7 sul.p. l65-l67°C (etyylieetteristä) .

Esimerkki 23 N- (2, 5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-6-jj+-(2-metoksi£enyyli-l--piperatsinyylQ -3-pyri dat si iniamiini

Tuote valmistetaan esimerkin 19 menetelmän mukaisesti saattamalla 3-hydratsino-6-^+-(2-metoksifenyyli-l-piperatsinyyli\-pyridat-siini reagoimaan 2,5-heksaanidionin kanssa etikkahapossa natriumasetaatin läsnäollessa. Saanto 51 sul.p. 19*+—196°C. Lähtöaineena käytetty hydratsiini valmistettiin 3,6-diklooripyridatsiinista menetelmän mukaan, joka on esitetty GB-patentissa No 1 157 6!+2. 3-kloori-6-- jk- (2-metoksi fenyyli )-l-piperatsinyyli~\ -pyridatsiini -väl ituote sulaa Ihl-lä^C:sessa. Hydratsiinia ei karakterisoitu vapaana emäksenä vaan sitä käytettiin sellaisenaan reaktiossa 2,5-heksaanidionin kanssa. Mainitun hydratsiinin bentsylideeni-hydratsoni sulaa 230-233°G:sessa, (metanolista).

Esimerkki 2b 6-morfolino-N-(lH-pyrrol-l-yyli)-3-pyridatsiiniami ini Liuokseen, jossa on 5,85 g (30 mmol) 3~hydratsino-6-morfolino--pyridatsiinia 130 mljssa etanolia, lisätään etyylieetteriä (k5 ml), joka on kyllästetty kloorivedyllä. Vaaleankeltaisen saostuman suspen- . \ 16 6 5 9 9 8 siocn, joka muodostuu, lisätään 12 g (90 mmol) 2,5-d.imetoks.i tet rahyd-rofuraania ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen (60°C) 6 tuntia, liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan veteen, pH säädetään arvoon 8 lisäämällä natriumkarbonaattiliuosta ja uutetaan neljällä di kloorimetaaniannoksella (kukin 100 rnl). Orgaaniset uutteet yhdistetään pestään vedellä (50 ml) ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan öljy, joka puhdistetaan pyl-väskromatograf'isesti (piihappogeeli, 500 g) käyttäen eluointlaineena dikloorimetaanin ja etyyliasetaatin seosta, jossa etyyliasetaatin suhde asteittain nousee 20 #:sta 100 $:ttii.n. Haihdutetaan polaarisempi fraktio, jolloin saadaan 0,15 g (2 %) otsikossa mainittua tuotetta, joka sulaa 228°C:sessa.

Alkuaineanalyysi -, IR- ja NMR-arvot vahvistavat esitetyn rake nt e ? n.

Esimerkki 25 N-metyyli-6-morfolino-N-(lH-pyrrol-l-yyli)-3-pyridatsiiniamiini

Liuokseen, jossa on 6,76 g (22,5 mmol) 3-(l-metyylihydratsino)--6-morfolino-pyridatsiini-dihydrokloridi-monohydraattia 135 ml:ssa etanolia, lisätään kloorivedyn kyllästetty liuos etyylieetterissä (18 ml) ja )+,)+6 g (33,75 mmol) 2,5-dimetoksitetrahydrofuraania. Keitetään palautus jäähdyttäen 3 turlia, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan pois tyhjössä ja jäännös liuotetaan veteen ja neutraloidaan vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Uutetaan kolmella dikloorimetaaniannoksella (kukin 200 ml), uutteet yhdistetään ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan tuote, joka puhdistetaan piihappogee-lipylväässä (350 g) käyttäen eluointiaineena etyyliasetaatin ja syklo-heksaanin seosta 1:3. Kiteytetään etyylieetterlst.a, jolloin saadaan 2,31 g (50 %) otsikossa mainittua tuotetta, joka sulaa välillä 105-"! 17°G. (Terminen analyysi osoittaa, että esiintyy kaksi kidemuotoa, joista toinen sulaa l05°C:sessa ja toinen 117°C:sessa).

Alkuaineanalyysi-, IR- ja NMR-arvot vahvistavat esitetyn rakenteen.

3-(1-meiyylihydratsino)-ό-morfolino-pyridatsiini-dihydroklori-dL-tnonohydraatti valmistetaan seuraavalla menetelmällä: 3-hydratsino-6-morfolino-pyridatsiinin hydratsoni asetalde-hydin kanssa valmistetaan 3-Rydratsino-6-morfolino-pyridatsiinista ja asetaldenydistä vesiliuoksessa; sul.p. 175-l30°C. Hyd.ratsonia, sen jälkeen kun se on kuivattu, kuumennetaan (55°C, 30 minuuttia) pienen ylimäärän kanssa 55 $:sta natriumhydridiä dimetyyliformamidissa. Sen jälkeen suspensioon lisätään pieni ylimäärä metyylijodidia ja sitä kuu- U .

65998 menostaan ^^Cssessa 90 minuuttia. Haihduttamalla liuotin saadaan jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä ja kuivataan natriurnsulfaatilla. Poistetaan etyyliasetaatti ja otetaan jäännös talteen sykloheksaanilla, jolloin saadaan tuote, jota käytetään seuraa-vassa menetelmävaiheessa. Asetaldehydi-metyyli-(6-morfolino-3-pyridat-sinyyli)-hydratsoni-näyte, joka kiteytetään etyylieetteristä, sulaa 136°C:sessa.

Asetaldehydi-hydratsoni hydrolysoidaan menetelmän G menettelytavan mukaan, jonka on esittänyt G. Pifferi et ai. julkaisussa J. Med. Chem., 18, 7'+l (197?)· 3“(1-metyylihydratsino)-6-morfolino-pyridat-1 i ni-di.hydrokloridi-monohydraatti , joka kiteytetään metanolista, sulaa l83-190°C:sessa (pehmenee 177°C:sessa).

Esimerkki 26 N-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyl1)-k- ('+-hydroksipiperi dino) - -1-ftaiatsiiniamiini

Liuokseen, jossa on 1,5 g (5,8 mmol) 1-hydratsino-k-(k-hydrok-sipiperidino)-ftalatsiinia 60 ml:ssa etikkahappoa, lisätään 0,79 g (6,9 mmol) 2,5-heksaanidionia ja seosta kuumennetaan 67°C:sessa 3 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös neutraloidaan vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos kromatografoidaan piihappogeelipylväässä käyttäen elu-ointlaineena etyyliasetaattia.

Saadaan 0,5 g (2c %) otsikossa mainittua tuotetta, joka sulaa l80-l85°C:sessa.

Alkuaineanalyysi-, IR- ja NMR-arvot vahvistavat esitetyn rakenteen.

l-hyöratsino-k-(k-hydroksipiperidino)-fPalatsiini valmistetaan saattamalla l,k-diklooriftalatsiini reagoimaan k-hydroksipiperidiinin kanssa, jolloin saadaan 1-kloori-k-(k-hydroksipiperidino)-ftalatsiinia (sul.p. 139-Lk2°C) ja sen jälkeen muutetaan tämä viimeksi mainittu tuote vastaavaksi hydratsinojohdannaiseksi reaktiolla ylimäärän kanssa hydratsiini-hydraattia. Nämä reaktiot suoritetaan menetelmän mukaan, joka on esitetty GB-patentissä No 1 157 6k2 vastaaville hydratsino--pyridatsiini johdannai sille.

1-hydratsino-k-(k-hydroksipiperidino)-ftaiatsiini sulaa 190--192°C:sessa (isopropanolista).

i··) U

Claims (3)

65998 18

1. Menetelmä uuden, farmakologisesti aktiivisen pyrrolyyli-pyri- datsiiniamiinijohdannaisen valmistamiseksi, jonka kaava (I) on --Bi '.-ν,Λ* N-Ru (I) I ! V Y R6 Έ5 jossa ja R£ ovat molemmat vetyjä; R ja ovat, toisistaan riippu-matta,vety, metyyli tai etyyli; on vety, metyyli tai asetyyli; Rj. ja Rr ovat, toisistaan riippumatta, alempialkyy li, alempialkenyyli, hydroksi-alemnialkyyli, alempialkoksi-alempialkyyli tai ne yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostavat pyrrolidiini-, piperidiini-, morfoliini-, tiomorfoliini- tai piperatsiinirenkaan, joka mahdollisesti voi olla substituoitu alempialkyylilla tai hydroksilla, jotka ovat liittyneet mainittujen renkaiden hiiliatomiosaan ja alempialkyylill'i, fenyylillä ja metoksifenyyli llä, jotka ovat liittyneet piperatsiinirenkaan toiseen typpi atomiin; R„ ja R„ ovat molemmat vetyjä tai ne * t ' o yhdessä ovat 1,3-butadienyyli; sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan hydratsinojohdannainen, jonka kaava (II) on NHL I 2 nr,4 R7 li II I (II> Y!I - V " R5 jossa R^, , Rg, R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen 19 65998 happoadditiosuola kosketukseen dikarbonyyliyhdisteen kanssa, jonka kaava on R0 - CH---CH — R, 2. i CO CO < jossa R, R , R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reak-tiokykyisen johdannaisen kanssa, jossa ketoryhmät voidaan helposti palauttaa entiselleen reaktio-olosuhteissa, ja käsittäen kaavan (II) mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on vety, lisäksi tapahtuvan valinnainen muuttaminen vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R^ on metyyli tai asetyyli yleisillä N-alkylointi- tai N-asylointimenetelmillä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa reaktio suoritetaan happokatalyytin läsnäollessa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa reaktio suoritetaan lämpötilassa 15°C - 120°C. PATRNTKRAV