SU1047389A3 - Способ получени серусодержащих производных изохинолина - Google Patents

Способ получени серусодержащих производных изохинолина Download PDF

Info

Publication number
SU1047389A3
SU1047389A3 SU813282447A SU3282447A SU1047389A3 SU 1047389 A3 SU1047389 A3 SU 1047389A3 SU 813282447 A SU813282447 A SU 813282447A SU 3282447 A SU3282447 A SU 3282447A SU 1047389 A3 SU1047389 A3 SU 1047389A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
hydrogen
general formula
carbon atoms
dihydro
phenyl
Prior art date
Application number
SU813282447A
Other languages
English (en)
Inventor
Такач Кальман
Х.Пап Мария
Ковач Габор
К.Айзерт Илона
Шимаи Антал
Литерати Надь Петер
Е.Пушкаш Мариан
Шебештиен Дьюла
Штадлер Иштван
Шюмегхи Золтан
Original Assignee
Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие) filed Critical Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие)
Application granted granted Critical
Publication of SU1047389A3 publication Critical patent/SU1047389A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals

Abstract

1.СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕРОСОДЙРЖАЩИХП РОИ ГОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА общей формулы (I) -((ЗН-)-((Н2)йR - водород, метил или этил; тип- 0,1 или 2, причем m+n 1; R - водород, ОКСИ-, карбокси R - водород, ОКСИ-, карбокси-. диметиламино-, диэтиламино-, ац| сигруппа, ЭТОКСИ-, бутокси- или метилбутоксикарбонил, карбамоил или карбазоил; пунктирна  лини  ;означает дополнительную углерод-углеродную св зь или атомы водорода в по ,ложенИИ 3-й 4 кольца, отличающ и и с  -тем, что, соль изотиурони  общей формулы (II) ме к- Н-$/ 4 где R, R и пунктирна  лини  имеют указанные значени ; СО Me - металл, непосредственно в реакционной смеси сх со подвергают взаимодействию с галогенидом общей формулы (IV) R-Hal, где R имеет указанные значени  Hal-хлор. 2. Способ по п. 1, о т л и-ч а ющ и и с   тем, что гидролиз соли ;изотиуронй  осуществл ют в смеси ,воды со смешивающимс  с ней органическим растворителем в присутствии щелочного металла.

Description

Изобретение относитс  к получени  новых химических соединений , конкретно к получению серосодержащих производных изохинолина общей формулы
при помощи которого получают ценные соединени  формулы (I),эаключающе- мус  в том, что соль изотиурони  общейформулы
R1
водород, метокси- или этоксигруппа;
R
водород или цианогруппа; R
аллил или
R
Чсн-)-(сн2-Ъ-в
Е - водород, .метил или этил; m и п- О, 1 или 2, причем т+п 7/ R 7 водород, ОКСИ-, карбоксидиметиламино- , диэтиламино-, ацетоксигруппа , этокси-,- бутокси- или 3-метилбутоксикарбонил ,.карбамоил или карбазоил; пунктирна  лини  означает дополнительную углерод-углеродную св зь или атомы водорода в положении 3 и 4 кольца.
Соединени  формулы (I) обладают биологической активностью, способствуют образованию простагландина-Е из арахидоновой кислоты и оказывают при введении в организм мочегонное, антиастматическое, противовоспалительное действие, а также снижают кров ное давление.
Известен способ получени  производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина формулы
где R - фенил, замещенный С -С -алкилтиогруппой , который заключаетс  в том, что соответствующее производное 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, замещенное в положении б и/или 7 изохинолинового кольца низшей алкоксигруппой , подвергают взаимодействию с трибромидом бора в безводном хлористом метилене при -50-бО°С 1.
Производные1,2,3,4-тетрагидроизохинолина обладают физиологической активностью.
Цель изобретени  - получение новых соединений, расшир ющих арсенал средств воздействи  на живой организм .
Поставленна  цель достигаетс  согласно способу,-основанному на реакци х щелочного гидролиза солей и-зотиурони  С2 и взаимодействии алкилгалогенидов с меркаптидами Сз .
где R и R2 и пунктирна  лини  имеют указанные з.начени , бром,
гидролизуют в щелочной среде и по5 лученный тиолат общей формулы
ГК1.
.Ti
ме- (Ml)
где R, R2 и пунктирна  лини  имеют
указанные значени ; 25 металл,
непосредственно в реакционной смеси подвергают взаимодействию с галогенидом общей формулы
,
(IV)
где R имеет указанные значени ; На1 - хлор.
Гидролиз соли избтиурени  предпочтительно осуществл ют в смеси воды со смешивающимс  с ней органическим растворителем в присутствии гидроокиси щелочного металла.
Реакцию обычно провод т в среде водных растворов спиртов.
Дл  ускорени  гидролиза целесообразно подогревать реакционную смесь, например., кип тить ее b течение 12 ч. При этом образующиес  в результате реакции тиол ты общей формулы (III) можно не Выдел ть из реакциоонной смеси, а пр мо добавл ть к ней галогениды общей формулы (IV). Дл  того чтобы реакци  протекала полностью , реакционную смесь кип т т. Дл  предупреждени  окислени  реакции целесообразно проводить реакцию в атмосфере инертного газа.
П.ример. К8,0г 3-(о(.-циано-oi- б, 7-диметокси-3,4-дигидро-1изохинолин )-метилизотиуронийбромида добавл ют 80 мл 96%-ного спирта и 24 мл 10%-ной гидроокиси натри . Полученную смесь кип т т с обратным холодильником, добавл ют 2 мл йодистого этила в 20 мл спирта и кип т т в течение б ч. Растворитель отгон ют в вакууме, а остаток смешивают с водой , В результате получают 5,6 г d-(этилмеркапто-6,7-диметокси-З,4дигидро-1-изохинолил )-ацетонитрила. Т.пл. 113-115 0 (после перекристаллг 5 зации из абсолютного этанола). Вычислено, %: С 62,04; Н 6,25; N 9,65; S 11,04 ,gN202S Найдено, %: С 62,00; Н 6,10; N 9,73; S 11,15. П р и м е р 2. Таким же способом как в примере 1, использу  в качест ве исходных соединений 8,0 г S-(оСциано-«/--6 ,7-диметокси-3,4-дигидро1-изохинолин )-метилизотиуронийброми да и 2,5 мл бромистого аллила, полу чают 5,1 г ot-(алилмеркапто)-6,7-диметокси-3 ,4-дигидро-1-изохинолил- ацетонитрила. Т.пл. 14б-147 с (после перекристаллизации из абсрлвгтного этанола) . Вычислено, %: С 63,56; Н 6,00; N 9,27 ,S Найдено, %: С %3,77; Н 6,25; N 9,54. Пример 3. Таким же способом как в примере 1, использу  в качестве исходных соединений 8,0 г S (о -циано-о6-6, 7-дйметокси-З, 4-дигидро-1-изохинолил ) - метилизотиуронийбромида и 1,7 г.этиленхлоргидрина, получают 6,3 г oi-(2-oкcиэтилмepкaп ,тo) -6 ,7диметокси-3,4-дигидроизохинрлил )-ацетонитрила. Т. пл. 138140с (после перекристаллизации из 50-процентного этанола). Вычислено, %: С 58,80; Н 5,92; N 9,14; S 10,47 I C,-H.,,N-O. S г -jfl 73 Найдено, %: С 59,07; Н 5,67; N 9,08; S 10,18 мг/кг (при пероральном введении, на мышах). При дозировке 100 мг/кг (при пероральном введени {полученное соединение вызывает тор 1можение 20% (в случае теста на подошвенной отечности крыс). Пример 4. Таким же способом, ка в примере 1, использу  в качествеисходных соединений 8,0 г S-(flt-циа 6,7-диметокси-З,4-дигидро-1-изохин лил)-метилизотиуронийбромида и 2,0 3-хлорпропанола, получают 6,2 г (3-оксипропилмеркапто)-6,7-диметок 3,4-ДИГИДРО-1-ИЗОХИНОЛИЛ)-ацетонит рила. Т.пл. 155-156®С (после перек таллизации из абсолютного этанола) Вычислено, %: С 59,98; Н 6,29; N 8,74; S 10,01 Найдено, %: С 59,96; Н 6,33; N 8,89; S 10,39 мг/кг (на мышах, при п роральном введении). При дозе 100 мг/кг (при пероральном введени вызываемое соединением торможение составл ет 20% (при испытани х на подошвенной отечности крыс). Пример 5, К 10,Ог 3-( ано-о -З, 4-ДИГИДРО-1-ИЗОХИНОЛИЛ) -ме тилизотиуронийбромида добавл ют 200 мл спирта и 40 мл 10% ной гидроокиси натри  и кип т т реакционную смесь с обратным холодильником . Затем добавл ют раствор 2,9 г хлоруксусной кислоты в 30 мл этанола и кип т т в течение 4 ч. После этого растворитель отгон ют в вакууме , а остаток смешивают с 25 мл воды . Раствор обрабатыбают активированным углем, фильтруют и с помощью концентрированной сол ной кислоты устанавливают рН 4. в результате получают 4,9 г oi-карбоксиметилмеркапто-3 ,4-дигидро-1-изохинолил-ацетонитрила , Т. пл. 159-160°С (после перекристаллизации из абсолютного этанола ) . Вычислено, %: С 59,98; Н 4,65; N 10,76; S 12,32 С, Найдено, %; с 59,77; Н 4,72; N 10,53; S 11,94. П р и м е р 6. Таким же способом, как в примере 5, использу  в качестве исходных соединений 19,2 г S-(ot.циано-о6-6 ,7-диметокси-3,4-дигидро1-изохинолил )-метилизотиуронийбромида и 4,7 г. хлоруксусной кислоты, получают 13,3 г cL-карбоксиметилмеркапто-6 ,7-диметокси-З,4-ДИГИДРО-1-ИЗОхинолил-ацетонитрила . Т.пл. 173175°С (после перекристаллизации из абсолютного этанола). Вычислено, %: С 56,23; Н 5,03; N S 10,01 ..S j Найдено,- %: с 56,22; Н 4/89; N 8,87, S 10,04 ЛДсд 500 мг/кг (при пероральном введении, на мышах). При -дозе 2 мг/кг {при пероральном введений) полученное соединение способствует выделению мочи, в такой же степени, как и гипотиазид при дозировке 2 мг/кг. П р и м е р 7. Таким же способом, как в пример 5, использу  в качестве исходных соединений 2,5 г 8-(1-изохинолилметил )-изотиуронийхлорида и 0,9 г хлоруксусной кислоты, получают 1,3 г S-(1-изохинолилметил)-тиогликолевой кислоты. Т.пл. 186-187с (после перекристаллизации из абсолютного метанола). Вычислено, %: С 61,78; Н 4,75 N 6,01; S 13,75 S.H.NOjS Найдено, %: С 61,90; Н 4,89; N 6,0i; S 14,10. П р и м е р 8. Таким же способом, как в примере 5, использу  в качестве исходных соединений S- (с -циано-с,3 ,4-дигидро-(1-изохинолил)-метилизотиуронийбромида и 3,4 г 3-хлорпропионовой кислоты, получают 5,4 г -(2-карбоксиэтил)-меркапто-3,4-дигидро- 1-изохинолил-ацетонитрила. Т.пл. 145-150 С (после перекристалли зации из .абсолютного этанола). Вычислено, %: с 61,29; Н-5,14; N S 11,69 С Найдено, %: С 61,58; Н 5,30; N 10,20; S 11,97, П р и м в р 9. Таким же способом как в примере 5, использу  в качес ве исходных соединений 8,0 г S-(с циано-о -6, 7-диметокси-З, 4-дигидро1-изохинолил )-гметилизотиуронийбром да и 2,3 г З-Клорпропйоновой кисло ты, получают 5,4 г оС-(2-карбоксиэтил ) -меркапто-б , 7-диметокси-З , 4дигидро-1-изохинолилацетонитрила . Т.пл. 169-170с (после перекристалл зации из этанола). Вычислено, %: С 57,47; Н 5,43; N 8,38, S 9,59 16 Найдено, %: С 57,44; Н 5,49; N 8,34; S 9,70 мг/кг (при.пероральном введении, на мышах). При дозе 2 мг/ полученное соединение способствует выделению мочи в такой же степени, как и гипотиазид при дозировке 2 мг/кг (оба соединени  вводились перорально). , Примерю, Таким же способо как в примере 5, использу  в качестве исходных соединений 10,0 г S-(оС-циано-оС-6, 7-диэтокси-3,4дигидро-1-изохинолил )-метилизотиуронийбромида и 2,6.г З-хлорпропионовой кислоты, получают 6,0 (2-карбоксиэтил )меркапто-6,7-диэтокси3 , 4дигидро-1-изохинолил-ацетонйтрйла . Т.пл, 106-108С (после перекрис таллизации из 50%-ного этанола), Вычислено %: S 8,85 , Найдено, %: S 9,04 П р и м е р 11, Таким же способо как в примере 5, использу  в качест ве исходных соединений 15,0 г S-(lизохинолилметил )-изотиуронийхлорида и 6,4 г З-хлорпропионовой кислоты, получают 8,0 г S-(1-изохинолилметил 3-меркаптопропионовой кислоты, Т,пл, 126-130 С (после перекристаллизации из абсолютного этанола), Вычислено, %: S 12,97 Найдено, %: S 12,65 Пример 12, Таким же способо ;как в примере 5, использу  в качест . ве исходных соединений 8,0 S-(ci-ц ано-о -6 , 7-диметокси-З, 4-дигидро-1изохинолил )-метилизотиуронийбромида и 2,3 г 2-хлорпропионовой кислоты, получают 5,1 г ot-(1-карбокси-1-этил меркапто-6,7-диметокси-З,4-дигидро1-изохинолил-ацетонйтрила , Т,пл,155 (после перекристаллизации из этилацетата), Вычислено, %: S 9,59 CifeHiflN204S Найдено, %: S 9,22 Пример 13, Таким же способом, как в примере 5, использу  в качестве исходных соединений 15,0 г S-(lизозйнолилметил )-изотиуронийхлорида и 6,4 г 2-хлорпропионовой кислоты, получают 7,1 г S-(1-изохинолилмвтил) меркаптопропирновой кислоты,Т,пл,153156 с (после перекристаллизации из 96%-ного этанола), Вычислено, %: С 63,13; Н 5,30; N 5,66; S 12,97 С Н ,N0,8 . Найдено, %: С 63,10; Н 5,61; N 5,33; S 12,52 Пример 14, К8,Or S-(et-циано-о6-6 , 7-диметокси-З, 4-дигидро-1изохинолил )-метилизотиуронийбромида добавл ют 80 мл 96%-ного этанола и 24 мл 10%-ной гидроокиси натри . Реакционную смеськип т т 20 мин с обратным холодильником, добавл ют по капл м раствор 3,6 г 2-диэтиламиноэтйл-хлорид-гидрохлорида в 10 мл воды и кип т т 3 ч. Растворитель затем отгон ют в вакууме, а остаток смешивают с 20 мл абсолютного этанола, полученную смесь кип т т, обрабатывают активированным углем, фильтруют и подкисл ют этанольным раствором сол ной кислоты. При этом из раствоpci выпадает осадок 6,4 г об-(2-диэтил- аминоэтил) -мерд апто-6,7-диметокси3 ,4-дигидро-1-изохинолил-ацетонитрила , Т,пл, 169-172с (после перекристаллизации из абсолютного этанола), Вьочислено, %: С 57,34; Н 7,09; N 10,56; S 8,06; С1 9,91 Найдено, %: С 57,37; Н 7,05; N 10,09;S 7,83; С1 9., 00 П р и м е р 15, Таким же способом , как. в примере 14, использу  в качестве исходных соединений 8,0 г S- (oi-циано-л -б, 7-;жметокси-3,4-дигидро-1-й зохинолил) -метилизотиуронийбромида и 3,0 г диметиламиноэтилхлорид-гидрохлорида , получают 6,6 г -(2-диметиламиноэтил)-меркапто-6 , 7-диметокси-З, 4-дигидро-1-изохинолил-ацетонитрил-гидрохлорида , Т,пл, 210-212°С(после перекристаллизации из абсолютного этанола), Вычислено,%: N 11,36; S 8,67; С1 9,59 .N30 SC1 Найдено, %: N 11,2i; S 8,69; Cl 9,78 Аналогично, описанным выше способам , при использовании соответствующих исходных веществ получают следующие соединени  формулы (I) 1,7 г oi-(этоксикарбонил)-меТилмеркапто-6 ,7-диметокси-3,4-дигидро1-изохинолил-ацетонитрила . Т,пл,128130С (после перекристаллизации из 96-процентного этанола),
Вычислено, %: С 58,60; Н.5,79; N 8,04; S 9,20
C.HjoNjO S
Найдено, %: С 59,02; Н 5,70; N 8,37; S 9,28
0,7 г (2-бутоксикарбонил)-метилмеркапто-б ,7диметокси-3,4дигидро1-и8ОХинолил-ацетонитрила . Т.пл.113114°С (после перекристаллизации из абсолютного зтанола).
Вычислено, %: С 60,61; Н 6,42; N 7,44; S 8,51
С Н .SНайдено , %: С 60,33; Н 6,21; N 7,46; S 8,30.
1,4 г ot-f2-(2-бутоксикарбонил)этил -меркапто-6 ,7-диметокси-З,4-дигидро-1-изохинолил-ацетонитрила . Т.пл. (после перекристаллизации из абсолютного этанола).
Вычислено, %: С 61,51; Н 8,71; N 7,17; S 8,21
Найдено, %: С 61,14; Н 6,70;
N 7,35; S 8,48
1,7 г .2-(3-метилбутоксикарбрнил )-этил J-меркапто-б,7-диметил3 ,4-дигидро-1-изохинолил-ацетонитрила . Т.пл. (после перекристаллизации из изопропанола).
Вычислено, %: N 6,93, S 7,93 C HjoNp.S
Найдено, %: N 6,99, S 7,73
3,2 г кристаллов (карбогидразидометил )-меркапто-6,7-диметокси3 ,4-дигидро-1-изохинолил-ацетонитрила . Т.пл. 192-194с (после перекристаллизации из абсолютного этанола ) .
Вычислено, %: С 53,87; Н 5,42; N 16,76; S 9,59
C.sH.
Найдено, %: С 54,22; Н 5,26; N 16,ЗО; S 9,89
0,6 г ct-(2-ацвтоксиэтилмеркапто) 6,7-диметокси-З,4-дигидpo-l-изoxинoлил-aцeтoнитpилa . Т.пл. 157 С (поле перекристаллизации из бутанола) Вычислено, %: С 58,60; Н 5,79; N 8, S 9,20
3,9 г ot-(карбоксс1мидометил)-меркапто-6 ,7-диметокси-З,4-дигидро-1изохкнолил-ацетонитрила . Т.пл. 167168®С (после перекристаллизации из абсолютного этанола).
Вычислено, %: С 56,41; Н 5,37; N 13,16; S 10,04
Найдено, %: С 56,59; Н 5,49; N 13,12; S 9,91
1,6 г кристаллического осадка (1-этоксикарбонил-1-этил)-меркапто6 ,7-диметокси-З,4-ДИГИДРО-1-изохинолил-ацетонитрила . Т.пл. 163-165 С (после перекристаллизации из 75%-ного этанола).
Вычислено, %: С .59,64; Н 6,12; N 7,73/ S 8,85
Ci8«22N2°4S
Найдено, %: С 59,24; Н 5,88; N 7,93; S 9,21
При использовании в качестве исходных соединений N-(о6-циано-о6-6, 7дизтокси-3 ,4дигидро-1-изохинолил)метилизотиуронийбромида и 4,2 мл 3хлорпропанола получают 3,5 (3оксипропилмеркапто )-6,7-диэтокси3 ,4-дигидро-1-изохинолил-ацетонитрила . Т.пл. 100-105°С (после перекристаллизации из абсолютного зтанола).
Вычислено, %: С 62,04; Н 6,94; N 8,04; S 9,20
N О S.
Найдено, %: С 61,73; Н 6,54; N 8,34; S 8,80
Вли ние соединений общей формулы (I) на биосинтез простагландина определ ют известным способом. При проведении испытаний в качестве источника фермента используют гомогенизат семенного пузыр  овцы, а в качестве субстрата - ацилиновую кислоту. О превращении субстрата, св занного с поглощением кислорода, суд т по изменению концентрации растворенного кислорода (концентрацию кислорода определ ют с помощью электрода Кларка). В ходе опытов определ ют концентрацию соединений Общей формулы (I)(в |и.М/л-) , необходимую дл  увеличени  поглощени  кислорода на 50 и 100%.
В таблице приведены полученные результаты .
Мочегонное действие соединений общей формулы (I) определ ли на крысах. Мочеиспускание и выведение ионов Na и К определ ли известным способом. Противовоспалительное действие устанавливали по подошвенной отечности крыс. Отечность вызвали с помощью карагенина. Торможение выражают в процентах. Субстратом служит арахиценова  кислота.
50
200
100
3 4 5 6 6 8 9
140
70
80
40
80
40
225
60
96
48
95 Продолжение таблицы Согласно исследовани м, выполненным на изолированной трахее морской свинки, указанные соединени  оказывают расслабл ющее действие. Действи соединени  в соответствии с примером 9 такое же, как и теофилина, действие соединени  в соответствии с примером 4 при расслаблении на 95-100% в 5 раз выше, чем теофилина. При дозировке 1 мкг/мл эффективность соединени  в соответствии с примером 4 в 5 раз выше, чем теофилина, однако эффективность соединени  в соответствии с примером 9 в этом случае вдвое ниже, чем теофилина. Действие соединени  в соответствии с примером 4 про вл етс ,, еще при дозировке 0,1 мкг/мл. По своему действию на подвздошную кишку морской свинки соединени  фор мулы (I)  вл ютс  антагонистами по сравнению с ацетилхолином и гистамином . При дозировке 50 мкг/мл антогонист теофилин, вызывает торможение н 16% по отношению к ацетилхолину Дей ствиа соединени  в соответствии с примером 9 такое же,как и теофилина, действие же соединени  в соответст .вии .с- примером 4 в шесть раз выше. 1 Максимальное торможение, в теофилина составл ет30,% (--при дозировке 200 мкг/мл), в случае же соединени  в -соответствии с примером 4 оно составл ет 100%(при дозировке 50 мкг/мл) а соединени  в соответствии с примером 9 - 55% (при дозировке 100 мкг/мл). При дозировке 50 мкг/мл антогонист теофилин по отношению к гистамину вызывает торможение 10%. Действие соединени  в соответствии с примером 9 такое же, как и теофилина, а соединени  в соответствии с примером 4 в шесть раз выше. Максимальное торможение в случае теофилина составл ет 37% (при дозировке 200 мкг/мл), в случае соединени  в соответствии с примером 4 оно равно 100% (при дозировке 50 мкг/мл), а в случае соединени  в соответствии с примером 926% (при дозировке 100. мкг/мл). Действие соединений формулы (I) в качестве антагонистов серотонина исПЕЛТывалось на полосках дна желудка крыс. При дозировке 10 мкг/мл антагонист теофилин вызывает торможение 8%, соединение в соответствии с при .мером 9 - 8%,. соединение в соответствии с примером б - 16%,соединение в соответствии с примером 4 - 80%. Соединени  формулы (I) могут примен тьс  в терапии в виде фармацевтических препаратов, содержащих активное вещество и инертный твердый или жидкий, органический или.неорганический носитель.

Claims (2)

1.СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА общей формулы (I) где R1 - водород, метокси- или эток• „ сигруппа; ,
Fr - водород или цианогруппа; ' R·3 - аллил или
R4 - водород, метил или этил; тип- 0,1 или 2, причем m+n 1;
R5 - водород, окси-, карбокси-, диметиламино-, диэтиламино-, ацетоксигруппа, этокси-, бутокси- или 3— метилбутоксикарбонил, карбамоил или карбазоил; пунктирная линия ;означает дополнительную углерод-углеродную связь или атомы водорода в положении 3-и 4 кольца, о т л и ч а тощи й с я·тем, что, соль изотиурония общей формулы (II) ί
где R1, R^ и пунктирная линия имеют указанные значения;
X - бром, гидролизуют в щелочной среде и полученный тиолат общей формулы (III) ме+ /
где R1, и пунктирная линия имеют указанные значения;
Me - металл, непосредственно в реакционной смеси подвергают взаимодействию с галогенидом общей формулы (IV)
R-Hal, ( где R3 имеет указанные значения;
НаТ-хлор.
2. Способ по π. 1, отличающийся тем, что гидролиз соли изотиурония осуществляют в смеси ,воды со смешивающимся с ней органи
... SU 1047389 ческим растворителем в присутствии щелочного металла.
SU813282447A 1979-07-02 1981-05-15 Способ получени серусодержащих производных изохинолина SU1047389A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79CI1944A HU178454B (en) 1979-07-02 1979-07-02 Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1047389A3 true SU1047389A3 (ru) 1983-10-07

Family

ID=10994753

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU802942303A SU936809A3 (ru) 1979-07-02 1980-07-01 Способ получени серосодержащих производных изохинолина
SU813282447A SU1047389A3 (ru) 1979-07-02 1981-05-15 Способ получени серусодержащих производных изохинолина

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU802942303A SU936809A3 (ru) 1979-07-02 1980-07-01 Способ получени серосодержащих производных изохинолина

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4373104A (ru)
JP (1) JPS5649365A (ru)
AT (1) AT376664B (ru)
AU (1) AU534697B2 (ru)
BE (1) BE884101A (ru)
BG (2) BG36631A3 (ru)
CH (1) CH651554A5 (ru)
CS (2) CS221811B2 (ru)
DD (1) DD151751A5 (ru)
DE (1) DE3023717A1 (ru)
DK (1) DK160422C (ru)
ES (1) ES8105715A1 (ru)
FI (1) FI76324C (ru)
FR (1) FR2460934A1 (ru)
GB (1) GB2053914B (ru)
GR (1) GR69299B (ru)
HU (1) HU178454B (ru)
IL (1) IL60408A (ru)
IN (1) IN151448B (ru)
NL (1) NL190700C (ru)
NO (1) NO155539C (ru)
PL (2) PL126804B1 (ru)
PT (1) PT71472A (ru)
SE (1) SE455701B (ru)
SU (2) SU936809A3 (ru)
YU (1) YU170480A (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
HU189765B (en) * 1983-10-25 1986-07-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing n-substituted 1-(bis (hydroxy-metiol)-methyl)-isoquinoline-derivatives
HU189764B (en) * 1983-10-25 1986-07-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing 1-(bis (substituted methyl)-methyl)-isoquinoline-derivatives
US4584379A (en) * 1985-01-22 1986-04-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Isoquinoline thromboxane synthetase inhibitors
JPS63236994A (ja) * 1987-03-26 1988-10-03 株式会社三協精機製作所 シ−ルド部材
HU209930B (en) * 1990-11-14 1994-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
DE4343683A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
HUP0000920A3 (en) * 2000-02-28 2002-03-28 Sanofi Synthelabo Pde4 inhibitor isoquinolinylidene derivatives, process for their preparation and medicaments containing them

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985649A (en) * 1959-09-17 1961-05-23 Pfizer & Co C Derivatives of thiabenzopyrrocoline, thiabenzopyridocoline and thiazepine
GB1145254A (en) * 1965-03-18 1969-03-12 Bristol Myers Co Novel tetrahydroisoquinoline derivatives and a process for the preparation thereof
GB1127525A (en) * 1966-04-01 1968-09-18 Pfizer Ltd Di- and tetrahydroisoquinoline derivatives
US3389140A (en) * 1966-05-16 1968-06-18 Bristol Myers Co 1-beta-arylaminoethyl-2-methyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines
US3389141A (en) * 1966-05-16 1968-06-18 Bristol Myers Co 1-beta-aryloxyethyltetrahydro-isoquinolines
US3455933A (en) * 1966-11-15 1969-07-15 American Home Prod Thiazolo and thiazino isoquinoline derivatives
JPS5516138B2 (ru) * 1971-11-17 1980-04-30
FR2119989B1 (ru) * 1970-12-29 1975-10-10 Fujisawa Pharmaceutical Co
AT333763B (de) * 1972-06-20 1976-12-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen und deren salzen
HU170680B (ru) * 1973-05-30 1977-08-28
AT351540B (de) * 1974-07-17 1979-07-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydro- isochinolinderivaten und deren salzen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Патент US 3963725, кл. С 07 D 217/16, опублик. 1976. 2. Вейганд-Хильгетаг.Методы эксперимента в органической химии. М., Хими , 1968, с. 581. , *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2460934A1 (fr) 1981-01-30
YU170480A (en) 1983-06-30
AU6000180A (en) 1981-02-05
CS221811B2 (en) 1983-04-29
NO801982L (no) 1981-01-05
ES493569A0 (es) 1981-07-01
DE3023717C2 (ru) 1991-03-21
FR2460934B1 (ru) 1984-12-21
CS221810B2 (en) 1983-04-29
DE3023717A1 (de) 1981-01-29
JPS5649365A (en) 1981-05-02
PL230938A1 (ru) 1982-03-15
GB2053914A (en) 1981-02-11
FI802093A (fi) 1981-01-03
US4373104A (en) 1983-02-08
DD151751A5 (de) 1981-11-04
GR69299B (ru) 1982-05-13
NL190700B (nl) 1994-02-01
BE884101A (fr) 1980-11-03
NL190700C (nl) 1994-07-01
AU534697B2 (en) 1984-02-09
DK160422C (da) 1991-08-19
SU936809A3 (ru) 1982-06-15
AT376664B (de) 1984-12-27
SE8004869L (sv) 1981-01-03
IL60408A (en) 1984-11-30
CH651554A5 (de) 1985-09-30
FI76324C (fi) 1988-10-10
JPH0131502B2 (ru) 1989-06-26
PL126804B1 (en) 1983-08-31
HU178454B (en) 1982-05-28
BG36934A3 (en) 1985-02-15
BG36631A3 (en) 1984-12-16
NL8003803A (nl) 1981-01-06
NO155539B (no) 1987-01-05
PL124602B1 (en) 1983-02-28
IN151448B (ru) 1983-04-23
PL225380A1 (ru) 1981-10-02
DK160422B (da) 1991-03-11
ES8105715A1 (es) 1981-09-01
DK284880A (da) 1981-01-03
PT71472A (en) 1980-07-01
NO155539C (no) 1987-04-15
GB2053914B (en) 1983-04-27
SE455701B (sv) 1988-08-01
ATA334880A (de) 1984-05-15
FI76324B (fi) 1988-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0171372B1 (en) Sulphenamides, processes for their preparation and their use in the manufacture of pharmaceutical preparations
JP3447292B2 (ja) イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用
DK200300345U3 (da) Amlodipinmaleat og farmaceutisk præparat indeholdende amlodipinmaleat
US3818035A (en) 2{8 (2-ALKYLBENZO{8 b{9 {11 FURAN-3 yl)METHYL{9 -{66 {11 IMIDAZOLINE
JP6621329B2 (ja) 新規化合物、それらの合成及びそれらの使用
OA10908A (en) Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1H)-indol-2-one(=ziprasidone) its preparation and its use as dopamine d2 antagonist
CZ99698A3 (cs) Heterocyklické deriváty s indolinovým, indolovým nebo tetrahydrochinolinovým cyklem a jejich farmaceutické použití
SU1047389A3 (ru) Способ получени серусодержащих производных изохинолина
BG61341B1 (en) 4- alkylimidazole derivatives
US3962258A (en) 1,2,3,4,6,7,12,12B-Octahydro-2-benzamidoindolo[2,3-a]quinolizine
US4634711A (en) Pyridylalkyl imidazole-2-thiols
JPH0139425B2 (ru)
CZ70594A3 (en) Thiadiazinones
EP0337774B1 (en) CCK antagonists
US3549656A (en) Antidepressant 1 - aminoalkyl - thiophthalanes and acid addition salts thereof
JPS63275572A (ja) １，５−ベンゾチアゼピン誘導体
RU2068415C1 (ru) 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения
US4820837A (en) 1-hydroxy-oxo-5H-pyrido(3,2-a)phenoxazine-3-carboxylic acid esters
JP3068175B2 (ja) イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体
US3433789A (en) S-benzoyloxymethyl-thiamines
GB2386891A (en) Antibacterial benzofuran-2H-3-ones
JP2851117B2 (ja) インドール誘導体およびそれらを有効成分とする抗潰瘍薬
JP3059572B2 (ja) ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする高血圧治療剤
KR800001144B1 (ko) 2-(4-페닐-4-시아노부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5(H)-피리도-[4,3-b]-인돌의 제조방법
KR820000275B1 (ko) 티아졸린 유도체의 제조법