FI76324B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76324B FI76324B FI802093A FI802093A FI76324B FI 76324 B FI76324 B FI 76324B FI 802093 A FI802093 A FI 802093A FI 802093 A FI802093 A FI 802093A FI 76324 B FI76324 B FI 76324B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- group
- derivatives
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- -1 carbazoyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000005862 Whey Substances 0.000 claims 2
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 claims 2
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 claims 2
- BYOTZYZMNLGHCU-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)CC(C#N)(C1=NCCC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)S Chemical compound C(C)OC(=O)CC(C#N)(C1=NCCC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)S BYOTZYZMNLGHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTTFFGGWGHKEJC-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-2-sulfanylacetonitrile Chemical compound C1CN=C(C(S)C#N)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 LTTFFGGWGHKEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- LSNWNTHKHQTQMT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=NC=CC2=C1 LSNWNTHKHQTQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKLWPEPKXOADKB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-[[2-cyano-2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-2-sulfanylethyl]amino]urea Chemical compound N(NC(=O)NN)CC(C#N)(C1=NCCC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)S YKLWPEPKXOADKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHRWHDWHPBBHNG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-2-sulfanylacetonitrile Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN=C1C(S)(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 IHRWHDWHPBBHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDSUDVLKNFXAMY-UHFFFAOYSA-N 2-(isoquinolin-1-ylmethylsulfanyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1SCC1=NC=CC2=CC=CC=C12 WDSUDVLKNFXAMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HWYSEHXFINJBBF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,4,4a,5-tetrahydro-1h-isoquinoline Chemical class C1C=CC=C2CN(C)CCC21 HWYSEHXFINJBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFCJKQZKHMRYQF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=NCCC2=C1 KFCJKQZKHMRYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSAPEHISJGGDFX-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound C1CN=C(C(S)(CC(O)=O)C#N)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 RSAPEHISJGGDFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- PKNTUVMISCYENF-UHFFFAOYSA-N BrN1C(C2=CC(=C(C=C2CC1)OC)OC)CC#N Chemical compound BrN1C(C2=CC(=C(C=C2CC1)OC)OC)CC#N PKNTUVMISCYENF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEVJZWVNFIQJAD-UHFFFAOYSA-N BrN1C(C2=CC(=C(C=C2CC1)OCC)OCC)CC#N Chemical compound BrN1C(C2=CC(=C(C=C2CC1)OCC)OCC)CC#N KEVJZWVNFIQJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXQXMUWYXDUQHL-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C1N=C(C2=CC(=C(C=C2C1)OC)OC)C(C#N)(S)C Chemical compound C(C)OC(=O)C1N=C(C2=CC(=C(C=C2C1)OC)OC)C(C#N)(S)C SXQXMUWYXDUQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKYNPNUGAZQTBC-UHFFFAOYSA-N CC(C#N)(C1=NCCC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)S Chemical compound CC(C#N)(C1=NCCC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)S KKYNPNUGAZQTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000004020 Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000417 Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- VQNCAMOEQGZHLG-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl 1-(1-cyano-1-sulfanylethyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound CC(CC)OC(=O)C1N=C(C2=CC(=C(C=C2C1)OC)OC)C(C#N)(S)C VQNCAMOEQGZHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000000773 effect on pain Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSILBMSORKFRTB-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=NC=CC2=C1 OSILBMSORKFRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAYDSCOKHMVXQZ-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1-ylmethanethiol Chemical class C1=CC=C2C(CS)=NC=CC2=C1 CAYDSCOKHMVXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXTUTXYCHFWRQC-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CN=CC2=C1 DXTUTXYCHFWRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
[775*^71 KUULUTUSJULKAISU _ . Λ Λ [Β] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 76324 ρ (45) ^ (51) Kv.lk.Vlnt.CI4 C 07 D 217/12
SUOMI-FINLAND
(FI) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 802093 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 01.07.80
Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giitighetsdag 01.07.80
Patent- och registerstyrelsen (41) Tullut julkiseksi - Bi.v.t offentng 03.01.81 (44) Nähtäväksipanon ja kuul julkaisun pvm - 30.06.88
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 02.07*79 Unka r i -Ungern (HU) 01-19^** Toteennäytetty-Styrkt (71) CHINOIN Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T., 1-5 To utca,
Budapest, Unkari-Ungern(HU) (72) Kalman Takacs, Budapest, Maria H. Pap, Budapest,
Gabor Kovacs, Budapest, Ilona K. Ajzert, Budapest,
Antal Simay, Budapest, Peter Literati Nagy, Budapest,
Marian E. Puskas, Budapest, Gyula Sebestyen, Budapest,
Istvan Stadler, Budapest, Zoltan Sumeghy, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (74) Oy Kolster Ab (54) Mentelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannais- ten valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av nya, terapeutiskt användbara isokinoIinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) R fof^ ^ I N /Tl R-1 1 f 2
R - CH - S - R
jossa substituentit R merkitsevät itsenäisesti vetyä tai alkoksia, 1 p
jossa on 1-4 hiiliatomia, R on vety tai syaani, R on fenyyli, kar-boksilla tai halogeenilla monosubstituoitu fenyyli, tai ryhmä, jolla on yleiskaava A
f "1 R3 I (A) --CH--(CH_) - R4 2 n m jossa R^ on vety tai suora- tai sivuketjuinen alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, m on 0, 1 tai 2 ja n on 0, 1 tai 2, edellyttäen, että 4 2 76324 m+n on ainakxn 1, R on asyylioksi, alkoksikarbonyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, karbamoyyli tai karbatsoyyli, ja pisteviiva vastaa toista hiili-hiili-sidosta tai vetyatomeja renkaan 3- 'ja 4-asemis-sa, ja niiden suolojen valmistamiseksi.
On tunnettua, että isokinoliinijohdannaiset, joilla on vastaava rakenne kuin uusilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, mut- 2 ta joiden yleiskaavassa (I) on heterosyklinen R , ovat voimakkaita kouristuslääkkeitä ja verisuonia laajentavia aineita (katso julkaistuja japanilaisia patenttihakemuksia nro 7 632 569; 7 680 867; 7 686 478 ja 7 686 477) . Näitä analogisia yhdisteitä valmistettiin antamalla 1-halogeenimetyyli-isokinoliini-johdannaisten reagoida sinänsä tunnetulla tavalla heterosyklisten yhdisteiden kanssa, joissa on sulfhydriiliryhmä.
Julkaisu SE-B-7409 470-7 koskee yhdisteitä, joilla on samankaltainen kemiallinen rakenne kuin uusilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet eroavat ko. julkaisussa esitetyistä tunnetuista yhdisteistä ensisijaisesti siten, että kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä isokinoliinirengas ei milloinkaan ole täysin tyydyttynyt, kun taas mainitut tunnetut yhdisteet ovat aina 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinijohdannaisia. Tämä ero kemiallisessa rakenteessa vaikuttaa yhdisteiden biologiseen aktiivisuuteen. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet vaikuttavat prostaglandiinisynteeseihin ja niillä on virtsaneritystä lisäävä vaikutus, tulehduksenvastainen vaikutus ja jännitystä laukaiseva vaikutus ja lisäksi niillä on ase-tyylikoliinin ja histamiinin sekä serotoniinin vastaista antagonistista vaikutusta. Sitävastoin julkaisussa SE-B-7409470-7 esitetyt yhdisteet vaikuttavat sileiden lihasten jännitystä laukaisevasti ja lisäksi niillä on verisuonia laajentava vaikutus.
Edellä esitetty koskee myös CH-patenttijulkaisussa 592 629 esitettyjä yhdisteitä.
DE-hakemusjulkaisu 1 911 464 koskee l-amino-3,4-dihydroiso-kinoliinijohdannaisia. Ko. julkaisun mukaan rikkiä sisältäviä yhdis- 3 76324 teitä käytetään vain lähtöaineina. Lähtöaineina käytetyissä yhdisteissä rikkiatomi on sitoutunut rengassysteemin C-l-hiiliatomiin, joten kyseiset yhdisteet ovat syklisiä tioamidijohdannaisia. Sitävastoin uusissa kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä rikkiatomi ei sitoudu suoraan rengassysteemiin, joten kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat 1-merkaptometyyli-isokinoliinijohdannaisia. Koska kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat rakenteeltaan erilaisia kuin mainitut tunnetut yhdisteet, kaavan (I) mukaiset yhdisteet myös reagoivat eri tavalla kuin ko. tunnetut yhdisteet. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ei '—i muuttaa amiinien avulla aminoisokinoliineiksi. Lisäksi on huomattava, että DE-hakemusjulkaisussa 19 11 464 esitettyjen yhdisteiden biologiset vaikutukset ovat erilaiset kuin uusien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden biologiset vaikutukset; tunnettujen yhdisteiden esitetään vaikuttavan yskää lievittävästi ja estävän sykinnän epäsäännöllisyyttä.
US-patenttijulkaisussa 3 378 561 esitetään isokinoliinijohdannaisia, joissa on rikkiä sisältävä sivuketju. Nämä yhdisteet eroavat uusista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä ainakin seuraavasti: (i) tunnetuissa yhdisteissä rikkiatomi on etäämpänä renkaasta kuin kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, (ii) isokinoliinirungon tyydyttyneisyysaste on erilainen uusissa kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, jotka ovat dihydroyhdistei-tä, ja mainituissa tunnetuissa yhdisteissä, joten ovat 1,2,3,4-tet-rahydroisokinoliinijohdannaisia, (iii) tunnetut yhditeet ovat N-metyylitetrahydroisokinoliine-ja, kun taas uusissa kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä ei ole alkyy-lisubstituenttia typpiatomissa. Lisäksi on huomattava, että näillä tunnetuilla yhdisteillä on erilainen biologinen vaikutus kuin uusilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä; tunnettujen yhdisteiden esitetään omaavan kivuntuntoa turruttava vaikutus ja lihasjännitystä laukaiseva vaikutus.
US-patenttijulkaisu 3 437 662 koskee fenoksialkyyli-isokino-liinijohdannaisia, joilla on virustenvastainen vaikutus. Nämä tunnetut yhdisteet eroavat uusista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä sekä kemiallisen rakenteen että biologisen vaikutuksen osalta. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat "rikkiä sisältäviä kinoliineja" kun 4 76324 taas nämä tunnetut yhdisteet eivät sisällä rikkiatomia sivuketjussa.
Kuten jo edellä esitettiin, on uusilla yleiskaavan (I) mukaisilla isokinoliinijohdannaisilla arvokkaita farmaseuttisia ominaisuuksia. Täsmällisemmin sanoen, ne edistävät prostaglandiini-E2:n muodostumista arakidonihaposta ja sen vuoksi niillä on virtsaneris-tystä lisäävä vaikutus, astmalääkevaikutus, tulehduksenvastainen vaikutus ja verenpainetta alentava vaikutus.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien yleiskaavan (I) mukaisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että isokinoliinijohdannaisten, joilla on yleiskaava (II) R foT^N dl» R - R1 - CH - Hai jossa R, R·*" ja pisteviiva merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai merkitsee halogeeniatomia, annetaan reagoida tiolien kanssa, joilla on yleiskaava (III) R2 - SH (III) 2 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja haluttaessa asyloidaan saadut yleiskaavan (I) mukaiset iso- 2 kmolimijohdannaiset, joissa R merkitsee kaavan A mukaista ryhmää, 3 jossa R , m ja n merkitsevät samaa kuin edellä, vastaaviksi yleiskaa- 4 van (I) mukaisiksi johdannaisiksi, joissa R merkitsee asyylioksiryh-mää; ja/tai haluttaessa muutetaan yleiskaavan (I) mukaiset isokinoliini-2 johdannaiset, joissa R merkitsee yleiskaavan A mukaista ryhmää, jos- sa RJ,m ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja R4 on karboksyyli- tai karbalkoksiryhmä, ja R, R1 ja pisteviiva merkitsevät samaa kuin edel- 2 la, vastaaviksi yleiskaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R mer- , 3 kitsee yleiskaavan A mukaista ryhmää, jossa R , m ja n merkitsevät samaa kuin edellä, R ja R1 ja pisteviiva merkitsevät samaa kuin edel- 4 la ja R on alkoksikarbonyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, karbamoyyli tai karbatsoyyli, esteröimällä, amidoimalla ja vastaavasti muodostamalla hydratsidi, tai 5 76324 haluttaessa saadut yleiskaavan (I) mukaiset isokinoliinijoh-. . 12 dannaiset, joissa R, R , R ja pisteviiva ovat edellä määriteltyjä, muutetaan suoloikseen.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan toteuttaa orgaanisessa, edullisesti alkoholiväliaineessa happoa sitovien aineiden läsnäollessa. Happoa sitovina aineina voidaan käyttää alkalimetallialkoholaat-teja, -hydroksideja tai -karbonaatteja. Reaktio suoritetaan lämpötilan ollessa 0°C - 120°C, edullisesti käytettävän liuottimen kiehumis-lämpötilassa. Kun kyseessä ovat hapettumisarat yhdisteet, menetelmä suoritetaan inertissä atmosfäärissä. Inerttinä kaasuna voidaan käyttää edullisesti typpeä tai argonia. Menetelmän ensisijaisen kohteen mukaisesti yleiskaavan (II) mukaiset isokinoliinijohdannaiset tai niiden liuokset lisätään liuokseen, jossa ovat yleiskaavan (III) mukaiset tiolit ja dehydratointiaine. Yhtä mahdollinen on kuitenkin päinvastainen järjestys.
Lähtöaineina käytettävät yleiskaavan (II) mukaiset isokinoliini johdannaiset ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuuden tuntemin menetelmin (DE-hakemusjulkaisu 2 426 267; J. Chem. Soc., (1931) 36 ja Arch. Pharm. 277 (1939) 177).
4 R -hydroksyyliryhmä voidaan asyloida reaktiokykyisillä karbok-syylihappojohdannaisilla. Sellaisia johdannaisia ovat esimerkiksi happoanhydridit ja happohalogenidit. Reaktio suoritetaan neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, tai ylimäärin käytettävässä asylointi- aineessa.
4 R -karboksyyliryhmä voidaan esteröidä tunnetuin menetelmin, tai muuttaa karbamoyyli- tai karbatsoyyliryhmiksi antamalla niiden reagoida ammoniakin ja vastaavasti hydratsiinin kanssa. Esterit valmistetaan lähinnä alkoholipitoisessa väliaineessa kiehuttamalla reak-tioseosta. Happoamideja ja happohydratsideja saadaan lähinnä vastaavien esterien kautta, joiden annetaan reagoida ammoniakin tai hydratsiinin kanssa.
Yleiskaavan (I) mukaiset isokinoliinijohdannaiset, joissa on suolojen muodostamiseen pystyvä ryhmä, voidaan muuttaa vastaaviksi suoloiksi antamalla niiden reagoida sinänsä tunnetulla tavalla emästen ja vastaavasti happojen kanssa.
Saadut yleiskaavan (I) mukaiset isokinoliinijohdannaiset voi- 6 76324 daan eritää tunnetuin menetelmin, kuten suodattamalla, haihduttamalla kuiviin, kiteyttämällä, uuttamalla ja puhdistaa orgaanisen kemian tyypillisin puhdistusmenetelmin, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen. Puhdistamiseen voidaan käyttää myös suolojen valmistusta.
Termit "alkyyli" tai "alkoksi", joissa on 1-4 tai 1-6 hiili-atomia, viittaavat suora- tai sivuketjuisiin hiilivetyryhmiin, jotka ovat liittyneet viereiseen ryhmään valinnaisen hiiliatominsa välityksellä. Näitä ryhmiä ovat alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiili-atomia, esim. metyyli, etyyli, n- ja isopropyyli, n-, iso- ja sek.-ja tert.-butyyliryhmät. Alkyyliryhmiä, joissa on 1-6 hiiliatomia, ovat myös pentyyli- ja heksyyliryhmät. Vastaavia alkoksiryhmiä voidaan johtaa edellä luetelluista alkyyliryhmistä.
Termi "halogeeni" viittaa edullisesti klooriatomiin.
Termiä "orgaaniset tai epäorgaaniset emäkset ja hapot" käytetään viittaamalla hydroksideihin, joissa on alkalimetalli-, maa-alkalimetalli-, ammonium- ja erilaisia substituoituja ammonium-io-neja; halogeenivetyhappoihin, epäorgaanisiin oksihappoihin, orgaanisiin alifaattisiin ja aromaattisiin karboksyylihappoihin. Ensisijaisia mainittujen emästen edustajia ovat natrium-, kalium- ja kalsium-hydroksidit, ammoniumhydroksidi; ensisijaisia happoja ovat suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, bentsoehappo, oksaalihappo, viini-happo ja kationit ja anionit ovat lähinnä edellä lueteltujen emästen ja happojen johdannaisia.
Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus prostaglandii-nien biosynteesiin määritettiin tunnetulla menetelmällä (J. Biol. Chem. 246 (1971) 6700). Entsyymilähteenä käytettiin lampaiden sie-menkohju-homogenisaattia ja substraattina arakidonihappoa. Substraatin transformoitumista, johon sisältyy hapen kulumista, seurattiin liuenneen hapen konsentraation muuttumisen perusteella, joka mitattiin Clark-elektrodilla. Mittauksissa määritettiin yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus syklisen oksygenaasin aktiivisuuteen, ts. aktiivisten yhdisteiden konsentraatio, joka aiheutti hapen kulutuksen lisääntymisen 50 % ja vastaavasti 100 %. Konsentraatiot ilmoitettiin arvoina ^imol/1. Esimerkin 3 yhdisteelle saatiin AC^q%-arvoksi 69 yamol/1 ja AC1Q0 %-arvoksi 138 ^umol/1 ja esimerkin 7 yhdisteelle saatiin AC^q %-arvoksi 720 yumol/1 ja AC100 ^-arvoksi 1800 ^umol/1.
76324 7
Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden virtsan eritystä edistävä vaikutus koestettiin rottia käyttäen. 4 tunnin aikana erottunut virtsamäärä ja vapautuneet Na+- ja K+-ionimäärät määritettiin tunnetuin menetelmin (Arzneimitt. Forsch. 27 (1978) 559).
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tulehduksenvastainen vaikutus koestettiin rotilla tassunpöhöttymiskokeen avulla. Pöhöttyminen aiheutettiin karrageneenilla.
Kokeen mukaan, joka suoritettiin eristettyjä marsun henki-torvia käyttäen (J. Pharm. Pharmac. 31 (1979) 798), keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on jännitystä laukaiseva vaikutu···.
Marsujen sykkyräsuolikokeessa keksinnön mukaisilla yhdisteillä esiintyy asetyylikoliinin ja histamiinin vastaista antagonistista vaikutusta (Turner, R., Screening Methods in Pharmacology, Academy Press, New York, 1965, s. 42-43).
Keksinnön mukaisten yhdisteiden serotoniinin vastaista antagonistista vaikutusta tutkittiin käyttämällä rottien mahan pohjuk-kasuikaletta (Br. J. Pharm. 12 (1957) 344-349).
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hoitotarkoi-tuksiin seoksina, jotka sisältävät aktiivisia aineosia neutraalien, kiinteiden tai nestemäisten, orgaanisten tai epäorgaanisten kantajien yhteydessä. Seoksia valmistetaan farmaseuttisen teollisuuden tavanomaisin menetelmin.
Seokset ovat formuloitavissa valisteiksi, jotka soveltuvat annettaviksi suun kautta, parenteraalisesti tai sisäänhengitystie-tä. Sopivia valmisteita ovat esimerkiksi tabletit, drageet, kapselit, pastillit, jauheseokset, aerosoli-suihkeet, vesisuspensiot tai liuokset, injektoitavat liuokset tai siirapit. Valmisteet voivat sisältää sopivia kiinteitä laimentimia tai kantajia, steriiliä vesipitoista liuotinta tai myrkytöntä orgaanista liuotinta. Valmisteet, jotka on valmistettu suun kautta annettaviksi, voivat sisältää myös tavanomaisia makeutus- ja aromiaineita.
Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää aktiivista aineosaa 0,005-90 %. Tehokas päivittäinen annos voi vaihdella avarissa rajoissa riippuen potilaan tilasta, iästä ja painosta, käytettävästä seoksesta ja käytettävän määrätyn aktiivisen aineosan aktiivisuudesta .
8 76324
Kun kyseessä on anto suun kautta, päivittäinen annos on tavallisesti 0,05-15 mg/kg, ja jos anto suoritetaan sisäänhengitystie-tä tai laskimoruiskeena, yhdisteitä voidaan antaa annoksina 0,001-5 mg/kg kerran päivässä tai useampana kertana päivän kuluessa. Edellä esitetyt arvot ovat ainoastaan suuntaa antavia.
Kapseleita, jotka sisältävät 40 mg aktiivista aineosaa, voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: 400.0 g kaavan (I) mukaista yhdistettä, 1590.0 g laktoosia ja 10.0 g magnesiumstearaattia sekoitetaan homogeenisesti keskenään ja täytetään koviin gelatiini-kapseleihin 200,0 mg:n erinä. Näin valmistetaan 10 000 kapselia, jotka sisältävät 40 mg aktiivista aineosaa.
Keksintöä kuvataan lisäksi seuraavin esimerkein.
Esimerkki 1
Natriumetylaatti-liuokseen, joka on valmistettu 0,46 grammasta natriumia ja 50 ml:sta absoluuttista alkoholia, lisätään 1,54 g tiosalisyylihappoa. Reaktioseos lämmitetään kiehuvaksi ja kiehuvaan liuokseen lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 3,1 g $-bro-mi-l-syaanimetyyli-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokinoliinia 100 ml:ssa absoluuttista etanolia. Seosta kiehutetaan edelleen puoli tuntia, ja liuotin haihdutetaan pois vakuumissa. Haihdutusjäännökseen lisätään 50 ml vettä ja muutama pisara 10-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta, kuumasta liuoksesta poistetaan väri puuhiilellä ja suodatetaan. Suodoksen pH säädetään väkevällä suolahapolla arvoon 4. Saadaan 1,6 g Q·-(2-karboksifenyyli)merkapto-6,7-dimetoksi-3,4-di-hydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä, joka sulaa DMF:n ja veden seoksesta (1:1) uudelleen kiteyttämisen jälkeen 245-247°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C2oH18N2°4S (382,43):
Laskettu: C 62,81 %, H 4,74 %, N 7,33 %
Saatu: C 63,03 %, H 4,84 %, N 7,05 %.
Esimerkki 2
Noudattamalla esimerkissä 1 selostettua menetelmää, mutta 9 76324 käyttämällä lähtöaineina 1,8 g 1-kloorimetyyli-isokinoliinia ja 1,54 g tiosalisyylihappoa, saadaan 1,1 g S-(1-isokinolyylimetyyli)-2-mer-kaptobentsoehappoa, joka sulaa 170-172°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C^H^NC^S (295,35): laskettu: S 10,86 % saatu: S 10,50 %.
Esimerkki 3 3,2 grammaan i^-karboksimetyylimerkapto-6,7-dimetoksi-3,4-di-hydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä lisätään 50 ml absoluuttista al-konolia ja 0,3 ml väkevää rikkihappoa. Reaktioseosta kiehutetaan kuusi tuntia. Liuos haihdutetaan puoleen tilavuudestaan vakuumissa. Jäähdytettäessä saadaan 1,7 g (etoksikarbonyyli)metyylimerkapto- 6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä, joka sulaa 96-%:sesta etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 128-130°C:ssa. Analyysi yhdisteelle ci7H20N2°4S (348,42): laskettu: C 58,60 %, H 5,79 %, N 8,04 %, S 9,20 % saatu: C 59,02 %, H 5,70 %, N 8,37 %, S 9,28 %.
Esimerkki 4 1,6 grammaan oc-karboksimetyylimerkapto-6,7-dimetoksi-3,4-di-hydro-1-isokinolyyliasetonitriiliä lisätään 5 ml isobutanolia, 50 ml bentseeniä ja 3 pisaraa väkevää rikkihappoa. Seosta kiehutetaan 3 tuntia ja haihdutetaan sitten kuiviin. Jäännös kiteytetään lisäämällä absoluuttista etanolia. Saadaan 0,7 g o(r (2-butoksikarbonyyli) metyy-limerkapto-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä, joka sulaa absoluuttisesta etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 113-114°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle laskettu: C 60,61%, H 6,42 %, N 7,44 %, S 8,52 % saatu: C 60,33%, H 6,21 %, N 7,46 %, S 8,30 %.
Esimerkki 5
Noudattamalla esimerkissä 4 selostettua menetelmää, mutta käyttämällä lähtöaineina 1,67 g O·-(2-karboksietyyli)merkapto-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokinolyyliasetonitriiliä ja 5 ml isobutanolia, saadaan 1,4 g 0C-j_2- (2-butoksikarbonyyli) etyyli_7merkapto-6,7-dimetok-si-3,4-dihydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä, joka sulaa absoluutti- 10 7 63 2 4 sesta etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 120°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C20H26N2°4S
laskettu: C 61,51 %, H 6,71 %, N 7,17 %, S 8,21 % saatu: C 61,14 %, H 6,70 %, N 7,35 %, S 8,48 %.
Esimerkki 6
Noudattamalla esimerkissä 4 selostettua menetelmää, mutta käyttämällä lähtöaineina 1,67 g (2-karboksietyyli)merkapto-6,7- dimetoksi-3,4-dihydro-l-isokinoliiniasetonitriiliä ja 5 ml isoamyyli-alkoholia, saadaan 1,7 g PO-[2-(3-metyylibutoksikarbonyyli)etyyli? merkapto-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä, joka sulaa isopropanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 120°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C21H28N2°4S (404'52); laskettu: N 6,93 %, S 7,93 % saatu: N 7,93 %, S 7,73 %.
Esimerkki 7 3,5 grammaan o*— (etoksikarbonyyli)metyy1imerkapto-6,7-dimetok-si-3,4-dihydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä lisätään 0,7 g hydratsii-nihydraattia ja 70 ml absoluuttista etanolia ja reaktioseosta kiehutetaan 6 tuntia. Jäähdytettäessä saadaan 3,2 <X-(karbohydratsidome-tyyli)merkapto-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä kiteisenä tuotteena, joka sulaa absoluuttisesta etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 192-194°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle ci5H18N4°3S (334,39): laskettu: C 53,87 %, H 5,42 %, N 16,76 %, S 9,59 % saatu: C 54,22 %, H 5,26 %, N 16,30 S, S 9,89 S.
Esimerkki 0 1,0 grammaan PC-(2-hydroksietyylimerkapto)-6,7-dimetoksi-3,4-1-isokinolyyliasetonitriiliä lisätään 5 ml etikkahappoanhydridiä ja 15 ml bentseeniä ja reaktioseosta kiehutetaan 4 tuntia. Sitten seos haihdutetaan kuiviin ja jäännökseen lisätään hiilitetrakloridia. Saadaan 0,6 g Otj- (2-asetoksietyylimerkapto)-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä, joka sulaa butanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 157°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C^^H2qN20^S (348,41): laskettu: C 58,60 %, H 5,79 %, N 8,04 %, S 9,20 % saatu: C 58,62 %, H 5,45 %, N 8,46 %, S 8,92 %.
11 76324
Esimerkki 9
Natriummetylaatti-liuokseen, joka on valmistettu 0,46 grammasta natriumia ja 50 ml:sta absoluuttista etanolia, lisätään 1,1 g tiofenolia. Reaktioseosta lämmitetään kiehuvaksi ja kiehuvaan liuokseen lisätään liuos, jossa on 3,1 g ft-bromi-l-syaanimetyyli- 6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokinoliinia 100 ml:ssa absoluuttista etanolia. Seosta kiehutetaan edelleen 4-6 tuntia, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan pois vakuumissa. Jäännökseen lisätään 20 ml absoluuttista etanolia, liuoksesta poistetaan väri puuhiilellä ja suodatetaan. Saadaan 2,8 g QL-fenyylimerkapto-6,7-dimetoksi-3,4-dihyd-ro-l-isokinolyyliasetonitriiliä kiteisessä muodossa, joka sulaa absoluuttisesta etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 160-161°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle ci9HigN2°2S (338,42):
Laskettu: C 67,43 %, H 5,36 %, N 8,28 %, S 9,48 %
Saatu: C 66,83 %, H 5,49 %, N 8,39 %, S 9,39 %.
Esimerkki 10
Noudattamalla esimerkissä 9 selostettua menetelmää, mutta käyttämällä lähtöaineina 3,4 g Q^bromi-l-syaanimetyyli-6,7-dietok-si-3,4-dihydroisokinoliinia ja 1,1 g tiofenolia, saadaan 2,4 g Gi-fenyylimerkapto-6,7-dietoksi-3,4-dihydro-l-isokinolyyliasetonit-riiliä, joka sulaa absoluuttisesta etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 118-119°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C21H22N2°2S (3(56,47):
Laskettu: C 68,82 %, H 6,05 %, N 7,65 %, S 8,75 %
Saatu: C 68,81 %, H 6,51 %, N 7,34 %, S 8,62 %.
Esimerkki 11 5,25 grammaan ( Ct-etoksikarbonyyli)metyylimerkapto-6,7-dime-toksi-3,4-dihydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä lisätään 20 ml kylmää absoluuttista etanolia ja 20 ml kylmää 25-%:ista ammoniakin vesiliuosta. Seoksen annetaan olla paikoillaan huoneen lämpötilassa päivän ajan. Saostunut tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 3,9 g Cfc-(karboksiamidometyyli)merkapto-6,7-dime-toksi-3,4-dihydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä, joka sulaa absoluuttisesta etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 167-168°C:ssa.
7 6 3 2 4 12
Analyysi yhdisteelle ci5Hi7N3°3S (319,38):
Laskettu: C 56,41 %, H 5,37 %, N 13,16 %, S 10,04 %
Saatu: C 56,59 %, H 5,49 %, N 13,21 %, S 9,91 %.
Esimerkki 12 1,7 grammaan (%-(1-karboksi-l-etyyli)merkapto-6,7-dimetoksi- 3,4-dihydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä lisätään 10 ml absoluuttista etanolia ja 0,2 ml väkevää rikkihappoa. Reaktioseosta kiehutetaan 10 tuntia. Jäähtyessä reaktioseoksesta kiteytyy erilleen 1,6 g CL-(1-etoksikarbonyyli-l-etyyli)merkapto-6,7-dimetoksi-3,4-di-hydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä. Sulamispiste 163-165°C etanolin 75-%:isesta vesiliuoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen .
Analyysi yhdisteelle cigH22N2°4S (362,45):
Laskettu: C 59,64 %, H 6,12 %, N 7,73 %, S 8,85 %
Saatu: C 59,24 %, H 5,88 %, N 7,93 %, S 9,21 %.
Esimerkki 13
Noudattamalla esimerkissä 9 selostettua menetelmää, mutta käyttämällä lähtöaineina 3,1 g Ct-bromi-l-syaanimetyyli-6,7-dime-toksi-3,4-hydroksi-isokinoliinia ja 1,5 g 4-klooritiofe:nolia, saadaan 3,5 g Ör(4-kloorifenyyli)merkapto-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-1-isokinolyyliasetonitriiliä, joka sulaa etyyliasetaatista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 135-136°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C^gH^7N202SCl (372,87):
Laskettu: C 61,20 %, H 4,60 %, N 7,51 %, S 8,60 %, Cl 9,51 %
Saatu: C 60,99 %, H 4,65 %, N 7,60 %, S 8,70 %, Cl 9,71 %.
Esimerkki 14
Noudattamalla esimerkissä 9 selostettua menetelmää, mutta käyttämällä lähtöaineina 3,1 g Ot-bromi-l-syaanimetyyli-6,7-dietok-si-3,4-dihydroisokinoliinia ja 1,5 g 4-kloori-tiofenolla, saadaan 2,9 g O,- (4-kloorifenyyli) merkapto-6,7-dietoksi-3,4-dihydro-l-iso-kinolyyliasetonitriiliä, joka sulaa absoluuttisesta etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 157-160°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C21H21N2°2SC·*· (400,92):
Laskettu: C 62,91 %, H 5,28 %, N 6,99 %, S 7,90 %, Cl 8,84 %
Saatu: C 62,43 %, H 5,26 %, N 7,10 %, S 7,56 %, Cl 8,81 %.
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt använd- bara isokinolinderivat med den allmänna formeln (I) 15 7 632 4 1
\ 2 R - CH - S - R väri substituenterna R självständigt betecknar väte eller alkoxi 1 2 med 1-4 kolatomer, R är väte eller cyan, R är fenyl, med karb-oxy eller halogen monosubstituerad fenyl eller en grupp med den allmänna formeln A R3 --CH--(CHJn- R4 (A) l n m 3 väri R är väte eller en rak eller förgrenad alkyl med 1-4 kolatomer, m är 0, 1 eller 2 och n är 0, 1 eller 2, med villkor att 4 m+n är ätminstone 1, R är acyloxi, alkoxikarbonyl med 1-6 kolatomer, karbamoyl eller karbazoyl och streckade linjen stär för en ytterligare kol-kol-bindning eller väteatomer i 3- och 4-ställ-ningar av ringen, och salter därav, kännetecknat där-av, att man omsätter isokinolinderivat med den allmänna formeln (II) r—rr^ R —(ii> R1 - CH - Hai
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI001944 | 1979-07-02 | ||
| HU79CI1944A HU178454B (en) | 1979-07-02 | 1979-07-02 | Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802093A7 FI802093A7 (fi) | 1981-01-03 |
| FI76324B true FI76324B (fi) | 1988-06-30 |
| FI76324C FI76324C (fi) | 1988-10-10 |
Family
ID=10994753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802093A FI76324C (fi) | 1979-07-02 | 1980-07-01 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4373104A (fi) |
| JP (1) | JPS5649365A (fi) |
| AT (1) | AT376664B (fi) |
| AU (1) | AU534697B2 (fi) |
| BE (1) | BE884101A (fi) |
| BG (2) | BG36934A3 (fi) |
| CH (1) | CH651554A5 (fi) |
| CS (2) | CS221810B2 (fi) |
| DD (1) | DD151751A5 (fi) |
| DE (1) | DE3023717A1 (fi) |
| DK (1) | DK160422C (fi) |
| ES (1) | ES8105715A1 (fi) |
| FI (1) | FI76324C (fi) |
| FR (1) | FR2460934A1 (fi) |
| GB (1) | GB2053914B (fi) |
| GR (1) | GR69299B (fi) |
| HU (1) | HU178454B (fi) |
| IL (1) | IL60408A (fi) |
| IN (1) | IN151448B (fi) |
| NL (1) | NL190700C (fi) |
| NO (1) | NO155539C (fi) |
| PL (2) | PL126804B1 (fi) |
| PT (1) | PT71472A (fi) |
| SE (1) | SE455701B (fi) |
| SU (2) | SU936809A3 (fi) |
| YU (1) | YU170480A (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
| HU189764B (en) * | 1983-10-25 | 1986-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing 1-(bis (substituted methyl)-methyl)-isoquinoline-derivatives |
| HU189765B (en) * | 1983-10-25 | 1986-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing n-substituted 1-(bis (hydroxy-metiol)-methyl)-isoquinoline-derivatives |
| US4584379A (en) * | 1985-01-22 | 1986-04-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Isoquinoline thromboxane synthetase inhibitors |
| JPS63236994A (ja) * | 1987-03-26 | 1988-10-03 | 株式会社三協精機製作所 | シ−ルド部材 |
| HU209930B (en) * | 1990-11-14 | 1994-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them |
| DE4343683A1 (de) * | 1993-12-21 | 1995-06-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen |
| HUP0000920A3 (en) * | 2000-02-28 | 2002-03-28 | Sanofi Synthelabo | Pde4 inhibitor isoquinolinylidene derivatives, process for their preparation and medicaments containing them |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2985649A (en) * | 1959-09-17 | 1961-05-23 | Pfizer & Co C | Derivatives of thiabenzopyrrocoline, thiabenzopyridocoline and thiazepine |
| GB1145254A (en) * | 1965-03-18 | 1969-03-12 | Bristol Myers Co | Novel tetrahydroisoquinoline derivatives and a process for the preparation thereof |
| GB1127525A (en) * | 1966-04-01 | 1968-09-18 | Pfizer Ltd | Di- and tetrahydroisoquinoline derivatives |
| US3389140A (en) * | 1966-05-16 | 1968-06-18 | Bristol Myers Co | 1-beta-arylaminoethyl-2-methyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines |
| US3389141A (en) * | 1966-05-16 | 1968-06-18 | Bristol Myers Co | 1-beta-aryloxyethyltetrahydro-isoquinolines |
| US3455933A (en) * | 1966-11-15 | 1969-07-15 | American Home Prod | Thiazolo and thiazino isoquinoline derivatives |
| US3846432A (en) * | 1970-12-29 | 1974-11-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
| JPS5516138B2 (fi) * | 1971-11-17 | 1980-04-30 | ||
| AT333763B (de) * | 1972-06-20 | 1976-12-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen und deren salzen |
| HU170680B (fi) * | 1973-05-30 | 1977-08-28 | ||
| AT351540B (de) * | 1974-07-17 | 1979-07-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydro- isochinolinderivaten und deren salzen |
-
1979
- 1979-07-02 HU HU79CI1944A patent/HU178454B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-06-25 DE DE19803023717 patent/DE3023717A1/de active Granted
- 1980-06-26 IL IL60408A patent/IL60408A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 AT AT0334880A patent/AT376664B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 PT PT71472A patent/PT71472A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 IN IN753/CAL/80A patent/IN151448B/en unknown
- 1980-07-01 PL PL1980230938A patent/PL126804B1/pl unknown
- 1980-07-01 BG BG062873A patent/BG36934A3/xx unknown
- 1980-07-01 SE SE8004869A patent/SE455701B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 YU YU01704/80A patent/YU170480A/xx unknown
- 1980-07-01 PL PL1980225380A patent/PL124602B1/pl unknown
- 1980-07-01 CH CH5069/80A patent/CH651554A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 DD DD80222310A patent/DD151751A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 DK DK284880A patent/DK160422C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 BE BE0/201252A patent/BE884101A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 FI FI802093A patent/FI76324C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 GR GR62324A patent/GR69299B/el unknown
- 1980-07-01 FR FR8014645A patent/FR2460934A1/fr active Granted
- 1980-07-01 GB GB8021506A patent/GB2053914B/en not_active Expired
- 1980-07-01 NO NO801982A patent/NO155539C/no unknown
- 1980-07-01 SU SU802942303A patent/SU936809A3/ru active
- 1980-07-01 BG BG048347A patent/BG36631A3/xx unknown
- 1980-07-01 NL NL8003803A patent/NL190700C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 US US06/164,939 patent/US4373104A/en not_active Ceased
- 1980-07-01 AU AU60001/80A patent/AU534697B2/en not_active Ceased
- 1980-07-02 CS CS804727A patent/CS221810B2/cs unknown
- 1980-07-02 CS CS82941A patent/CS221811B2/cs unknown
- 1980-07-02 ES ES493569A patent/ES8105715A1/es not_active Expired
- 1980-07-02 JP JP8928180A patent/JPS5649365A/ja active Granted
-
1981
- 1981-05-15 SU SU813282447A patent/SU1047389A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0054951B1 (en) | Dibenz(b,f)(1,4)oxazepine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| PL131190B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine | |
| KR20010042618A (ko) | 구아니딘 유도체 | |
| PL140069B1 (en) | Method of obtaining new derivatives of dihydropiridine | |
| NL8002828A (nl) | 2-(mercapto-1-oxoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline- -3-carbonzuren en hun derivaten. | |
| FI76324B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat. | |
| US4460771A (en) | Antiphlogistic and anticoagulant condensed pyrimidine derivatives | |
| FI65998C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva pyrrolyl-pyridazinaminderivat | |
| PT89805B (pt) | Processo para a preparacao de di-hidropiridinas | |
| FI73206B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkyltiofenoxipropylaminer. | |
| FR2539417A1 (fr) | Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| PL144860B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of iminothiasolidyne | |
| US4576954A (en) | Anti-rheumatic 5-(substituted amino)-1,2-dithiol-3-one compounds and their use | |
| USRE32519E (en) | Sulfur-containing isoquinoline derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4425349A (en) | Sulfur-containing isoquinoline derivatives in pharmaceutical compositions and methods of use | |
| FI62531C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav | |
| US5849930A (en) | Pyrazolidine derivative radical scavenger brain-infarction depressant and brain-edema depressant | |
| IE62011B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| IE781467L (en) | 4"-ureido-oleandomycin derivatives | |
| US4596830A (en) | Novel derivatives of 2-(2-thienyl)-imidazo[4,5-b]-pyridines and their pharmaceutically acceptable salts | |
| FI66858C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav | |
| NZ212713A (en) | Vincaminate derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4767858A (en) | Anti-arthritic pyrazolo-triazine derivatives | |
| NZ203908A (en) | 4-hydrocarbyl-3-alkoxy-2-substituted-4h-furo(3,2-b)-indoles | |
| EP0102195A2 (en) | Substituted aza bicycloalkyl derivatives with dopamine antagonist activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |