FI65998C - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva pyrrolyl-pyridazinaminderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva pyrrolyl-pyridazinaminderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI65998C FI65998C FI792832A FI792832A FI65998C FI 65998 C FI65998 C FI 65998C FI 792832 A FI792832 A FI 792832A FI 792832 A FI792832 A FI 792832A FI 65998 C FI65998 C FI 65998C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- lower alkyl
- pyridazine
- hydrazino
- Prior art date
Links
- QFKXFTLPCRTWIO-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-pyrrol-2-yl)pyridazine Chemical compound C1=CNC(C=2N=NC=CC=2)=C1 QFKXFTLPCRTWIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- -1 dicarbonyl compound Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 6
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 5
- PXYUEEJAXOCGBZ-UHFFFAOYSA-N n-(1h-pyrrol-2-yl)pyridazin-3-amine Chemical class C=1C=CN=NC=1NC1=CC=CN1 PXYUEEJAXOCGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 4
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- FNDJBMQTFVHDPR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)amino]phthalazin-1-yl]piperidin-4-ol Chemical compound CC1=CC=C(C)N1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1N1CCC(O)CC1 FNDJBMQTFVHDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 2,5-hexanedione Chemical compound CC(=O)CCC(C)=O OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 11
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 8
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 5
- PHBNMZNMGUQCFK-UHFFFAOYSA-N (6-morpholin-4-ylpyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound N1=NC(NN)=CC=C1N1CCOCC1 PHBNMZNMGUQCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical class C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- YTRGNBTVTHPFJM-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-ylhydrazine Chemical class NNC1=CC=CN=N1 YTRGNBTVTHPFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 3
- JBVCSNJKVNKDHK-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-6-morpholin-4-ylpyridazin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1NC1=CC=C(N2CCOCC2)N=N1 JBVCSNJKVNKDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- WCKGRSPYFFVKQT-UHFFFAOYSA-N pyridazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=NN=C1 WCKGRSPYFFVKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWVFCEVNXHTDNF-UHFFFAOYSA-N hexanedione Natural products CCCC(=O)C(C)=O MWVFCEVNXHTDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- CCJDZXILPRHNPD-UHFFFAOYSA-N (6-morpholin-4-ylpyridazin-3-yl)hydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.N(N)C=1N=NC(=CC1)N1CCOCC1 CCJDZXILPRHNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APJCQJGBRICDRP-UHFFFAOYSA-N (6-piperazin-1-ylpyridazin-3-yl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=NC(NN)=CC=C1N1CCNCC1 APJCQJGBRICDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXDDPTLSQSRWTI-UHFFFAOYSA-N (6-pyrrolidin-1-ylpyridazin-3-yl)hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=NC(NN)=CC=C1N1CCCC1 SXDDPTLSQSRWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUCPLWWZSWXBKZ-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichlorophthalazine Chemical compound ClC1=NN=CC2=C(C=CC=C12)Cl OUCPLWWZSWXBKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUIAIPGTGYPYHG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-(6-morpholin-4-ylpyridazin-3-yl)hydrazine;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.N1=NC(N(N)C)=CC=C1N1CCOCC1 DUIAIPGTGYPYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XPYGVSPRBCZOBS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazine-2-carboxamide Chemical class NC(=O)N1NC=CC=C1 XPYGVSPRBCZOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSJVWZAETSBXKU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypropane Chemical compound CCOC(C)C XSJVWZAETSBXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- GPIMLSUHMYVFLQ-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrol-1-ylimidazol-2-amine Chemical class C1=CC=CN1C1(N)N=CC=N1 GPIMLSUHMYVFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGHCPGAPPVPXEE-UHFFFAOYSA-N 6-hydrazinyl-n,n-dimethylpyridazin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)C1=CC=C(NN)N=N1 UGHCPGAPPVPXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBXMMWIXNGBCNT-UHFFFAOYSA-N 6-morpholin-4-yl-n-pyrrol-1-ylpyridazin-3-amine Chemical compound C1COCCN1C(N=N1)=CC=C1NN1C=CC=C1 BBXMMWIXNGBCNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYKIDGOZMWJQHD-UHFFFAOYSA-N 6-n-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-3-n,3-n-dimethylpyridazine-3,6-diamine Chemical compound N1=NC(N(C)C)=CC=C1NN1C(C)=CC=C1C JYKIDGOZMWJQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100188555 Arabidopsis thaliana OCT6 gene Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFBKFBYXKIOVCN-UHFFFAOYSA-N C1COCCN1C2=CC=CC3=C(N=NC=C32)NN Chemical compound C1COCCN1C2=CC=CC3=C(N=NC=C32)NN DFBKFBYXKIOVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLJHAYNCPAWKLJ-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC=C(N1NC2=NN=C(C=C2)F)CC Chemical compound CCC1=CC=C(N1NC2=NN=C(C=C2)F)CC KLJHAYNCPAWKLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241001602730 Monza Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028400 Mutagenic effect Diseases 0.000 description 1
- PEZDELRQQPQGMS-UHFFFAOYSA-N [6-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)pyridazin-3-yl]hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(C)OC(C)CN1C1=CC=C(NN)N=N1 PEZDELRQQPQGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFYLHIMXJQGKGZ-RQOWECAXSA-N acetaldehyde (Z)-hydrazone Chemical compound C\C=N/N SFYLHIMXJQGKGZ-RQOWECAXSA-N 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- IJFDLLLDQQRTQM-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-6-hydrazinylpyridazin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCN(CC)C1=CC=C(NN)N=N1 IJFDLLLDQQRTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYFCZUSKLFYYCV-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-6-piperazin-1-ylpyridazin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1NC1=CC=C(N2CCNCC2)N=N1 ZYFCZUSKLFYYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCNHQLVHFQKOGW-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-6-pyrrolidin-1-ylpyridazin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1NC1=CC=C(N2CCCC2)N=N1 CCNHQLVHFQKOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAHSEDFIPSIMFT-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-n-(6-morpholin-4-ylpyridazin-3-yl)acetamide Chemical compound CC1=CC=C(C)N1N(C(=O)C)C(N=N1)=CC=C1N1CCOCC1 KAHSEDFIPSIMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIFHXAFCNLSMAM-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-n-methyl-6-morpholin-4-ylpyridazin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1N(C)C(N=N1)=CC=C1N1CCOCC1 CIFHXAFCNLSMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLYIYVFMFLAPTC-UHFFFAOYSA-N n-(ethylideneamino)-n-methyl-6-morpholin-4-ylpyridazin-3-amine Chemical compound N1=NC(N(C)N=CC)=CC=C1N1CCOCC1 VLYIYVFMFLAPTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXVFQQXBMZERAW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-6-morpholin-4-yl-n-pyrrol-1-ylpyridazin-3-amine Chemical compound C1=CC=CN1N(C)C(N=N1)=CC=C1N1CCOCC1 QXVFQQXBMZERAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- HVRRYUNVFUVDHL-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-ylhydrazine;dihydrochloride Chemical class Cl.Cl.NNC1=CC=CN=N1 HVRRYUNVFUVDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
- ---- Γβ1 .... KUULUTUSJULKAISU
i11) UTLÄGGNINCSSKRIFT 6 5 998 • C (45) Patentti nyonr.otty 10 03 1934
Patent eeddelat ’ (51) K*.lk.3/lm-Cl.3 C 07 0 *»03/12 // C 07 D 207/323, 237/20 SUOMI—FINLAND pi) 792832 (22) H*k#mhp«MI—AntMcnliifKlac 12.09.79 * * (23) Alkupllvi—GllttflMtadag 12.09 79 (41) Tullut JulkiMkd — BllvK offantHf gg Pätene- och Hghtent/PMIIH ' An»6tun utli{d odi utljkrtften publkcracl 30.0^ .8*4 (32)(33)(31) Pyydetty «uoikeu.-B·^ priorkat 02.10.73 Englanti-England(GB) 38898/78 (71) Gruppo Lepetit S.p.A., via Durando, 38, 20158 Milano, I ta 1 ia-I taiien (IT) (72) Elvio Bellasio, Corro, Nunzio di Mola, Milano, Ambrogio Campi, Monza (Mi)
Emiliana Baldoli, Milano, I ta 1 ia-I ta 1ien (IT) (7**) Munsterh ie 1 m Ky Kb (5*0 Menetelmä uusien, farmakologisesti aktiivisten pyrrolyy1i-pyridatsiini-amiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av nya, farmakologiskt aktiva pyrroly 1-pyridazinaminderivat
Keksintö koskee menetelmää valmistaa uusia N-pyrrolyyli-pyri-datsiiniamiinijohdannaisia, joilla on antihypertensiivinen aktiviteetti .
2- (pyrrol-l-yyli)-imidatsoliamiinit, joilla on antihypertensiivinen teho, ovat tunnettuja GB-patentista No 1408362.
3- hydratsinopyridatsiineja ja 4-hydratsino-ftalatsiineja, joilla on antihypertensiivinen aktiviteetti, on laajasti kuvattu farmaseuttisessa kirjallisuudessa (kts. Progress in Drug Research, voi. 20, sivu 203-205, toimittanut E. Jucker, Rirkhäuser Verlag, Basel 1976). Tunnetusta kirjallisuudesta käy selville, että suojaamalla 4-hydratsino--ftalatsiinin hydratsiiniosan päätetyppiatomi kemiallisesti pysyvillä substituenteilla, kuten alkyyli- tai aryyliryhmillä, saadaan itseasiassa inaktiivisia yhdisteitä (kts. Progress in Drug Research, voi. 4, sivu 332, toimittanut E. Jucker, Birkhäuser Verlag, Basel, 1962).
Uudet yhdisteet, jotka ovat ensi sijassa tämän keksinnön kohteina, ovat N-pyrrolyyli-pyridatsiiniamiinijohdannaisia, joiden yleinen kaava on 2 R, —.....-- Rt 6 5 998 i
R3 "\n/ R
^4 (I) R7 /--.
' ‘N
I 1
R A /N
/N ^ R6 Rs
Jossa ja ovat molemmat vetyjä; R ja R^ ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli tai etyyli; R^ on vety, metyyli tai asetyyli; R^ ja R6 ovat toisistaan riippumatta alempialkyyli, alempialkenyyli, hydrok-si-alempialkyyli, alempialkoksi-alempialkyyli tai ne yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostavat pyrrolidiini-, piperidiini-, morfolii-ni-, tiomorfoliini- tai piperatsiinirenkaan, joka mahdollisesti voi olla substituoitu alempialkyyIillä tai hydroksilia, jotka ovat liittyneet mainittujen renkaiden hiiliatomiosaan, ja alempialkyyIillä, fenyylillä ja metoksifenyyIillä, jotka ovat liittyneet piperatsiinirenkaan toiseen typpiatomiin; R_ ja R. ovat molemmat vetyjä tai ne yhdessä ovat 1,3-butadienyyli.
Keksintöön kuuluvat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Selityksessä ja patenttivaatimuksissa sanonta "alempialkyyli" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta C^-C^-alkyyliä, joka mieluimmin on metyyli tai etyyli; sanonta "alempialkoksi" tarkoittaa alkoksiryhmää, jossa alifaattinen osa on suora tai haarautunut 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, mieluimmin metoksi- tai etoksiryhmä; sanonta "hydroksi--alempialkyyli" tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä, jossa on hydroksisubstituentti ketjussa, se on mieluimmin 2-hydroksi-etyyli, 2-hydroksipropyyli tai 3-hydroksipropyyli; sanonta "alempialkoksi-alempialkyy li" tarkoitta ryhmää, jossa, alempialkoksiosa tarkoittaa samaa kuin edellä ja alempialkyyliosa on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, mieluimmin etyyli tai propyyli; sanonta "alempialkenyyli" tarkoittaa 3-4 hiiliatomia sisältävää alkenyyliä, mieluimmin se on allyy-li.
Sanonta "farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat" tarkoittaa yhdisteiden myrkyttömiä happoadditiosuotoja, joiden anio- 65998 nit ovat suhteellisen vaarattomia eläimille annoksina, jotka ovat yhdenmukaisia hyvän vniihypertensiivisen aktiviteetin kanssa, niin että hyödyllistä farmakologista vaikutusta et pi!au ani oneA s ta johtuvat sivuvaikutukset.
Farmakologisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat mineraali -hapoista, kuten kloorivetyhaposta, bromivetyhaposta ja rikkihaposta johdetut suolat, sekä myös orgaanisista hapoista, kuten maito-, ma-leiini-, meripihka-, fumaari-, oksaali-, glutaari-, sitruuna-, omena-, viini-, p-tolueenisulfoni-, bentseenisulfoni-, metaanisulfoni-, syk-loheksaani su.lfonihaposta ja näiden kaltaisista hapoista johdetut suolat.
Uusien N-pyrrolyyli-pyridatsiiniamiinien käyttö antihyperten-si ivisinä ai neina koskee mainitun käytön kaikkia teollisesti sovellet- / tavissa olevia näkökohtia ja toimintoja, mukaanlukien uusien yhdistein' den yhdistämisen farmaseuttisiin koostumuksiin. Farmaseuttiset koos-cu-'.rrauset, jotka sisältävät mainittuja aktiivisia yhdisteitä, ovat-itse asiassa tämän keksinnön erityisenä lisäkohteena. D
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ja koostumukset ovat hyödyllisiä ani ihypertensii vl sinä aineina, t.s. kun mainittuja aineita annetaan farmakologisesti tehokkaita määriä eläimille, jotka sairastavat itsesyntyistä tai kokeellisesti aikaansaatua hypertensiota, aikaansaadaan verenpaineen huomattava aleneminen ilman, että esiintyy mitään sietämätöntä sivuvaikutusta.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erityisenä ominaispiirteenä kauan kestävä vaikutus, koska verenpaineen huomattava aleneminen koe-el äimillä on yhä pysyvä vielä seitsemän tuntia annostani!-sen jälkeen.
Menetelmä tämän keksinnön mukaisien uusien N-pyrrolyyli-pyridat-siiniamiinien valmistamiseksi käsittää sen, että saatetaan hydratsino-johdannainen, jonka kaava on NR, R7 Λ I I (II) r8 Ϊ /N v r6 r5 i . ϊ " 65998 jossa R)+, Rj-j R^, Hr, ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen happoadditiosuola kosketukseen dikarbonyyllyhdlsteen kanssa, jonka kaava on R CH-CH —R,
I I
^CO C0N
R^ R
jossa R, R-j^, R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä tai sen reaktio-kyky i. sen johdannaisen kanssa, jossa ketoryhmät voidaan helposti palauttaa entiselleen reaktio-olosuhteissa. Nämä kaksi reagenssia tavallisesti. saatetaan kosketukseen noin ekvimolaarisissa määrissä, vaikka dikarbonyyliyhdisteen 1-20 $:nen ylimäärä voi jossain tapauksissa vaikuttaa positiivisesti hydratsinoyhdisteen rauuttumissaantoihin.
Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimen, kuten veden, C-^-C^-alkanolin, etikkahapan, bentseenin, tolueenin, tetrahydrofuraa-nin, di oksaanin tai näiden seoksen läsnäollessa, mieluimmin happamen katalyytin läsnäollessa.
Vaikka usean tyyppisiä katalyyttejä voidaan käyttää, kuten ha-logeenivetyhappoja, rikkihappoa, p-tolueenisulfonihappoa ja lewis-happoja, ovat alempialkaanihapot erityisen sopivia, koska niitä voidaan samanaikaisesti käyttää sekä liuottimina että katalyytteinä. Alem-pialkaanihapoista on erityisen sopiva tähän tarkoitukseen etikkahappo.
Käytettäessä kaavan (II) mukaisen nydratsiinin happoadditio-suolaa, kuten hydrohalogenideja, di-hydrohalogoniieja, sulfaattia tai vetysulfaattia, emäksen tai emäksisten puskuriaineiden lisääminen reaktioliuokseen on tarpeen, jotta hydratsiinin reaktio tapahtuisi 7 / vapaan emäksen muodossa. /
Reaktiolämpötila on yleensä noin 10°C;sen ja reaktioseoksen.
O o kiehamislämpötilan välillä, mieluimmin 15 C - 120'C:sen välillä, kaikkein mieluimmin 20°C - 85°C.
Reaktioaika voi vaihdella noin 0,5 - noin b tuntiin, jonka kuluessa reaktion kulkua voidaan seurata ohutkerroskromatografialla.
Reaktiotuotteen talteenottaminen suoritetaan yleisten menetelmien mukaan, jotka on tarkoitettu kiinteiden tai öljymäisten tuotteiden taiteenottamiseen orgaanisista liuoksista.
Yleensä, kun reaktio on tapahtunut täydellisesti, reaktioliuos haihdutetaan kuiviin, jäännöstä hämmennetään emäksen vesipitoisen liuoksen kanssa jäljellä olevan happamen katalyytin (tai liuottimen) 5 6 5 9 9 8 poistamiseksi*, jäännös voidaan liuottaa orgaaniseen liuottimeen ja sen jälkeen ottaa talteen konsentroimalla ja/tai jäähdyttämällä orgaaninen liuos. Näin saatu yhdiste voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä kuten kiteyttämällä liuottimista, pylväskromatografiällä , preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä ja samankaltaisilla menetelmillä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan saada tavallisilla menetelmillä vastaavista vapaista emäksistä lisäämällä sopivaa happoa.
Kaavan (II) mukaiset välituote-hydratsiinit valmistetaan kirjallisuudessa kuvattujen menetelmien mukaisesti.
Eräitä hydratsino-pyridatsiineja on erityisesti kuvattu esimerkiksi seuraavissa GB-patenteissa 1 157 642, 1 373 548 ja 1 299 421 sekä seuraavissa papereissa: E. Bellasio et ai. Il Farmaco Ed. Sei.
24 , 921 ( 1969 )*, G. Pifferi et ai. J. Hed. Chem. 18 , 741 ( 1975).
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa on metyyli tai asetyyli, valmistamiseksi edellä esitettyjen yleisten menetelmien lisäksi, voidaan edullisesti käyttää toista menetelmää, niissä tapauksissa, joissa vastaavan N-alkyloidun tai -asyloidun hydratsiinilähtöaineen valmistaminen on vaikeaa. Tämä vaihtoehtoinen menetelmä käsittää sen, että valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa on vety, joka sen jälkeen alkyloidaan tai asyloidaan substituoimatto-maksi typpiatomiksi yleisillä alkylointi- tai asylointimenetelmillä.
Alky.lointi voidaan suorittaa esimerkiksi alempialkyylihaloge-nideilla tai sulfaateilla happoakseptorin kuten alkalimetallihydri-dien, alkalimetallialkoksidien ja näiden kaltaisten läsnäollessa. Asy-lointi voidaan suorittaa saattamalla N-substituoimaton yhdiste reagoimaan sopivan asyylihalogenidin tai anhydridin kanssa, mieluimmin happoakseptorin kuten pyridiinin läsnäollessa.
Asylointia voidaan käyttää myös vapaiden hydroksiryhmien muuttamiseksi alempiasyylioksiksi edellä esitetyn kaavan (I) mukaisten /R5 yhdisteiden -N -osassa.
R6
Keksinnön mukaisten yhdisteiden antihypertensiivinen aktiviteetti osoitettiin tyypillisissä kokeissa rotilla, joilla oli itse- 65998 syntyinen hypertensio ja koirilla, joilla oli renaalinen hypertensio. Tyypillisissä kokeissa renaalisesti hypertensiivisillä koirilla, esimerkkien 3, !+, 5 , 8, 13, 1^- ja 15 mukaisia yhdisteitä annostettiin p.o. tehokkaita määriä (l~b mg/kg) tietoisesti hypertensiivisille eläimille. Systolinen valtimoverenpaine mitattiin epäsuoralla menetelmällä hännästä ennen käsittelyä ja 1, 3, 5 ja 7 tuntia käsittelyn jälkeen.
Näiden kokeiden tulokset osoittivat, että yhdisteet olivat tehokkaita alentaen verenpainetta. Systolisen verenpaineen lasku vaih-teli 20 - 70 mmltg, riippuen erityisesti testattavasta yhdisteestä ja ajasta, jolloin verenpainetta tarkkailtiin. Yleensä antihypertensii-vinen vaikutus alkoi noin 3 tuntia käsittelyn jälkeen ja maksimi vai ku-tus oli yhä pysyvä 7 tuntia käsittelyn jälkeen.
Tyypillisissä kokeissa itsesyntyisesti hypertensiivisillä rotilla (MHR: Milano hypertensive rats; katso G. Bianchi et ai. - Clinical and Experimental Pharmacology and Phiosiology, Suppl. 3, 15-20, 1976) havaittiin 20 - 60 mmHg:n systolisen verenpaineen aleneminen koe-eläimillä, joille oli annostettu p.o. esimerkkien 1, 2, 3, 1+, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, ib, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 25 ja 26 mukaisia yhdisteitä tehokkaita määriä (2-100 mg/kg).
Näiden yhdisteiden myrkyllisyyden havaittiin olevan erittäin alhainen, koska LD^-arvot hiirissä olivat yleensä korkeampia kuin 500 mg/kg p.o. ja useimmissa tapauksissa LD^ oli suurempi kuin 800 mg/kg p.o. Lisäksi, tämän keksinnön mukaisilla tyypillisillä yhdisteillä, ei ole havaittu mitään mutageenisia vaikutusta, mutageenisissa in vitro kokeissa (kts. Ames et ai.: Proc. Nuti. Aead. Sei. U.S., 70:78?, 1973).
Esimerkiksi esimerkin 3 mukainen yhdiste, jonka LD^-arvo on noin 800 mg/kg p.o., aikaansai 38 mmHg:n verenpaineen alenemisen, kun sitä annettiin annoksena 5 mg/kg itsesyrxtyi ses Li hypertensiivisille rotille. Renaalisesti hypertensilvisillä koirilla havaittiin vastaavasti 50 ja /0 mmHg:n systolisen verenpaineen alenemiset annoksilla 1 ja h mg/kg p.o. Esimerkin 3 mukaisen, mainitun yhdisteen hydroklo-ridi sekä myös esimerkkien 2, 19 ja 21 mukaiset, yhdisteet antoivat samanlaisia tuloksia.
Yllättävä ja hyvin mielenkiintoinen farmakologinen vaikutus, joka havaittiin näillä yhdisteillä, on antihypertensiivisen vaikutuksen pysyvyys vielä huomattavan ajanjakson annostamisen jälkeen. Esimerkiksi esimerkin 3 mukaisella yhdisteellä, kun sitä annettiin annoksena 2 mg/kg renaalisesti hypertensiivisille koirille, havaittiin • Λ ‘ : 7 65998 maksimi 52 mmHg:n systolisen verenpaineen aleneminen noin kolmen tunnin kuluttua ja seitsemän tunnin kuluttua havaittiin vielä 1+8 mmHgsn verenpaineen aleneminen. Samoissa olosuhteissa ja samalla annostuksella hydra]atsiinilla (1-hydratsinoftalatsiini) havaittiin systolisen verenpaineen maksimialeneminen, joka oli 1+1 mniHg, noin tunnin kuluttua, mutta seitsemän tunnin kuluttua verenpaineen aleneminen oli vain 29 mmHg.
Vaikutus varmistettiin kokeissa, joissa näitä kahta ainetta annettiin suonensisäisesti yhtä tehokkaina annoksina.
Tämän keksinnön mukaisten antihypertensiivisten yhdisteiden toinen erittäin huomattava vaikutus on, että maksimi verenpaineen aleneminen saavutetaan asteittaisella alenemisella, joka ei dramaattisesti rasita kalkkia verenkiertoparametreja, joihin se kohdistuu, täten vältytään ei-toivotuILta sivuvaikutuksilta, joita yleensä esiintyy käytettäessä useimpia tunnettuja antihypertensLivisiä aineita.
Antihypertensilvi sen vaikutuksen pysyvyys on tämän keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden erittäin edullinen ominaisuus, koska se sallii harvemmin tapahtuvan annostamisaikataulun ja lisäksi antihyper-tensiivisen aineen kokonaismäärä, joka vaaditaan pitämään verenpaine normaalitasossa kroonisesti hypertensiivisillä potilailla, on alhaisempi kuin muilla hypertensiivisillä aineilla, joilla on sama teho mutta lyhyempi vaikutusaika.
Seuraavassa on esitetty tämän keksinnön mukaisten, tyypillisten yhdisteiden valmistusesimerkkeja, jotka on tarkoitettu kuvaamaan keksintöä.
Esimerkki 1 N- (2,5-die tyyli -IH-pyrrol-l-yy li )-6- rnor foil no-3-pyri da isiini - amiini
Liuokseen, jossa on 1,95 g (10 mmol) 3-hydratsino-6-morfolino--pyridatsiinia liuotettuna 12 ml saan etikkahappoa, lisätään huoneenlämpötilassa liuos, jossa on 1,71 g (12 mmol) 3,6 - o k t, aa ui d i o ni a liuotettuna 9- ml saan etikkahappoa. Seosta kuumennetaan 67°C:sessa 2 tuntia ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Öljymäinen jäännös liuotetaan tolueeni.in ja liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä hämmennetään jääveden kanssa ja se neutraloidaan natriumbikarbonaatilla, jolloin saadaan 2,58 g kiinteää tuotetta. Mainitusta aineesta saadaan isopropanolista kiteyItämisen jälkeen 1,25 g (k2 %) otsikossa mainittua tuotetta, jonka sul.p. on l86-l89°C.
Alkuaineanalyysi, TR ja NMR sekä massaspektri ovat yhtäpitävät esitetyn rakenteen kanssa.
65998 8
Esimerkki 2 6-dietyyliamino-N- (2, 5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli )-3-ΡΥΓΐ dat- siini. amiini 10‘5 ml:aan etikkahappoa lisätään 15,3 g (60 mmol) 6-dietyyli-am.ino-3-hydratsino-pyridatsiini-dihydroklorldia, 9,85 g Π.20 mmol) natriumasetaattia ja 7,51 g (66 inmol) 2,5-heksaanidionia ja seosta kuumennetaan 67°C:sessa 3,5 tuntia.
Liuotin haihdutetaan pois tyhjössä, jolloin saadaan öljymäinen jäännös, joka liuotetaan tolueeniin. Tolueeniliuos haihdutetaan ja saatua jäännöstä hämmennetään jääveden kanssa ja neutraloidaan kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella. Seos uutetaan kolmella 150 ml:n kloroformiannoksella, jonka jälkeen orgaaninen kerros pestään vedellä ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 17 g raakatuotetta. Mainittu aine puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelipylväässä eluoi-malla sykloheksaani-etyyliasetaattiliuokslila, joissa etyyliasetaatin suhde sykloheksaaniin asteittain lisääntyy ljM-jstä 1:1:teen.
Haihduttamalla eluaatti saadaan 6 g (39 %) otsikossa mainittua tuotetta.
I sopropanolista ki teyttämisen jälkeen yhdi s te sulaa lä8-l50o C:sessa.
Alkuaineanalyysi-, IR- ja NMR-arvot ovat yhtenevät esitetyn rakenteen kanssa.
Esimerkki 3 N-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-6-morfolino-3-pyridatsiini- amiini a) Liuosta, jossa on 8,25 g (!+2,3 mmol) 3-hydratsino-6-morfo- lino-pyridatsiinia ja 5,02 g (51 mmol) 2,5-heksaanidionia 5-0 ml: osa x' etikkahappoa, kuumennetaan 67°C:sessa 3,25 tuntia. Liuotin haihdute- taan pois tyhjössä ja jäännöstä hämmennetään jääveden kanssa ja neutraloidaan vesipitoisella natriumkarbonaatilla. . ..
Tuote puhdistetaan pylväskromatografisesti piihappoge^idrllä eluoimulla sykloheksaani-etyyliasetaattiseoksilla, joissa etyyliasetaatin suhde sykioheksaaniin asteittain lisääntyy l:ä-:stä 2:l:teen.
Fraktiot, jotka sisältävät puhdistetun tuotteen, yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan kiinteä jäännös, joka iso-propanolista ki teyttämisen jälkeen sulaa 191--193°C: sessa (saanto 6 g, 52 %).
Alkuaineanalyysi-, TR- ja NMR-arvot ovat yhtäpitävät esitetyn rakenteen kanssa.
b) Sama yhdiste saadaan myös esimerkin 2 mukaisella menetel- 9 65998 mä]lä, kun käytetään liuosta, jossa on 19- g 3-hydratsino-6-morfolino--pyridatsiini-hydrokloridia, 8,6 g natriumasetaattia ja 6,52 g 2,5--heksaanidioni a 90 rnlissa etikkahappoa. Saadaan 9,5' g (9-8 %) edellä, otsikossa mainittua tuotetta.
c) Otsikossa mainittua yhdistettä valmistetaan lisäksi menetelmällä, joka on seuraava:
Liuokseen, jossa on 58,6 g (200 mmol) 6-hydratsino-3-(9--morfo-lino)-pyridatsiini-sulfaattia liuotettuna 100 ml saan vettä, lisätään vähitellen, samalla jäähdyttäen, 200 ml IN natriumhydroksidia ja kun tämä lisäys on tapahtunut täydellisesti, lisätään 25 g (220 mmol) 2,5--heksaanidionia seokseen, jota sen jälkeen kuumennetaan 70°C:sessa neljä tuntia. Kun seos on jäähdytetty noin 20°C:seen, lisätään vielä 200 ml IN natriumhydroksidia ja tuote, joka kiteytyy poistetaan suodattamalla ja pestään suodattimelle kolmella 100 ml:n jäävesiannoksel-la. Kuivataan 50°C:sessa P^O^sllä, jonka jälkeen kiinteä aine painaa 59-,9- g (99 %) . Tuotteessa havaitaan tyydyttävät analyyttiset ominaisuudet .
6-hydratsino-3~(9—morfolino)-pyridatsiini-sulfaattia saadaan lisäämällä stökiömetrinen määrä rikkihappoa (H^SO^) hydratsilnin vesipitoiseen liuokseen ja haihduttamalla vesi pois. Sulfaatti sulaa 202--209°C:sessa, kun se kiteytetään etanolista, joka sisältää 10 % vettä.
Otsikossa mainitun yhdisteen hydrokloridi saadaan liuottamalla 17 g vapaata emästä 150 ml jaan absoluuttista etanolia 70°C:sessa ja . / lisäämällä sen jälkeen mainittuun liuokseen 9-5 ml etyyli eetteriä, jo- / / ka on kyllästetty kloorivedyllä. Lisäämällä edelleen 300 ml. etyyli- y' eetteriä jäähdytettyyn liuokseen saadaan saostuma, joka suodatetaan^ ja kiteytetään 200 ml:sta 85 #:sta etanolia. Saanto 13,5 g; yhdiste ha j oa a 260° C:s e s s a. /7
Esimerkki 9- 6-(2,6-dimetyyli-morfolino)-N-(2,5-dimetyyli-lH-ryrrol-1-yyli)- -3-pyridatsiiniamiini
Yhdiste valmistetaan esimerkin 2 menetelmän mukaisesti, saattamalla 3,8 g (12,8 mmol) 6-(2,6-dimetyyli-morfolino)-3-hydratsino--pyridatsiini-dihydrokloridia (valmistettu menetelmällä, joka on esitetty GB-patentissa 1 157 69-2; sul.p. 217-220°C), 2,2 g (25,6 mmol) natriumasetaattia ja l,6l g (1.9,1 mmol) 2,5-heksaanidi onia reagoimaan 20 mljssa etikkahappoa. Saadaan 1,8 g (57 %) otsikossa mainittua tuotetta, joka sulaa l9-7-l98°C:sessa, kun se kiteytetään etyylieetteristä.
Alkuaineanalyysi-, IR- ja NMR-arvot ovat yhtäpitävät esitetyn rakenteen kanssa.
65998 10
Esimerkki 5 N_ 5_dimet,yyli-1H-pyrrol-1-yyli )-1+-morfoli.no-1-f talatsiini- ami ini
Liuokseen, jossa on 5,9 g (20 mmol) l-hydratsino-5-morfolino--f talaisiini a (valmistettu 1,5-diklooriftalatsiini s ta menetelmän mukaan, joka on esitetty GB-patentissa 1 157 652; sul.p. 255-260°C) liuotettuna 30 ml saan etikkahappoa, lisätään 2,75- g (25- mmol) 2,5--heksaanidionia ja seosta kuumennetaan 65°C:sessa 3 tuntia.
Liuotin haihdutetaan pois tyhjössä ja jäännöstä hämmennetään veden kanssa ja neutraloidaan kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuok-sella. Raakatuote uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen liuos, sen jälkeen kun se on pesty vedellä ja kuivattu kalsiumsulfaatilla (CaSO^), haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäänyt tuote puhdistetaan kromatografisesta piihappogeelipylväässä käyttäen eluointlaineena sykloheksaani--etyyliasetaatti.a 1:3· Kun eluaatti haihdutetaan saadaan 2,7 g (5-7 %) otsikossa mainittua tuotetta, joka asetonista kiteyttämisen jälkeen sulaa 205-209°C:sessa.
Alkuaineanalyysi-, IR- ja NMR-arvot ovat yhtäpitävät esitetyn rakenteen kanssa.
Esimerkki 6 6-diallyyliamino-N-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli )-3-pyrid.at- siiniamiini
Liuokseen, jossa on 7 g (25 mmol) 6-diallyylLamino-l-hydratsi-no-pyridatsiini-dihydroklori dia (DE-pa tent ti. hakemus No 2 002 107; G.A. 2Λ, 66596, 197Ο) ja 5-,1 g (50 mmol) na t r i unia s e taa 11 i a liuotettuja 50 ml: aan etikkahappoa, lisätään 3,5-2 g (30 mmol) 2,5-heksaani. dioilla.
Kuumennetaan 5 tuntia 65°C:sessa, jonka jälkeen seos haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä hämmennetään jääveden kanssa ja se neutraloidaan natriumkarbonaatilla. Seos uutetaan etyyliasetaatilla ja raaka-tuote (7 g), joka saadaan haihduttamalla orgaaninen uute, puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelipylväässä, käyttäen eluointiaineena kloroformia ja kloroformin ja metanolin seosta 98,5:1,5. Eluaatin haihduttamisen jälkeen saadaan tuote, joka etyylieetteristä kiteyttämlsen jälkeen sulaa 135-136°C:sessa (2,6 g, 37 %) ,
Alkuaineanalyysi-, IR- ja NMR-arvot ovat yhtäpitävät esitetyn rakenteen kanssa.
Esimerkki / N-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyii)-6-(1-pyrroli dinyyli)-3- -pyri datsiiniamiini 11 65998
Seokseen, jossa on 5,2 g (20,7 mmol) 3-hydratsino-6-(1-pyrro-lidinyyli)pyridatsiini-dihydrokloridia (val mistettu GB-pat.entin No 1 I5‘?6b2 mukaan. Yhdiste karakterisoitiin vastaavan asetonin kanssa saadun hydratsonin dihydrokloridin avulla, joka suli 215-?20°C:sessa) ja g (ä-3 mmol) natriumasetaattia 60 mljssa erikkahappoa, lisä tään 2,7k g (29- mmol) 2,5-heksaanidionia. Hämmennetään 3 tuntia 65--55°Cjsessa, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan pois tyhjössä.
Jäännös sekoitetaan veden kanssa, neutraloidaan natriumbikarbonaatilla ja sen jälkeen liuotetaan kloroformiin. Kloroformiliuos kromatografoidaan piihappogeelillä eluoimaila sykloheksuani-etyyliase-taattiseoksilla, joissa etyyliasetaatin suhde sykioheksaaniin asteittain lisääntyy 1:1:stä 9-:1: teen. Eluaatti haihdutetaan kuiviin ja kiinteä jäännös kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 3,35 g (63 %) otsikossa mainittua tuotetta, joka sulaa 208-209°C:sessa.
Alkua!neanalyysi-, IR- ja NMR-arvot ovat yhtäpitävät esitetyn rakenteen kanssa.
Esimerkki 8 N-(2,5-oimetyyli-IH-pyrrol-l-yyli)-6-piperidino-3-pyridatsiini- amiini
Seosta, jossa on 7,5- g (2δ mmol) 3-hydratsino-o-piperidino--pyridatsiinia, 2,3 g natriumasetaattia ja 3,7 g 2,5-heksaanidionia, kuumennetaan kaksi tuntia 65°C;sessa. Liuotin haihdutetaan pois tyhjössä ja kiinteä jäännös liuotetaan veteen ja neutraloidaan natrium-hydroksidilla. Tuote puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelipyl-väässä käyttäen eluenttina seosta metanoli-kloroforrni 2,5:97,5- Kiinteä tuote, joka saadaan haihduttamalla eluaatti, kiteytetään etyyli -asetaatista, jolloin saadaan 2 g (27 %) otsikossa mainittua tuotetta, joka sulaa l85-l87°C:sessa.
Alkuaineanalyysi-, IR- ja NMR-arvot ovat yhtanltavat esitetyn rakenteen kanssa.
Esimerkki 9 N-(2,6-dimetyyli-IH-pyrrol-l-yyli)-6-(M-metyyli-1-piperatsi- nyyli)-3-pyridats L iniamiini
Seosta, jossa on 7 g (35 mmol) 3-hydratsino-o-(9~metyyli-1--piperatsinyyli)-pyridatsiinia ja 9-,1 g (36 mmol) 2,5-heksaanidionia 100 mlsssa etikkahappoa, kuumennetaan 3 tuntia 70°C;sessa. Liuotin haihdutetaan tyhjössä pois ja öljymäinen jäännös liuotetaan veteen ja tehdään aikalisiksi 10 %\ sella natriumhydroksidilla. Seos uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Kii nteä jäännös kiteytetään ensin etyyli eetteristä ja sen jälkeen 65998 12 etyyliasetaatista, .'jolloin saadaan 2,6 g (26 %) otsikossa mainittua tuotetta, joka sulaa l8l-l82°C:sessa.
Alkuaineanalyysi-, IR- ja NMR-arvot ovat yhtäpitäviä esitetyn rakenteen kanssa.
Esimerkki 10 N_(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-1-yyli)-6-(1-piperatsinyyli)-3--pyridatsiiniamiini
Seosta, jossa on 9,2 g (hO mmol) 3-hydratsino-6-(l-piperatsi-nyyli )-pyridatsii.ni-hydrokloridia (sul.p. 257°o; valmistettu menetelmän mukaan, joka on esitetty GB-patentissa 1 l‘>v oh?), 3,28 g (ho mmol) etyyliasetaattia ja h,82 g 2,5-heksaanidionia 100 ml:ssa etikka-happoa, kuumennetaan 75°C:sessa 2 tuntia ja annetaan sen jälkeen seistä kaksi päivää huoneenlämpötilassa.
Suodatetaan, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan pois tyhjössä ja jäännös liuotetaan veteen ja tehdään alkali seksi 10 %:sella nat-riumhydroksidilla. Uutetaan etyyliasetaatilla ja haihdutetaan orgaaninen kerros, jolloin saadaan h,l g raakatuotetta, joka puhdistetaan krornalografi sesti pi ihappogeelipylväässä käyttäen eluointiaineena metanoli-kloroformiseosta 7:3· Saadaan 3 g (?8 %) otsikossa mainittua tuotetta, joka asetonitriilistä kiteyttämisen jälkeen sulaa 109-191° C: sessa.
Alkuaineanalyysi-, IR- ja NMR-arvot ovat ytitäpitävät esitetyn rakenteen kanssa.
Esimerkit 11 - i5
Seuraavat tuotteet on valmistettu saattamalla vastaavat hydrat-sinopyridatsiini-dihydrokloridit ja 2,5-heksaanidioni reagoimaan etyyliasetaatin läsnäollessa esimerkissä 2 esitetyn menetelmän mukaisesti.
11) N-(2,6-dimetyyli-lH-pyrrol-1-yyli)-6-j N',Ν'-bi s(2-hydrok-si-etyyli)aminoJ-3-pyrjdatsiiniamiini. Sul.p. 128-130°C. Saanto 65 %.
12) N-(2,6-di metyyli-ΙΗ-pyrrol-1-yyli)-6-^N'-(2-hydroksietyyli)-N -(2-hydroksipropyyli)amino^-3-pyridatsiiniamiini . Sul.p, 129-131°C. Saanto ho %.
i-3) N-( 2, b-dime tyyli-IH-py rrol-1-yyli ) -6- '- (2-hydr oksi e tyyli ) - -N -metyyli-aminoj-3-pyridatsiiniamiini. Sul.p. 139-lhO°C. Saanto 6h$.
lh) N-(2,6-dimetyyli-ΙΗ-pyrrol-1-yyli)-6-^N',N *-bi s(2-hydroksi -propyyl i )amino]-3-pyi'idatsiini ami i ni . Sul.p. 1 37-139°C. Saanto h5 %.
i 5) N-(2,6-dimetyyli-ΙΗ-pyrrol-1-yyli)-6-(h-hydroksi-piperidi -no)-3-pyridatsiiniamiini. Sul.p. 175-177°C. Saanto 30 %.
Esimerkkien 11-15 lähtöaineina käytetyt hydratsino-pyridatsiini-yhdisteet ovat tunnettuja kirjallisuudesta. Esimerkin 15 lähtöaine 11, tf' 13 65998 valmistettiin menetelmän mukaan, joka on esitetty GB-patentissa No 1 lfjy 65-2 ja yhdistettä käytettiin sellaisenaan jatkoreakt-iossa ilman eristämistä ja karakterisoimista.
Esimerkki li N-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-N-metyyii-6-morfolino-3--pyridätsiiniamiini
Liuokseen, jossa on 1,36 g (5 mmol) N-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol--1-yyli)-6-morfolino-3-pyridatsiiniamiinia 13,6 ml:ssa dimetyyliform-amidia, lisätään 0,26 g (5,5 mmol) 55 $:sta natriumhydridiä. Seosta hämmennetään 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja toiset 30 minuuttia 55°0:sessa. Sen jälkeen lisätään 10°C:sessa vähitellen liuos, jossa on 0,78 g (5,5 mmol) metyyli jodia ia 2 ml:ssa dimetyyliformamidia. Kun lisäys on tapahtunut täydellisesti, seosta kuumennetaan 50°C:sessa 5-5 minuuttia.
Dimetyyliformamidi haihdutetaan tyhjössä pois ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen kerros pestään vedellä ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan kiinteä aine, joka kiteytetään heksaanista. Saadaan 0.7 g (5k %) otsikossa mainittua tuotetta, joka sulaa 119-122°C.
Alkuaineanalyysi -, IR- ja NMR-arvot ovat yhtäpitävät esitetyn rakenteen kanssa.
Esimerkki 17 N-asetyyli-N-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-6-morfolino-3- -pyridatsiiniamiini
Seosta, jossa on 6 g (22 mmol) N-(2,5-dimetyy]i-lH-pyrrol-1--yyli )-6-morfolino-3-pyridatsiini.amiin.ia, 30 ml etikkahappoanhydridiä ja 6 ml pyridiiniä, kuumennetaan tunti 110°Cjsessa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja öljymäinen jäännös liuotetaan ]50 mljaan etyyliasetaattia. Orgaaninen liuos pestään ensin 50 ml:11a vesipitoista natriumbikarbonaattia ja sen jälkeen 50 ml:11a vettä.
Orgaaninen kerros kuivataan kalsiumsulfaatilla (CaS0;+) ja haihdutetaan, jolloin saadaan Öljymäinen jäännös, joka kromatografoidaan piihappogeelipylväässä käyttäen sluenttina syk.loheksaani-etyyliasetaattia 3:2.
Eluaatin haihduttamisen jälkeen saatu öljymäinen jäännös liuotetaan etyylieetteriin ja siihen lisätään kloorivety-etyylieetteri-liuosta.
Kiinteä sakka, joka on erittäin hygroskooppinen, otetaan talteen suodattamalla ja kiteytetään isopropanoli-etyylieetteristä 1:1.
'r'.;;! .. .
14 65998
Saadaan *+,9 g (69 %) otsikossa mainittua tuotetta, joka sulaa 1.62--168°C:sessa.
Alkuaineanalyysi-, 1R- ja NMR-arvot ovat yhtäpitävät esitetyn rakenteen kanssa.
Esimerkki l8 N-(2,?-dimetyyli-1H-pyrrol-1-yyli)-6-(t-ti omorfolinyyli)-3- -pyridatsiiniamiini 3-hydratsino-6-(9-tiomorfolinyyli)-pyri dats ino-dihydrokloridin ja 2, 5-heksaanidi on'· n annetaan reagoida etikkahapossa natriumasetaa-tin läsnäollessa esimerkin 2 menetelmän mukaisesti. Tuote otetaan talteen haihduttamalla etikkahappo ja liettämällä jäännös vesipitoiseen natriumbikarbonaattiliuokseen. Kiinteä aine, joka saadaan suodattamalla, puhdistetaan kromatografisesti piIhappogeelillä, käyttäen eluointi-aineena kloroformin ja motanolin seosta 97,5:2, o . Saanto 80 %. Sul.p.
203°C (etyyliasetaatista).
Alkuaineanalyysi-, IR- ja NMR-arvot ovat yhtäpitävät esitetyn rakenteen kanssa.
Esimerkki 19 N- (2,5-di me tyyli -IH-pyrrol-l-yyl L)-6-]n' ,Ν'-bis (2-metoksietyyli ) - amino] - 3-pyr idät siiniatniini
Yhdiste valmistetaan esimerkissä 2 esitetyn menetelmän mukaisesti saattemalia 3-hydratsino-6-|n,N-bis(2-metoksietyyli)amino]-pyridat-siini-clihydrokloridl ja 2,5-heksaanidioni reagoimaan etikkahapossa nat-riumasetaatin läsnäollessa. Kromatografinen puhdistaminen tai puhdistaminen piihappogeelipylväässä suoritetaan käyttämällä eluointlaineena seosta etyyliasetaat ti-sykloheksaani. 3 AL, S ci. anto 60 %. Sul.p. 112-1l9°C (etyyli a so taa t i s ta).
3-hydratsino-6-^N,N-bis(2-metoksletyyli)arainc]-pyridatsiini--di hydrokloridi, sul.p. 19Ö-200°C, valmistetaan käyttämällä menetelmien E, F, G menettelytapoja, jotka ori esittänyt G. Plfferi et ai, julkai sussa J. Med. Chem., l8, 7‘tl (197?) ·
Esimerkki 20 N-(?,5“dimetyyli-lH-pyrroi-1-yyli)-6~jjT-metyyli-N'-(2-metoksi- etyyll )amino] -3-pyridatsiiniami l.ni
Yhdiste valmistetaan esimerkin 19 menetelmän mukaisesti 3-hydrat sino-6-\n-metyyli-N-(2-metoksietyyli)amino]-pyridatsiini-dihydro-kloridista ja 2,5-heksaanidionista etikkahapossa natriumasetaatin läsnäollessa. Saanto 5? %. Sul.p. 106°C (etyylieetteristä). 3-hydratsino--6- ]N-metyyli-N- (2-metoksietyyli )amino]-pyridatsiinin dihydrokloridi ? \ \· f i, * ^ 15 65998 sul.p. 219-221°C, valmistetaan käyttämällä menetelmien E, F, G menettelytapoja, jotka on esittänyt G. Pifferi et ai. julkaisussa J. Med. Chem., 18, 7l+l (1975).
Esimerkki 21 N- (2, 5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli )-6-l[N',N'-bis (2-etoksietyyll )-amino~|-3-pyridatsiinlamiini
Yhdiste valmistetaan esimerkin 19 menetelmän mukaisesti 3-hyd-ratsino-6-|ji, N-bis (e toksi etyyli )amino|-pyridatsiini-dihydroklor Idi s ta ja 2,5-heksaanidionista etikkahapossa natriumasetaatin läsnäollessa. Saanto 70 %. Kieh.p. l80°C/0,2 mmHg. 3-hydratsino-6-[n,N-bis(etoksi-etyyli )arnino]-pyridatsiinin dihydrokloridi , sul.p. l8l-l83°C, valmistetaan käyttämällä menetelmien E. F, G menettelytapoja, jotka en esittänyt G. Pifferi et ai. julkaisussa J. Med. Chem., _l8, 7U-I (1975)· Esimerkki 22 N-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-6-dimetyyliamino-3-pyridat-si iniamiini
Tuote valmistetaan esimerkin 19 menetelmän mukaisesti saattamalla 3-hydratsino-6-dlmetyyliamino-pyridatsiini-dihydrokloridi reagoimaan 2,5-heksaanidionin kanssa etikkahapossa natriumasetaatin läsnäollessa. Saanto *+7 sul.p. l65-l67°C (etyylieetteristä) .
Esimerkki 23 N- (2, 5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-6-jj+-(2-metoksi£enyyli-l--piperatsinyylQ -3-pyri dat si iniamiini
Tuote valmistetaan esimerkin 19 menetelmän mukaisesti saattamalla 3-hydratsino-6-^+-(2-metoksifenyyli-l-piperatsinyyli\-pyridat-siini reagoimaan 2,5-heksaanidionin kanssa etikkahapossa natriumasetaatin läsnäollessa. Saanto 51 sul.p. 19*+—196°C. Lähtöaineena käytetty hydratsiini valmistettiin 3,6-diklooripyridatsiinista menetelmän mukaan, joka on esitetty GB-patentissa No 1 157 6!+2. 3-kloori-6-- jk- (2-metoksi fenyyli )-l-piperatsinyyli~\ -pyridatsiini -väl ituote sulaa Ihl-lä^C:sessa. Hydratsiinia ei karakterisoitu vapaana emäksenä vaan sitä käytettiin sellaisenaan reaktiossa 2,5-heksaanidionin kanssa. Mainitun hydratsiinin bentsylideeni-hydratsoni sulaa 230-233°G:sessa, (metanolista).
Esimerkki 2b 6-morfolino-N-(lH-pyrrol-l-yyli)-3-pyridatsiiniami ini Liuokseen, jossa on 5,85 g (30 mmol) 3~hydratsino-6-morfolino--pyridatsiinia 130 mljssa etanolia, lisätään etyylieetteriä (k5 ml), joka on kyllästetty kloorivedyllä. Vaaleankeltaisen saostuman suspen- . \ 16 6 5 9 9 8 siocn, joka muodostuu, lisätään 12 g (90 mmol) 2,5-d.imetoks.i tet rahyd-rofuraania ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen (60°C) 6 tuntia, liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan veteen, pH säädetään arvoon 8 lisäämällä natriumkarbonaattiliuosta ja uutetaan neljällä di kloorimetaaniannoksella (kukin 100 rnl). Orgaaniset uutteet yhdistetään pestään vedellä (50 ml) ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan öljy, joka puhdistetaan pyl-väskromatograf'isesti (piihappogeeli, 500 g) käyttäen eluointlaineena dikloorimetaanin ja etyyliasetaatin seosta, jossa etyyliasetaatin suhde asteittain nousee 20 #:sta 100 $:ttii.n. Haihdutetaan polaarisempi fraktio, jolloin saadaan 0,15 g (2 %) otsikossa mainittua tuotetta, joka sulaa 228°C:sessa.
Alkuaineanalyysi -, IR- ja NMR-arvot vahvistavat esitetyn rake nt e ? n.
Esimerkki 25 N-metyyli-6-morfolino-N-(lH-pyrrol-l-yyli)-3-pyridatsiiniamiini
Liuokseen, jossa on 6,76 g (22,5 mmol) 3-(l-metyylihydratsino)--6-morfolino-pyridatsiini-dihydrokloridi-monohydraattia 135 ml:ssa etanolia, lisätään kloorivedyn kyllästetty liuos etyylieetterissä (18 ml) ja )+,)+6 g (33,75 mmol) 2,5-dimetoksitetrahydrofuraania. Keitetään palautus jäähdyttäen 3 turlia, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan pois tyhjössä ja jäännös liuotetaan veteen ja neutraloidaan vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Uutetaan kolmella dikloorimetaaniannoksella (kukin 200 ml), uutteet yhdistetään ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan tuote, joka puhdistetaan piihappogee-lipylväässä (350 g) käyttäen eluointiaineena etyyliasetaatin ja syklo-heksaanin seosta 1:3. Kiteytetään etyylieetterlst.a, jolloin saadaan 2,31 g (50 %) otsikossa mainittua tuotetta, joka sulaa välillä 105-"! 17°G. (Terminen analyysi osoittaa, että esiintyy kaksi kidemuotoa, joista toinen sulaa l05°C:sessa ja toinen 117°C:sessa).
Alkuaineanalyysi-, IR- ja NMR-arvot vahvistavat esitetyn rakenteen.
3-(1-meiyylihydratsino)-ό-morfolino-pyridatsiini-dihydroklori-dL-tnonohydraatti valmistetaan seuraavalla menetelmällä: 3-hydratsino-6-morfolino-pyridatsiinin hydratsoni asetalde-hydin kanssa valmistetaan 3-Rydratsino-6-morfolino-pyridatsiinista ja asetaldenydistä vesiliuoksessa; sul.p. 175-l30°C. Hyd.ratsonia, sen jälkeen kun se on kuivattu, kuumennetaan (55°C, 30 minuuttia) pienen ylimäärän kanssa 55 $:sta natriumhydridiä dimetyyliformamidissa. Sen jälkeen suspensioon lisätään pieni ylimäärä metyylijodidia ja sitä kuu- U .
65998 menostaan ^^Cssessa 90 minuuttia. Haihduttamalla liuotin saadaan jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä ja kuivataan natriurnsulfaatilla. Poistetaan etyyliasetaatti ja otetaan jäännös talteen sykloheksaanilla, jolloin saadaan tuote, jota käytetään seuraa-vassa menetelmävaiheessa. Asetaldehydi-metyyli-(6-morfolino-3-pyridat-sinyyli)-hydratsoni-näyte, joka kiteytetään etyylieetteristä, sulaa 136°C:sessa.
Asetaldehydi-hydratsoni hydrolysoidaan menetelmän G menettelytavan mukaan, jonka on esittänyt G. Pifferi et ai. julkaisussa J. Med. Chem., 18, 7'+l (197?)· 3“(1-metyylihydratsino)-6-morfolino-pyridat-1 i ni-di.hydrokloridi-monohydraatti , joka kiteytetään metanolista, sulaa l83-190°C:sessa (pehmenee 177°C:sessa).
Esimerkki 26 N-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyl1)-k- ('+-hydroksipiperi dino) - -1-ftaiatsiiniamiini
Liuokseen, jossa on 1,5 g (5,8 mmol) 1-hydratsino-k-(k-hydrok-sipiperidino)-ftalatsiinia 60 ml:ssa etikkahappoa, lisätään 0,79 g (6,9 mmol) 2,5-heksaanidionia ja seosta kuumennetaan 67°C:sessa 3 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös neutraloidaan vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos kromatografoidaan piihappogeelipylväässä käyttäen elu-ointlaineena etyyliasetaattia.
Saadaan 0,5 g (2c %) otsikossa mainittua tuotetta, joka sulaa l80-l85°C:sessa.
Alkuaineanalyysi-, IR- ja NMR-arvot vahvistavat esitetyn rakenteen.
l-hyöratsino-k-(k-hydroksipiperidino)-fPalatsiini valmistetaan saattamalla l,k-diklooriftalatsiini reagoimaan k-hydroksipiperidiinin kanssa, jolloin saadaan 1-kloori-k-(k-hydroksipiperidino)-ftalatsiinia (sul.p. 139-Lk2°C) ja sen jälkeen muutetaan tämä viimeksi mainittu tuote vastaavaksi hydratsinojohdannaiseksi reaktiolla ylimäärän kanssa hydratsiini-hydraattia. Nämä reaktiot suoritetaan menetelmän mukaan, joka on esitetty GB-patentissä No 1 157 6k2 vastaaville hydratsino--pyridatsiini johdannai sille.
1-hydratsino-k-(k-hydroksipiperidino)-ftaiatsiini sulaa 190--192°C:sessa (isopropanolista).
i··) U
Claims (3)
1. Menetelmä uuden, farmakologisesti aktiivisen pyrrolyyli-pyri- datsiiniamiinijohdannaisen valmistamiseksi, jonka kaava (I) on --Bi '.-ν,Λ* N-Ru (I) I ! V Y R6 Έ5 jossa ja R£ ovat molemmat vetyjä; R ja ovat, toisistaan riippu-matta,vety, metyyli tai etyyli; on vety, metyyli tai asetyyli; Rj. ja Rr ovat, toisistaan riippumatta, alempialkyy li, alempialkenyyli, hydroksi-alemnialkyyli, alempialkoksi-alempialkyyli tai ne yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostavat pyrrolidiini-, piperidiini-, morfoliini-, tiomorfoliini- tai piperatsiinirenkaan, joka mahdollisesti voi olla substituoitu alempialkyylilla tai hydroksilla, jotka ovat liittyneet mainittujen renkaiden hiiliatomiosaan ja alempialkyylill'i, fenyylillä ja metoksifenyyli llä, jotka ovat liittyneet piperatsiinirenkaan toiseen typpi atomiin; R„ ja R„ ovat molemmat vetyjä tai ne * t ' o yhdessä ovat 1,3-butadienyyli; sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan hydratsinojohdannainen, jonka kaava (II) on NHL I 2 nr,4 R7 li II I (II> Y!I - V " R5 jossa R^, , Rg, R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen 19 65998 happoadditiosuola kosketukseen dikarbonyyliyhdisteen kanssa, jonka kaava on R0 - CH---CH — R, 2. i CO CO < jossa R, R , R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reak-tiokykyisen johdannaisen kanssa, jossa ketoryhmät voidaan helposti palauttaa entiselleen reaktio-olosuhteissa, ja käsittäen kaavan (II) mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on vety, lisäksi tapahtuvan valinnainen muuttaminen vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R^ on metyyli tai asetyyli yleisillä N-alkylointi- tai N-asylointimenetelmillä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa reaktio suoritetaan happokatalyytin läsnäollessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa reaktio suoritetaan lämpötilassa 15°C - 120°C. PATRNTKRAV
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7838898 | 1978-10-02 | ||
| GB7838898 | 1978-10-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792832A7 FI792832A7 (fi) | 1980-04-03 |
| FI65998B FI65998B (fi) | 1984-04-30 |
| FI65998C true FI65998C (fi) | 1984-08-10 |
Family
ID=10500040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792832A FI65998C (fi) | 1978-10-02 | 1979-09-12 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva pyrrolyl-pyridazinaminderivat |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0009655B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5569577A (fi) |
| AT (1) | ATE3294T1 (fi) |
| AU (1) | AU529482B2 (fi) |
| CA (1) | CA1144165A (fi) |
| DE (1) | DE2965377D1 (fi) |
| DK (1) | DK151803C (fi) |
| ES (1) | ES484616A1 (fi) |
| FI (1) | FI65998C (fi) |
| GR (1) | GR69856B (fi) |
| IE (1) | IE49017B1 (fi) |
| IL (1) | IL58256A (fi) |
| NO (1) | NO151620C (fi) |
| YU (1) | YU41886B (fi) |
| ZA (1) | ZA794923B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1150070B (it) * | 1980-12-22 | 1986-12-10 | Lepetit Spa | Procedimento per preparare derivati n-pirrolipiridazinamminici |
| US5254622A (en) * | 1988-12-09 | 1993-10-19 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | ABS resin compositions and molded articles thereof having improved coating performances |
| BRPI0412343A (pt) | 2003-07-30 | 2006-09-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados de piridazina e seu uso como agentes terapêuticos |
| MX2007003327A (es) | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa. |
| TW200626138A (en) | 2004-09-20 | 2006-08-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
| BRPI0515482A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados heterocìclicos e seus usos como agentes terapêuticos |
| US8071603B2 (en) | 2004-09-20 | 2011-12-06 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
| CA2580855A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
| WO2006034341A2 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
| AR051026A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-13 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa |
| US8541457B2 (en) | 2005-06-03 | 2013-09-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
| USD916552S1 (en) * | 2019-07-26 | 2021-04-20 | Spectrum Diversified Designs, Llc | Trivet |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1168334A (en) * | 1967-01-25 | 1969-10-22 | Lepetit Spa | New Pharmacologically Active Pyridazines |
| GB1378102A (en) * | 1972-03-14 | 1974-12-18 | Lepetit Spa | Antihypertensive compositions |
| GB1408362A (en) * | 1973-05-25 | 1975-10-01 | Lepetit Spa | 2-pyrrol-1-yl amino 4,5-dihydro-1-h-imidazole derivatives |
| AU477837B2 (en) * | 1973-05-30 | 1974-12-05 | I. S. F. Sp. A | New anti-hypertensive compounds having a high therapeutic index and a long-term hypotensive effect |
| ES431009A1 (es) * | 1974-05-09 | 1976-10-16 | Isf Spa | Procedimiento para la preparacion de derivados de 3-benci- lidenhidracino-6-aminopiridacina. |
-
1979
- 1979-09-07 AT AT79103326T patent/ATE3294T1/de active
- 1979-09-07 DE DE7979103326T patent/DE2965377D1/de not_active Expired
- 1979-09-07 EP EP79103326A patent/EP0009655B1/en not_active Expired
- 1979-09-12 FI FI792832A patent/FI65998C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-09-14 AU AU50866/79A patent/AU529482B2/en not_active Ceased
- 1979-09-17 IL IL58256A patent/IL58256A/xx unknown
- 1979-09-17 ZA ZA00794923A patent/ZA794923B/xx unknown
- 1979-09-24 GR GR60097A patent/GR69856B/el unknown
- 1979-09-25 DK DK400679A patent/DK151803C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-09-28 YU YU2374/79A patent/YU41886B/xx unknown
- 1979-10-01 ES ES484616A patent/ES484616A1/es not_active Expired
- 1979-10-01 IE IE1866/79A patent/IE49017B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-10-01 NO NO793151A patent/NO151620C/no unknown
- 1979-10-02 CA CA000336843A patent/CA1144165A/en not_active Expired
- 1979-10-02 JP JP12647779A patent/JPS5569577A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE3294T1 (de) | 1983-05-15 |
| IE49017B1 (en) | 1985-07-10 |
| DK400679A (da) | 1980-04-03 |
| GR69856B (fi) | 1982-07-19 |
| FI792832A7 (fi) | 1980-04-03 |
| YU41886B (en) | 1988-02-29 |
| DE2965377D1 (en) | 1983-06-16 |
| FI65998B (fi) | 1984-04-30 |
| ES484616A1 (es) | 1980-05-16 |
| EP0009655A1 (en) | 1980-04-16 |
| YU237479A (en) | 1983-02-28 |
| DK151803C (da) | 1988-06-13 |
| EP0009655B1 (en) | 1983-05-11 |
| DK151803B (da) | 1988-01-04 |
| NO151620B (no) | 1985-01-28 |
| AU5086679A (en) | 1980-04-17 |
| IL58256A (en) | 1984-02-29 |
| NO151620C (no) | 1985-05-08 |
| JPH0321553B2 (fi) | 1991-03-22 |
| JPS5569577A (en) | 1980-05-26 |
| ZA794923B (en) | 1980-09-24 |
| IE791866L (en) | 1980-04-02 |
| IL58256A0 (en) | 1979-12-30 |
| AU529482B2 (en) | 1983-06-09 |
| CA1144165A (en) | 1983-04-05 |
| NO793151L (no) | 1980-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Atwal et al. | Dihydropyrimidine calcium channel blockers 51: bicyclic dihydropyrimidines as potent mimics of dihydropyridines | |
| US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| FI65998C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva pyrrolyl-pyridazinaminderivat | |
| KR20040087335A (ko) | 질소 함유 복소환 화합물 | |
| SK1582003A3 (en) | Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| PL190034B1 (pl) | Nowe pochodne heterocykliczne i kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe pochodne heterocykliczne | |
| PT88899B (pt) | Provesso para a preparacao de tetrahidro-furo {2,3-c}piridinas e de tetrahidro--tieno {2,3-c}piridinas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| CA2098562A1 (en) | Piperazine and homopiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing the same | |
| PL140069B1 (en) | Method of obtaining new derivatives of dihydropiridine | |
| IE61607B1 (en) | Benzimidazole derivatives, the preparation thereof and their application in therapy | |
| EP1560826A1 (fr) | Comp0ses pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HUT61305A (en) | Process for producing 3-aminopyridazines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| KR0164599B1 (ko) | 피리다진 유도체 이의 제조방법 및 이것을 함유하는 약학 조성물 | |
| PT89468B (pt) | Processo para a preparacao de 6-fenil{di-hidro-3(2h)-piridazinonas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| JPH11509541A (ja) | 新規なガランタミン誘導体、その製造方法、その医薬としての用途及びそれを含有する医薬組成物 | |
| US4910199A (en) | Imidazo[1,2-]pyridazines for cortical cholinergic deficiencies | |
| US4247551A (en) | N-Pyrrolyl-pyridazineamines and their use as antihypertensive agents | |
| SK130694A3 (en) | 1-£2h-1-benzopyran-2-on-8-yl| pyperazine derivatives, method of their production, pharmaceutical agents containing these compounds as effective matters and their using | |
| BG107943A (bg) | 1,4-дизам...''...ни пип...разинови производни, пол...зни ка'о "ро'...л...к'ивни ал"а1-адр...но-...п'орни блок...ри | |
| EP0115979B1 (fr) | Nouveaux dérivés du 1H,3H-pyrrolo (1,2-c) thiazole leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
| FI76324B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat. | |
| EP0123254B1 (en) | Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| SK42299A3 (en) | N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| US4857536A (en) | Antihistaminic benzimidazole derivatives | |
| US6268498B1 (en) | Process for the preparation of granisetron |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GRUPPO LEPETIT S.P.A. |