CZ99698A3

CZ99698A3 - Heterocyklické deriváty s indolinovým, indolovým nebo tetrahydrochinolinovým cyklem a jejich farmaceutické použití

Info

Publication number: CZ99698A3
Application number: CZ98996A
Authority: CZ
Inventors: Shoji Kamiya; Hiroaki Shirahase; Hiroshi Matsui; Shohei Nakamura; Katsuo Wada
Original assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date: 1995-10-05
Filing date: 1996-09-30
Publication date: 1998-08-12
Also published as: ES2164920T3; CN1361100A; EP0866059B1; TR199800655T2; NO981485L; HUP9900617A2; HK1048989B; US6063806A; DE69617731D1; AU7097796A; WO1997012860A1; KR19990063987A; CN1203587A; PL190034B1; NO310818B1; CN1193018C; ATE210116T1; BR9610846A; USRE38970E1; NZ318874A

Description

Heterocyklické deriváty s indolinovým, indolovým nebo tetrahydrochinolinovým cyklem a jejich farmaceutické použití

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových heterocyklických derivátů a jejich farmaceutického použití. Přesněji se tento vynález týká nových heterocyklických derivátů s indolinovým, indolovým nebo tetrahydrochinolinovým cyklem, které se vyznačují inhibičním vlivem na působení acylkoenzymu A cholesterolacyltransferázy (dále označovaného ACAT) a na lípoperoxidaci, a farmaceutického využití těchto derivátů.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že arterioskleróza je mimořádně závažnou mnoha onemocnění oběhového ústroj í a j sou prováděny rychlosti Přestože je · redukovat jejichž cílem je arteriosklerózy nebo uznávána potřebnost cholesterolu v krvi, dosáhnout snížení jejího potlačení.

léčiva nebyla schopného dosud i příčinou výzkumy, r ozvoj e všeobecně hladinu nalezena účinná látka s ideálními vlastnostmi, která by se zároveň s kladným léčivým vlivem vyznačovala nízkými vedlejšími účinky. Probíhají výzkumy, jejichž účelem je získání účinné látky, přímo inhibující ukládání cholesterolu na stěnách tepen, která by účinným způsobem bránila vzniku arteriosklerózy. Taková účinná látka s ideálními vlastnostmi však dosud nebyla nalezená.

V nedávné době bylo zjištěno, že cholesterol obsažený’v krvi se ukládá na stěnách tepen ve formě esteru, což vede k výraznému rozvoji arteriosklerózy. Snížení koncentrace cholesterolu v krvi vede ke snížení rychlosti ukládání esteru cholesterolu na stěnách tepen a tím způsobuje zpomalení vývoje arteriosklerózy nebo jeho potlačení.

Cholesterol obsažený ve stravě je esterifikován ve slizniční membráně tenkého střeva a přechází do krve ve formě chylomykronu. Je známo, že ACAT hraje významnou roli při vzniku

• ·	• ·	* «	*	• ·♦			•	«
* ·	• ·	• ·	•	•	•	•			•
•	•	• »	• · ·	•	•		•	•
— ·	•	• · ·		• · ·*	•	•			•
•	•	• ·		•	•	*			v
	····	« ·	« · ·	• ·			•

cholesterolu ve sliznici tenkého střeva. Je-li tedy možno potlačit esterifikaci cholesterolu inhibicí ACAT ve sliznici tenkého střeva, může být pravděpodobně zabráněno absorpci cholesterolu touto sliznici, a tím může být dosaženo sníženi koncentrace cholesterolu v krvi.

ACAT esterifikuje cholesterol na stěnách tepen a způsobuje tak hromadění esteru cholesterolu. Lze očekávat, že inhibice ACAT na stěnách tepen účinně omezí hromadění esteru cholesterolu.

Z toho co bylo uvedeno lze usoudit, že inhibitor ACAT by byl účinnou látkou pro léčení hyperlipemie a arteriosklerózy, jejíž účinek by spočíval v potlačení absorpce cholesterolu v tenkém střevě a jeho hromadění na stěnách tepen.

Obvykle se jako tyto inhibitory ACAT uvádějí například deriváty amidů a močoviny. [viz J. Med. Chem., sv. 29, str. 1131 (1968) a japonské patenty zveřejněné bez průzkumu č.

117651/1990, 7259/1990, 327564/1992 a 32666/1993]. Farma kologické studie, týkající se těchto látek, však dosud nejsou zdaleka dostačující.

V současné době je známo, že pronikání cholesterolu do buněk, který se dále hromadí jako ester na stěnách tepen, je způsobeno hyperoxidací lipoprotein). organismu se lipoproteinu o nízké hustotě (low density Dále je známo, že hyperoxidace lipidů v živém značnou měrou podílí na vzniku arteriosklerózy a cerebrovaskulárních a kardiovaskulárních ischemických nemocí.

Proto je látka, která má inhibiční vliv na působení ACAT a na lipoperoxidaci, velmi vhodná jako farmaceutická účinná látka, vzhledem k tomu, že účinným způsobem snižuje hromadění esterů cholesterolu na stěnách tepen a inhibuje lipoperoxidaci probíhající v živém organismu a tím předchází vzniku různých onemocnění cév vyvolaných těmito pochody.

Předmětem tohoto vynálezu je tedy získání látky, která se vyznačuje inhibičním vlivem na působení ACAT a na lipoperoxidaci aktivitu, jakož i farmaceutické použití této látky.

i

Ί

Podstata vynálezu

Autoři tohoto vynálezu prováděli intenzivní výzkumy za účelem získání shora uvedených látek a zjistili, že některé heterocyklické deriváty s indolinovým cyklem nebo tetrahydrochinolinovým cyklem se vyznačují vyšší rozpustností ve srovnání s inhibitory ACAT, vedle silného inhibičního působení na ACAT inhibují lípoperoxidaci, umožňují výbornou perorální absorpci a mají silný antihyperrípemický a antiarteriosklerotický účinek.

Tento vynález se tedy týká heterocyklických látek obecného vzorce (I)

	R¹	<
	^z7
	^Rí		(I)
		1 R^s
kde
j edna ze skupin ,	R² a R⁵ je

hydroxyskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, skupina obecného vzorce -NR^R-LO’ kde R⁹a R jsou nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl, nebo alkyl či alkenyl substituovaný hydroxyskupinou, kyselou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo skupinou obecného vzorce -NR^R·^, kde R^ a R^® jsou nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl, a další dvě tyto skupiny jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxylskupina;

jedna ze skupin R^ a R^ je skupina obecného vzorce -NHCOR⁷, kde R⁷ je alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cykloalkyl, cyklo' alkylalkyl, aryl, arylalkyl nebo skupina obecného vzorce -NHR®, kde R® je alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl, a druhá z těchto skupin je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina;

« ♦ 4 4 · · ·

Z

R° je alkyl, alkenyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo arylalkyl; a

Z je spojovací skupina, tvořící pětíčlenný nebo šestičlenný cyklus společně s atomem dusíku, na který je vázán substituent R^b, s atomem uhlíku benzenového cyklu, na který je atom dusíku vázán a s atomem uhlíku sousedícím se zmíněným atomem uhlíku, nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl tohoto heterocyklického derivátu.

Tento vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, inhibitorů ACAT a inhibitorů lipoperoxidace, obsahujících některý ze shora uvedených heterocyklických derivátů nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl. Jednotlivé symboly mají v tomto dokumentu následující význam:

Nižší alkyly R¹, R^la, R^lb, R^lc, R², R^2c, R³, R^3a, R^3b, R^3c, R⁴, R^4c, R⁵, _R5c_> r9, rIO _a r10° mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené a mají 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady těchto alkylů jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, terč.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentylhexyl a podobně. Nižší alkoxyskupiny , R^^b, R^^c, R², R^2c, R³, R^3b, R^3c, R⁴, R^4c, R³ a R^5c mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené a mají 1 to 6 atomů uhlíku.

Příklady těchto skupin jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, sec.-butoxyskupina, terč.-butoxyskupina, pentyloxyskupina, isopentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, hexyloxyskupina a podobně.

Alkyl R⁶, R^6a, R^ób, R^6c, R⁷, R^7a, R^7b, R^7c, R⁸, R^8b a R^8bmůže být nerozvětvený nebo rozvětvený a s výhodou má 1 až 20 atomů uhlíku. Příklady těchto alkylů jsou methyl, ethyl, průpyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, terč.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecy1, nonadecyl, ikosyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,l-dimethylbutyl,l,1-dímethylhexyl, 1,1-dimethylheptyl, 3,3-dimethylbutyl, 4,4-dimethylbutyl a podobně.

Alkoxyskupina alkoxyalkylů , R^bb, R^bc, R⁷, R^7b a R^7c, mají s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku a jejich alkylskupina má s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady těchto alkoxyalkylů jsou ethoxybutyl, ethoxyhexyl, butoxybutyl, butoxyhexyl, hexyloxybutyl, hexyloxyhexyl a podobně.

Oba alkyly v alkylthioalkylech R^, R^^b, R^bc, R⁷, R^7b a R^7c, .íl mají s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady těchto alkylthioalkylů jsou ethylthioethyl, ethylthiohexyl, butylthiobutyl, butylthiohexyl, hexylthiobutyl, hexylthiohexyl a podobně. Cykloalkyly R⁶, R^6a, R^6b, R^6c, R⁷, R^7a, Ř^7b, R^7c, r8, R^8b a R^8c mají s výhodou 3 až 8 atomů uhlíku. Příklady těchto cykloalkylů jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a podobně.

Cykloalkylová skupina v cykloalkylalkylech R^b, R^^a, R^^b, R^6c, R⁷, R^7a, R^7b, R^7c, R⁸, R^8b a R^8c má s výhodou 3 až 8 uhlíků, alkylová skupina má s výhodou 1 až 3 atomy uhlíku.

Příklady těchto cyklobutylmethyl, cykloalkylaikylů j sou cyklopentylmethyl, cyklopropylěthyl, cyklopropylpropyl, cyklooktylmethyl a podobně. Příklady arylů R^8b a R^8c jsou fenyl, naftyl a podobně.

Arylalkyly R⁶, R^6b, R^6c, R⁷, R^7b, R^7c, R⁸, cyklopropylinethyl, cyklohexylmethyl, cykloheptylmethyl,

R⁷, R^7b, R^7c, R⁸,

R^8b a R^8c obsahují shora Uvedenou arylovou skupinu a jejich alkylová skupina má s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady těchto arylalkylů jsou benzyl, l-fenylethyl, 2-fenylethyl, 1-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 3-fenylpropyl a podobně.

Alkenyly R^, R^^b a R^^c mohou být být nerozvětvené nebo rozvětvené a s výhodou mají 3 až 12 atomů uhlíku. Příklady těchto alkenylů jsou propenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, oktenyl, 3,3-dimethyl-2-propenyl a podobně. Příklady kyselých skupin R , R a R jsou karboxyskupina, sulfoskupina, fosfoskupina a podobně. Příklady alkoxykarbonylových skupin at , R^^c, R^, R^^b, R^c, r5 _a r5c jsou methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, sec.-butoxykarbonyl, terč..-butoxykarbonyl a podobně.

Alkyly R^, R^, R^^a, R^^b a R^ mohou být nerozvětvené nebo

9?

rozvětvené alkyly s výhodou s 1 až 8 atomy uhlíku. Příklady těchto alkylů jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl,

1,1-dimethylethyl, 2,2-dimethylpropyl a podobně. Příklady substituovaných alkylů jsou hydroxymethyl, hydroxyethyl, karboxymethyl, karboxyethyl, karboxypropyl, ethoxykarbonylmethyl, dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, sulfomethyl, fosfonomethyl a podobně.

Alkenyly R , R a R^ mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené » alkenyly se 2 až 8 atomy uhlíku. Příklady těchto alkenylů jsou | vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, oktenyl, 3,3-dimethyl-2-propenyl a podobně. Příklady substituovaných alkenylů jsou karboxyvinyl, karboxypropenyl, hydroxypropenyl a podobně.

Z je s výhodou

s

Je-li ve sloučeninách podle tohoto vynálezu R , R a R alkyl nebo alkenyl substituovaný hydroxyskupinou, kyselou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo skupinou obecného vzorce -NR^rIQ, kde R^ a R^-θ, jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl, a dvě zbývající skupiny jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, mohou být tyto sloučeniny deriváty a) indolinu nebo indolu, nebo b) deriváty tetrahydrochinolinu.

a) Je-li sloučeninou podle tohoto vynálezu derivát indolinu nebo indolu, je sloučeninou tohoto typu, která je preferována, sloučenina shora uvedeného vzorce (I), kde jeden ze substituentů R , R a R je alkyl substituovaný hydroxylem, karboxylem, alkoxykarbonylem nebo skupina obecného vzorce -NR^R·^, kde a rIO jsou nezávisle na sobě nižší alkyly, a kde zbývající dvě skupiny jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, buď R^ nebo R⁴ je skupina obecného vzorce -NHCOR?, kde R? je alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl,

I

	r. í ft b	Oíf	nnor ňí	o ť
	<: < *; «	• i Λ	C < «	< «:
	*· to	«i ř:	h o < c i:	oc
7	<n	• to í c	C ,i ťrj o c c	: i”> r
/	~ r e	• <:	C ir	i; r
	n r> r< r r> o o «	0 c	0 n r q r.	<+ í

cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl nebo skupina obecného vzorce -NHR⁷, kde R⁷ je alkyl a druhá z těchtodvou skupin je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina a,R6 je shora uvedená - skupina- & · _u

Sloučéniňami·¹ tohoto typu, které, jsou . více preferovány, je sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce (I) , kde R·*·· a R⁸^jsou nezávisle na sobě vodík,»nižší alkyli.hebo nižší alkoxyskupina, R ¹ nebo ‘ R tuje' - alkyl : substituovaný/ hydroxyskupinou, kařboxyskupinou, V,alkoxykarbonylovou· skupinou ; nebo skupinou obecného vzorce -NR⁹R^, kde obě skupiny R⁹ a R-^θ jsou nezávisle na sobě nižší alkyl, a druhou Skupinou je vodík, nižší alkyl &·- * A -v nebo nižší alkoxyskupina/ ;R· je\ skupina obecného vzorce -NHCOR⁷, kde R⁷ je alkyl, alkoxyálkyl, alkylthioálkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl nebo skupina R R ·¹ 6 obecného vzorce -NHR , kde R je alkyl a R° je shora uvedená skupina.

Sloučeninami tohoto typu, které jsou ještě více preferovány, jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce (I), kde R^xa R³ jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší jí

Ϊ, f

5 skupina R nebo skupina R je alkyl hydroxyskupinou, kařboxyskupinou, nebo Skupinou obecného” vzorce -NR^R^, a kde druhou -NHCOR⁷,kde cykloalkyl, nebo skupina obecného vzorce 1 l alkoxyskupina, buď ; substituovaný .♦^lf· ' , alkoxykarbonylskupinou kde R a R jsou nezávisle ^na sobě nižší álkyl, skupinou je vodík, R⁴ je skupiná obecného vzorce R⁷ je alkyl/^u ’ álkoxýalkyl, álkylthióalkyl, cykloalkylalkyl·^ Vrylarylalkyl

-NHŘ®, kde R® je alkyla^Ř^ shora uvedená skupina.

Η _T»· ’

Sloučeninami tohoto typu, které jsou ještě více preferovány·, jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce (I), kde/R^ a R jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl, buď skupinaVR^ nebo skupina je alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxýskupinóu, alkoxykarbonylovou skupinou nebo skupinou obecného vzorce -NR⁹R^⁸, kde R⁹ a R¹® jsou nezávisle násobě nižší alkyl, a kde druhou skupinou je vodík, R⁴ je skupina obecného vzorce -NHCOR / kde R je alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, a’R° je alkyl,¹cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl.

Sloučeninami tohoto typu, které jsou'ještě více preferovány, • > 5 · * « /. ·*Τ·,X)· * ’ fj

·· ···· *

• φφφ “φ φ φφφφ Φφφφ φ

φφ ·φ φ ·· * φ ·φ • ΦΦΦ· φ φ • Φ φφ jsou sloučeniny shora uvedeného vzorce (I), kde R a R jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl, R je alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo skupinou obecného vzorce -NR^R-^θ, kde R^ a R¹® jsou nezávisle na sobě nižší alkyl, a je vodík, R⁴ je skupina obecného vzorce -NHCOR , kde R je alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, a R^ je alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl. Sloučeninami tohoto typu, které jsou ještě více preferovány, jsou sloučeniny následujícího obecného vzorce (Ila),

(Ha) kde R^^a je vodík nebo nižší alkyl, R^3a je nižší alkyl, R^2a je alkyl substituovaný hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou, R^4a je skupina obecného vzorce -NHCOR^^a, kde R?^a je alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl a R^^a je alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl.

Sloučeninami tohoto typu, které jsou ještě více preferovány, jsou sloučeniny následujícího obecného vzorce (Ila), kde R^la je vodík nebo nižší alkyl, R^3a je nižší alkyl, R^2a je alkyl substituovaný hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou, R^^a je skupina obecného vzorce -NHCOR^^a, kde R^^a je alkyl a R^^a je alkyl. Příklady těchto sloučenin, které jsou nejvíce preferovány, jsou N-(l-hexyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-heptyl-5-karboxymethyl-

4,6-dimethyl-indolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-okryl-5-karboxy-methyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid ,c N-(l-nonyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-4-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-decyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylin-dolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-undecyl-5-karboxy-methyl-4,6-dimethyl-indolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-dodecyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-di-methylpropanamid, N-(l-hexyl-5-hydroxy-methyl-6-methylindolin-7-yl)-2,2-di-methylpropanamid, N-(l-hexyl-5-hydroxymethyl-4,6-

« φ φ φ · · * φ φ ΦΦ·

-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, Ν-(l-heptyl-5-hydroxymethyl-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

Ν-(l-heptyl-5-hydroxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-oktyl-5-hydroxymethyl-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-oktyl-5-hydroxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid a podobně, a farmaceuticky akceptovatelné soli těchto sloučenin.

b) Jsou-li sloučeniny podle tohoto vynálezu deriváty tetrahydrochinolinu, jsou preferovanými sloučeninami tohoto typu látky obecného vzorce (lib)

(lib)

kde R¹^ a jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, je alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou alkoxykarbonylovou skupinou, R^ je skupina obecného vzorce -NHCOR^^, kde R^b j_e alkyl, alkoxyalkyl,| alkylthioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl •í nebo skupina obecného vzorce -NHR®^, kde je alkyl,| cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl; aje alkyl, alkenyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cykloalkyl,'1 cykloalkylalkyl nebo arylalkyl.

Sloučeninami tohoto typu, které jsou více preferovány, jsou sloučeniny obecného vzorce (lib), kde R^^ a R^ jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, R^ je alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou alkoxykarbonylovou skupinou, je a skupina obecného vzorce

-NHCOR^b, kde R^b je alkyl, cykloalkylalkyl, arylalkyl nebo skupina obecného vzorce -NHR®b, kde je alkyl, a R^ je alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl nebo cykloalkylalkyl.

Sloučeninami tohoto typu, které jsou ještě více preferovány, jsou sloučeniny obecného vzorce (lib), kde a jsou

Ol* nezávisle na sobě nižší alkoxyskupiny, R ° je alkyl

I. «

- 10 >'» * ·*·» substituovaný hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou, R⁴^ je a skupina obecného vzorce -MHCQR^7b, kde R^7b ýe alkyl.

Příklady těchto nejvíce preferovaných sloučenin jsou N-(l-hexyl-6-karboxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-heptyl-6-karboxymethyl--5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid, · N-(l-oktyl-6-karboxymethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)- 2,2-dimethylpropanamid, N-(1-nony1- 6-karboxymethy1-5,7-dimethy1-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-decyl-6-karboxymethyl-5,7-dimethy1-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-hexyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-heptyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N- (l-oktyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid. N- (1 - nonyl-6-hydroxymexhyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4- te trtihydroch.í nolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-decyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid a podobné sloučeniny, a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.

Jedná-li se o sloučeninu podle tohoto vynálezu, kde jedna ze skupin R , R a R je hydroxyskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina nebo skupina obecného vzorce vzorce -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl, a druhé dvě tyto skupiny jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, je preferována sloučenina obecného vzorce (líc)

(líc)

kde jedna ze skupin R^lc, R^^c a R$^c je hydroxyskupina, ·· *· *·«· ♦· ·· • · · · ·κ · · ♦ » · » • · · ··· · · ·· • · *·'· · · «··« 4

-· · · · ·· *··♦ *«*· ·· ·«« ·· ·* karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina nebo skupina obecného vzorce -Nr9^cR-^^c, kde R^^c a R^^^c jsou nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl, a druhé dvě skupiny jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina; buď R^^c nebo R^^c je skupina obecného vzorce -NHČOR^7c, kde R^7c je alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl nebo skupina obecného vzorce -NHR&^C, kde R®^c je alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl, druhá skupina ňr· je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, a R je alkyl, alkenyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo arylalkyl.

Sloučeninou tohoto typu, která je více preferována, je sloučenina obecného vzorce (líc), kde jedna ze skupin R^^c a R^^cje nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, R^^c je karboxyskupina, R^^c je skupina obecného vzorce -NHCOR^7c, kde R^7c je alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, R^^c je vodík a R^^c je alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl.

Sloučeninami tohoto typu, která jsou ještě více preferovány, jsou sloučeniny obecného vzorce (líc), kde skupina R^^c je vodík nebo nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, skupina^⁰ je nižší alkyl, skupina R^^c je karboxyskupina, skupina R^^c je skupina obecného vzorce -NHCOR^7c, kde R^7c je alkyl R^^c je vodík a R^^c je alkyl. Příklady nejvíce preferovaných sloučenin jsou N-(l-hexyl-5-karboxy-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-oktyl-5-karboxy-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-decyl-5-karboxy-6-methylíndolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-hexyl-5-karboxy-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-oktyl-5-karboxy-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-decyl-5-karboxy-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid a podobné sloučeniny, a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.

Sloučenina (I) může tvořit farmaceuticky akceptovatelné soli. Obsahuje-li sloučenina (I) bazickou skupinu, může vytvářet kyselé adiční soli. Výběr kyselin vytvářejících takové kyselé adični soli není nijak omezen, jedná-li se o látky, které mohou tvořit soli s bazickými skupinami a jde-li o farmaceuticky

·) · ·· ·»·· * · • ·»· akceptovatelné kyseliny. Příklady takových kyselin jsou anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a podobně, organické kyseliny jako je kyselina šťavelová, fumarová, maleinová, citrónová, vinná, methansulfonová, toluenesulfonová a podobně.

Je-li součástí sloučeniny (I) kyselá skupina, jako je karboxyskupina, může například tvořit soli alkalických kovů, jako jsou sodná a draselná sůl a pod., soli kovů alkalických zemin jako jsou vápenatá sůl, hořečnatá sůl a podobně, soli organických bází, jako jsou soli triethylaminu, dicyklohexylaminu, pyridinu a podobně.

Sloučenina (I) podle tohoto vynálezu a její farmaceuticky akceptovatelné soli mohou být vyráběny jedním z následujících způsobů 1 až 7.

• t ·€	•tf.	«•ve»	-··<- ¹ ·’
ř i», r rd	1		t	tj '<? C
t r	i fr	j to	·· ¢/	¢1 ‘U··*’
- c <	«ϊ.Τ d	1 .	*T.H ¢)	MCJ-t*.
C C	d	1 ' p	’ ty	Q C
• « * <* * * · C		• t	<»·<·	· C: ·

Způsob přípravy. 1

1) zavedení hydrpxyskupiny. kyselé skupiny nebo -NR’R¹⁰ ' chránění hydroxyskupiny, kyselé skupiny nebo aminoskupiny

(V 111) (IX)

eliminace chránící skupiny v poloze R¹” ~

·· ·♦	·	♦ ···	• ·	··
• · ·.. ·	•'i	•	♦	·. ·	•	•
• ·	•	•	··<	·’ ·.		··
• ♦ 1	»*1 « -	•	«	• ···	♦	*
♦ ·	•	•		•	*	•
	• v,		* « «	• »		• ·

Způsob přípravy 2 .

1) zavedení hydroxylu,kyselé skupiny nebo -Nrr*0

-----

2) chránění hydroxylu,kyselé skupiny nebo aminoskupiny

redukce

eliminace chránící skupiny v poloze R¹⁶	R¹²-		Rtl R17 ΙΓ \
		JI ) v

	HN	R⁶
	COR⁷	(I.b).

CC/ CL

CW Cl α ' c+ oř <u -ftCCiCx C, •qcí <·

Rf,. tc

- 15 C Λ

Γ, O C; (>_tc

C 6 G· G fi.r,6G. c. r,r,c

CCfcf. c- c, e.‘,c'oe· c c.

c ď <5CC

i

eliminace chránící . skupiny v poloze R^ie

(XX)

,£·* ’ g·

1) zavedení hydroxylu₀ .

karboxylu nebo -NR’R

---- —;---------·».

2) chránění hydroxylu, karboxylu nebo aminoskupiny

^í

Ί

R¹⁴CO₂H (V) nebo jeho reaktivní derivát na karbonylu nebo R⁸NC0 (VI)

.«í •i

eliminace skupiny v

chránící poloze R

·· ·· • ·' · · • · a · • · ΠΙ· ··«·.

1) zavedeni kyanoskupiny

2) hydrolýza kyanoskupiny

------------------

3) chránění karbonylu

1) redukce nitroskupiny (XXX)

2) R¹⁴C0jH (V) nebo jeho reaktivní derivát, na karbonylu nebo R⁸NCO (IV) i

(XXXI)

*

Způsob přípravy 6

i).

2)

1) eliminace —--—---2) R⁶-X (XI) Ϊ

COR⁷ (XXXIV) (XXX I I I) (XXXII)

R COjH (V) nebo jeho reaktivní derivát na karbonylu

----------------------------------taného r⁸nco (IV)

COR⁷ (XXXV)

•J eliminace chránící skupiny v poloze R²¹ ~ - -►

(If)

99 99		999 *	··	··
9 9 9 · ·	•	9	* »	*	•
• i ·	•	999	* ·
« · · ·	•	9 *	»1 ♦	4
• · ♦	«	•	•	•	•
	»9	«♦·			··

Způsob přípravy 7

alkylace nebo

---:---——:—► chránění aminoskupiny

(XXXVI)

COR⁷(XXXVI I I) (XXXVI I)

R¹⁴CO,H (V) nebo reaktivní derivát karbonylu nebo R⁸NCO (IV)

(XXXIX)

	44	4* 44	44·· ··	44
	< ·	• * 4 ·	• 4 4	•	•
20	«	• · 4	• 44 4 4	44
	4 4 4 4	4 4 444	•	4
	9	4 ♦ ·	• 4	•	•
	4444	•444 44	444 »·	44

V každém ze shora uvedených vzorců jsou významy R®, R⁷, R®, R⁹ a R¹® tytéž jak již bylo uvedeno, a R^·² jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, R·^ j_e skupina chráníc! aminoskupinu, R^⁴ je alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cykloalkyl, arylalkyl, j_e alkyl nebo R·¹⁰ je alkyl nebo alkenyl cykloalkylalkyl, aryl nebo alkenyl substituovaný halogenem, substituovaný hydroxyskupinou, chráněná hydroxyskupina, kyselá skupina, chráněná kyselá skupina, alkoxykarbonyl nebo -NR^^R^⁹, kde R^® a R^⁹ jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo skupina chránící 1 7 aminoskupinu, R^x je alkyl nebo alkenyl substituovaný hydroxyskupinou, kyselou skupinou, alkoxykarbonylem nebo -NR⁹r10, j_e chráněná karboxyskupina, R²^ je chráněná hydroxyskupina a R²² je -NR^R^^, kde a R^⁹ jsou dříve uvedené skupiny.

• 1 1 R IQ

Skupina chránící aminoskupinu v R , R a R je například formyl, acetyl, monochloroacetyl, dichloroacetyl, trifluoro acetyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, difenylmethyloxykarbonyl, methoxymethyloxykarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxykarbonyl, trimethylsilyl, 2-methylsulfonylethyloxykarbonyl, terč, butoxykarbonyl nebo trityl.

-i

Skupina chránící hydroxyskupinu v R a R je například, formyl, acetyl, monochloroacetyl, dichloroacetyl, trifluoracetyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxykarbonyl, benzoyl, trityl, tetrahydropyranyl, trimethylsilyl a podobně.

Skupina chránící kyselou skupinu v R^ a R²® je v případě, že je chráněna karboxyskupina například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl, terč.-butyl, terč.-amyl, benžyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, benzhydryl, p-nitrofenyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, benzyloxymethyl, methylthiomethyl, trityl, 2,2,2-trichloroethyl, trimethylsilyl, difénylmethoxybenzensulfonylmethyl, dimethylaminoethyl a podobně.

Shora uvedené chránící skupiny mohou být eliminovány známými způsoby, způsoby používané pro eliminaci těchto jednotlivých

...(

skupin jsou závislé na druhu příslušné chránící skupiny. Příklady těchto způsobů jsou rozklad kyselinou (touto kyselinou může být například kyselina chlorovodíková, kyselina trifluoroctová a podobně terč.-butoxykarbonyl, trityl, jedná-li se o formy!, tetrahydropyranyl a podobně).

Eliminace může být provedena rozkladem bází (například hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, uhličitanem sodným, hydrogneuhličitanem sodným a podobně, jsou-li eliminovanými skupinami acetyl, dichloroacetyl, trifluoroacetyl a podobně). Může být použita rovněž katalytická redukce, (například rozklad na paladiovém katalyzátoru nebo podobném katalyzátoru, je-li eliminovanou skupinou benzyl, benzyloxykarbonyl a podobně). Způsob přípravy jednotlivých sloučenin podle tohoto vynálezu a použité výchozí materiály jsou dále podrobně popsány.

Způsob přípravy 1

Sloučenina (IV) může být připravována redukci sloučeniny (III) [J. Eric Nordlaer, et al., J. Org, Chem., 46, 778-782 (1981), Robin D. Clark a j., Heterocycle, 22, 195-221 (1984), Vernon H. Brown a j., J. Heterocycl. Chem., 6(4), 539-543 (1969)] zavedením indolinového skeletu, chráněním aminoskupiny, zavedením nitroskupiny na benzenový kruh známým způsobem a redukcí nitroskupiny za použití paladiového katalyzátoru.

Sloučenina (VII) může být připravována zreagováním sloučeniny (IV) se sloučeninou (V) nebo jejím reaktivním derivátem na karboxyskupině, nebo se sloučeninou (VI).

Zmíněná reakce je obvykle prováděna v inertním rozpouštědle. Příklady inertních rozpouštědel jsou aceton, dioxan, acetonitril, chloroform, benzen, methylenchlorid, ethylenchlorid, tetrahydrofuran, ethylacetát, N,N-dimethylformamid, pyridin, voda a směsi těchto rozpouštědel.

Dále může být použita báze jako je triethylamin, pyridin, dimethylaminopyridin, uhličitan draselný a podobně.

Reakční teplota je obvykle -10 až 160 °C, s výhodou 0 až 60 °C, a reakční doba je obvykle 30 min. až 10 h.

Sloučenina (V) může být podrobena této reakci jako volná karboxylová kyselina nebo jako její reaktivní derivát, tyto oba • · ·· 9· 9 99 9 9«9 9 • •99 999«99« • 9 9 9 999 9 *99 • «999 9 φ 99# 9· • · 99 9>99 «9«·«··· >9 999 «999 způsoby jsou předmětem tohoto vynálezu. Je tedy užívána v této reakci jako volná kyselina nebo jako sůl, jako je sodná, draselná, nebo vápenatá sůl, nebo jako je triethylamoniová nebo pyridiniová sůl a podobně, případně jako reaktivní derivát jako je chlorid kyseliny, bromid kyseliny, anhydrid, směsný anhydrid [například směsný anhydrid se substituovanou kyselinou fosforečnou (s dialkylfosfátem a podobně), s alkykarbonáty (s monoethylkarbonátem) s imidazolem a podobně), ester a. j.), a podobně.

Je-li sloučenina (V) a podobně)], aktivní amid (amid ester (kyanomethylester, 4-nitrofenyl používána v této reakci jako volná kyselina nebo jako sůl, je s výhodou používán kondenzační prostředek. Příklady tohoto kondenzačního prostředku jsou dehydratační činidla jako jsou N,N’-disubstituované karbodiimidy (např. N,N’-dicyklohexylkarbodiimid), karbodiimidové sloučeniny (např. 1-ethyl-3-(3’-dimethylaminopropyl)karbodiimid, N-cyklohexyl-N’-morfolinoethylkarbodiimid, N-cyklohexyl-N’-(4-p-diethylaminocyklohexyl)karbodiimid), azolidové sloučeniny (např. N,N’-karbonyldiimidazol a N,N‘-thionyldiimidazol) a podobně.

Jsou-li používány tyto konzervační prostředky, předpokládá se, že reakce probíhá přes reaktivní derivát karboxylové kyseliny. Sloučenina (VIII) může být připravována halogenalkylací sloučeniny (VII) [R.C. Fuson a j. Org. React., 1, 63 (1969),

G.A. Olah a j., Friedel Crafts and Related Reactions Vol. 2. 659 (1964)].

Sloučenina (IX) může být připravována přeměnou sloučeniny (VIII) na hydroxysloučeninu, na sloučeninu obsahující kyselou skupinu jako je karboxyskupina nebo skupinu obecného vzorce -NR^rIQ známými reakcemi výměny substituentů, a pokud je to nutné, zavedením odpovídající chránící skupiny.

Sloučenina (XII) může být připravována eliminací skupiny chránící ammoskupinu v poloze R ^J obsažené ve sloučenině (IX) známým způsobem, čímž vznikne sloučenina (X), a N-alkylací za použití sloučeniny (XI).

Tato N-alkylace je obvykle prováděna v inertním rozpouštědle. Příklady tohoto inertního rozpouštědla jsou aceton, dioxan, acetonitril, chloroform, benzen, methylenchlorid, ethylen-

• * chlorid, tetrahydrofuran, ethylacetát, Ν,Ν-dimethylformamid, pyridin, voda a směsi těchto rozpouštědel.

Dále může být použita báze jako triethylamin, pyridin, dimethylaminopyridin, uhličitan draselný a podobně.

Reakční teplota je obvykle -10 až 100 °C, s výhodou 0 až 60 °C, a reakční doba je obvykle 30 min. až 10 h.

Sloučenina (Ia) může být připravována eliminací chránící skupiny na R¹^ sloučenin (XII), prováděnou známým způsobem.

Způsob přípravy 2

Sloučenina (XIII) může být připravována hydroxyalkylací sloučeniny (III) [Adof H. Phlipp. a j., J. Med. Chem., 19(3), 391-395 (1976)], redukcí, zavedením indolinového skeletu,;

chráněním aminoskupíny a halogenací hydroxyskupiny,i ji

Sloučenina (XIV) může být připravována ze sloučeniny (XIII)| způsobem používaným pro získání sloučeniny (IX) ze sloučeniny1 (VIII), jak je popsáno v kapitole Způsob přípravy 1.

Sloučenina (XV) může být připravována ze sloučeniny (XIV) zavedením nitroskupiny a redukcí nitroskupiny známým způsobem.

Sloučenina (XVI) může být připravována ze sloučeniny (XV) způsobem používaným pro získání sloučeniny (VII) ze sloučeninyJ (IV), jak je popsáno v kapitole Způsob přípravy 1.j

Sloučenina (lb) může být připravována ze sloučeniny (XVI) přes sloučeninu (XVII) sloučeninu (XIII) způsobem používaným proJ získání sloučeniny (Ia) ze sloučeniny (IX), způsobem popsaným v kapitole Způsob přípravy 1. ¹

Způsob přípravy 3

Sloučenina (XIX) může být připravována oxidací sloučeniny (X) známým způsobem (například oxidací za použití chloranilu, paladiového katalyzátoru a podobně).

Sloučenina (lc) může být připravována ze sloučeniny (XIX) přes sloučeninu (XX) způsobem používaným pro získání sloučeniny (Ia) ze sloučeniny (X) způsobem popsaným v kapitole Způsob přípravy 1.

toto · • to V

..J «

J může být připravována redukcí derivátu [J. R Merchant, et al., J. Chem. Soc.

• to • to toto to to

V to • > « · v • to to >· ·

Způsob přípravy 4

Sloučenina (XXI)

2, 3-dihydrochinolinu

Perkin I, 932-935 (1972)] za použití redukčního činidla jako jé lithiumaluminumhydrid, chlorid hlinitý a podobně. Sloučenina (XXIII) může být připravována ze sloučeniny (XXII) chráněním aminoskupíny ve sloučenině (XXI) známým způsobem, čímž se získá sloučenina (XXII) a způsobem pro získání sloučeniny (VIII) ze sloučeniny (VII), popsaným v kapitole Způsob přípravy 1.

Sloučenina (XXV) může být připravována ze sloučeniny (XXIII) přes sloučeninu sloučeniny (XII) a sloučeninu (X), (XXIV) způsobem používaným pro získání ze sloučeniny (VIII) přes sloučeninu (IX) způsobem popsaným v kapitole Způsob přípravy

Sloučenina (XXVI) může být připravována ze sloučeniny (XXV) zavedením nitroskupiny a redukcí nitroskupiny známým způsobem.

Sloučenina (XXVII) může být připravována ze sloučeniny (XXVI), způsobem používaným pro získání sloučeniny (VII) ze sloučeniny (IV), popsaným kapitole Způsob přípravy 1.

Sloučenina (Id) může být připravována ze sloučeniny (XXVII), způsobem používaným pro získání sloučeniny (Ia) ze sloučeniny (XII) a popsaným v kapitole Způsob přípravy 1.

Způsob přípravy 5 může být

- j., J?

Sloučenina (XXIX) i (XXVIII) [V.G. Gall a způsobem používaným pro získání sloučeniny (X), popsaným v kapitole Způsob přípravy 1.

může být připravována kyanoskupinu známým zavedením chránící připravována ze sloučeniny

Org. Chem., 20, 1538 (1955)] (XII) ze sloučeniny

Sloučenina (XXX) sloučenině (XXIX) na této kyanoskupiny a karboxylu.

Sloučenina (XXXI) redukcí nitroskupiny a způsobem pro získáni přeměnou halogenu ve způsobem, hydrolýzou skupiny do získaného může být připravována ve sloučenině (XXX) sloučeniny (VII) ze sloučeniny (XXX) známým způsobem, ze sloučeniny (IV), • ♦ • *

• * · ··· ♦· ·· popsaným v kapitole Způsob přípravy 1.

Sloučenina (Ie) může být připravována by eliminací chránící skupiny v R^xu sloučeniny (XXXI) známým způsobem.

Způsob přípravy 6

Sloučenina (XXXII) může být připravována přeměnou aminoskupiny ve sloučenině (IV) na hydroxyskupinu známým způsobem a zavedením skupiny chránící hydroxyskupinu.

Sloučenina (XXXIII) může být připravována ze sloučeniny (XXXII) zavedením nitroskupiny a redukcí nitroskupiny známým způsobem.

Sloučenina (XXXIV) může být připravována ze sloučeniny (XXXIII) způsobem používaným pro získání sloučeniny (VII) ze sloučeniny (IV), popsaným v kapitole Způsob přípravy 1.

Sloučenina (XXXV) může být připravována ze sloučeniny (XXXIV) způsobem používaným pro získání sloučeniny (XII) ze sloučeniny (IX) přes sloučeninu (X), způsobem popsaným v kapitole Způsob přípravy 1.

Sloučenina (If) může být připravována eliminací chránící skupiny ze skupiny R sloučeniny (XXXV) známým způsobem.

Způsob přípravy 7

Sloučenina (XXXVI) může být připravována alkylaci aminoskupiny nebo zavedením chránící skupiny do aminoskupiny sloučeniny (IV) známým způsobem.

Sloučenina (XXXVII) může být připravována ze sloučeniny (XXXVI) zavedením nitroskupiny a redukcí nitroskupiny známým způsobem.

Sloučenina (XXXVIII) může být připravována ze sloučeniny (XXXVII) způsobem používaným pro získání sloučeniny (VII) ze sloučeniny (IV), popsaným v kapitole Způsob přípravy 1.

Sloučenina (XXXIX) může být připravována ze sloučenina (XXXVIII) způsobem používaným pro získání sloučeniny (XII) ze sloučeniny (IX) přes sloučeninu (X), způsobem popsaným v kapitole Způsob přípravy 1.

• · • · · · • *

Sloučenina (Ig) může být připravována eliminací chránící skupiny ve skupině R sloučeniny (XXXIX) známým způsobem.

Sloučenina (I) podle tohoto vynálezu, získaná shora popsanými způsoby, může být čištěna běžnými metodami, jako jsou chromatografické metody a rekrystalizace.

Zmíněné sloučenina (I) může být přeměněna na farmaceuticky akceptovatelné soli známými způsoby.

Farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu (I) podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl může dále obsahovat aditiva. Příklady těchto aditiv jsou excipienty (například škrob, laktóza, cukr, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý), pojivá (např, škrob, arabská guma, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a krystalická celulózu), maziva (např. stearát horečnatý a mastek), a rozvolňovadla (např. karboxymethylcelulózu a mastek), a podobně.

Shora uvedené přísady se smísí a takto získaná směs se '!

použije pro přípravu perorálních lékových forem jako jsou kapsle, tablety, drobné granule, granule a koncentrované sirupy nebo pro přípravu parenterálních lékových forem jako jsou injekce, případně pro přípravu čípků. Příprava těchto lékových forem se provádí známými způsoby. |

Dávky sloučenin (I) podle tohoto vynálezu, případně jejich J farmaceuticky akceptovatelných soli, jsou proměnlivé v závislosti na léčené osobě, symptomech onemocnění a jiných faktorech, obvyklá perorální dávka pro dospělé pacienty trpící hypercholesterolemií je však 0,1 mg - 50 mg/kg tělesné hmotnosti při jedné až třech dávkách denně

Sloučeniny (I) podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli se vyznačují výrazným inhíbičním vlivem na působení ACAT a na lípoperoxidaci u savců (t.j. u lidí, krav, koní, psů, koček, králíků, krys, myší, křečků atd.) a mohou být použity jako inhibitory ACAT a lipoperoxidace. Vyjádřeno jinými slovy, jsou vhodné pro prevenci a léčbu arteriosklerózy, hyperlipemie, arteriosklerózy pří cukrovce, cerebrovaskulárních a kardiovaskulárních ischemických nemocí a podobně.

Tento vynález je dále podrobněji popsán pomocí příkladů ·· 44 4· Φ·»Φ φφ Φ· • ♦ · · · 4 φ * φ φ · * · · ···· φ ··· • 4 · 4 · · · ·«« · φ φ 4 · · 4 · φ φ ♦Φ4Φ4Φ44 «4 *«·' «φ «φ provedení vynálezu, kterými však není předmět tohoto vynálezu omezen.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N-(1-oktyl-5-hydroxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid

1) N-(l-acetyl-5-chlormethyl“4,6-dímethylindolin-7-yl)-2,2-di- methylpropanamid (7,0 g) se rozpustí ve směsi rozpouštědel (50 ml) CH^CN/DMF=1/1. Přidá se octan draselný (12,0 g) a směs se míchá při 60 °C po dobu 1 h. CH^CN se odpaří za sníženého tlaku a přidá se AcOEt (200 ml). Po protřepání vodou se směs suší bezvodým síranem sodným a AcOEt se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečisti chromatografíčky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: CHC13/MeOH=l/0 - 10/1) a získá se

7,5 g

N-(l-acetyl-5-acetoxymethyl-4,6-dimethylíndolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamídu.

¹H-NMR (CDC1₃) δ:

1,27 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,04 (3H, s, OCOCH₃),

2,23, 2,26, 2,30 (9H, sx3, -CH₃x2, >NCOCH₃),

3,00 (2H, br, C3-H indolin), 4,05 (2H, br, C2-H indolin),

5,20 (2H, s, -CH₂O-), 9,10 (1H, br, >NH).

2) N-(l-acetyl-5-acetoxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-di- methylpropanamid (7,5 g) se rozpustí v EtOH (70 ml), přidá se roztok NaOH (8,3 g) ve vodě (20 ml), a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 10 h. EtOH se odpaří za sníženého tlaku a přidá se CHC1₃ (200 ml). Po vytřepání vodou, se směs suší nad bezvodým síranem sodným a CHC1₃ se se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatograficky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: CHC13/MeOH=l/0 - 10/1) a získá se

C 0	• 0	tj b	t ·» «	to	...
í ft	• «	í	c	e	c e	c	C
«Γ			e	0 · · .	c c		* r .
t:		<	C		O 6 C C f.	«	c
<	•	t	č	k	4	I
es	ď Φ * o		r,c	0 «·	«; <-»		<r v

t:

3,0 g N-(5-hydroxymethyl-4,6-dimethylindolyl-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu. · ¹H-NMR (CDC1₃) δ:

1,35 (9H, s,_;í-C(CH₃)₃), 2,23, 2,26 (6H, sx2, -CH₃x2) ,

2,99 (2H, t, 1=8,5 Hz, C₃-H indolin), , i

3,58 (2H, t, J=8,5 Hz, C-^-H indolin), 4,65 (2H, s, -CH₂0H) ,

7,10 (2H, br, OH, >NH).

3) N-(5-hydroxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu (1,5 g) se rozpust! in DMF .(15 ml) a přidají se l-jodoktan (2,6,g) a K₂CO₃ (1,5 g), poté'se, směs míchá pod dusíkovou atmosférou at 50 °C po dobu 2 h. Přidá se AcOEt (200 ml) a směs,ise«protřepe vodou a suš! bězvodým síranem sodným.

>AcOEt; .se ’ odpaří . za sníženého,., tlaku. Odparek se ípřečisti chromatografíčky-na koloně s náplni silikagelu.(eluční činidlo: CHC13/MeOH=l/0 - 10/1) a získáse 1,0 g uvedené sloučeniny.

| IR (Nujol) cm¹: 1652, 1600, 1508.

¹H-NMR (CDC1₃) δ:

0,70'1,10 (3H, br, -(CH₂)₇CH₃),

1,10'1,70 (12H, m, -CH₂(CH₂1₆CH₃),

1,37 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,14, 2,22 (6H, sx2, -CH₃x2),

2,87 (2H-, t, J=8,5 Hz, indolin 3,14 CyH), ? 3,14 (2H, t, J=7,5 Hz, >NCH₂-),

3,42 (2H, t; 1=8,5 Hz, indolin 4,62 C₂-H), (2H, s, -CH₂OH),

6,86 (2H, br, OH, >NH).

i

Příklad 2

N-(l-oktyl-5-dimethylaminomethyl-4,6~dimethylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamid

1) N-(l-acetyl-5-chlormethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (2,0 g) se rozpustí v CHC1₃ (40 ml) a přidají se (CH₃)₂NH.HC1 (3,5 g) a K₂CO₃/-(11,8 g), potom se směs míchá při pokojové teplotě *po dobuti 4 h. Přidá se CHC13 (300 ml), asměs se postupně protřepává 2N kyselinou chlorovodíkovou, 2N « *·

Φ······»··

ΑΛ * * * ···· * * — ~ · · · · · · * *·♦ · · • · · * * ··» ···· ···« ·· ··· ₄, «» vodným NaOH a nasyceným roztokem chloridu sodného, a suší se bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku.

Odparek se přečistí chromatográficky na koloně s náplní 4 silikagélu (eluční činidlo: CHC13/MeOH=10/l - 1/1). Získá se J

700 mg N-(l-acetyl-5-dimethylaminomethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamidu.

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 1

1,26 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,12, 2,15 (6H, sx2, -CH₃x2),

2,24 (6H, s, -N(CH₃)₂), 2,31 (3H, s, >NCOCH₃),

3,00 (2H, br, C₃-H indolin), 3,35 (2H, s, >NCH₂-),

4,15 (2H, br, C₂-H indolin), 9,23 (1H, br, >NH).

2) N-(l-acetyl-5-dimethylaminomethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamid (1,0 g) se rozpustí v MeOH (10 ml), přidá se roztok NaOH (580 mg) ve vodě (3 ml), a vzniklá směs se míchá při 60 °C po dobu 2 h. MeOH se odpaří za sníženého tlaku a přidá se CHC1₃. Získaná směs se protřepává s nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným. Po odpaření CHC1₃ za sníženého tlaku se získá 700 mg N- (5 -dimethylaminomethy1-4,6-dimethylindolín-7-yl)-2,2-dimethy1propanamidu.

'H-NMR (CDC1₃) 8:

1,30	(9H,	s,	-C(CH₃)₃),	2,19	(12H, s, -CH₃x2, -N	(CH₃)z),
3,00	(2H,	t,	J=8,5 Hz,	c₃-h	indolin), 3,28 (2H,	s, >NCH₂-),
3,55	(2H,	t,	J=8,5 Hz,	c₂-h	indolin), 4,40 (1H,	br, >NH),
4,20	(1H,	br,	>NH) .

3) N-(5-dimethylaminomethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (700 mg) se rozpustí in DMF (7 ml) a přidá se pod dusíkovou atmosférou při 5 °C NaH (P=60%, 160 mg); Po promíchání při téže teplotě po dobu 30 min se přidá 1-jodoktan (240 mg), potom se míchá při 30 °C po dobu 3 h. Přidá se AcOEt (200 ml) a tato směs se promývá vodou a suší bezvodým síranem sodným. AcOEt se se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatográficky na koloně s náplní silikagélu (eluční činidlo: CHC13/MeOH=10/l - 3/1). Získá se 500 mg jmenované sloučeniny.

•φ ·♦·· • * • · · · ♦ ♦ ·· • ♦ · · • · ·♦ ··« · « ·· ·«

i)· i

¹H-NMR (CDC1₃) 5:

0,70~1,10 (3H, br, -(CH₂)₇CH₃), l,10“l,70 (12H, m, -CH₂(CH₂)₆CH₃).

1,33 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,00, 2,09 (6H, sx2, -CH₃x2),

2,23 (6H, s, -N(CH₃)₂), 2,85 (2H, t, J=8,5 Hz, C₃-H indolin),

3,18 (2H, br-t, >NCH₂-), 3,38 (2H, X, J=8,5 Hz, C₂-H indolin),

6,84 (1H, br, >NH).

•i

Příklad 3

N-(l-oktyl-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamid

1) l-acetyl-5-brom-4,6-dimethyl-7-nitroindolin (30 g) se rozpustí v 600 ml směsi CH₃Cl/MeOH=l/l, přidá se 5% Pd-C (5,0 g) a provede se katalytická hydrogenace při 35 °C. Sraženina se oddělí odfiltrováním zároveň s Pd-C a rozpustí se v CHC1₃ (300 ml). Směs se promyje nasyceným vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří za sníženého tlaku a přidá se 300 ml CHC1₃- Tato směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a spojí se s vrstvou shora zmíněného CHC1₃. Tato spojená chloroformová vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v CHC13 (150 ml). Postupně se při 10 °C přidá pivaloylchlorid (11,7 g) a Et₃N (10,8 g). Tato směs se míchá at teplotě místnosti po dobu lha přidá se CHC13 (200 ml). Směs se postupně promyje 5 % vodnou kyselinou citrónovou a vodou, a suší se bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se promyje chladným Et₂O (100 ml) a získá se 21 g

N-(l-acetyl-4,6-p-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu.

IR (Nujol) cm'·'·: 1676, 1639, 1581.

^H-NMR (CDC1₃) δ:

1,24 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,17 (6H,s, -CH₃x2),

2,30 (3H, s, >NCOCH₃), 2,99 (2H, t, J=8,5 Hz, C₃-H indolin),

4,10 (2H, t, J=8,5 Hz, C₂-H indolin),

ΦΦ φφ

Φ · φ · « Φ ΦΦ • ΦΦΦ · φ · ·

- 31 ·· b· b · Φ · * · ♦ « • · ••ΦΦ Φ··· • · «·*·

Φ· ΦΦΦΦ φ φφ

Φφφφφ • Φ·

Φ ΦΦ φ φ φφφ

6,87 (1Η, s, indolin C₅-H), 9,10 (1Η, br, >ΝΗ).

2) Ν-(l-acetyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (20,0 g) se rozpustí v koncentrované kyselině chlorovodíkové (100 ml) a přidají se 35 % roztok formaldehydu (8,5 g) chlorid chlorid zinečnatý (1,8 g), Tato směs se míchá při 40-50 °C po dobu 2 h za současného probublávání vodíkem. Reakční směs se vlije do směsi vody a ledu a extrahuje se CHC1₃ (400 ml). Formaldehydová vrstva se dvakrát promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným. CHCl^ se odpaří za sníženého tlaku a získá se 21 g N-(l-acetyl-5-chlormethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu.

IR (Nujol) cm¹: 1679, 1645, 1587.

¹H-NMR (CDC1₃) δ:

1,27 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,25 (3H, s, -CH₃),

2,30 (6H, s, -CH₃, >NCOCH₃), 3,00 (2H, br, C₃-H indolin),

4,05 (2H, br, C₂-H indolin), 4,68 (2H, s, -CH₂C1),

9,16 (1H, br, >NH).

3) Připraví se suspenze N-(l-acetyl-5-chlormethyl-4,6-dimethyl- indolin-7-yl)-2,2-dimethy lpropanamidu (21 g) in CH₃CN (150 ml),* .-í přidají se NaCN (8,1 g) a 18-crown-6 (870 mg) a vaří se pod-1 i zpětným chladičem po dobu 15 h. CH₃CN se odpaří za sníženého!

tlaku a přidá se CHC1₃ (300 ml). Získaná směs se promyje vodou a suší se bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se promyje horkým MeOH a získá se 15,5 g N-(l-acetyl-5-kyanomethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu.

IR (Nujól)cm^-1: 2232, 1678, 1639. ¹H-NMR (CDC1₃) 6:

1,27 (9H, s, -C(CH₃)₃,

2,26, 2,30, 2,40 (9H, sx3, -CH₃x2, >COCH₃),

3,00 (2H, br, C₃~H indolin), 3,66 (2H, s, -CH₂CN), 4,05 (2H, br, C₂-H indolin), 9,21 (1H, br, >NH).

4) N-(l-acetyl-5-kyanomethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamid (5,0 g) se suspenduje v n-PrOH (25 ml) i

<· Γ	1 r i:	ίϊ· r.	€-	hi « <:.
f		_A ť:		I' 4 b';
»;	·		tir «	‘ fs ’ i; i č·
r	f	i; i?¹	li	r. i
r· r· r- r.	Í? i) C ďl	<1 <	c; ť <·>	V.i”

a přidá se roztok NaOH · (9,6·· g) ve vodě (10 ml), poté se míchá při 90 °C po dobu 8 h-!V autoklávu pod dusíkovou atmosférou. Vodná vrstva se oddělí, a organická vrstva se. neutralizuje 2N-kyselinou chlorovodíkovou. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se suspenduje v EtOH (200 ml), přidá se IN HCl-EtOH (7,2 ml), a vaří se pod zpětným chladičem podobu í h·. EtOH se odpaří za sníženého tlaku a směs se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje _t se’ AcOEt (200 ml)';, AcOEt vrstva - se promyje vodou a suší se * bežvodým.-j. síraném sodným. AcOEt se odpaří za sníženého tlaku , a odparek se přečistí chromatograficky na koloně s náplní « siíikagělu (eluční činidlo: CHCl₃/MeOH=l/0 - 20/1). Získá se

3,0’g N-(5-ethóxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2diměthylpropanamidu.

blR(Nujol) ciii“ 1732, 1654.

¹H-NMR1 (CDCl j)' 6:

1,34	(9H,	s,	-C(CH₃)₃,	2,14, 2,18 (6H, sx2,	-CH₃x2),
2,99	(2H,	t,	J =8,5 Hz,	C₃-H indolin),
3,56	(2H,	t,	J=8,5 Hz,	C₂-H indolin), 3,60	(2H, s, -CH₂C0₂-),

4,11 (2H, q, J=7,8 Hz, -CH₂CH₃),

4,20 (IH, br, >NH), 7,00 (IH, br, >NH).

5) N-(5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-di methylpropanamid (3,5 g) se rozpustí in DMF (15 ml), přidají se

1-jodoktan (5,0 g) a K^COj (2,9 g), směs se‘míchá pod dusíkovou atmosférou při 50 °C po dobu 2 h. Přidá se AcOEt 200 ml), a Směs a suší se nad bezvodým síranem sodným. AcOEt se protřepe vodou

se odpaří za	sníženého	tlaku. Odparek se
chromatograf icky	na	koloně	s	náplní silikagelu
CHC13/Me0H=l/0 -	50/1)	a získá	se	3.5 g shora uvedené
ny.
IR (Neat) cm^-^:	1732,	1654, 1600.

¹H-NMR (CDC1₃) δ:

0,70~Ί,10 (3H, br, -(CH₂)₇CH₃), přečistí (eluent: sloučeni-

1,10 ~l,40 (15H, m, -CH₂CH₃, -CH₂(CH₂1₆CH₃),

1,33 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,04, 2,13 (6H, sx2, -CH₃x2),

2,87 (2H, t, J=8,5Hz, C₂-H indolin), • · · ·.“ 9 · • ·' · Φ • · · Φ Φ • · « · ···» ·♦·♦ «φ

	»1	w
• ·’ — —·	* φ	Φ.·^Λ-	*
··*	t ·	• Φ
φ Φ	Φ·Φ	Φ	Φ'
Φ	φ	•	Φ
·« φ·	··	4·

3,12 (2Η, t, J=7,5 Hz,>NCH₂-),

3,39 (2H, t, J=8,5Hz, C₂-H indolin),

3,58 (2H, s, -CH₂CO₂-), 4,12 (2H, q, J=7,5Hz, -CH₂CH₃),

6,79 (1H, br, >NH).

Příklad 4 i N- (l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6-diniethylindolin-4-yl) -2,2-di« methylpropanamid ·« N-(l-oktyl-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylp.ropanamid (3,5 g) se rozpustí v EtOH (50 ml), přidá se roztok NaOH (1,6 g) ve vodě (20 ml), a míchá se při °C po dobu 1 h. EtOH se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve vodě (20 ml) a směs se protřepe AcOEt (20 ml). Vodná vrstva seúzneutřalizuje*2N-kyselinou”chlorovodíkovou*a*extrahuje se AcOEt (50 ml). AcOEt vrstva se protřepe nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. AcOEt se odpaří za sníženého tlaku a získá se 2,4 g shora uvedené sloučeniny.

IR (Nujol) cm^_l: 1432, 1651, 1600.

^H-NMR (CDC1₃) á:

0,70'1,10 (3H, br, -(CH₂)₇CH₃), l,10~l,70 (12H, m, -CH₂(CH₂1₆CH₃), 1,33 (9H, s, -(CH₃)₃),

2,01, 2,15 (6H, sx2, -CH₃x2), 2,70~3,20 (4H, m, C₃-H -indolin >NCH₂-), . 3,41 (2H, t, J=8,5 Hz, C₂-H indolin),

3,56 (2H, s, -CH₂CO₂H), 7,60 (1H, br, >NH),

7,90 (1H, br, -CO₂H).

. ·* . *· ····' «· ·· * * · · ·< ·· · · ♦ ♦, · • . ·. ♦'···' ♦’· · ·», • ··>· · ·. » «·· ·’ • · · ·^τ · · · ··»····· «« Φ··¹) ·· «φ

Příklad 5

Hydrochlorid Ν-(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethyl-propanamídu

N- (1 -okty1- 5-ethoxykarbonyImethyl-4,6-dimethylindolin-7-y1) -2,2-dimethylpropanamid (3,5 g) se rozpustí v EtOH (50 ml), přidá se roztok NaOH (1,6 g) ve vodě (20 ml) a míchá se při 60 °C po dobu 1 h. EtOH se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve vodě (20 ml) and získaná směs se protřepe AcOEt (20 ml). pH vodné vrstvy se upraví na hodnotu 1-2 kyselinou chlorovodíkovou a vodná vrstva se extrahuje AcOEt (50 ml). AcOEt vrstva se protřepe nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Odpařením AcOEt za sníženého tlaku se získá 2,0 g shora uvedené sloučeniny.

IR (Nujol) cm¹: 1722, 1654.

¹H-NMR (CDClj) δ:

0,70'1,10 (3H, br, -(CH₂)₇CH₃),

1,10'1,70 (12H, m, -CH₂(CH₂1₆CH₃)»

1,39 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,06, 2,26 (6H, sx2, -CH3x2), 2,90'3, 30 (4H, m, C₃-H indolin, >NCH₂-),

3,50'3,90 (2H, br-ΐ, indolin C₂H), 3,72 (2H, s, -CH₂CO₂H), 6,00'7,00 (IH, br, HC1), 9,05 (2H, br, >NH, -C0₂H).

Příklad 6

Síran N-(1-oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu

N-(l-oktyl-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (4,0 g) se rozpustí v EtOH (57 ml), přidá se roztok NaOH (1,8 g) ve vodě (23 ml) a míchá se při 60 °C po dobu 1 h. EtOH se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve vodě (30 ml) and získaná směs se protřepe AcOEt (30 ml). pH vodné vrstvy se nastaví na hodnotu 1-2 přidáním kyseliny sírové a vodná vrstva se extrahuje AcOEt (50 ml). AcOEt

	·· . *· »	to·»·
	• ·' · · · ·	•	· ♦ *
- 35 -	• * · · • *·'>»»	• ·	to · ··: • · · · to
	• · · to	•	toto «
			• to ··

vrstva se protřepe nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Odpařením AcOEt za sníženého tlaku se získá 2,5 g shora uvedené sloučeniny.

IR (Nujol) cm’¹: 1718, 1654, 1637.

¹H-NMR (CDC1₃) δ:

0,70'1,10 (3H, br, -(CH₂)₇CH₃),

1,10'1,70 (12H, m, -CH₂(CH₂1₆CH₃),

1,33 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,02, 2,16 (6H, sx2, -CH3x2),

2,80'3,30 (4H, m, C₃-H indolin, >NCH₂-),

3,30'3,70 (2H, br-ΐ, C₂-H indolin),

3,59 (2H, s, -CH₂CO₂H), 6,00'’7,00 (2H, br, H₂SO₄),

7,20 (1H, br, -CO₂H), 8,30 (1H, br, >NH).

Příklad 7

Dusičnan N-(1-oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethyl-propanamidu

N-(l-oktyl-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (3,0 g) se rozpustí v EtOH (42 ml), přidá se roztok NaOH (1,4 g) ve vodě (17 ml) a míchá se při 60 °C po dobu 1 h. EtOH se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve vodě (20 ml) a získaná směs se protřepe AcOEt (20 ml). pH vodné vrstvy se nastaví na hodnotu 1-2 přidáním kyseliny dusičné a vodná vrstva se extrahuje AcOEt (50 ml). AcOEt vrstva se protřepe nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Odpařením AcOEt za sníženého tlaku se získá 2,0 g shora uvedené sloučeniny.

IR (Nujol) cm^-1:1724, 1654 ¹H-NMR (CDC1₃) δ:

0.70'1,10 (3H, br, -(CH₂)₆CH₃),

1,10'1,70 (12H, m, -CH₂(CH₂l_fiCH₃),

1,33 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,02, 2,21 (6H, sx2, -CH₃x2),

2,80'3,30 (4H, m, C₃-H indolin, >CH₂~),

3,50' 3,80 (2H, br-ΐ, C₂-H indolin),

3,64 (2H, s, -CH₂CO₂H), 6,00'7,00 (1H, br, HNO₃),

·· toto	*4	• •••i	• to		.Á
•^uto · to	·· ·	•	·,· ··	•
• ·/ to	^l: ir ♦	·.··'	♦ to	• tol
to · tol ·	T to	·/	·' ···	to to
to* to	«1	·;	·	·>	•	λ!
ttotoi ····	to.·'	«·»!	• ♦;	• to

ι i

9,03 (2Η, br, >NH , -C0₂H).

Příklad 8

Sodná sůl N-(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethyl-propanamidu

N- (l-oktyl-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethyIpropanamidu (3,5 g) se rozpustí v EtOH (50 ml), přidá se NaOH (1,6 g) ve vodě (20 ml) a míchá se při 60 °C po dobu 1 h. EtOH se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve vodě (20 ml) and takto získaná směs směs se adsorbuje na DIA ION^ HP-21 (70 ml). Po protřepání vodou se směs promývá 50 % vodným methanolem. Příslušná frakce se zkoncentruje za sníženéhos tlaku a lyofíližací odparku se získá 1,0 g shora uvedené| sloučeniny.1

IR (Nujol) cm^-1: 1630, 1605.

¹H-NMR (CDC1₃) Ó:

0,70~l,10 (3H, br, -(CH₂)_?CH₃),

1,10-1,70 (12H, m, -CH₂(CH₂1₆CH₃), .4

1,38 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1,93, 2,08 (6H, sx2, -CH3x2),ý

2,70-3,20 (4H, m, C₃-H indolin, >NCH₂-),

3,30~3,40 (2H, br-t, indolin C₂-H),1

3,15 (2H, s, -CH₂CO₂Na), 8,54 (1H, br, >NH).| ._K'á

Příklad 9

N- [(l-oktyl-3-(2-hydroxyethyl)-4,6-dímethylindolin-7-yl)]-2,2-dimethylpropanamid

1) 46-dimethylindol (130 g) se rozpustí in Et₂O (130 ml), a při ČI °C se po kapkách přidá oxalylchlorid (23,0 g) . Takto získaná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 5 h a Et₂O se odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá EtOH (200 ml) směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 h. EtOH se odpaří za ·· ·· ·,. ♦ φ

φ. · · · * V»· · • · ιφ t« •I

Λ ·· ·· « «> φ · • · • · φ· · « φ φ · * • _E ·· • I ·' · · *1 • · · • · » ·· ··♦' sníženého tlaku a odparek se rozpustí v CHClj (200 ml), Po vytřepání vodou se směs suší nad bezvodým síranem sodným.

CHClj se odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se přidá do suspenze LiAlH^ (17,0 g) in Et₂0 (200 ml) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Reakční směs se nalije do směsi vody a ledu extrahuje se AcOEt (200 ml). AcOEt vrstva se protřepe vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. AcOEt se odpaří za sníženého tlaku a chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluent: CHC13/Me0H=50/l - 10/1) se získá 13,0 g 3-(2-hydroxyethyl)-4,6-dimethylindolinu.

IR (Nujol) cm^-1: 1456, 1377, ^H-NMR (CDC1₃) 6:

2,39, 2,63 (6H, sx2, -CH₃x2),

3,13 (2H, t, J=7,0 Hz, -CH₂CH₂0H),

3,86 (2H, t, J=7,0 Hz, -CH₂CH₂OH), 6,69 (1H, s, C₅-H indol),

6,91 (2H, m, C₂-H indol, C_?-H), 6,92 (1H, br, -OH),

7,90 (1H, br, >NH).

2) 3-(2-hydroxyethyl)-4,6-dimethylíndolin (13,0 g) se rozpustí v AcOH (100 ml) a postupně se za chlazení ledem přidá NaBH₃CN (8,7 g). Po jednohodinovém míchání při téže teplotě se reakční směs vlije do směsi vody a ledu a zneutralizuje se vodným NaOH. takto získaná směs se extrahuje CHC1₃ (200 ml). Chloroformová vrstva se protřepe vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v benzenu (100 ml), přidají se Ac₂0 (15 g) and Et₃N (8,3 g) a míchá se za teploty místnosti po dobu 1 h. Přidá se AcOEt (200 ml) a směs se postupně protřepe nasyceným vodným roztokem hydrogenuličitanu sodného, 5 % vodným roztokem kyseliny citrónové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a suší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a chromatografickým přečištěním odparku s náplní silikagelu (eluent: CHC13/MeOH=50/l - 10/1) se získá 13,0 g l-acetyl-3-(2-acetoxyethyl)-4,6-dimethylindolinu.

IR (Nujol) cm^-1: 1652, 1460.

^H-NMR (CDC1₃) 5:

I

	• to ·· toto toto to · toto	to· · to	• to • to	·· • ·
38 -	• · to « to · ···	♦ ·♦ to · • · to*«	• to • ·
	·· ··	•	to	• ·
	·> ··♦· *·	···' ··	• to

1,60'	'2,20	(2H, m, -CH₂CH₂O-), 2,04 (3H,	s, -ococh₃),
2,24	(3H,	s,	>NCOCH₃), 2,24, 2,30 (6H,	sx2, -CH₃x2),
3,34	(1H,	m,	C₃-H indolin), 3,94 (2H, m	, C₂-H indolin),
4,12	(2H,	t,	J=7,1 Hz, -CH₂CH₂O-), 6,67	(1H, s, Cg-H indolin),
7,90	(1H,	s,	C-y-H indolin) .

3) l-acetyl-3-(2-acetoxyethyl)-4,6-dimethylíndolin (2,0 g) se rozpustí v AcOH (40 ml), přidá se Br2 (1,9 g) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 min. Reakční směs se vlije do směsi ledu a vody a vysrážená látka se oddělí filtrací. Tato vysrážená látka se rozpustí v CHC13₃ a směs se protřepe vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. CHClj se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluent; CHCl₃/MeOH=50/l -mlO/1) se získá 2,7 g krystalů surového l-acetyl-3-(2-acetoxyethyl)-5-brom-4,6-dímethylindolinu. Tyto surové krystaly se postupně za chlazení ledem přidají do směsi kyseliny dusičné (0,47 ml), AcOH ' (10 ml) and koncentrované kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a takto získaná směs se míchá při téže teplotě po dobu 4 h. Tato reakční směs se vlije do směsi vody a ledu a vysrážená látka se oddělí filtrací. Tato vysrážená látka se rozpustí v CHCI3. Po $ protřepání vodou se roztok suší nad bezvodým síranem sodným a CHClj . se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluent: CHC13/MeOH=50/l - 10/1) se získá 1,4 g l-acetyl-3-(2-acetoxyethyl)-5-brom-4,6-dimethyl-7-nitroindolinu.

¹H-NMR (DMSO-dg) δ:

1,60~2,20 (2H, m, -CH₂CH₂0-), 1,99 (3H, s, -OCOCHs),

2,21 (3H, s, >NCOCH3), 2,38 (6H, s, -CH₃x2),

3,40 (1H, m, C₃-H indolin), 4,11 (2H, t, J=7,0 Hz, -CH₂CH₂0-),

4,14 (2H, d, J=8,5 Hz, C₂-H indolin).

4) l-acetyl-3-(2-acetoxyethyl)-5-brom-4,6-dimethyl-7-nitroindolin (1,4 g) se rozpustí v benzenu (20 ml) přidá se 5 % Pd-C (500 mg) a provede se katalytická hydrogenace při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Pd-C se odfiltruje a benzen se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v CHC13 jí

Jφφ ►' φ ·

Φ

t.

φφ φφ ·Φ φ φ Φφφ» « ' φ φ

··· φ Φ φφφφ φφφφ ** φφ φ φ

♦. φ · · • ·'· » φ φ φ' · φ φ φ φφ φφ (50 ml) and směs se postupně protřepe nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného, a suší se nad bezvodým síranem sodným. K této směsi se přidají pivaloylchlorid (440 mg) and Et₃N (448 mg) směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 min. Směs se postupně protřepe 5 % vodným roztokem kyseliny citrónové a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. CHClj se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluent: CHC13/MeOH=50/l -mlO/1) se získá 1,0 g N-[l-acetyl-3-(2-acetoxyethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamidu.

IR (Nujol) cm”l: 1730, 16 t9.

¹H-NMR (CDC1₃) 6:

1,27	(9Η,	S,	-C(CH₃)₃), 1,60’2,20 (2Η,	m, -CH₂CH₂0-),
2,06	(3Η,	S,	-ococh₃),	2,17, 2,22 (6H, s	, -CH₃x2),
2,30	(3Η,	S,	>ncoch₃),	3,10 (IH, m, C₃-H	indolin),
4,03	(2Η,	d,	J=8,5 Hz,	C₂“H indolin),
4,14	(1Η,	ί,	J=7,0 Hz,	-CH₂CH₂O-), 6,88	(IH, s, C^-H indolin),
9,00	(1Η,	br,	>NH) ,

5) N-[l-acetyl-3-(2-acetoxyethyl)-,6-dimethylindol i,n-7- yil-

-2,2-dimethylpropanamid (4,0 g) se rozpustí v EtOH (40 ml),a přidá se roztok NaOH (2,2 g) ve vodě (10 ml) a míchá se při 60 °C po dobu 10 h. EtOH se odpaří za sníženého tlaku a přidá se CHCl^ (100 ml). Po protřepání vodou se takto získaná směs suší nad bezvodým síranem sodným a CHCl^ se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní . silikagelu (eluent: CHC13/MeOH=50/l - 10/1) se získá 1,6 g

- N-[3-(2-hydroxyethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpro. panamidu.

* ¹H-NMR (CDC1₃) δ:

1,34 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1,60’2,20 (2H, m, -CH₂CH₂0H),

2,17, 2,19 (6H, sx2, -CH₃x2),

3,20’3,80 (7H, m, C₂-H indolin), Cg-H, >NH, -CH₂CH₂OH),

6,45 (IH, s, Č₅-H), 7,20 (IH, br, -CONH-).

«4 44 ··	«44 4	··	• 4
	• 44· · ·	4	•	4'	' 4
	• · 4 4	• 44	•	4	4 4
40 -	4 4 4 4 4 4 4 4 4	4 4 4	4*4 4	4 · • 4
	*444 4 4 4 · 4«	• 44	4*	4 4

6) Ν- [3-(2-hydroxyethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]-2,2-dimethy1propanamid (1,6 g) se rozpustí in DMF (15 ml), přidají se 1-jodoktan (3,9 g) and K₂CO₃ (2,3 g) a tato směs se míchá pří 70 °C po dobu 10 h. Přidá se AcOEt (200 ml), směs se protřepe vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. AcOEt se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluent: benzen/AcOEt=5/1 - 1/2) se získá 300 mg shora uvedené sloučeniny.

IR (Nujol) cm^-7: 1645, 1600.

¹H-NMR (CDC1₃) 5:

0,70’1,00 (3H, brt, -(CH₂)₆CH₃), 1,33 (9H, s, -C(CH₃)₃),

1,00’ 2,00 (14H, m, -(CH₂1₆CH₃, -CH₂CH₂OH),

2,07, 2,16 (6H, sx2, -CH₃x2),

2,60’3,60 (8H, m, C₂-H, C₃-H, >NCH₂, -CH₂0H),

6,44 (1H, s, C₅-H), 6,78 (1H, br, -C0NH-).

Přiklad 10

N-[(1-oktyl-3-(2-methoxykarbonylethyl)-4,6-dimethylindolin-4-yl)]-2,2-dimethylpropanamid

1) l-acetyl-3-(2-acetoxyethyl)-4,6-dimethylindolin (2,0 g) se rozpustí ve směsi CHCl₃/MeOH=l/l (25 ml), přidá se roztok NaOH (1,5 g) ve vodě (5 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 1 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se CHC1₃(100 ml), směs se protřepe vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku a chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluent: CHCl₃/MeOH=50/l - 10/1) se získá 1,2 g l-acetyl-3-(2-hydroxyethyl)-4,6-dímethylindolinu.

^H-NMR (CDC1₃) δ:

1,60’2,00 (3H, m, -CH₂CH₂OH1,

2,26, 2,30, 2,39 (9H, sx3, -CH₃x2, >NCOCH₃),

3,50 (1H, m, C₃-H indolin), 3,77 (2H, t, J=7,0 Hz, -CH₂CH₂OH),

3,97 (2H, m, C₂-H indolin), 6,67 (1H, s, C^-H indolin),

7,89 (1H, s, C₇-H indolin).

-’S *9·» • ♦ 9· •9

9· W *9 ······>· • 9 ««4· • 9 • 99* *99 »*9 «9*9* ** ·· * 9 9* • 99* • ·»· 99 «99 ··9*

2) l-acetyl-3-(2-hydroxyethyl)-4,6-dimethylindolin (7,0 g) a CBr4 (9,9 g) se rozpustí in CH^CN (70 ml), přidá se Ph₃P (9,4 g) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 30 min. CHjCN se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se AcOEt (100 ml), směs se protřepe vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. AcOEt se odpaří za sníženého tlaku a chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluent: benzen/AcOEt-50/1 - 10/1) se získá 5,4 g l-acetyl-3-(2-bromethyl)-4,6-dimethylindolinu.

IR (Nujol) cm^-1: 1650, 1460.

¹H-NMR (CDC1₃) 6;

1,80’2,20 (2H, m, -CH₂CH₂Br),

2,23, 2,26, 2,30 (9H, sx3, -CH₃x2, >NC0CH₃),

3,42 (2H, t, J=7,0 Hz, -CH₂CH₂Br), 3,20’3,60 (IH, m, C₃-H indolin), 4,00 (2H, m, C₂-H indolin), 6,68 (IH, s, C^-H indolin), 7,89 (IH, s, Cy-H indolin).

3) l-acetyl-3-(2-bromethyl)-4,6-dimethylindolin (3,7 g) a 18-crown-6 (480 mg) se suspendují v a tato suspenze se vaří pod zpětným chladičem (5,4 g), NaCN

CH₃CN (50 ml), po dobu 15 h.

CH₃CN se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se CHC1₃ (100 ml) a takto vzniklá směs se protřepe vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografickým přečištěním odparku na chromatografické koloně s náplní silikagelu (eluent: CHCl₃/MeOH=50/l - 10/1) se získá

4,5 g l-acetyl-3-(2-kyanoethyl)-4,6-dimethylindolinu.

IR (Nujol) cm^-1: 2364, 1647.

¹H-NMR (CDC1₃) S: .

1,70’2,20 (2H, m, -CH₂CH₂CN),

2,26, 2,31 (9H, sx3, -CH₃x2, >NC0CH₃),

2,20’2,40 (2H, m, -CH₂CH₂CN), 3,44 (IH, m, Cj-H indolin), 3,70’4,20 (2H, m, Cy-H indolin), 6,69 (IH, s, C^-H indolin),

7,90 (IH, s, Cy-H indolin).

4) l-acetyl-3-(2-kyanoethyl)-4,6-dimethylindolin (4,5 g) se rozpustí v EtOH (150 ml), přidá se roztok KOH (10,4 g) ve vodě ·· ·»<# • « • ··· • · · · • · * · • ♦ • ••4 ···· • Φ ·· •· t · •· Η ··· · Φ • · ♦ ··9« (50 ml) a vaří se po dobu 15 h pod zpětným chladičem. EtOH se odpaří za sníženého tlaku, vodná vrstva se okyselí na slabě kyselou reakce 6N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se CHC1₃(100 ml). Chloroformová vrstva se protřepe vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v CHC1₃ (20 ml), přidá se Ac₂0 (1,9 g)a míchá se při teplotě místnosti po dobu 1 h. Přidá se CHCI3 (100 ml) a směs se protřepe vodou a suší nad bezvodým síranem sodným. CHCl^se odpaří za sníženého tlaku. Chromátografickým 4 přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluent:

, CHC13/MeOH=50/l - 10/1) se získá 3,4 g l-acetyl-3-(2-karboxyj ethyl)-4,6-dimethylindolínu.

¹H-NMR (CDClj) δ:

1,60’2,20 (2H, m, -CH₂CH₂C0₂H),

2,26, 2,29 (9H, sx3, -CH₃x2, >NCOCH₃),

2,20’2,40 (2H, m, -CH₂CH₂C0₂H), 3,37 (1H, m, indolin Cj-H), 3,'80’4,10 (2H, m, C₂-H indolin), 6,68 (ΪΗ, s, C^-H indolin), 7,50 (1H, br, -C0₂H), 7,88 (1H, š, C_?-H indolin).

5) l-acetyl-3-(2-karboxyethyl)-4,6-dimethylindolin (3,4 g) se rozpustí v EtOH (50 ml), přidá se IN HCl-EtOH (3,9 ml) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 30 min. EtOH se odpaří za sníženého tlaku a přidá se AcOEt (100 ml). Po protřepání vodou še tato reakční směs suší nad bezvodým síranem sodným. AcOEt se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluent: CHCl₃/MeOH=50/l - 10/1) se získá 3,3 g l-acetyl-3-(2_rethoxykarbonylethyl)-4,6-dimethylindolinu.

¹H-NMR (CDC1₃) 5:

1,24 (3H, t, J= 7,1 Hz, -CH₂CH₃,

1,60’2,20 (2H, m, -CH₂CH₂C0₂-),

2,22, 2,27, 2,30 (9H, sx3, -CH₃x2, >NCOCH₃),

2,00’2,20 (2H, m, -CH₂CH₂C0₂-),

3,10’3,30 (1H, m, C₃~H indolin), 3,90 (2H, m, indolin C₂~H),

4,10 (2H, q, J= 7,1 Hz, -CH₂CH₃), 6,76 (1H, s, C₅-H indolin),

7,90 (1H, s, Cy-H indolin).

* c · c	# C ^J C	<·<? ·»α
c o c c	c C '^J	<- c c c
c r .>	ť c^_i c	t. <;
c c c	f fl ¹ C	• _c f* c Γ c
c c	t r c	t c c
t * řič, * 1» C	i« ř’! - κ »e	<.» < *

6) l-acetyl-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-4,6-dimethylindolin (3,3 g) se rozpustí v AcOH (30 ,ml), přidá se Br₂ r

t-.l

rozpustí v AcOH (30 ,ml), přidá se Br₉ (0,93 ml) dobu 30 min. Reakční směs se , nalije na^směs ledu vysrážená krystalická látka se oddělí filtrací.j . Tato

s. - ·»· β w » · . s·<

látka směs sníženého .tlaku a i ’ ( · '*'·<. -A* T.d· na koloně ,,] ' ^fli ' se , * _JH ¹ * a míchá še po *

a vody a krystalická vodou, odpaří odparku

CHClj/MeOH-50/1 - 10/1) _t

-(2-ethoxykarbonylethyl)-4,6-dimethylindolinu.

IR (Nujol) cm^¹: .1729, 1641.

ÍH-NMR (CDC1,) 5:.

’ . · 3.· Λχ» t, 1=7,1 Hz, -CH₇CH_q), (2H, m,,_v-CH₂CH₂CO₂-)., *.

(2H, m, -CH₂CH₂CO₂-),_; 2,21(3H,,s,. >NCOCH₃), .

3,10’3,60 (1H, m,,indolin.C^-H), se za ,r

1,24 (3H, . p. í . .

1,60’2,20 * t · ¹ *.

2,00’2,20

2,36

3,90

8,08 , v „CHCI3 (100 ml)..Po promytí se se„ rozpustí vysuší nad bezvodým síranem sodným. CHCI·, i »;·· ·>.·►» -* j□ chrómatografickým, _přečištěním plněné získá

_s ^.sílikagelem(eluent:

3,0 g ) l-acetyl-5-brom-3w 4 (· Vj

Ar ·» til •i^ř- »

Jí' . 4 t*. ' T , 2,39 (6H, sx2, -CH-,x2) , 3,10’3,Ď0 (1H, m,, (2H, m, Cj-H indolin) , 4,10 (2H, q, J=7,l Hz, -CH₂CH₃), (1H, s, Cy-H indolin).

~4.

7) Ke směsi AcOH (10 ml), koncentrované kyseliny sírové (10 ml) and kyseliny dusičné (0,55 ml) se při 0 °C po částech přidá 1 - ace ty 15 - brom - 3 - ( 2 - ethoxykar bony let hyl) -4,6- dimethy lindolin (3,0 gX a. takto, získaná směs se. při této, teplotě míchá po dobu 5 h. Reakční ,směs se vlije na směs vody a ledu a extrahuje CHC1₃ (100 ml). Po protřepání vodou se_; směs,suší nad bezvodým síranem sodným. CHCl-j se odpaří za sníženého tlaku a odparek se přečistí chromatograficky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: CHC13/MeOH=50/l - 10/1) za vzniku 2,7 g l-acetyl-5-brom-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-4,6-dimethyl-7-nitroindolinu. ¹H-NMR (CDC1₃) δ:

1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz, -(CH₂CH₃),

1,60’ 2,20 (2H, m, -CH₂CH₂C0₂-),

2,00’2,20 (2H, m, -CH₂CH₂C0₂-), 2,23 (3H, s, >NCOCH₃),

2,44, 2,47 (6H, sx2, -CH₃x2),J,10’3,60 (1H, m, C₃-H indolin), 4,00 (2H, m, C₂-H indolin)., ₍4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz, -CH₂CH₃) .

? íM.. r í ·* ta * * · • · · * · · · · • · * ·· »· * · · * ♦ · • · · · ··· « · · · · ♦ ♦ · · ·♦·· ·· ·♦· i

(8) nitro-indolin (2,7 g) se rozpustí 5% Pd-C teplotě a benzen (100 ml) roztokem hydrogenuhličitanu sodného sodného a suší sníženého tlaku.

pivaloyl chlorid (790 mg) a l-acetyl-5-brom-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-4,6-dimethyl-7in benzenu (100 ml), přidá se (500 mg) a provede se katalytická hydrogenace při místnosti za atmosférického tlaku. Pd-C se odfiltruje se odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá CHC1₃a získaná směs se protřepe postupně nasycený vodným a nasyceným roztok chloridu se bezvodým síranem sodným. CHCl₃se odpaří za Odparek se rozpustí in CHC13 (20 ml), přidají se pivaloyl chlorid (790 mg) a Et₃N (80 mg), a míchá se za teploty místnosti po dobu 30 min. Přidá se CHC1₃ (100 ml) a směs se protřepe postupně 5% vodným roztokem citrónové kyseliny a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za chromatografíčky na koloně CHCl₃/MeOH=50/l - 10/1)

-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu.

^H-NMR (CDC1₃) δ:

1,25 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1,26 (3H, t, J= 7,1 Hz, -CH₂CH₃), l,60~2,20 (2H, m, -CH₂C H₂C0₂-), 2,00~2,20 (2H, m, -CH₂CH₂CO₂-), 2,17, 2,20, 2,27 (9H, sx3, -CH₃x2, >NCOCH₃ ), 3,00~3.20 4,10 9,00 sníženého tlaku. Odparek se přečistí s náplní silikagelu (eluční činidlo: a získá se 2,6 g N-[l-acetyl(2H, (1H, (1 H, m, C₃-H indolin), 3,90 (2H, m, C₂-H indolin), q, J=7,l Hz, -CH₂CH₃), 6,88 (1H, s, C₅-H indolin), br, -CONH-).

N-[l-acetyl-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamid (2,6 g) (40 ml), přidá se roztok KOH (1,3 g) ve pod zpětným chladičem po dobu 20 h.

tlaku, pH směsi se upraví na chlorovodíkové a tato

Formaldehydová vrstva se síranem sodným. CHClj se se

9) se rozpustí vodě (10 ml),

EtOH se se in EtOH a vaří odpaří se sníženého kyseliny (100 ml).

bezvodým a získá

-7-yl]-2,2-dimethyl- propanamidu.

směs protřepe odpaří za za hodnotu 5 přidáním 2N se extrahuje CHC1₃vodou a suší se sníženého tlaku

1,5 g N- [3-(2-karboxyethyl)-4,6-dimethylindolin«* ·♦ ······ • · · « « · · a e ·····♦♦

- - ···*··

• * ·« · · * · ^H-NMR (CDC1₃) 5:

1.33 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1,60'2,20 (2H, m, -CH₂CH₂C0₂H),

2.14, 2,26 (6H, sx3, -CH₃x2), 2,20'2.40 (2H, m, -CH₂CH₂CO₂H),

3,10'3,80 (3H, m, C₂~H indolin, C₃-H indolin),

6,44 (1H, s, C^-H indolin),

6,74 (2H, br, -CO₂H, >NH) .

10) N-[3-(2-karboxyethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamid (1,5 g) se rozpustí v AcOEt (10 ml) a přidá se roztok CH₂N₂ v éteru. Přidá se AcOEt (100 ml) a po promytí , vodou se směs suší bezvodým síranem sodným. AcOEt se odpaří za > sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatograficky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: CHC13/MeOH=50/l - 10/1) a získá se 1,0 g N-[3-(2-methoxykarbonylethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]- 2,2-dimethylpropanamidu.

^H-NMR (CDC1₃) 5:

1.34 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1,60'2,20 (2H, m, -CH₂CH₂CO₂-),

2.15, 2,23 (6H, sx2, -CH₃x2),

2,20'2,40 (2H, m, -CH₂CH₂CO₂CH₃),

3,10'3,80 (3H, m, C₂-H indolin, C₃-H), 3,64 (2H, s, -CO₂CH₃),

6,40 (1H, s, C₅-H indolin), 7,05 (1H, br, >NH). ¹¹

11) N-[3-(2-methoxykarbonylethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]-2,2dimethylpropanamid (1,0 g) se rozpustí v DMF (10 ml), přidají se J

1-jodoktan (1,44 g) a K₂CO₃ (830 g) a míchá se při 40 °C po dobu 10 h. Přidá se AcOEt (100 ml), a po vytřepání vodou se směs suší bezvodým síranem sodným. AcOEt se odpaří za sníženého . tlaku. Odparek se přečistí chromatograficky na koloně s náplní * silikagelu (eluční činidlo: benzen/AcOEt=20/l - 5/1) a získá se . 1,1 g syntetizované sloučeniny.

- IR (Nujol) cm’¹: 1730, 1620.

¹H-NMR (CDC1₃) δ:

0,70'1,00 (3H, br-t, -(CH₂)₆CH₃), 1,32 (9H, s, -C(CH₃)₃),

1,00'1,60 (12H, m, -(CH₂)₆CH₃), 1,60'2,20 (2H, m, -CH₂CH₂CO₂-), 2,05, 2,18 (6H, sx2, -CH₃x2), 2,20'2,40 (2H, m, -CH₂CH₂CO₂CH₃), 3,10'3,80 (5H, m, C₂-H indolin, C₃-H, >NCH₂-),

3,64 (3H, s, -CO₂CH₃), 6,38 (1H, s, C₅-H indolin), • · ♦·· · » · • · ·« • · · « « · * • r

i

6,70 (1H, br

CONH-)

Příklad 11

N-[(l-oktyl-3-(2-karboxyethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl)] - 2,2-dimethyl-propanamid

N-[(l-oktyl-3-(2-methoxykarbonylethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl)]-2,2-dimethylpropanamid (1,1 g) se rozpustí in EtOH (10 ml), přidá se roztok NaÓH (494 mg) ve vodě (3 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 30 min. EtOH se odpaří za sníženého tlaku a přidá se CHC1₃ (50 ml). Po vytřepání 5% vodnou kyselinou citrónovou a nasyceným roztokem chloridu sodného se směs suší bezvodým síranem sodným. CHC13 se se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografíčky na koloně s náplní 'silikagelu (eluční činidlo: CHC13/MeOH=50/l - 10/1) a získá se 800 mg syntetizované sloučeniny.

IR (Nujol) cm'¹: 1700, 1680.

¹H-NMR (CDC1₃) δ:

0,70-1,00 (3H, br-t, -(CH₂)_?CH₃), 1,38 (9H, s, -C(CH₃)₃),

1,00'1,60 (12H, m, -(CH₂1₆CH₃), l,60~2,20 (2H, m, -CH₂CH₂CO₂H), 2,07, 2,16 (6H, sx2, -CH₃x2), 2,20'2,40 (2H, m, -CH₂CH₂C0₂H), 3,10'3,80 (5H, m, C₂-H indolin, C₃-H), 3,27 (2H, br-t, >NCH₂~), 6,45 (1H, s, C₅-H indolin), 7,20 (1H, br, -CONH-),

7,60 (1H, br, -C0₂H).

Příklad 12

N-(l-oktylr5-karboxymethyl-4,6-dimethylíndol-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid

1) N-(5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (1,0 g) se rozpustí ve xylenu (75 ml), přidá se 10 % Pd-C (250 mg)a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Pd-C se odfiltruje a xylen se odpaří za sníženého tlaku. Odparek

• * ··

- 47 se přečistí chromatograficky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: benzen-CHCl^) a získá se 0,9 g

N-(5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-p-dimethylindol-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu.

IR (Nujol) cm^-1: 1732, 1629.

¹H-NMR (CDC1₃) 3:

1,23 (3H, t, J=7,0 Hz, -CH₂CH₃), 1,40 (9H, s, -C(CH₃)₃),

2,32 (3H, s, -CH₃), 2,52 (3H, s, -CH₃), 3,80 (2H, m, -CH₂CO₂-),

4,13 (2H, q, J=7,0 Hz, -CH₂CH₃),

6,50 (IH, t, J=2,0 Hz, indol C₃-H),

7,11 (IH, t, J=2,0 Hz, indol C₂-H), 7,35 (IH, br, -C0NH-),

8,88 (IH, br, >NH).

2) N- (5-ěthoxykarbonylniethyl-4,6-dimethylindol-7-yl)-2,2dimethylpropanamid (1,45 g) sě rozpustí in DMF (10 ml), pod dusíkovou atmosférou se přidá NaH (P=60 % 132 mg) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 1 h. Potom se přidá 1-jodoktan (1,06 g) a takto získaná směs se míchá při téže teplotě po dobu 2 h. Reakční směs se nalije do směsi vody a ledu. Potom se reakční směs extrahuje AcOEt (100 ml), promyje vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. AcOEt se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatograficky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo:m benzen/AcOEt=l/0 - 1/1) a získá se 1,02 g N-(1-oktyl-5-ethoxykarboňylmethyl-4,6-dimethylindol-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu.

IR (Nujol) cm^-1: 1735, 1651.

^H-NMR (CDC1₃) δ:

0,70'1,10 (3H, br-t, -(CH₂)_?CH₃),

1,10'1,70 (15H, m, -CH₂CH₃, -(CH₂1₆CH₃),

1,38 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,21 (3H, s, -CH₃),

2,47 (3H, s, -CH₃), 3,79 (2H, m, -CH₂C0₂-),

3,90'4,30 (4H, m, -CH₂CH₃) >NCH₂-),

6,42 (IH, t, J=3,5 Hz, C₃-H indol),

6,91 (IH, t, J=3,5 Hz, C₂-H indol), 7,12 (IH, br, -CONH-).

3) N-(l-oktyl-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindol-7-yl)-2,2dimethylpropanamid (3,5 g) se rozpustí in EtOH (50 ml), přidá se

I48 id roztok NaOH (1,6 g) ve vodě (20 ml) a míchá se při 60 °C po dobu 1 h. EtOH se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí ve vodě (20 ml) a vytřepe AcOEt (10 ml). Vodná vrstva se zneutralizuje 2N HC1 a extrahuje AcOEt (50 ml). AcOEt vrstva se vytřepe nasyceným roztok chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným. AcOEt se odpaří za sníženého tlaku a získá se 2,0 g syntetizované sloučeniny.

IR (Nujol) cm'¹: 1705, 1647.

¹H-NMR (CDC1₃) δ:

0,70'1,10 (3H, br, -(C H₂)₇CH₃), l,10~l,70 (12H, m, -CH₂(CH₂)_₆CH₃) , 1,33 (9H, s, -C(CH₃)₃),

2,10 (3H, s, -CH₃), 2,39 (3H, s, -CH₃),

3,65 (1H, br, -CO₂H), 4,07 (2H, br-t, >NCH₂~),

4,15 (2H, s, -CH₂C0₂-), 6,38 (1H, t, J=3,5 Hz, C₃-H indol),

6,89^ (1H~ t~~J=3,15^_HŽ7^-Č^'-H Indol)? ’“(ÍH? br Γ”-ČOŇH-^_)T

Příklady 13-119 1

Způsobem popsaným v předchozích příkladech 1 až 12 se připraví sloučeniny uvedené v tabulkách 1 až 9

Í-.

- 49 Tabulka 1

R⁴ = -NHCOR⁷

příklad č.	R¹	R²	R³	R⁷	R⁶
13	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₄CH₃
14	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃
15	-ch₃ „	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₂CH(CH₃j2
16	-^CH3	-ch₂čo₂h	-ch₃	-c(ch₃)₃	-CH₂CH=C(CH₃)₂
16	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₂och₂ch₃
17	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₅ch₃
19	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃
20	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-ch₂-^J
21	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₃CH(CH₃)₂
22	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-CH₂CH(CH₂CH₃)₂
23	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	~C(CH₃)₃	-(CH₂)₂OCH(CH₂) ₂ch_;
24	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₆ch₃
25	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-c(ch₃)₃	-ch₂^Š)
26	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-^c(CH₃)₃	-(CH₂)₄CH(CH₃)₂

Tabulka 2

R¹

• 0	• ·	• ·	« to to·	• to	• ·
• ·	• to	♦ to-	•	« «	• ·
•		to ·	to · ·	to ·	·«
•	•	to ·	•	• ···	• to
•	•	to ·	*	•	• ·
♦ ·	• to · «	to ·	« toto	« «	··

X

R⁴ = -NHCOR⁷

příklad v c.	R¹	R²	R³	R⁷	R⁶
27	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₂CH(CH₂CH₃)₂
28	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₂O(CH₂)₃CH₃
29	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	.-(CHdr®
30	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-c(ch₃)₃	-(CH₂)₅CH(CH₃)₂
31	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₃CH(CH₂CH₃)₂
32	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-c(ch₃)₃	-(CH₂)₂0(ch₂)₄ch₃
33	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-c(ch₃)₃	-(CH₂)₈CH₃
34	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₆CH(CH₃)₂
35	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₄CH(CH₂CH₃)₂
36	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₉CH₃
37	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-c(ch₃)₃	-(CH₂)₇CH(CH₃)₂
38	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)_1oCH₃
39	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₈CH(CH₃)2
40	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₁₁čh₃
41	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-^c(CH₃)₃	-(CH₂)₉CH(CH₃)₂

- 51 Tabulka 3

• 4	4 4		• v	4444	4 4	44
• 4	• 4	•	♦	♦	• *	4
4	4	•	•	♦ 44	• 4	• 4
•	•	• «	•	•	« 44 4	•
4	4	•	•	•	•	4
4«··	• 44 ·		• 4	444	* 4	4 4

R⁴ = -NHCOR⁷

příklad č.	R¹	R²	R³	R⁷	R⁶
42	-ch₃	-ch₂co₂h	co δ 1	-C(CH₃)₂C₄H₉	-(CH₂)₅CH₃
43	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₂C₄H₉	-(ch₂)₆ch₃
44	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₂C₄H₉	-(CH₂)₇ch₃
45	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₂C₆H₁₃	-(CH₂)_sCH₃
46	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₂C₆H₁₃	-(CH₂)₆CH₃
47	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₂C₆H₁₃	-(CH₂)₇CH₃
48	-ch₃	-ch₂co₂h	-^CH3	-C(CH₃)₂C₈H₁₇	-(CH₂)₅CH₃
49	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-c(ch₃)₂c₈h₁₇	-(CH₂)₆CH₃
50	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₂C₈H₁₇	-(ch₂)₇ch₃
51	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	~c(ch₃)₃	-(CH₂)₅CH₃
52	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-C(CH₃)₃	-ích₂)₆ch₃
53	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₇ch₃
54	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-C(CH₃)₃	~(CH₂)₈CH₃
55	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-c(ch₃)₃	-(CH₂)₉ch₃
55	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₉CH₃
56	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₅ch₃
57	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-C(CH₃)j	-(ch₂)₆ch₃
58	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₇ch₃
59	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₈ch₃
60	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₉ch₃
61	-ch₃	-ch₂oh	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₅CH₃
62	-ch₃	-ch₂oh	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₅ch₃

Tabulka 4

R⁴ = -NHCOR⁷

příklad č.	R¹	R²	R³	R⁷	R⁶
63	-ch₃	-ch₂oh	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₈CH₃
64	-ch₃	-ch₂oh	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₉CH₃
65	-ch₃	-ch₂n(ch₃)₂	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₅ch₃
66	-ch₃	-ch₂n(ch₃)₂	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₆CH₃
67	-ch₃	-CH₂N(CH₃)₂	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₈CH₃
68	-ch₃	-CH₂N(CH₃)₂	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₉CH₃
69	-H	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₅ch₃
70	-H	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₆CH₃
71	-H	-ch₂co₂h	-ch₃	~c(ch₃)₃	-(CH₂)₇CH₃
72	-H	-ch₂co₂h	-ch₃	-c(ch₃)₃	-(CH₂)_sCH₃
73	-H	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₉CH₃
74	-H	-ch₂oh	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₅CH₃
75	-H	-ch₂oh	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₆CH₃
76	-H	-ch₂oh	-ch₃	-C(C^h ₃)₃	-(CH₂)₇CH₃
77	-H	-ch₂oh	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₈CH₃
78	-H	-ch₂oh	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₉ch₃
79	-H	-CH₂N(CH₃)₂	-ch₃	-c(ch₃)₃	-(ch₂)₅ch₃
80	-H	-CH₂N(CH₃)₂	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₆CH₃
81	-H	-CH₂N(CH₃)₂	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₇ch₃
82	-H	-CH₂N(CH₃)₂	-ch₃	-c(ch₃)₃	-(CH₂)₈CH₃
83	-H	-CH₂N(CH₃)₂	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₉ch₃

* *

Tabulka 5

R⁴ = -NHCOR⁷

příklad č.	R¹	R²	R³	R⁷	R⁵	R⁶
84	-ch₃	-H	-ch₃	-c(ch₃)₃	-(ch₂)₂co₂h	-(CH₂)₅CH₃
85	-ch₃	-Η	-ch₃	-c(ch₃)₃	-(CH₂)₂co₂h	-(CH₂)₆CH₃
86	-ch₃	-H	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₂oh	-(CH₂)₅ch₃
87	-ch₃	-H	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₂0H	-(ch₂)₆ch₃
88	-ch₃	-H	-ch₃	-C(CH₃)₃	-ch₂n(ch₃)₂	-(ch₂)₅ch₃
89	-ch₃	-H	-ch₃	-C(CH₃)₃	-CH₂N(CH₃)₂	-(ch₂)₆ch₃
90	-ch₃	-H	-ch₃	-C(CH₃)₃	-CH₂N(CH₃)₂	-(ch₂)₇ch₃

Tabulka 6

ΦΦ · · ·Φ . φφφφ * » · · « Φΐ'Φ ’φ 4« -,. ί · ·’(<·· φ Φ ·Ι ' · ·’ * < · • Φ · * 7 · ··*· ·Φ·» ··' »·· φφ ·Φ Φ φφ φ • Φ,· «Φ

ΦΦΦ · Φ • ·Φ φ • Φ φφ

R¹

R⁴ = -NHCONHR⁷’

příklad w c.	R¹	R²	R³	R⁷’	R⁶
91	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-(CH₂)₃CH₃	-(CH₂)₇ch₃
92	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-(ch₂)₃ch₃	-(CH₂)₈CH₃
93	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-(CH₂)₃ch₃	-(CH₂)_gCH₃
94	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-(ch₂)₃ch₃	-(CH₂)₇ch₃
95	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-(CH₂)₃CH₃	-(ch₂)₈ch₃
96	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-(CH₂)₃ch₃	-(CH₂)₉CH₃
97	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-(ch₂)₃ch₃	-(CH₂)₇CH₃
98	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-(CH₂)₃CH₃	-(CH₂)₈CHj
99	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-(CH₂)₃ch₃	-(ch₂)₉ch₃

• 1 ···· ··«·

Tabulka 7

··	···♦	··	··
* ·	•	• · ·	•
• ·	··♦		··
* *.	♦	• ··· ·	•
• ·	•	• «	*
··	···	··	··

R⁴ = -NHCOR⁷

příklad v c.	R¹	R²	R³	R⁷	R⁶
100	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₈ch₃
101	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₉CH₃
102	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₇CH₃
103	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₈CH₃
104	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₉ch₃
105	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₇CH₃
106	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-c(^ch ₃)₃	-(CH₂)₈ch₃
107	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-c(ch₃)₃	-(ch₂)₉ch₃

í í í

i

Tabulka 8

• 4 44 444444 • 4 o · **' · • · 4Í 4 444 • · ·ι · « 4·· • 4 · ♦·

4*4 4 4·4 4 ··4 44

4444 • 4 <ι 4 •· ··

444 44

44

4«44

R⁴ = -NHCOR⁷

příklad č.	R¹	R²	R³	R⁷	R⁶	·('
108	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-(ch₂)₂och₃	-(ch₂)₇ch₃	j
109	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-(CH₂)₂SCH₃	-(ch₂)₇ch₃	1
110	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-0	-(CH₂)₇ch₃	1
111-	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-ch₂-0	~(CH₂)₇CH₃
112	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	Ό	-(CH₂)₇ch₃
113	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-ch₂-Q	-(CH₂)₇CH₃
114	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₂S(CH₂)₃CH₃
115	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃
116	-ch₃	-CH₂C0₂Et	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₇CH₃

I

- 57 Tabulka 9

• to	toto ♦*	··♦·	··	··
« to	• · · to	to.	• to	•	•
•	• · to	• toto	• ·	• to
•	• tol to to	•	« ···	•	•
	to · *	•	•	•	•
···	····	···	to·	··

R³ = -NHCOR⁷

příklad č.	R¹	R²	R⁴	R⁷	R⁶
117	-ch₂co₂h	-ch₃	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₅ch₃
118	-ch₂co₂h	-ch₃	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₈CH₃
118	-ch₂co₂h	-ch₃	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)io^cH₃

Hodnoty ^H-NMR shora uvedených sloučenin, získaných jako produkty příkladů 13-119 jsou uvedeny dále:

Příklad 13

0,7l,l (3H, br-t), 1,1~1,7 (6H, m), 1,33 (9H, s),

2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70~3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7,6~8,1 (2H, br).

Příklad 14

0,70 - 1,70 (8H, m), 1,1 - 1,7 (6H, m), 1,33 (9H, s),

2,01	(3H,	s) ,	2,15	(3H,	s), 2,70	- 3,10 (3H, m) ,
3,41	(2H,	t) .	3,56	(2H,	s), 7,6	- 8,1	(2H, br).
Příklad	15
0,87	(6H,	d),	1,1 -	1,8	(3H, m),	1,33	(9H, s), 2,01 (3H,
2,15	(3H,	s),	2,70	- 3,10 (4H, m	), 3,41 (2H, t),
3,56	(2H,	s),	7,6 -	8,1	(2H, br)	•
Příklad	16
1,65	(6H,	s) ,	1,33	(9H,	s), 2,01	(3H,	s), 2,15 (3H, s),

. γ·r»ti .oGhr· (? b! fiji

Oj. CAiCÍOC-i r>i <i-t cďi <· ,£·

C c

OC?· <·.(-r_M

Ο <* 6 G z» osrz ο a t*

Γ4· G

Oj G

Gf»GT'' GCifiG

'í > l	2,70 5,20	- 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t) , 3,56 (2H, s),
(1H,S br-t) , 7,6 - 8,1 ( 2H, * ?* .	br);
1 1 L	Příklad	17	=1 : * * 6 ) . !	r 3
j	1,59	(3H,	t), 1,33 (9H, s), 2,01	(3H, s)	, 2,15 (3H, s),
f	2,70	- 3,10 (4H, m), 3,3 - 3,6 (6H, m),	3,56 (2H, s),
i »	7 6	8,1	(2H, br). . i vJ ' ; , * i ί -·Η i	. i	ΐ i
j ř k j *	Příklad	18	_t l < ¹ (?' ί, ,’ϊ ’
Ϊ í 4· *i	0,7 -	1,1	(3H, br-t), 1,1 - 1,7 (8H, m),	1,33 (9H, s),
1 i *	2,01	(3H,	s), 2,15 (3H, s), 2,70	-3,10	(4H, m),
SI ^- í	C3,41	(2H,	t), 3,56 (2H, s) , 7,6 -	8,1 (2H, br).
í jk c.	Příklad	.19 .	- .· i «
ξ í	0,7 -	1,70 (1OH, m), 1,33 (9H, s)	, 2,01	(3H, s),
η	. 2,15	(3H,	s), 2,70 - 3,10 (3H, m)	. 3,41	(2H, t),
	3,56	(2H,	s) , 7,6 - 8,1 (2H, br).
	Příklad	20
	0,7 -	1,70 (9H, m), 1,33 (9H, s),	2,01 (3H, s), 2,15 (3H
,	2,70	- 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t)	, 3,56	(2H, s) ,
[	7,6 -	8,1	(2H, br).	Ί
ď 1	Příklad	21	¹ ! - .·	í	(
	0,87	(6H,	d), 1,1 - 1,8 (5H, m),	1,33 (9H, s), 2,01 (3H,
*	2,15	(3H,	s), 2,70 - 3,10 (4H, m)	, 3,41	(2H, t),
	3,56	(2H,	s), 7,6 - 8,1 (2H, br).		i
! t J	Příklad	22
»1	0,7 -	1,0	(6H, br-t), 1,0 - 1,7 (5H, m),	1,33 (9H, s),
	2,01	(3H,	s), 2,15 (3H, s), 2,70	-3,10	(4H, m) ,
	3,41	(2H,	t), 3,56 (2H, s), 7,6 -	8,1 (2H, br).
>	Příklad	23	' ¹ Λ 1
ί	1,59	(3H,	br-t), 1,0 - 1,7 (2H, m	), 1,33	(9H, s),
J	2,01	(3H,	s), 2,15 (3H, s), 2,70	- 3,10	(4H, m),
'i	^!3,3 -	3,6	(6H, m) , 3,56 (2H,9 s) ,	7,6 - 8	,1 (2H, br).

, s) ,

s) ,

- 59 Příklad 24

0,7 - 1,10 (3H, br-t), 1,1 - 1,7 (1OH, m), 1,33 (9H, s) ,

« *	00 ··	»»»»	··	00
• 0	• ♦ ·	•	•	* *	-0		0
·'	0 0	•	···			0
•	• ♦ ·	•	•	• ♦··	•		•
•	• ·		0	•	0		0
• · ·. ·	··· · «0		000	··		0 ·

2,01	(3H,	s), 2,15 (3H, s), 2,70 -	3,10 (4H, m),
3,41	(2H,	t), 3,56 (2H, s), 7,6 -	8,1 (2H, br).
Přiklad	25
0,7 -	1,70 (11H, m), 1,33 (9H, s),	2,01 (3H, s),
2,15	(3H,	s), 2,70 - 3,10 (4H, m),	3,41 (2H, t),
3,56	(2H,	s), 7,6 - 8,1 (2H, br).
Příklad	26
.0,87	(6H,	d), 1,1 - 1,8 (7H, m), 1	,33 (9H, s), 2,01	(3H,	s),
2,15	(3H,	s), 2,70 - 3,10 (4H, m),	3,41 (2H, t),
3,56	(2H,	s), 7,6 - 8,1 (2H, br).	____ _ _ _____________________		______
Příklad	27
1,59	(6H,	br-t), 1,1 - 1,7 (7H, m)	, 1,33 (9H, s),
2,01	(3H,	s), 2,15 (3H, s), 2,70 -	3,10 (4H, m),
3,41	(2H,	t), 3,56 (2H, s), 7,6 -	8,1 (2H, br).
Příklad	28
1,59	(3H,	br-t), 1,0 - 1,7 (4H, m)	, 1,33 (9H, s),
2,01	(3H,	s), 2,15 (3H, s), 2,70 -	3,10 (4H, m),
3,3 -	3,6	(6H, m), 3,56 (2H, s), 7	,6 - 8,1 (2H, br).
Příklad	29	/
0,7 -	•1,70 (13H, m), 1,33 (9H, s),	2,01 (3H, s),
2,15	(3H,	s), 2,70 - 3,10 (4H, m),	3,41 (2H, t),
3,56	(2H,	s), 7,6 - 8,1 (2H, br).
Příklad	30
0,87	(6H,	d), 1,1 - 1,8 (9H, m), 1	,33 (9H, s), 2,01	(3H,	s) ,
2,15	(3H,	s), 2,70 - 3,10 (4H, m),	3,41 (2H, t),
3,56	(2H,	s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 31

1,59 (6H, br-t), 1,0 - 1,7 (9H, m), 1,33 (9H, s), «V · · · • · 4t>

• *» 4 · ·

4 ·

44

4*· • 4 ♦4 ♦4 • 44 •A

MM 4 4 4 4 •V ·<··

4 * 4.44 •»4

4·.··

44

99 ♦ ··4·

2,01	(3H,	s), 2,15 (3H, s),	2,70 - 3,10 (4H, m),
3,41	(2H,	t), 3,56 (2H, s),	7,6 - 8,1 (2H, br).
Příklad	32
1,59	(3H,	br-t), 1,0 - 1,7 (	6H, m), 1,33 (9H, s),
2,01	(3H,	s), 2,15 (3H, s),	2,70 - 3,10 (4H, m),
3,3 -	- .3,6	(6H, m), 3,56 (2H,	s), 7,6 - 8,1 (2H, br).
Příklad	33
0,7 -	-1,10 (3H, br-t), 1,1 -	1,7 (14H, m), 1,33 (9H,	s) ,
2,01	(3H,	s), 2,15 (3H, s),	2,70 - 3,10 (4H, m),
3,41	(2H,	t), 3,56 (2H, s),	7,6 - 8,1 (2H, br).
Příklad	34
0,87	(6H,	d), 1,1 - 1,8 (11E	1, m) , 1,33 (9H, s) , 2,01	(3H,	s) ,
2,15	(3H,	s), 2,70 - 3,10 (4	H, m) , 3,41 (2H, t) ,
3,56	(2H,	s), 7,6 - 8,1 (2H,	br) .
Příklad	35
1,59	(6H,	br-t), 1,0 - 1,7 (	11H, m), 1,33 (9H, s),
2,01	(3H,	s), 2,15 (3H, s),	2,70 - 3,10 (4H, m),3.41	(2H,	t),
3.56	(2H,	s), 7,6 - 8,1 (2H,	br) .
Příklad	36
0,7 -	• 1.1C	> (3H, br-t), 1,1 -	1,7 (16H, m) , 1,33 (9H,	s) ,
2,01	(3H,	s), 2,15 (3H, s),	2,70 - 3,10 (4H, m),
3,41	(2H,	t), 3,56 (2H, s),	7,6 - 8,1 (2H, br).
Příklad	37
0,87	(6H,	d), 1,1 - 1,8 (13H	[, m) , 1,33 (9H, s) , 2,01	(3H,	s) ,
2,15	(3H,	s), 2,70 - 3,10 (4	H, m), 3,41 (2H, t),
3,56	(2H,	s), 7,6 - 8,1 (2H,	br) .
Příklad	38
0,7 -	1,1C	1 (3H, br-t), 1,1-	1,7 (18H, m), 1,33 (9H,	s) ,
2,01	(3H,	s), 2,15 (3H, s),	2,70 - 3,10 (4H, m),
3,41	(2H,	t), 3,56 (2H, s),	7,6 - 8,1 (2H, br).

I

0*	0«	ΦΦ	100 0	• Φ·	Φ·
• Φ	• Φ	• Φ	0	Φ « 0	•
0	«	Φ 0	ΦΦΦ	Φ Φ	ΦΦ
•	Φ	Φ0 Φ	•	Φ ΦΦ0 Φ	Φ
Φ	•	Φ Φ	•	Φ Φ	0
ΦΦΦΦ	ΦΦΦΦ	00	• 00	Φ Φ	Φ Φ

Příklad	39
0,87	(6H,	d), 1,1 - 1,8 (15H, m),	1,33	(9H, s),	2,01	(3H, s),
2,15	(3H,	s), 2,70 - 3,10 (4H, m)	, 3,41	(2H, t)
3,56	(2H,	s), 7,6 - 8,1 (2H, br).
Příklad	40
0,7 -	- 1,10	ι (3H, br-t), 1,1 - 1,7	(20H,	m), 1,33	(9H,	s) ,
2,01	(3H,	s), 2,15 (3H, s), 2,7	0 - 3,	10 (4H, i	m) ,
3,41	(2H,	t), 3,56 (2H, s), 7,6 -	8,1 (	2H, br).
Příklad	41
0,87	(6Ή,	d), 1,1 - 1,8 (17H, m) ,	1,33	(9H, s),	2,01	(3H, s),
2,15	(3H,	s), 2,70 - 3,10 (4H, m)	, 3,41	(2H, t)
3,56	(2H,	s), 7,6 - 8,1 (2H, br).
Příklad	42
0,7 -	- 1,10	' (6H, br-t), 1,1 - 2,0	(20H,	m), 2,01	(3H,	s) ,
2,15	(3H,	s), 2,70 - 3,10 (4H, m)	, 3,41	(2H, t)
3,56	(2H,	s), 7,6 - 8,1 (2H, br).
Příklad	43
0,7 -	- 1,10	(6H, br-t), 1,0 - 2,0	(22H,	m), 2,01	(3H,	s) ,
2,15	(3H,	s), 2,70 - 3,10 (4H, m)	, 3,41	(2H, t)
3,56	(2H,	s), 7,6 - 8,1 (2H, br).
Příklad	.44
0,7 -	•1,10	(6H, br-t), 1,0 - 2,0	(24H,	m), 2,01	(3H,	s) ,
2,15	(3H,	s), 2,70 - 3,10 (4H, m)	, 3,41	(2H, t)
3,56	(2H,	s), 7,6 - 8,1 (2H, br).
Příklad	45
0,7 -	1,10	(6H, br-t), 1,0 - 2,0	(24H,	m), 2,01	(3H,	s) ,
2,15	(3H,	s), 2,70 - 3,10 (4H, m)	, 3.41	(2H, t)
3,56	(2H,	s), 7,6 - 8,1 (2H, br).
Příklad	46
0,7 -	1,10	(6H, br-t), 1,0 - 2,0	(26H,	m), 2,01	(3H,	s) ,

J

,ί ;ί

• to	··	• to	·«··	·«	• to
• to	»	•	•	•	• ·	•
•	•	•	•	·*·	• ·	··
•	t»	• to	•	to ·	···	e
•	•	•	•	•	•	•	*
• ♦♦to	«•toto		toto	to··	• to	··

2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 47

0,7 - 1,10 (6H, br-t), 1,0 - 2,0 (28H, m), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s) , 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 48

0,7 - 1,10 (6H, br-t), 1,0 - 2,0 (28H, m), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 49

0,7 - 1,10 (6H, br-t), 1,0 - 2,0 (30H, m), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 50

0,7 - 1,10 (6H, br-t), 1,0 - 2,0 (32H, m), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m) , 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 51

0,7 - 1,1 (3H, br-t), 1,1 - 1,7 (14H, m), 1,33 (9H, s),

2,42 (2H, q), 2,46 (2H, q), 2,7 - 3,1 (4H, m) ,

3.41 (2H, t), 3,56 (2H, t), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 52

0,7 - 1,1 (3H, br-t), 1,0 - 1,7 (16H, m), 1,33 (9H, s),

2.42 (2H, q), 2,6 (2H, q), 2,7 - 3,1 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, t), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 53

0,7 - 1,1 (3H, br-t), 1,0 -1,7 (18H, m), 1,33 (9H, s),

2,42 (2H, q), 2,46 (2H, q), 2,1 - 3,1 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, t), 7,6 - 8,1 (2H, br).

·· • * 9 9 9 9 «	9 9 ·	• • 9	9999 9 4 · · • «	·♦ • · • · ···	·« • • · •
• * ♦ ·	•	9	*	9	•
		99	• · 9	• ·	»*

Příklad	54
0,7 -	1,1	(3H, br-t), 1,0 - 1,7	(20H,	m), 1,33	(9H,	s) ,
2,42	(2H,	q), 2,46 (2H, q), 2,7	- 3,1	(4H, m),	3,41	(2H,	t) ,
3,56	(2H,	t), 7,6 - 8,1 (2H, br)	•
Příklad	55
0,7 -	1,1	(3H, br-t), 1,0 - 1,7	(22H,	m), 1,33	(9H,	s) ,
2,42	(2H,	q), 2,46 (2H, q), 2,7	- 3,1	(4H, m),	3,41	(2H,	t) ,
3,56	(2H,	t), 7,6 - 8,1 (2H, br)	•
Příklad	56 :
0,7 -	1,1	(3H, br-t), 1,1 - 1,7	(8H, i	m) , 1,33 (	9H, :	s) ,
2,50	- 3,	10 (4H, m), 3,32 (2H, t	), 3,	45 (2H, s)
3,73	(3H,	s), 3,77 (3H, s), 7,6	- 8,1	(2H, br).
Příklad	57
0,7 -	1,1	(3H, br-t), 1,0 - 1,7	(1OH,	m), 1,33	(9H,	s) ,
2,50	- 3,	10 (4H, m), 3,32 (2H, t	), 3,	45 (2H, s)
3,73	(3H,	s), 3,77 (3H, s), 7,6	- 8,1	(2H, br).
Příklad	58
0,7 -	1,1	(3H, br-t), 1,1 - 1,7	(12H,	m), 1,33	(9H,	s) ,
2,50	- 3,	10 (4H, m), 3,32 (2H, t	), 3,	45 (2H, s)
3,73	(3H,	s), 3,77 (3H, s), 7,6	- 8,1	(2H, br).
Příklad	59
0,7 -	1,1	(3H, br-t), 1,0 - 1,7	(14H,	m), 1,33	(9H,	s) ,
2,50	- 3,	10 (4H, m), 3,32 (2H, t	), 3,	45 (2H, s)
3,73	(3H,	s), 3,77 (3H, s), 7,6	- 8,1	(2H, br).
Příklad	60
0,1 -	• 1,1	(3H, br-t), 1,0 - 1,7	(16H,	m), 1,33	(9H,	s) ,

2,50 - 3,10 (4H, m) , 3,32 (2H, t) , 3,45 (2H, s),

3,73 (3H, s), 3,77 (3H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

• · ·· · · ···· ·· ·« • · · · · · · ···

		A · · · - 64 - * · · · · · t«t« i«*· ·«	• · ♦ · · · 1 • · · · · · · • · · · · ¹ «·· *· ··
Příklad	61
0,7 -	1,1	(3H, br-t), 1,1 - 1,7 (8H, m), 1,33 (9H, s),
2,14	(3H,	s), 2,22 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m)
3,41	(2H,	t), 4,62 (2H, s), 6,86 (2H, br).
Příklad	62
0,7 -	1,1	(3H, br-t), 1,1 - 1,7 (1OH, m), 1,33	(9H, s),
2,14	(3H,	s), 2,22 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m)	»
3,41	(2H,	t), 4,62 (2H, s), 6,86 (2H, br).
Příklad	63
0,7 -	i,i	3H, br-t), 1,1 - 1,7 (14H, m), 1,33 (9H, s),
2,14	(3H,	s), 2,22 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m)	i
3,41	(2H,	t), 4,62 (2H, s), 6,86 (2H, br).
Příklad	64
0,7 -	1,1	(3H, br-t), 1,1 -1,7 (16H, m), 1,33 (9H, s),
2,14	(3H,	s), 2,22 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m)	»
3,41	(2H,	t), 4,62 (2H, s), 6,86 (2H, br).
Příklad	65
0,7 -	1,1	(3H, br-t), 1,1 - 1,7 (8H, m), 1,33 (9H, s),
2,00	(6H,	s), 2,09 (3H, s), 2,23 (3H, s),
2,70	- 3,:	20 (4H, m) , 3,31 (2H, s), 3,38 (2H, t)
6,84	(1H,	br) .
Příklad	66
0,7 -	1,1	(3H, br-t), 1,1 - 1,7 (1OH, m), 1,33	(9H, s),
2,00	(6H,	s), 2,09 (3H, s), 2,23 (3H, s) ,
2,70	- 3,:	20 (4H, m), 3,31 (2H, s), 3,38 (2H, t)
6,84	(1H,	br) .
Příklad	67
0,7 -	1,1	(3H, br-t), 1,1 - 1,7 (14H, m), 1,33	(9H, s),
2,00	(6H,	s), 2,09 (3H, s), 2,23 (3H, s),

.i

2,70 - 3,20 (4H, m) , 3,31 (2H, s), 3,38 (2H, t) ,

6.,84 (1H, br).

• to ·· toto··

- 65 toto ·· • ·· to • · ·· to · · · · toto to • · toto

Příklad	68
0,7 -	• 1,1	(3H, br-t	), i,	1 - 1,7 (16H,	m), 1,33 (9H,	s) ,
2,00	(6H,	s), 2,09	(3H,	s), 2,23 (3H,	s) ,
2,70	- 3,20 (4H, m)	, 3.3	>1 (2H, s) , 3,3	8 (2H, t),
6,84	(IH,	br) .
Příklad	69
0,7 -	1,0	(3H, br),	1,0	-1,7 (8H, m) ,	1,33 (9H, s),
1,97	(3H,	s), 2,7 -	3,1	(4H, m), 3,35	(2H, t), 3,47	(2H,	s),
6,90	(IH,	s), 7,6 -	8,1	(2H, br).
Příklad	70
0,7 -	1,0	(3H, br),	1,0	- 1,7 (1OH, m)	, 1,33 (9H, s)
1,97	(3H,	s), 2,7 -	3,1	(4H, m) , 3,35	(2H, t), 3,47	(2H,	s) ,
6,90	(IH,	s) , 7,6 -	8,1	(2H, br),
Příklad	71
0,7 -	1,0	(3H, br),	1,0	- 1,7 (12H, m)	, 1,33 (9H, s)
1,97	(3H,	s), 2,7 -	3,1	(4H, m), 3,35	(2H, t), 3,47	(2H,	s) ,
6,90	(IH,	s), 7,6-	8,1	(2H, br).
Příklad	72
0,7 -	- 1,0	(3H, br),	1,0	-1,7 (14H, m)	, 1,33 (9H, s)	♦
1 ,97 (3H,	s), 2,7	- 3,1	(4H, m), 3,35	(2H, t), 3,47	(2H,	s) ,
6,90	(IH,	s), 7,6 -	8,1	(2H, br).
Příklad	73
0,7 -	1,0	(3H, br),	1,0	- 1,? (16H, m)	, 1,33 (9H, s)	»
1,97	(3H,	s), 2,7 -	3,1	(4H, m), 3,35	(2H, r), 3,47	(2H,	s) .
6,90	(IH,	s), 7,6 -	8,1	(2H, br).
Příklad	74
0,7 -	1,0	(3H, br),	1,0	- 1,7 (8H, m),	1,33 (9H, s),
2,07	(3H,	s) , 2,89	(2H,	t), 3,09 (2H,	t), 3,40 (2H,	t) ,
4,51	(2H,	s), 6,90	(IH,	s), 7,0 - 7,4	(2H, br).

tt · · · · φφ

Φ· ·<

Φ Φ • φ « ♦ φ Φ j' « φ · ·

	- 66 -	Φ φφφφ · Φ φ φ Φ *	Φ · · Φ 4
Příklad	75
0,7 -	1,0	(3H, br),	1,0	- 1,7 (1OH, m)	, 1,33 (9H, s)
2,07	(3H,	s), 2,89	(2H,	t), 3,09 (2H,	t), 3,40 (2H,	t),
4,51	(2H,	s), 6,90	(1H,	s), 7,0 - 7,4	(2H, br).
Příklad	76
0,7 -	1,0	(3H, br),	1,0	-1,7 (12H, m)	, 1,33 (9H, s)	»
2,07	(3H,	s), 2,89	(2H,	t), 3,09 (2H,	t), 3,40 (2H,	t),
4,51	(2H,	s), 6,90	(1H,	s), 7,0 - 7,4	(2H, br).
Příklad	77
0,7 -	1,0	(3H, br),	1,0	-1,7 (14H, m)	, 1,33 (9H, s)	9
2,07	(3H,	s), 2,89	(2H,	t), 3,09 (2H,	t), 3,40 (2H,	t),
4,51	(2H,	s), 6,90	(1H,	s), 7,0 - 7,4	(2H, br).
Příklad	78
0,7 -	1,0	(3H, br),	1,0	- 1,7 (16H, m)	, 1,33 (9H, s)
2,07	(3H,	s), 2,89	(2H,	t), 3,09 (2H,	t), 3,40 (2H,	t) *
4,51	(2H,	s), 6,90	(1H,	s), 7,0 - 7,4	(2H, br).
Příklad	79
0,7 -	1,0	(3H, br),	1,0	- 1,7 (8H, m),	1,33 (9H, s),
2,08	(3H,	s), 2,23	(6H,	s), 2,89 (2H,	t), 3,14 (2H,	t),
3,30	(2H,	s), 3,38	(2H,	t), 6,84 (1H,	s), 6,90 (1H,	br) .
Příklad	80
0,7 -	1,0	(3H, br),	1,0	-1,7 (10H, m)	, 1,33 (9H, s)
2,08	(3H,	s), 2,23	(6H,	s), 2,89 (2H,	t), 3,14 (2H,	t),
3,30	(2H,	s), 3,38	(2H,	t), 6,84 (1H,	s), 6,90 (lH,br).
Příklad	81
0,7 -	1,0	(3H, br),	1,0	- 1,7 (12H, m)	, 1,33 (9H, s)
2,08	(3H,	s), 2,23	(6H,	s), 2,89 (2H,	t), 3,14 (2H,	t),
3,30	(2H,	s), 3,38	(2H,	t), 6,84 (1H,	s), 6,90 (1H,	br)

(Γ '·

	r·· Hř wí. í. »; < ·' · » ♦; ·	1 li «'<.7 í ··'
67 -	i. »;· « ř < * <;· • a . i <i	i: · «·♦,.· i . «··:♦! · 3
	Γ « » i- 4. »· < Í. i: O «1 ít 0 : «: 0,	«' ·: · 1· ·Ί·

Příklad 82

0,.7 - 1,0 (3Η, ,br) / 1,0 1,7 (14H, m) , 1,33,(9H, s) , ,

2,·08 (3H, s), 2,23 (6H, s), 2,89 (2H, t) , 3,14 (2H, t) ,

3,30 (2H, s), 3,38 .(2H, ,t)·, 6,84 (1H,. s) , 6,90 (1H, br) .

Příklad’83

0,7 - 1,0 (3H, br) , 1,0'.- 1,7. *(16H,¹ m) 1,33.:(9Η·, ί s) , .

2,Ό8 (3H, s) , 2,23 (6H,, s) , 2,89 (2H, t) , 3,14 (2H, t) ,

3,30 (2H, s)\ 3,38 (2H, ,t).·’„ 6,84 (1H,, š) , '6;90 (1H, br) .

.Příklad 84 *0,7 - 1,0 (3H; br-t)/ 1,00 - 1,60 (8H, m), 1,3.8 (9H, s) ,

1,60 - '2,20 i(2H, m) , 2,07. (3H, s) , 2,16. (3H, s) ,’ < . *

2,20 2,40* (2H_M m.) , 3,10 -3,80>,(3H, m)* 3,27 (2H, br-t) ,

6,45 (1H, s) , 7,20 - 7,60 (2H, br).

·.<.

Příklad 85

0,7 - 1,0 (3H, br-t), 1,00 - 1,60 (1OH, m), 1,38 (9H, s), 1,60-2,20 (2H, m), 2,07 (3H, s), 2,16 (3H, s),

2,20 - 2,40 (2H, m), 3,10 - 3,80 (3H, m), 3,27 (2H, br-t), 6,45 (1H, s), 7,20 - 7,60 (2H, br).

í a . '' ¹ - .

Příklad 86 .. ' d, , 3 >

0,7 - l„0l(3H, br-t), 1,0 - 2,0 (1OH; m)-, 1,33 (9H, s) , 2,07 (3H, s), 2,16 (3H, s) , 2,60 - 3,60 (7H, in) ,

6,44 *(1H, s), 6,78 (2H, br).

^j t

Příklad 87

0,7 - 1,0 (3H, br-t), 1,0 - 2,0 (12H, m), 1,33 (9H, s),

2,07 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,60 - 3,60 (7H, m),

6,44 (1H, s), 6,78 (2H, br).

Příklad 88 .0,7 - 1,0 (3H, br-t), 1,0 - 2,0 (1OH, m), 1,35 (9H, s), 2,07 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,21 (2H, t),

2,6 - 3,6 (5H, m) , 6,45 (1H, s), 7,2 (1H, br).

• Φ φφ φφ φ« φ φ φφ φφ ··* φφφ · · · φ φ · φ · φ φ · · · φ φ φ φ · · φ φφ φφφφ · φ · φφ φ φφφ φφφ φφφφ φφ φφφ φφ φφ

Příklad 89

0,7 - 1,0 (3Η, br-t), 1,0 - 2,0 (12Η, m), 1,35 (9Η, s), 2,07 (3Η, s), 2,16 (3Η, s), 2,19 (6Η, s), 2,21 (2Η, t),

2,6 - 3,6 (5Η, m), 6,45 (1Η, s), 7,2 (IH, br).

Příklad 90

0,7 - 1,0 (3H, br-t), 1,0 - 2,0 (14H, m), 1,35 (9H, s), 2,07 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,21 (2H, t),

2,6 - 3,6 (5H, m) , 6,45 (IH, s), 7,2 (IH, br).

Příklad 91

0,70 - 1,10 (6H, m) , 1,10 - 1,90 (16H, m) , 2,10 (6H, s),

1,80 - 2,00 (2H, br-t), 2,00 - 4,00 (6H, m), 3,55 (2H, s),

4,80 (IH, br), 5,50 (IH, br), 6,40 (IH, br).

Příklad 92

0,70 - 1,10 (6H, m) , 1,10 - 1,90 (18H, m), 2,10 (6H, s) ,

1.80 - 2,00 (2H, br-t), 2,00 - 4,00 (6H, m), 3,55 (2H, s),

4.80 (IH, br), 5,50 (IH, br), 6,40 (IH, br).

Příklad 93

0,70 - 1,10 (6H, m), 1,10 - 1,90 (20H, m), 2,10 (6H, s),

1.80 - 2,00 (2H, br-t), 2,00 - 4,00 (6H, m), 3,55 (2H, s),

4.80 (IH, br), 5,50 (IH, br), 6,40 (IH, br).

Příklad 94

0,70 - 1,10 (6H, m) , 1,10 - 1,90 (22H, m), 2,09 (4H, br-t),

1.80 - 2,00 (2H, br-t), 2,00 - 4,00 (6H, ni), 3,55 (2H, s) ,

4.80 (IH, br), 5,50 (IH, br), 6,40 (IH, br).

Příklad 95

0,70 - 1,10 (6H, m), 1,10 -1,90 (24H, m), 2,09 (4H, br-t),

1.80 - 2,00 (2H, br-t), 2,00 - 4,00 (6H, m), 3,1 55 (2H, s),

4.80 (IH, br), 5,50 (IH, br), 6,40 (IH, br).

• · · ·

- 69 • · ·· • ·

Příklad 96

0,70 - 1,10 (6H, m), 1,10 - 1,90 (26H, m), 2,09 (4H, br-t),

1.80 - 2,00 (2H, br-t), 2,00 - 4,00 (6H, m), 3,55 (2H, s),

4.80 (1H, br), 5,50 (1H, br), 6,40 (1H, br).

Příklad 97

0,70 - 1,10 (6H, m), 1,10 - 1,90 (16H, m),

1.80 - 2,00 (2H, br-t), 2,00 - 4,00 (6H, m), 3,35 (2H, s),

*	3,74	(3H, s), 3,78 (3H,	s) ,	4,80 (1H, br), 5,50 (1H, br),
to,	6,40	(1H, br).
*1'	Příklad	98
	0,70	- 1,10 (6H, m), 1,	10 -	1,90 (18H, m),
	1,80	- 2,00 (2H, br-t),	2,00	- 4,00 (6H, m), 3,35 (2H, s),
	3,74	(3H, s), 3,78 (3H,	s) ,	4,80 (1H, br), 5,50 (1H, br),
	6,40	(1H, br),
	Příklad	99
	0,70	- 1,10 (6H, m), 1,10 -	1,90 (20H, m),
	1,80	- 2,00 (2H, br-t),	2,00	- 4,00 (6H, m), 3,35 (2H, s),
	3,74	(3H, s), 3,78 (3H,	s) ,	4,80 (1H, br), 5,50 (1H, br),
	6,40	(1H, br).
	Příklad	100
	0,70	- 1,10 (3H, br-t),	1,10	- 1,70 (14H, m), 1,33 (9H, s)
	2,10	(3H, s), 2,39 (3H,	s) ,	3,71 (2H, br), 3,99 (2H, br-t)
	4,15	(2H,. s), 6,38 (1H,	d),	6,89 (1H, d).
	Příklad	101
*	0,70	- 1,10 (3H, br-t),	1,10	- 1,70 (1OH, m), 1,33 (9H, s)
4	2,10	(3H, s), 2,39 (3H,	s) ,	3,7 (2H, br), 3,99 (2H, br-t),
	4,15	(2H, s), 6,38 (1H,	d),	6,89 (1H, d).
	Příklad	102
	0,70	- 1,10 (3H, br-t),	1,10	- 1,70 (18H, m), 1,33 (9H, s)
	2,08	(2H, q), 2,46 (2H,	q),	3,71 (2H, br), 3,99 (2H, br-t)
	4,15	(2H, s), 6,38 (1H,	d),	6,89 (1H, d).

i

Η a· »» n *« w-w • «4« «44 4··* • 4 4 · 444 4*44

4 4 4 .4 4* 444 4 4

4 44 4 >44 • 444 *«·« 44 444 44 44

Příklad	103
0,70	- 1/	10	(3H, br-t),	1,10 - 1,70 (20H, m), 1,33 (9H,	s)
2,08	(2H,	q)	, 2,46	(2H,	q), 3,71 (2H, br), 3,99 (2H, br-	-t)
4,15	(2H,	s)	, 6,38	(1H,	d),6,89 (1H, d).
Příklad	104

0,70- 1,10 (3H, bř-t), 1,10- 1,70 (22H, m), 1,33 (9H, s),

2,42 (2H, q) , 2,46 (2H, q), 3,71 (2H, br), 3,99 (2H, br-t),

4,15 (2H, s), 6,38 (1H, d), 6,89 (1H, d) .

Příklad 105

0,70- 1,10 (3H, br-t), 1,10- 1,70 (12H, m), 1,33 (9H, s),

3,60 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,71 (2H, br), 3,99 (2H, br-t),

4,15 (2H, s), 6,15 (1H, d), 6,70 (1H, d),

Příklad 106

0,70- 1,10 (3H, br-t), 1,10- 1,70 (14H, m), 1,33 (9H, s),

3,60 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,71 (2H, br), 3,99 (2H, br-t),

4,15 (2H, s), 6,15 (1H, d), 6.70 (1H, d).

Příklad 107

0,70- 1,10 (3H, br-t), 1,10- 1,70 (16H, m), 1,33 (9H, s),

3,60 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,71 (2H, br), 3,99 (2H, br-t),

4,15 (2H, s), 6,15 (1H, d), 6,70 (1H, d).

Příklad 108

0,70- 1,10 (3H, br-t), 1,10- 2,00 (15H, m), 2,01 (3H, s),

2,15	(3H, s), 2,10 - 3.	10 (4H, m)	, 3,37	(3H,	s) ,
3,40	(2H, t), 3,41 (2H,	t), 3,56	(2H, s)	1
7,60	- 8,10 (2H, br).
Příklad	109
0,70-	1.10 (3H, br-t),	1.10 - 2.0	0 (15H,	m) ,	2,01 (3H, s),
2,15	(3H, s), 2,17 (3H,	s), 2,45	(2H, s)	*

2,70- 3,10 (4H, m) , 3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s),

7,60- 8,10 (2H, br).

I ··«« ·· · · ♦' • · o ···· · ··· ♦ · · · to.i · ···· · • · · ·· ·♦·· ···· ·· ·· ·· ··

Příklad 110

0,70 - 1,10 (3H, br-t), 1,10 - 2,00 (23H, m), 2,01 (3H, s),

2,70- 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s),

7,60 - 8,10 (2H, br).

Příklad 111

0,70- 1,10 (3H, br-t), 1,10 - 2,00 (25H, m), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7.60- 8.10 (2H, br).

Příklad 112

0,70-	- 1,10	i (3H, br-t), 1,10 - 1,7	0 (12H, m),	2,	01 (3H,
2,15	(3H,	s), 2,10 - 3.10 (4H, m)	, 3,41 (2H,	t)
3,56	(2H,	s), 7,30 - 7,80 (3H, m)	, 7,60- 8,1	0 (	2H, br),
8,12	(2H„	d).
Příklad	113
0,70-	• 1,10	(3H, br-t), 1,10 - 1,7	0 (12H, m),	2,	01 (3H,
2,15	(3H,	s), 2,70 - 3,10 (4H, m)	, 3,41 (2H,	t)
3,53	(2H,	s), 3,56 (2H, s), 7,30	(5H, s),
7,60-	8,10	(2H, br).
Příklad	114
1,59	(3H,	br-t), 1,10 - 1,70 (4H,	m), 1,33 (	9H,	s) >
2,01	(3H,	s), 2,15 (3H, s), 2,10	- 2,50 (4H,	m)	Λ »
2,70-	3,10	(4H, m) , 3,41 (2H, t),	3,56 (2H,	s) ,
7,60	- 8,1	0 (2H, br).
Příklad	115
1,33	(9H,	s) , 2,01 (3H, s), 2,15	(3H, s), 3,	02	(2H, t),
3,41	(2H,	t), 3,56 (2H, s), 4,30	(2H, s), 7,	30	(5H, s)
7,60-	8,10	(2H, br).
Příklad	116
0,70-	1,10	(3H, br-t),1,10 - 1,6	0 (15H, m),	1,	34 (9H,
2,02	(3H,	s), 2,90 (2H, t), 3,13	(2H, t), 3,	38	(2H, t),
3,50	(2H,	s), 4,12 (2H, q), 6,80	(1H, br), 6	,85	(1H, s)

i • Φ η

Φ* Φ··» • « · • Φ ·· φ ·

« φ

φ· φ φφφ φ φ φ

• φ φ«φ ··

Příklad 117

0,70	- 1,10 (3H, br	-t), 1,10	* - 2,00 (8H,	m) ,	1,23	(9H,	s),
2,07	(3H, s), 2,24	(3H, s),	2,70 - 3,10	(4H,	m) ,
3,39	(2H, t), 3,35	(2H, s),	6,60 - 7,50	(2H,	br) .
Příklad	118
0,70-	1,10 (3H, br-	t), 1,10	- 2,00 (12H,	m) ,	1,23	(9H,	s) ,
2,07	(3H, s), 2,24	(3H, s),	2,70 - 3,10	(4H,	m) ,
3,39	(2H, t), 3,35	(2H, s),	6,60 - 7,50	(2H,	br).
Příklad	119
0,70	- 1,10 (3H, b	r-t), 1,1	0 - 2,00 (16	H, m)	, 1,23 (9H, s
2,07	(3H, s), 2,24	(3H, s),	2,70 - 3,10	(4H,	m) ,
3,39	(2H, t), 3,35	(2H, s),	6,60 - 7,50	(2H,	br) .

Příklad 120

Ν-(l-oktyl-5-karboxyethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid

1) Ν- (l-oktyl-5-chlorethyl-4, 6-dimethylindolin-7-yl) -2,2-diniethylpropanamid (3,0 g) se rozpustí CH^CN (30 ml), přidají se NaCH (3,7 g) a 18-crown-6 (0,1 g) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 17 h v dusíkové atmosféře. CH^CN se odpaří za sníženého tlaku a ke získanému odparku se přidá voda (100 ml). Směs se dvakrát extrahuje AcOEt (100 ml). AcOEt vrstva se protřepe nasyceným roztok chloridu sodného (100 ml) a suší se bezvodým síranem sodným a AcOEt se se odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se přečistí chromatografíčky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: AcOEt/benzen=l/10 - 1/5) a získá se 1,14 g N-(l-oktyl-5-kyanoethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu.

IR (Nujol) cm¹: 2243, 1647, 1601.

¹H-NMR (CDC1₃) δ:

0,88 (3H, br-t, J=6,0 Hz, -(CH₂)_?CH₃),

1,10’1,90 (12H, m, -CH₂(CH₂1₆CH₃), 1,33 (9H, s, -CCH₃)₃),

w		w	V	1*
•	• · ·	Φ ·	•	• · ·	0
	·	• ·	···	• 0	0Φ
•	•	* · ·	♦ 0	0 0 0 0	•
•	•	• ·	Φ	0 0	0
• · ·	• ····	• ·		0 0	00

2,05, 2,15 (3Hx2, sx2, g-CH₃ indolin),

2,38 (2H, t, J=7 Hz, -CH₂CN),

2,70'3,30 (6H, m, C₃-H indolin, >NCH₂-, -CH₂CH₂CN),

3.41 (2H, t, J=9 Hz, indolin C₂-H), 6,81 (1H, br, -CONH-).

2) N-(l-oktyl-5-kyanoethyl-4,6-dlmethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (1,14 g) se rozpustí v EtOH (26 ml), přidá se roztok NaOH (1,1 g) ve vodě (7,5 ml) a vaří se pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře po dobu 1 h. EtOH se odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se rozpustí v teplé vodě (30 ml) a vytřepe se AcOEt (30 ml). Vodná vrstva se neutralizuje 2N HC1 a extrahuje CHC1₃ (50 ml). Chloroformová vrstva se odpaří za sníženého tlaku a získá se 830 mg syntetizované sloučeniny.

IR (Nujol) cm“¹: 1724, 1655, 1618.

¹H-NMŘ (CDC1₃) δ:

0,86 (3H, br-t, J=5,0 Hz, -(CH₂)_?CH₃1,j

1,10'2,10 (12H, m, -CH₂(CH₂1₆CH₃),1

1.42 (9H, s, ~C(CH₃)₃), 2,12,<

2,26 (3Hx2, sx2, indolin g-CH₃), 2,30'2,60 (2H, m, -CH₂CO₂~), 2,90'3,40 (6H, m, C₃-H₂ indolin, >NCH₂-, -CH₂CH₂CO2-),

3,78 (1H, br, C₂-H indolin), 7,70 (1H, br -CO₂H),

9,91 (1 H, br, -CONH-).<

í i

Příklady 121-123

Sloučeniny uvedené v tabulce 10 byly připraveny způsobem popsaným ve shora uvedeném příkladu 120.

I

·*			··
• · ·	•	•	•	• ·	•	♦
• ·	• ·	··♦	* «	*·
• ·	* ·	*	♦ 9	··*	*	•
• «	•	•	•		*	•
	• ·		Φ ·	·♦

R⁴ = -NHCOR⁷

příklad v c.	R¹	R²	R³	R⁷	R⁶
121	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-c(ch₃)₃	-(CH₂)₆s(CH₂)₃ch₃
122	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₃S(ch₂)₃ch₃
122	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₇CH₃

Dále jsou uvedeny hodnoty 'H-NMR sloučeniny připravených postupy podle shora uvedených příkladů 121 až 123:

Příklad	121 :	; 0,91	(3H,	br-t), 1,00 ~l,80 (12H,	m) , 1,37(9H,	s) ,
		0,93	(3H,	s) 2,06(3H, s), 2,47	(4H, br-t),
		3,00	(4H,	br), 3,30~3,90 (4H, m),
		8,60'	'9,90	(2H, br).
Příklad	122 :	: 0,90	(3H,	br-t), l,00l,80 (6H,	m) , 2,08 (3H,	s) ,
		2,21	(3H,	s), 2,48(4H, br-t),	2,90~3.40(4H,	m) ,
		3,40'	'3,80	(2H, m), 3,61(2H, s),	7,34 (1H,	br) ,
		8,48	(1H,	br) .
Příklad	123	: 0,86	(3H,	br-t), l,00~l,50 (12H,	m), 1,42 (9H,	s) ,
		2,00'	'2,90	(6H, m), 2,11 (3H, s),	2,23 (3H, s),
		2,90'	3,30(4H, m) , 3,70 (2H, br)	, 6,10 (1H,	br) ,
		9,21	(1H,	br) .

•i

I $

• to	toto	·«	toto··	• to	··
t to	to ·	•		•	• ·	•	•
•	to		•	• to·	to ·	• to
*	•	» ·	•	to *	• toto	*	•
•	•	•	•	ť	to		•
····	• •toto	··	• toto	toto	··

Příklad 124

N-(l-oktyl-6-ethoxykarbonylmethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid

1) 3,5-xylidin (5,0 g) a akrylonitril (2,3 g) se rozpustí v kyselině octové (2 ml) a tato směs se míchá při 60 °C po dobu 20 h. Přidá se octan ethylnatý (200 ml) a zneutralizuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Získaná směs se promyje vodou a suší se bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatograficky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: ethyl oktan/benzen=l/10 - 1/3) a získá se 4,5 g olej ovitého β-(3,5-dimethyl-aniliňo)propionitrilu.

”lR (Nujol) cm^-1: 2248, 1602.

¹H-NMR (CDC1₃) S:

2.24 (6H, s, C₃₅-CH₃), 2,60 (2H, t, J=7,5 Hz, -CH₂CH₂CN),

3,48 (2H, t, J=7,5 Hz, -CH₂CH₂CN), 3,90 (1H, br, >NH),

6.24 (2H, s, C₂₆-H), 6,43 (1H, s, C₄-H).

2) β-(3,5-dimethyl-anilino)propionitril (4,5 g) se rozpustí v ethanol (50 ml), přidá se roztok NaOH (5,1 g) ve vodě (25 ml) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se 2N kyselina, aby získaný odparek byl kyselý a směs se promyje chloroformem (100 ml). Vodná vrstva se zkoncentruje na asi 20 ml a ponechá se stát. Vysrážené krystaly se oddělí odfiltrováním a jejich vysušením se získá 4,0 g β-(3,5-dimethylanilino)propionové kyseliny.

IR (Nujol) cm:1 1560.

NMR (CDC1₃) 5:

2,29 (6H, s, C₃₅-CH₃), 2,73 (2H, t, J=7,5 Hz, -CH₂CH₂C0-),

3,44 (2H, t, J=7,5 Hz, -CH₂CH₂CO-), 7,0 (3H, s, C_{2 4} g-H),

9,80 (2H, br, -C0₂H, >NH).

>1

’4 ΐ

3) β-(3,5-dimethylanilino)propionová kyselina (1,2 g) se v malých dávkách přidá ke kyselině sírové (60 °C, 12 ml), a tato směs se míchá při udané teplota po dobu 0,5 h. Reakční směs se

·« *·	··	»·*» ··
* · ·	v ♦	• · ·	•	•
• ·	•	«	♦ « ·	«Φ
	♦ ·	*	• · ···	*	•
• ·	•	•	» ·	•	•
	·«	··· ff·	• ·

vlije do směsi voda-led (100 ml) a extrahuje se chloroformem (100 ml). Po vytřepání vodou se chloroformová vrstva suší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografíčky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: ethyl oktan/benzen=l/5 - 1/1) a získá Se 750 mg 5,7-dimethylchinolonu v krystalické formě.

IR (Nujol) cm¹: 1645, 1614.

¹H-NMR (CDC1₃) δ:

2,19 (3H, s, C₅-CH₃), 2,57 (3H, s, C_?-CH₃),

2,63 (2H, t, J=7,5 Hz, C₃- H₂) ,

3,49 (2H, t, J=7,5 Hz, C₂-H₂), 4,39 (IH, br, >NH),

6,32 (2H, s, C₆ g-H).

I

4) Hydrid lithno-hlinitý (687 mg) se suspenduje v etheru (-1-6 -ml·)—-a přidá-se chlorid hlirTitý ' ^,“2'g)'. Přidá se po kapkách roztok 5,7-dimethylchinolonu (1,6 g) v etheru (16 ml) a tato směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 0,5 h. Reakční směs se nalije na směs led-voda (100 ml) a extrahuje se chloroformem (100 ml). Po vytřepání vodou se chloroformová vrstva suší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný 5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahyd- rochinolin se rozpustí v chloroformu (30 ml), přidá se anhydrid kyseliny octové (929 mg), a míchá se při teplotě místnosti po dobu 1 h. Do reakční směsi se přidá chloroform (100 ml) a směs se promyje postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou' a suší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografickým Přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: ethyl oktan/benzen=l/5 - 1/1) se získá 1,5 g olejovitého 1-acetyl-

5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu.

IR (Nujol) cm¹: 1625, 1614.

¹H-NMR (CDC1₃) δ:

1,70-2,10 (2H, m, C₃-H₂), 2,21 (6H, sx2, -COCH₃, Ar-CH₃),

2,29 (3H, s, Ar-CH₃), 2,54 (2H, t, J=7,l Hz, C₄-H₂),

3,77 (2H, t, J=7,l Hz, C₂-H₂), 6,83 (2H, s, C_g g-H) .

.'i

5) l-acetyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin (3,0 g) se ’í '•^!'M

44	*4	44	4444	. 44	44
♦ 4	• ·	4 4	4	4 4	4 ·
	•	• 4	444.	4 4	44
•	•	4 4	4 4	444	4 4
•	*	9 4	4	4	4 9
4444-		44	44 4'	44	44

rozpustí v koncentrované kyselině chlorovodíkové (6 ml) a přidají se 35 % roztok formaldehydu (2,5 g) a chlorid zinečnatý (400 mg). Tato směs se míchá při 40-50 °C po dobu 2 h za současného probublávání chlorovodíkem. Reakční směs se nalije do směsi voda-led (100 ml) a extrahuje se chloroformem !

(100 ml). Po protřepání bezvodým síranem sodným, tlaku. Získaný vodou se chloroformová vrstva suší'

Rozpouštědlo se odpaří za sníženého l-acetyl-6-chlormethyl-5,7-dimethyl

-1,2,3,4-tetrahydrochínolin se rozpustí v acetonitrilu (30 ml), přidají se kyanid sodný (3,6 g) a 18-crown-6 (780 mg) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 5 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, a odparek se extrahuje chloroformem (100 ml). Po protřepání vodou se chloroformová vrstva suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: chloroform - chloroform/ /methanol=10/l) se získá 2,4 g olej ovitého l-acetyl-6-kyano i

'1 .4 methyl-5,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochínolinu.

IR (Nujol) cm^-1: 2248, 1650.

¹H-NMR (CDC1₃) 5:

1,80-2,20 (2H, m, C₃-H₂), 2,21, 2,29 (3Hx2, sx2, C_{5 ?}-CH₃),

2,34 (3H, s, -COCH₃), 2,68 (2H, t, J=7,5 Hz, C₄-H₂),

3,66 (2H, s, -CH₂CN), 3,76 (2H, t, 1=7, 5 Hz, C₂-H₂), 7,00 (1H, s, Cg-H).

6) l-acetyl-6-kyanomethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin (2,7 g) se rozpustí v ethanolu (30 ml) přidá se roztok NaOH (4,4 g), voda (10 ml) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 10 h pod dusíkem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, a odparek se extrahuje chloroformem (100 ml). Po protřepání vodou se chloroformová vrstva suší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný 6-karbamoylmethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin se rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) přidají se oktylbromid (1,6 g), uhličitan draselný (l,2mg) a jodid draselný (166 mg) a míchá se při 40 °C po dobu 10 h v dusíkové atmosféře. Reakční směs se extrahuje octanem ethylnatým (100 ml). Po protřepání .·· ·♦ ♦· ♦·♦♦ ·* • ·« · « 4 · · ¢1 · • · ♦ · ··· · ·· ♦ · · · · · ·· ··· · « • · · · · »49 ········ »· ··»; · * vodou se vrstva octanu ethylnatého suší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: chloroform/ methanol=50/l - 10/1) se získá 600 mg l-oktyl-6-carbamoylmethyl-5,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu v krystalické formě

IR (Nujol) cm^-1: 1654, 1624.

¹H-NMR (CDC1₃) 5:

0,60-1,10 (3H, br-t, -(CH₂)₇CH₃),

1,10-1,80 (12H, m, -(CH₂1₆CH₃),

1,80-2,10 (2H, m, C₃-H₂), 2,16, 2,24 (3Hx2, sx2, C_{5 ?} -CH3),

2,63 (2H, t, J=7,5 Hz, C₄-H₂),

3,00-3,50 (4H, m, C₂-H₂, >NCH₂~), 3,57 (2H, s, -CH₂C0-),

3,44 (2H, br, -CONH₂), 6,35 (1H, s, C_g-H).

7) l-oktyl-6-carbamoylmethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-(2,5-g)—se-rozpustí-v-n-propanolu'“(50'^,inl)7~'př í.dáse řózťolc*“ NaOH (3,0 g) ve vodě (30 ml), a míchá se při 130 °C po dobu 20 h pod dusíkem. Organická vrstva reakční směsi se oddělí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve vodě (300 ml) a vytřepe se octanem ethylnatým (100 ml). pH vodné vrstvy se upraví na hodnotu 1-2 6N kyselinou chlorovodíkovou a tato vrstva se extrahuje chloroformem (200 ml). Chloroformová vrstva se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný 1-okty1- 6-karboxymethyl-5,7-dimethy1-1,2,3,4-tetrahydrochinolin ethanolu (50 ml), přidá se koncentrovaná kyselina (4 ml) a se odpaří nasyceným míchá se při za sníženého vodným se rozpustí in chlorovodíková

Rozpouštědlo zneutralizuje sodného a extrahuje se chloroformem sě chloroformová vrstva suší roztokem (100 ml).

bezvodým °C po dobu 1 h. tlaku. Odparek se hydrogenuhličitanu Po vytřepání vodou síranem sodným.

Rozpouštědlo se odpaří přečištěním odparku na činidlo: benzen) se za sníženého tlaku. Chromatografickým koloně s náplní silikagelu (eluční získá 1,0 g olej ovitého 1-oktyl-6-ethoxykarbonylmethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu.

IR (Nujol) cm’¹: 1732, 1599.

ti» tte ¢1 CC t í s· f « c . c ς tj c í s s íítccy «.· ς tfc.

ť· c_z í ¢.¾ ςή.$·» «ςς ς ζ u ¢1- «'ς ςτ ς> ς ς, >

6ί«ϊ«βΐ('ι «ϊ · ·»1 ČCi čc, ί

^XH-NHR (CDC1₃) δ: ’ t r .· ι ‘

0,70-Γ,00 (3Η; br-ΐ, -(C H₂)₇CH₃) ,' - _μ

1,10-1,80 (15H, m._r -(C H₂1₆CH₃, .-COCH₂CH₃) ,-. , _r _ří„.

1,80-2,10 (2H, m,,C₃-H₂), 2,12, 2,26 (3Hx2, sx2, Cg, Cg,_?-CH₃), 2,62 (2H,i t, -J=7,.t 5·,Ήζ, C₄- H₂)>*V; »· .*. n _t , ; ; , 3,00-3,30 (4H,i m ;f C₂-H₂, í >NCH₂,- ) , 3-,-59? (2H s, -C H₂CÓ- ) , ₍ , 4,13 (2H, q,, J=7,0 Hz,’ -C0CH₂-)^r, 6,33: (1H, s, Cg.-H) . <a ¹, u. f ft .

8) . l~oktyl-6-ethoxykarbonylmethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetra- hydro.chinólih| (l*}0 g) se rozpustí v anhydridu kyseliny octové (5 ml) ,, O přidá, se < po t. kapkách· roztok 70 % kyseliny dusičné (517 'mg)'“ v anhydridu kyseliny, octové > (3 ml) a míchá se při stálé teplotě po dobu, i 0‘ 5; h⁴. Reakční Směs, se vlije 'rdo, směsi voda-led ' -.í 4 ' (50·ml),^? .¹ i zrieutraližujé'^ _f nasyceným vodným roztokem hýdrogénuhličitanuí\ sodného,, -a τextrahuje' se„ chloroformem (50· ml)Po protřepánít vodou;:, se chloroformová, vrstva suší ^bezvodým^síranem'tš^ÍGdhýmT^Rózpbúštědló^>še’^odpaří*z^^w*^řšníženéKcr*^stlaku. Chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: n-hexan-octan ethylnatý/nhexan=l/5) se získá se 700 mg olejovitého l-oktyl-6-ethoxykarbonylmethyl-5,4-dímethyl-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu.

IR (Nujol) / cm“.¹: 1432,' 1527.'·'?,?

. ¹H-NMR '(CDCl^)' δ<

0,70-1,00 (3H, br-t, -(CH₂)₇CH₃),

Y 1,10-1,70 <,(15H ,M.m, - (CH₂1₆CH₃ ,. -COC'H₂CH₃),1 ? V .1,80-2,10 (2H,i m,„ C₃-H₂) , 2,16 >(6H,·. s\ Cg _?-CH₃) ,• 2,64 (2H, t, J=7‘,5 Hz, C₄-H₂) , * 2,70-3> 20 (4H, m, C₂-H₂, >NCH₂-) , .3,65 (2H, s, -CH₂C0-), 4,13 (2H, q, J=7,0 Hz, -COCH₂-).

9) l-oktyl-5-ethoxykarbonylmethyl-5,7-dimethyl-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinolin (700 mg) se rozpustí v ethanolu (500 ml), a přidá se 10 % paladiový katalyzátor (200 mg). Tato směs se podrobí hydrogenaci při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku. 10 % paladiový katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný l-oktyl-6-ethoxykarbonyl-methyl-5,7-dimethyl-8-amino-l,2,3,4-tetrahydrochinolin se rozpustí v chloroformu (50 ml). Za chlazení ledem se přidají

· ·· ♦· ··«·
« · · · · · ·	• ·		•
	• ·	··
• · > φ		•	♦
• · · «	•	•
	··	··

pivaloyl chlorid (207 mg) a triethylamin (192 mg) a směs se míchá při stálé teplotě po dobu 1 h. Reakční směs se postupně vytřepe 5% vodnou kyselinou citrónovou a vodou, a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: chloroform - chloroform/ /methanol=10/l) se získá 230 mg syntetizované sloučeniny v olej ovité formě.

IR (Nujol) cm^-1: 1732, 1483.

¹H-NMR (CDC1₃) δ:

0,70-1,00 (3H, br-t,-(CH₂)₇CH₃),

1,10-1,70 (15H, m, -(CH₂1₆CH₃, -COCH₂CH₃),

1.35 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1,80-2,10 (2H, m, C₃-H₂),

2,05, 2,11 (3Hx2, sx2, C_5>7-CH₃>,

2,40-2,70 (4H, m, >NČH2-’)7^_2 ’ 80- 2^_, 90 (2HnT, 'Č₂-H₂) ,

3,68 (2H, s, -CH₂CO-), 4,14 (2H, q, J=7,0 Hz, -C0CH₂-),

7.35 (IH, br, -CONH-).

Příklad 125

N-(l-oktyl-6-karboxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid

N-(l-oktyl-6-ethoxykarbonylmethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydročhinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid (230 mg) se rozpustí in ethanol (5 ml), přidá se roztok NaOH (100 mg) vé vodě (2 ml) . a míchá se při 50 °C po dobu 1 h. Rozpouštědlo se z reakční

- směsi odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve vodě . (50 ml) a vytřepe se octanem ethylnatým (20 ml). pH vodné vrstvy ί se nastaví na hodnotu 1-2 h 2N kyselinou sírovou a tato vrstva se extrahuje chloroformem. Chloroformová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 130 mg syntetizované sloučeniny v práškovité f ormě.

TLC ; silikagel 60F254 Art. 5714 (Měrek),

CHCl₃-MeOH (10:1), Rf hodnota 0,5.

	- 81 -	·* · »· ··· .. • · · · > · · » ,, • · · *· »: » ♦ · » · · · . .«· * • · · · · * » ···· ··** .·«. *_Bal ,,
IR (Nujol)	cm’¹: 1732, 1722.
¹H-NMR (CDC1₃) 5:
0,70-1,00	(3H, br-t, -(CH₂)₇CH₃),
1,10-1,70	(12H, m, -(CH₂1₆CH₃),
1,35 (9H,	s, -C(CH₃)₃), 1,80-2,10 (2H,	in, ^3Η₂) ,
2,10 (6H,	s, C₅₇-CH₃), 2,40-2,70 (4H,	m, C₄-H₂, >NC H₂-),
2,80-2,90	(2H, m, C₂-H₂), 3,68 (2H, s,	-ch₂co-),

7,35 (1H, br, -CONH-), 9,50 (2H, br, 1/2 H₂S0₄, -C0₂H).

Příklady 126-154

Sloučeniny uvedené v Tabulkách 11 a 12 byly získány postupem popsaným ve shora uvedeném příkladu 124.

Η* $

♦ to	toto	toto	··♦·	··	toto
• «	• ·'	•	•	•	• ·	·
•	to	•	-·	.···	• ♦	toto
•	• *1	β	«	♦ ·	»·«	• to
·'	•	• ·>	«	to	♦ to
• toto ·	··,· ·	• ·	···:	♦ ·'	• to

Tabulka 11

R⁴ = -NHCOR⁷

příklad v c.	R¹	R²	R³	R⁷	R⁶
126	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₅CH₃
127	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-c(ch₃)₃	-CH₂CH(CH₂CH₃)₂
128	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-c(ch₃)₃	-(CH₂)₆CH₃
129	-ch₃	-ch₂co₂h	.^CH₃_		...-CHž/0__
130*'	^j -ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₂CH(CH₂CH₃)₂
131	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₂O(CH₂)₃CH₃
132	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₂S(CH₂)₃CH₃
133	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-^CH₂CH₂-^Hý
134	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₃CH(CH₂CH₃)₂
135	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₃O(CH₂)₃CH₃
136	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₃S(CH₂)₃CH₃
137	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)_sCH₃
138	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₉ch₃
139	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)_sCH₃
140	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₇CH₃
141	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₉ch₃

- 83 Tabulka 12

·· ··	♦ ·		····	··	··
• · · ·	•	•	•	• ·	• ·
• ·		to		• ·	• ·
• ·	• ·	*	•	• ···	♦ ·
• «	•	•	•	•	• ·
	•		·· ·	··	··

R⁴ = -NHCOR⁷

příklad č.	R¹	R²	R³	R⁷	R⁶
142	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₅CH₃
143	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₇ch₃
144	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₉CH₃
145	-ch₃	-ch₂oh	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₅CH₃

₁₄₆-~*—'-CH| —rCH2OH’“—“CH₃ —*tc(CH₃y₃ ~(CH₂)₇CH₃

147	-CH₃	-ch₂oh	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₉ch₃
148	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₂(CH₂)₃CH₃	-(ch₂)₇ch₃
149	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₂(CH₂)₅CH₃	-(ch₂)₇ch₃
150	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-ch₂-^h_/	-(CH₂)₇CH₃
151	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-ch₂-<}	-(CH₂)₇CH₃
152	-^CH3	-ch₂co₂h	-ch₃	-NH(CH₂)₃CH₃	-(ch₂)₅ch₃
153	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-NH(CH₂)₃CH₃	-(CH₂)₇ch₃
154	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-NH(CH₂)₃CH₃	-(ch₂)₉ch₃

Hodnoty ^H-NMR shora uvedených sloučenin, získaných jako produkty příkladů 126-154 jsou uvedeny dále:

Příklad 126

0,70-1,00 (3H, br-t), 1,10-1,70 (8H, m), 1,35 (9H, s),

1.80- 2,10 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,40-2,70 (4H, m),

2.80- 2,90 (2H, m), 3,68 (2H, s), 7,35 (IH, br),

9,50 (2H, br).

F

1’

	c - 84 Π	cc CC tr • c c r r < c ů c c f Ctf· -•C Λ c t C C. r < <i c t í. c c lccc r„í cct	ftf. ť-l· ¢.• ¢1 -C C Czí. c CG
Příklad 127	a ·’’, )
0,70-1,00 (6H, br-t),	• 1',10-1\·70’ (5H,	m), 1,35 (9H,	s) ,
1,80-2,10 (2H, m), 2,	10 (6H, s), 2,40	-2,70 (4H, m),
2, 80-2, 90 ( 2H, m),	3, 68 ( 2H, s )	, 7, 35 ( 1 H,	br)
9, 50 ( 2H,^: br)·. ; · k		^Λ 7
^! Příklad Ϊ28	.! _μ	t
; 0,70-1,00 (3H, br-t),	1,10-1,70 (10H,	m), 1,35 (9H,	s) ,

ϊ j! * S	1,80-2,10 (2H,	m), 2,10	(6H, s) ,	2,40-2,70	(4H, m),
2,80-2, 90 (2H,	), 3,68	(2H, s),	7, 35 (1	H, br),
í\| - * ^(fi	9, 50 (2H,· br) .	.K - ý .	_λ , 1	. i )
r! í^! *	. ... I- '	s. Λ f 4 í		·’>
->	Příklad 129* '	Ό , ^ύ li	.«	1*. .·, Jii
li K	0,80-1/70 (11H,	m)/ 1 /35	’(9H, s)	, 1,80-2,10	(2H, m)

2,10 (6H, s), 2,40-2,70 (4H, m), 2,80-2,90 (2H, m) ,

3,68 (2H, s), 7,35 (1H, br) , 9,50 (2H, br).

W— y‘—'i·¹* .....* mioinmm·-·»*...^

Přiklaď 130

0,70-1,00 (6H, br-t), 1,10-1,70 (7H, m) , 1,35 (9H, s),

1.80- 2/10 (2H, in)', 2,10 (6H, s) , 2,40-2,70 (4H, m) ,

2.80- 2,90 (2H, m), 3,68 (2H, s), 7,35 (1H, br),

9,50 '(2H,br) .

Příklad 13ť¹ ' ^K’^f

0,70-1,10 (3H, br-t) , 1,10-1,70 (4H, m) , 1,35^;(9H, s) ,

1.80- 2,10 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,40-2,70 (4H, m),

2.80- 2,90 (2H, m), 3,30-3,60 (4H, m), 3,68 (2H, s),

7,35 (1H, br), 9,50 (2H, br).

i

ií

Příklad 132

0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (4H, m), 1,35 (9H, s),

1.80- 2,10 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,40-2,70 (4H, m),

2.80- 2,90 (2H, m) , 3,20-3,50 (4H, m), 3,68 (2H, s),

7,35 (1H, br), 9, 50 ( 2H, br),

Příklad 133

0,80-1,70 (13H, m) , 1,35 (9H, s), 1,80-2,10 (2H, m), i

	·· 44	··	• 44»	4·		44
85 -	9 9 9 9 9	•	•	• 4	4	4
9 9 9	4	444	4 4		44
9 9 9 9	•	• ·	44 4	4	4
	• · 4	•	• ·	4	4
	• 444»444	• 4	444	44		4*

2,10 (6H, s), 2,40-2,70 (4H, m), 2,80-2,90 (2H, m), j

3,68 (2H, s), 7,35 ( 1 H, br), 9, 50 (2H, br). 7

Příklad 134

0,70-1,00 (6H, br-t), 1,10-1,70 (9H, m), 1,35 (9H, s),í

1.80- 2,10 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,40-2,^70 (4H, m),|

2.80- 2,90 (2H, m), 3,68 (2H, s), 7,35 (1H, br),I

9,50 (2H,br).

Příklad 135

0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (6H, m), 1,35 (9H, s),

1.80- 2,10 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,40-2,70 (4H, m),

2.80- 2,90 (2H, m), 3,30-3,60 (4H, m), 3,68 (2H, s),

7,35 (1H, br), 9,50 (2H, br).

Příklad 136

0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (6H, m), 1,35 (9H, s),

1.80- 2,10 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,40-2,70 (4H, m),

2.80- 2,90 (2H, m), 3,20-3,50 (4H, m) , 3,68 (2H, s),

7,35 (1H, br), 9,50 (2H, br).

Příklad 137

0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (14H, m), 1,35 (9H, s), 1, 80-2,10 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2, 40-2,70 (4H, m),

2,80-2,90 (2H, m), 3,68 (2H, s), 7,35 (1H, br),.

9,50 (2H, br).

Příklad 138

0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (16H, m), 1,35 (9H, s),

1,80-2,10 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,40-2,70 (4H, m),

2,80-2,90 (2H, m), 3,68 (2H, s), 7,35 (1H, br),

9,50 (2H, br).

Příklad 139

0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (14H, m), 1,35 (9H, s),

1,80-2,10 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,43 (2H, q),

2,40-2,70 (4H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,68 (2H, s),

	- 86 -	«V * · · · « • « ♦ • · · · • . · * ·· · ····	v v vv·v ·· ** • · · . · ♦ * • ··· · · ·· • · 4 ···« ♦ * · · · · ·· ·«· ·· ··	1 ’
7,35 (1H,	br) ,	9,50 (2H, br).
Příklad 140
0,70-1,10	(3H,	br-t), 1,10-1,70	(18H,	m), 1,35	(9H, s) ,
1,80-2,10	(2H,	m), 2,40 (2H, q),	2,43	(2H, q),
2,40-2,70	(4H,	m), 2,80-2,90 (2H, m),	3,68 (2H,	s) ,
7,35 (1H,	br) ,	9,50 (2H, br).

Příklad 141

0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (22H, m), 1,35 (9H, s),

1,80-2,10 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,43 (2H, q),

2,40-2,70 (4H, m), 2, 80-2, 90 ( 2H, m), 3, 68 ( 2H, s),

7,35 ( 1 H, br), 9,50 ( 2H, br),

Příklad 142

0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (8H, m), 1,35 (9H, s), _^l,80-2,10^(2H,-m)r,*2;40-2770“(4H:-m)T2T80-2',90 (2ΗΓπι)

3,52 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,77 (3H, s), 7,35 (1H, br), 9, 50 (2H, br).

Příklad 143

0,70-1,10 1,80-2,10 3,52 (2H, 9,50 ( 2H,	(3H, br-t), 1,10-1,70 (12H, m) 1,35 (9H, (2H, m), 2,40-2,70 (4H, m), 2,80-2,90 (2H,	s) , m) , br) ,
s) , br)	3,73 (3H, s), 3,77 (3H,	s), 7,35	(1H,
Příklad 144
0,70-1,10	(3H,	br-t), 1,10-1,70 (16H,	m), 1,35	(9H,	s) ,
1,80-2,10	(2H,	m) , 2,40-2,70 (4H, m),	2,80-2,90	(2H,	m),
3,52 (2H,	s) ,	3,73 (3H, s), 3,77 (3H,	s), 7,35	(1H,	br) ,
9,50 (2H,	br) .
Příklad 145
0,70-1,10	(3H,	br-t), 1,10-1,70 (8H, :	m), 1,35 (9H, s),
1,80-2,10	(2H,	m), 2,17 (3H, s), 2,23	(3H, s),
2,40-2,70	(4H,	m), 2,80-2,90 (2H, m),	4,65 (2H,	s) ,
7,35 (1H,	br) ,	9,50 (2H, br).

v v

		- 87	-	.«· · · · . « · · · · · · « · · » · · · · ···· * * · ·· · · · . » ···* ···· ·· ··· ·· ·“
Příklad 146
0,70-1,10	(3H,	br-t); 1,10-1,70	(12H,	m), 1,35 (9H, s),
1,80-2,10	(2H,	m), 2,17 (3H, s),	2,23	(3H, s),

2,40-2,70 (4H, πι) , 2,80-2,90 (2H, m) , 4,65 (2H, s) ,

7,35 (1H,	br) ,	9,50 (2H, br).
Příklad 147
0,70-1,10	(3H,	br-t), 1,10-1,70	(16H,	m), 1,35	(9H,	s) ,
1,80-2,10	(2H,	m), 2,17 (3H, s),	2,23	(3H, s),
2,40-2,70	(4H,	m), 2,80-2,90 (2H, m),	4,65 (2H,	s),
7,35 (1H,	br) ,	9,50 (2H,br).
Příklad 148
0.70-1.00	(6H,	br-t), 1.10-1.70	(18H,	m), 1.35	(6H,	s) ,
1,80-2,10	(2H,	m), 2,10 (6H, s),	2,40-	•2,70 (4H,	m) ,
2,80-2,90	(2H,	m), 3,68 (2H, s)	, 7,35 (1H, br)
-·—Dr; .
Příklad 149
0,70-1,00	(6H,	br-t), 1,10-1,70	(22H,	m), 1,35	(6H,	s) ,
1,80-2,10	(2H,	m), 2,10 (6H, s),	2,40-	2,70 (4H,	m) ,
2,80-2,90	(2H,	m), 3,68 (2H, s),	7,35	(1H, br),
9,50 (2H,	br) .
Příklad 150
0,70-1,10	(3H,	br-t), 1,10-2,00	(27H,	m), 2,10	(6H,	s) ,
2,40-2,70	(4H,	m), 2,80-2,90 (2H	, m),	3,68 (2H,	s) ,

7,35 ( 1 H, br),

9,50 (2H, br) .

Příklad 151

0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (12H, m) ,

1,80-2,10 (2H, m),

2,10 (6H, s), 2,40-2,70 (4H, m), 2,80-2,90 (2H, m),

3,53 (2H, s), 3,68 (2H, s), 7,30 (5H, s), 7,35 (1H, br)

9,50 (2H, br).

1	- 88 -	·· 4f ·· ··· * · · · · · · 4 4 · 4444 4 4 · 4 4 4 · ·	4 ·· ·· • 4 · ·
4 4 4 4 4 •	4 4· V 4 4 4 4 · »4
Příklad	152
0,70-	1,10	(6H, br-t), 1,10-1,70 (12H,	m) , 1,80-2,10	(2H,	m) ,
2,10	(6H,	s), 2,40-2,90 (SH, m), 3,68	(2H, s), 7,35	(1H,	br) ,
9, 5C	1 ( 2H, br).
Příklad	153
0,70-	1,10	(6H, br-t), 1,10-1,70 (16H,	m), 1,80-2,10	(2H,	m) ,
2,10	(6H,	s), 2,40-2,90 (8H, m), 3,68	(2H, s), 7,35	(1H,	br) ,
9,50	(2H,	br) .
Příklad	154
0,70-	1,10	(6H, br-t), 1,10-1,70 (20H,	m) , 1,80-2,10	(2H,	m) ,
2,10	(6H,	s), 2,40-2,90 (SH, m), 3,68	(2H, s), 7,35	(1H,	br) ,
9,50	(2H,	br) .

^Příklad 155

N-(í-oktyl-5-karboxy-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethyIpropanamid

1) 5-brom-7-methyl-7-nitroindolin (3,6 g) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (36 ml), přidá se hydrid sodný (674 mg) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 0,5 h. Do reakční směsi se přidá l-jodoktan (3,4 g) směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h. Do reakční směsi se přidá octan ethylnatý (200 ml), směs se promyje vodou a suší se bezvodým síranem sodným. Octaň ethylnatý se odpaří přečištěním odparku /n-hexan=l/100 - 1/50) za sníženého tlaku. Chromatografickým (eluční činidlo: octan ethylnatý/ se získá 4,0 g olej ovitého 1-oktyl- 5-brom-6-methyl-7-nitroindolinu.

IR (Nujol) cm¹: 1610, 1568.

¹H-NMR (CDC1₃) fi:

0,88 (3H, br-t, J=7 Hz, -(C H₂)₇CH₃), l,00~l,70 (12H, m, -CH₂(CH₂)₆-), 2,25 (3H, s, C₆-CH₃ indolin),

2.93 (2H, t, J=8 Hz, C₃-H₂ indolin),

2.94 (2H, t, J=7 Hz) >NCH₂-), ·

• *·*

3,57 (2H, t, J=8 Hz, C₂~H₂ indolin), 7,19 (1H, s, C^-H indolin).

2) l-oktyl-5-brom-6-methyl-7-nitroindolin (4,0 g) se rozpustí in N-methylpyrrolldonu (40 ml) přidá se kyanid měďnatý (1,9 g) přidá a míchá se při 190 °C po dobu 1 h. Do takto získané reakční směsi se přidá octan ethylnatý (100 ml) a voda (100 ml). Nerozpustný podíl se odfiltruje. Vrstva octanu ethylnatého se promyje vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Octan ethylnatý se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí za použití sloupcové chromatografíe s náplní silikagelu (eluční činidlo: octan ethylnatý/n-hexan=l/5 - 1/3) a získá se

2,4 g olejovitého l-oktyl-5-kyano-6-methyl-7-nitroindolinu.

IR (Nujol) cm'·'·; 2214, 1620

NMR (CDC1₃) á:

0,88 (3H, br-t, 1=7 Hz, -(CH₂)_?CH₃),

1,00~1,70 (12H, m, -CH₂(CH₂)₆-).

:íl

•Ψ

2t38- 3,03	τ(3Ή, (2H,	t, J=8 Hz, C₃-H indolin),
3,04	(2H,	t, J=7 Hz, >CH₂-),
3,73	(2H,	t, J=8 Hz, C₂-H₂ indolin),
7,15	(1H, s.	, C^-H indolin).

3) l-oktyl-5-kyano-6-methyl-7-nitroindolin (2,4 g) se rozpustí v n-propanolu, přidá se roztok NaOH (3,0 g) ve vodě (10 ml) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 20 h. Propanol se odpaří za sníženého tlaku a k odparku se přidá octan ethylnatý (100 ml) Směs se promyje vodou a suší se bezvodým síranem * sodným. Octan ethylnatý se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se * přečistí sloupcovou chromatografií za použití silikagelu (eluční

- činidlo: octan ethylnatý/benzen=l/5 - 1/1) a získá se 1,4 g * l-oktyl-5-karboxy-6-methyl-7-nitroindolinu v krystalické formě.

IR (Nujol) cm^-1: 1679, 1620.

¹H-NMR (CDC1₃) δ:

0,88 (3H, br-ΐ, J=7 Hz, -(CH₂)_?CH₃),

1,00-1.70 (12H, m, -C H₂(CH₂)₆-), 2,47 (3H, s, C₆-CH₃ indolin),

3,02 (2H, t, J=8 Hz, C₃-H₂indolin),

3,02 (2H, t, J=7 Hz, >NCH₂-),

	i· < C fc h	í t í: < Ij ¹ t i <· »5 <: γ . i <
90 -	·: < r Γ C!	í í. Cr C ? ·’ ť ! i· r í;: · < *
	_f, r r r.Q fz t·;	nr CQf i'*

3,69 (2H, t, J=8,. Hz',^C₂-H₂- indolin) , .5,00 (1H, br, -C0₂H),

7,73 (1H; ’ s, indolin) X/ * > *'/ Λ;

‘. ·’ *> . ..· k Γ ♦ v ’ X , , ťw. ,.... ; .V’ . - » - n ►'··.'/ i·

4). l-oktyl-,5-karboxy-6-methyl-4-ňitroindolin (1,4 g) se rozpustí v methanolú (30:ml),;> přidá se koncentrovaná kyselina sírová (4,;i.g·) a vaří) sé> pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Methanol se odpaří za \ sníženého*tlaku. (KXodparku se přidá octan ethylnatý (100 ml).· Směs, se ' promyje], vodou a suší se bezvodým síranem sodným; Octan ethýlnátý, se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí sloupcovouichrómatograf-ií za použití silikagelu (eluční činidlo: *<chlorófórin/methanol=l/0 - 10/1) a získá se 750 mg ♦ l-oktyl-5-methoxýkárboňyl-6-riiethyl-7-nitroindólinu v krystalické fóririě. . 'íJT, ) i-. *

IR (Nujol) cm^-1: 1679, 1620.

íí/H-NMR (CDClpló: '-’·’ < «'?

Π0,88 (3H,nbr-t, i* J=7 Hz, - (CH-₂)₇CH₃) , ’ i, ^.-l^OO-MO^^Cl2Hf*íiii^ε-HáťCH^j^-

2,43	(3H,	S,	Cg-CH₃ indolin),
3,00	(2H,	t,	J=8 Hz, C₃-H₂indolin),
3,02	(2H-,	t,	J=7 Hz, >NCH₂-),·
3,66	(2H,	t,	J=8 Hz, C₂-H₂ indolin), 3,82 (3H, br, -CO₂CH₃),
7-,62	.(1H,	S,	C4-H indolin)¹.	1
• < ‘	,· _Λ 1		, ' ‘ I 'J v , 1 ' · > ’ L .1 v- <	í

5)1l-oktýl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-7-nitroindolin/(750 mg) se rozpustíulin.ethanolu (50^Jml) a v přítomnosti 10% paladiového katalyzátorů! (150 mg) a provádí se hydrogenace při 40 °C po dobu 15.h. 10% bpaladiový katalyzátor se odfiltruje a ethanol se odpaří za ^sníženého tlaku. K odparku se přidá chloroform (100 ml). Směs se promyje vodou a suší se bezvodým síranem sodným. Chloroform se odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný l^:-oktyl-7-amino-5-methoxykarbonyl-6-methylindolin se rozpustí v chloroformu (10 ml), Za chlazení ledem se přidají pivaloylchlorid (310 mg) a triethylamin (286 mg) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h. Do reakční směsi se přidá chloroform (50 ml). Reakční směs směs se promyje 5 % vodným roztokem kyseliny citrónové a vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Chloroform se odpaří za sníženého tlaku. Odparek

44 M ··	4 4 4 ·	44	44
• « · 4 ·	•	4	4 4	•	4
4 · 4	4	4 4 4	4 4		4 »
• · « ·	4	4	• 4 44	4	4
4 4 *	•	•	4	«	•
			4 ·		4

se přečistí chromatografíčky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: chloroform/methanol=l/0 - 20/1) a získá se

580 mg olej ovitého N-(l-oktyl-5-methoxykarbonyl-6-methylindolin-7-yl)-2,2-di- methylpropanamidu.

IR (Nujol) cm^-1: 1708, 1651.

¹H-NMR (CDC1₃) 5:

0,87 (3H, br-t, J=7 Hz, -(CH₂)₇CH₃), l,00~l,70 (12H, m, -CH₂(CH₂)_&-).

1,34 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,39 (3H, s, Cg-CH₃ indolin), , 2,93 (2H, t, J=8 Hz, C₃-H indolin),

3,25 (2H, t, J=7 Hz, >NCH₂-),

3,51 (2H, t, J=8 Hz, C₂-H₂ indolin), 3,79 (3H, s, -CO₂CH₃),

6,76 (1H, br, -CONH-), 7,55 (1H, s, C₄-H indolin).

.................-6) - -N^-(l=oktyl-5-methoxykarboriyl^6-métKýlÍridólin-7-ýl) -2','2-dimethylpropanamid (580 mg) se rozpustí in methanol (10 ml), přidá se roztok NaOH (290 mg) ve vodě (5 ml) a reakční směs se míchá při 60 °C po dobu 4 h. Methanol se odpaří za sníženého tlaku. K odparku Se přidá voda (50 ml) a směs se vytřepe octanem ethylnatým (20 ml). pH vodné vrstvy se nastaví na hodnotu 5-7 přidáním 2N kyseliny octové a vodná vrstva se vyextrahuje chloroformem (100 ml). Chloroformová vrstva se promyje vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Chloroform se odpaří za sníženého tlaku a získá se 380 mg syntetizované sloučeniny.

IR (Nujol) cm’¹: 1668, 1645, 1615.

¹H-NMR (CDC1₃) δ:

0,79 (3H, br, -(CH₂)₇CH₃), 0,80'1,80 (12H, m, -CH₂XCH₂1₆),

1,34 (9H; s, -C(CH₃)₃), 2,38 (3H, s, C₆-CH₃ indolin), i 2,94 (2H, t, J=8 Hz, C₃~H indolin), _t 3,27 (2H, t, J=7 Hz, >NCH₂-),

- 3,54 (2H, t, J=8 Hz, C₂~H₂ indolin),

6,80 (2H, br, -CONH-, -CO₂H), 7,67 (1H, s, C₄-H indolin).

• ·

Příklady 156-150

Sloučeniny uvedené v Tabulce 13 byly syntetizovány způsobem popsaným ve shora uvedeném příkladu 155.

Tabulka 13

R⁴ = -NHC0R⁷

příklad v c,	R¹	R²	R³	R⁷	r6
156	-H	-co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)_sCH₃
157	-H	-co₂h	-ch₃	-c(ch₃)₃	-(ch₂)₉ch₃
158	-ch₃	-co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₅ch₃
159	-ch₃	-co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₇ch₃
160	-ch₃	-co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₉CH₃

Hodnoty ²H-NMR těchto sloučenin syntetizovaných ve shora uvedených příkladech 156-160 jsou uvedeny v následujícím přehledu.

Příklad	156	•
0,79	(3H,	br-t), 0,80'1,80	(8H, ir	0, 1,34	(9H, s),
2,38	(3H,	s), 2,94 (2H, t),	3,27	(2H, t),	3,54 (2H, t),
6,80	(2H,	br), 7,67 (1H, s)	•
Přiklad	157
0,79	(3H,	br-t), 0,80'1,80	(16H,	m), 1,34	(9H, s),
2,38	(3H,	s), 2,94 (2H_t t),	3,27	(2H, t),	3,54 (2H, t),
6,80	(2H,	br), 7,67 (1H, s)

F

- 93 « · « · φφφ ♦ · ♦ · • · β · ♦· · · · · · • · · · * · φ ···· · • · · · φ φφφ • ΦΦΦΦΒΦΦ »· ΦΦΦ ·· ·*

Příklad 158 :

0,79 (3Η, br-t), 0,80’1,80 (8Η, m) , 1,33 (9Η, s),

2,40 (3Η, s), 2,45 (3Η, s), 2,95 (2Η, ΐ), 3,26 (2Η, t),

3,54 (2Η, t), 6,80 (2Η, br).

Příklad 159 :

0.79	(3H,	br-t),	0,80’1,80	(12H,	m) , 1,33	(9H,	s) ,
2,40	(3H,	s) , 2,	45 (3H, s),	2,95	(2H, t),	3,26	(2H, t)
3,54	(2H,	t), 6,	80 (2H, br)

Příklad 160 :

0,79 (3H, br-t), 0,80’1,80 (16H, m), 1,33 (9H, s),

2,40 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,95 (2H, t), 3,26 (2H, t),

3,54 (2H, t), 6,80 (2H, br).

Aby bylo možno demonstrovat vynikající vlastnosti sloučenin podle tohoto vynálezu, by 1 s t ano vény j ej i ch” i nlíi b’i ční~v íi v'^r na působení ACAT, snížení celkového obsahu cholesterolu v séru,

inhibiční inhibiční vliv vliv na na vodě rozpustnost ve dosahovaná,po perorálním podání.

lipoperoxidaci v krevní lipoperoxidaci v krevní při pH 6,8 á koncentrace plazmě in vitro, plazmě ex v krevní ví vo plasmě,

Aplikační přiklad 1

Inhibiční vliv na působení ACAT

Samci japonských bílých krys o hmotnosti 2 až 2,5 kg byli krmeni 100 g denními dávkami krmivá s vysokým obsahem cholesterolu (krmivo, do kterého bylo přidáno 1 % cholesterolu, výrobce Clea Japan lne.) po dobu 4 týdnů. Krysy byly usmrceny vykrvácením za narkózy a bylo jim vyjmuto tenké střevo. Z tenkého střeva byla odpreparována slizniční membrána a byla zhomogenizována. Homogenát byl odstřeďován po dobu 15 min při 4 °C a 10 000 ot/min. Získaný supernatant byl dále za účelem získání mikrosomálních frakcí centrifugován při 4 °C při sl . r·. 6 e' ^; ¢. c o r C o· · c c ¢, r ft t c <t = t e. c Ό c </ c <. r ej rJ . e fc *· e * l· β_Λ č. 4* · O *r ť

*.»«« r.rť.e ' f'W . «£ íj 41 000 οι/min. po dobu 30 min. Do 0,15 M fosfátového pufru byla •I přidána mikrosomálni suspenze jako enzymatický vzorek,

- 5 μΐ dimethylsulfoxidu, nebo testované látky v dimethylsulfoxidu í|t (5 μΐ roztoku testované látky) a reakční substrát i [l-¹⁴C]-oleyl CoA. Po inkubaci při 37_V?C po:dobu -7 min. byla ¹ reakce ukončena,přidánímsměsichloroform-methanol.,Byla přidána ; voda - a směs _t, byla,míchána, poté, byla χ separována·, chloroformová í vrstva. Rozpouštědlo bylo.odpařeno,do sucha ., a zbytek'byl?znovu rozpuštěn v n-hexanu. Po?odpaření rozpouštědla byl odparek znovu rozpuštěn v i n-hexanu. Směs;.,,; by] a-· analyzována t tenkovrštyou _(i chromatografií na silikagelu. -jStopa jcholesteryloleátu,_{} ř} > na í „ destičce f ,sep silikagelem - -byla·. seškrabána; &a,_; použita pro kvantitativní analýzu 4 V£_f ^kapalnémscintilačnímt , počítači .

• Inhibíčňí· vliv testovací, plátky na působení ACAT-·.byl-vyjádřen * jako , inhibice (v, %)' tvorby .cholesteryloleátu , vé srovnáni š í inhibici h. tvorby cholesteryloleátu .pří srovnávacím i pokusu, ji Výš lědkýý j s óu* uvedény ~v * Tabulcě* Iflty.l*¹ -Mrmi

Π ;! ’

Tabulka' 14 ..·,·

testovaná látka	inhibice ACAT (%)
příklad	1	99,2
příklad	2	92,5
příklad	4	93,6
příklad	36	94,0
příklad	40	92,7
příklad	76	94,7
příklad	116	92,0
přiklad	120	92,3
příklad	121	92,5
příklad	122	92,0
příklad	125	93,0
YM-750		92,0

í

YM-750 : 1-cykloheptyl-l-[(2-fíuorenyl)methyl]-3-(2,4,6-trimethylfenyl)močovina · · · « 9 · · ·· · • · · · «······ • * i · ·' · · · ···· «··« ·· ··· ·· ··

Aplikační příklad 2

Snížení celkového obsahu cholesterolu v krevním séru

Samci krys odrůdy Vister o hmotnosti 100 až 200 g byli chováni po dobu 3 dnů za volného přístupu ke stravě s vysokým obsahem cholesterolu (s přídavkem 1 % cholesterolu, 0,5 % kyseliny cholové, a 10 % kokosového oleje, výrobce Clea Japan, lne.) Během tohoto období byla těmto zvířatům jednou denně perorálně aplikována testovaná látka (3 mg/kg a 10 mg/kg), suspendovaná v 5 % roztoku arabské gumy. Srovnávací skupině zvířat byl aplikován pouze 5 % roztok arabské gumy. Po poslední aplikaci byla zvířata držena bez přístupu k potravě a po 5 hodinách jim byla odebrána krev. Byl stanoven celkový obsah cholesterolu v krevním séru za použitíprůmyslově vyráběného analytického kitu (cholesterol-CII-Test Vako, Vako Pure Chemical Industries, Ltd.). Aktivita testované látky byla vyjádřena jako snížení (v %) celkového obsahu cholesterolu v krevním séru ve srovnání se snížením celkového obsahu cholesterolu při srovnávacím pokusu. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 15.

* ·	• · · ·	•	• ·	9	•
•	» · ·	• 9 ·	9 ·
•	• 9 * ·	•	* 99*	9	9
«	• 9 ·	•	•	•	9
	···♦ 99	• 99	• 9		• ·

Tabulka 15 snížení celkového obsahu cholesterolu v krevní plasmě

testovaná látka	3 mg/kg/den	10	mg/kg/den
příklad	1	52,8		57,1
příklad	3	54,2		61,2
příklad	4	58,8		57,5
příklad	18	45,1		56,6
příklad	25	45,0		52,3
příklad	36	60,0		58,9	j
příklad	40	51,3		56,2
příklad	71	26,5		52,3	1
příklad	81	31,7		53,8
příklad	116	26,5		50,9	1
příklad	120	45,8		44,6
příklad	121	37,8		48,1
příklad	122	38,2		50,0
příklad	125	30,2		47,9	í
příklad	155	55,2		58,5	1
příklad	159	53,8		57,5
YM-750		37,7		46,4	j 4
YM-750 :	1-cykloheptyl-l-[(2-fluorenyl) methylfenyl)močovina	methyl]-	3-(2,4,6-tri-

Aplikační příklad 3

Inhibice lipoperoxidace in vitro

Za narkózy éterem byla odebrána krev ze samců krys odrůdy Vister o hmotnosti 160 až 190 g, kteří v posledních 16 hodinách nepřijímali potravu a obvyklým způsobem byla oddělena heparinizovaná krevní plasma. K této plasmě byl přidán dimethylsulfoxid (10 μΐ) nebo testovaná látka, rozpuštěná • · .· · . 4 · ,· · · · · « Ι.Φ · Φ ·· « ♦· ·· • · ♦ 1,« Φ Φ * ΦΦΦΙ.Φ · • Φ' · · '· Φ · '· ««••φφφφ · · · · · · · ·* v dimethylsulfoxidu (10 μΐ, konečná koncentrace 10”^ Μ) a směs byla inkubována při 37 °C po dobu 5 min. Po přidání destilované vody (10 μΐ) nebo vodného roztoku síranu měďnatého (10 μΐ, konečná koncentrace 1 M) bylo pokračováno v inkubaci při 37 °C po dobu dalších 4 min. Po ukončení inkubace bylo provedeno stanovení peroxidů lipidů pomocí průmyslově vyráběného analytického kitu (Lipoperoxide Test Vako, Vako Pure Chemical Industries, Ltd.). Peroxid lipidu ve vzorku reaguje na základě thiobarbiturátové reakce za vzniku barevné sloučeniny a stanovuje se jako malondialdehyd. Aktivita testovací látky byla vyjádřena jako inhibice (v %) tvorby malondialdehydu ve srovnání s inhibicí tvorby malondialdehydu při srovnávacím pokusu. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 16.

Tabulka 16

testovaná	látka	inhibice lipoperoxidace v krevní plasmě (%)
přiklad	1	51,7
příklad	3	49,2
příklad	4	51,2
příklad	11	44,5
příklad	18	44,0
příklad	25	63,5
příklad	36	41,5
příklad	71	48,1
příklad	76	51,7
příklad	81	47,1
příklad	116	45,5
příklad	121	41,6
příklad	125	48,0
přiklad	155	47,7
příklad	159	48,3

WW -VW V · « · *	•	4 4	•	•
• · 4 4	···	4 ·	·«
• · * 1 ·	•	« ·♦·	•	•
• · · ·		4		4
	• M	*	• Φ

Aplikační příklad 4

Inhibice lipoperoxidace ex vivo •Ί¹

Testovaná látka suspendovaná v 5 % roztoku arabské gumy byla perorálně aplikována krysím samcům odrůdy Vister o hmotnosti 160 až 190 g, kteří nepřijímali potravu po dobu 16 hod. skupině zvířat jedné hodině odebrána krev krevní plasma.

v aplikačním malondialdehydu. inhibice tvorby malondialdehydu při uvedeny v Tabulce 17.

Kontrolní byl aplikován pouze 5 % roztok arabské gumy. Po po aplikaci byla zvířatům za narkózy éterem a obvyklým způsobem byla oddělena heparinizovaná Plasma (1,0 ml) byla zpracována způsobem uvedeným příkladu 3 a bylo stanoveno množství vzniklého Aktivita testovací látky byla vyjádřena jako (v %) tvorby malondialdehydu ve srovnání s inhibicí srovnávacím pokusu. Výsledky jsou

Tabulka 17

dávka	inhibice lipoperoxidace v krevní plasmě (%)
příklad 4	příklad 18	příklad 36	Probucol
10 mg/kg	39,0	27,1	41,6	-
lOOmg/kg	-	-	-	15,4

Probucol : 4,4-isopropylidendithiobis(2,6-di-íerc.-butylfenol)

Aplikační příklad 5

Rozpustnost mg testované látky bylo přidáno v práškovitém stavu k pufru (1 ml, pH=6,8) a směs byla třepána při 25 °C po dobu 1 h.

Směs byla přefiltrována přes membránový filtr a koncentrace testované látky ve filtrátu byla stanovena pomocí kapalinové chromatografie. Výsledky jsou uvedeny v tabulce č. 18.

· i

·’ ♦			♦	9
•	9				99
• ·	*		• ···	•	•
9	9		♦	•
• 9	«··	··

Tabulka 18

testovaná látka	rozpustnost (mg/ml)
příklad 4	6,9
příklad 18	7,3
příklad 25	0,8
příklad 36	4,2
příklad 71	0,1
YM-750	<0,01

YM-750 : 1-cykloheptyl-l-[(2-fluorenyl)methyl]-3-(2,4,6-trimethylfeny1)močovina

Aplikační příklad 6

Perorální aplikace

Testovaná látka (30 mg/kg) suspendovaná v 5 % roztoku arabské gumy byla perorálně aplikována krysím samcům odrůdy Vister o hmotnosti 200 až 250 g, kteří nepřijímali potravu po dobu 16 h. Po uplynutí 0,5, 1, 2, 4 a 6 hodin od aplikace byly zvířatům odebírány vzorky krve, ze kterých byla obvyklým způsobem separována krevní plasma. V plasmě byla pomocí kapalinové chromatografie stanovena koncentrace testované látky. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 19.

Tabulka 19

testovaná látka	nej vyšší koncentrace v krevní plasmě ^g/ml)
příklad 4	1,4
příklad 36	2,2

»» w • ·· ·' · ♦ · ♦ «»·· to · to to toto to to ♦' ♦* to · toto to ·· toto·? « to » · ♦ · 'to' to to * to··· ·♦·· ·· ♦··' ·· ··

100

Aplikační příklad 7

Perorální aplikace

Testovaná látka (30 mg/kg) suspendovaná v 5 % aplikována kteří

2, 4 perorálně

200 až uplynutí odebírány separována

250

0,5, vzorky krvé, krevní plasma.

g.

1, roztoku arabské krysím samcům odrůdy SD nepřijímali potravu po dobu a 6 hodin od aplikace byly ze kterých byla obvyklým V , plasmě byla pomocí gumy byla o hmotnosti

h. Po zvířatům způsobem kapalinové chromatografie stanovena koncentrace testované látky.

Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 20.

Tabulka 20 x r π m - τι -iim* wad ni.,.,·.· . ..y_r .. .. ...... _______ testovaná látka nejvyšší koncentrace v krevní plasmě (gg/ml) příklad 4 13,6 příklad 36 12,2

Claims

00 • b 0» bb«· 00 • 0 • · · · 0 0 · 0 • ♦ • · ·. • ♦1 '0 0 i.· 00 • * b · · » · 000 0 • • • · · 0 0 0 ♦ ··« 0 ···· ·· ♦ ·· 00 00 « a s atomem uhlíku sousedícím se uhlíku, nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl derivátu. zmíněným atomem tohoto heterocyklického PATENTOVÉ NÁR OK Y «i ·· • a 1 IP IV • · • · • • • • • a * • a * a ♦ a< , aa • * i • • * • * • « ··· • • · • 9 «•a. • ·· • ·

1) N-(l-hexyl-5-karboxy-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu

1) N-(1-hexy1-6-karboxymethy1-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamidu,

1) N-(l-hexyl-5-karboxymethyl“4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamidu,

1, vyznačuj ící skupin R¹, R² a alkyl

-NR⁹R¹⁰, kde R⁹a druhé dvě nebo nižší sůl tohoto

1 o a R jsou nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl, tyto skupiny jsou nezávisle vodík, nižší alkyl alkoxyskupina, nebo farmaceuticky akceptovatelná heterocyklického derivátu.

*1 /i jedna ze skupin R^J a R* je skupina obecného vzorce -NHCOR?, kde R⁷ j e alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl nebo skupina obecného vzorce “NHR\ kde R® je alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl, a druhá z těchto skupin je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina;

je alkyl, alkenyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cykloalkyl, Cykloalkylalkyl nebo arylalkyl; a je spojovací skupina, tvořící pětičlenný nebo šestičlenný cyklus společně s atomem dusíku, na který je vázán substituent R^, s atomem uhlíku benzenového cyklu, na který je atom dusíku vázán vzorce na'sobě' vódík’^Pňěbo”Xiižší či alkenyl substituovaný kyselou skupinou, alkoxyskupinou obecného jsou nezávisle na nezávisle na sobě

R^fi i

- 102 -

1. Heterocyklický derivát obecného vzorce (I) (I) kde.

jedna ze skupin R^, R hydroxyskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, skupina obecného vzorce -NR^R^-θ’ kde R^ —. . ———> a-R jsou-nezávisle * ná'sobě' vódík^nebo alkyl, nebo alkyl hydroxyskupinou, karbonylovou skupinou nebo vzorce -NR^R-^θ, kde a R^sobě vodík nebo nižší alkyl, a další dvě tyto skupiny jsou vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxylskupina;

2) N-(l-oktyl-5-karboxy-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu,

2) N-(l-heptyl-6-karboxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro- , chinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamidu, ’ 3) N-(l-oktyl-6-karboxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroI chinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamidu,

2) N-(1-heptyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamidu,

2. Heterocyklický derivát podle nároku se t i m, že vzorci (I) je jedna ze nebo alkenyl substituovaný hydroxyskupinou, kyselou skupinou, alkoxykarbonylem nebo skupinou obecného vzorce

3) N-(l-decyl-5-karboxy-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu,

3) N-(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamidu,

105 • · · ♦ β

• · · «· ··

N-(l-nonyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamidu,

N-(l-decyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamidu,

N-(l-undecyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamidu,

N-(l-dodecyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamidu,

N-(l-hexyl-5-hydroxymethyl-6-methylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamidu,

N-(l-hexyl-5-hydroxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamidu,

N-(l-heptyl-5-hydroxymethyl-6-methylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanarnidu

N-(1-heptyl-5-hydroxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamidu, *

3. Heterocyklický derivát podle nároku 2, vyzná se t í n, že vzorci (I) i’e Z ___ , , , ,,..... ,______- -T ->**·

Č u j ící nebo nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl tohoto heterocyklického derivátu.

4) N-(l-hexyl-5-karboxy-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethy1propanamidu, '”5)*N (l^oktýl^S- karboxý-476'^diměthýl'indoliň-7Lýl)ť2,2-dimethy 1* propanamidu, a

·· ·· ·· *··· « 4 4« • · · 4 • · • 4 4 • 4 4' 4 • · ··· * · »4 • 4 • » • • • • 4 4 • • • • • t »4*444·· 4» ··» ·· 44

4) N-(l-nonyl-6-karboxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamídu,

4)

4. Heterocyklický derivát podle nároku 3, vyznačuj ící se t í m, že ve vzorci (I) je jedna ze skupin R¹, R² nebo alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo skupinou obecného vzorce -NR⁹R·*^, kde R⁹ a R¹® jsou nezávisle na sobě nižší alkyl, a druhé dva tyto dvě skupiny jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, a tím, že jedna ze skupin R³ a R⁴ je skupina obecného vzorce -NHCOR , kde R je alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl nebo skupina obecného vzorce -NHR®, kde R® j e alkyl, a druhá z tato skupina je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl tohoto heterocyklického derivátu.

103 *· k« ·· ··** .· *.

• · · · » · · · * » « ♦ · · *, · »·· · ··· • · ·' · · · » ···** ·, · · · * > · ·« ···· ··»« ·· ·«« **··

5) N-(l-decyl-6-karboxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-8-yl)-2,2-dimethylpropanamidu,

5)

5. Heterocyklický derivát podle nároku 4, vyznačuj ící se t í m, že ve vzorci (I) jsou skupiny R a R° nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, jedna ze skupin R a R je alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylem nebo skupinou obecného vzorce -NR^R¹®, kde R^ a R¹® jsou nezávisle na sobě nižší alkyly, a druhá tato skupina je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, a R je skupina obecného vzorce -NHCOR', kde R' l je alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl nebo skupina obecného vzorce

Q O ’ -NHR, kde R° je alkyl, nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl tohoto heterocyklického derivátu.

6) N-(1-decyl-5-karboxy-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethy1propanamidu, nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl tohoto derivátu.

6) N-(1-hexyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamidu,

6)

6. Heterocyklický derivát podle nároku 5, vyznačuj ící se ΐ í m, že ve vzorci (I) je jedna ze skupin R a R alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxy- “ * — kárboňylóvou skupinou nebo skupinou obecného vzorce -NR^R¹®, kde g jfl

R a R jsou nezávisle na sobě nižší alkyly, a druhá tato skupina je vodík, nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl tohoto heterocyklického derivátu.

i i

7) N-(1-heptyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamidu,

7)

7. Heterocyklický derivát podle nároku 6, vyznačuj ící se t i m, že ve vzorci (I) jsou skupiny R a R nezávisle na sobe vodík nebo nižší alkyl, jedna ze skupin R a R je alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo skupinou obecného vzorce -NR^R¹^_; kde R^ a jsou nezávisle na sobě nižší alkyly, a druhá tato skupina je vodík, R je skupina obecného vzorce -NHCOR , kde R' je alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, a tím, že R^ je alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl tohoto heterocyklického derivátu.

8) N-(1-oktyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)- 2,2-dimethylpropanamidu,

8)

8. Heterocyklický derivát podle nároku 7, vyznačuj ící se tím, že ve vzorci (I) je R alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylem nebo skupinou obecného vzorce -NR^R¹^, kde R^ a R¹^ jsou nezávisle na sobě nižší alkyly a tím, že R^ vodík, nebo farmaceuticky

104

·· · • ·<·' ♦ » ·’ · « » • • • ♦ b ··♦ ·· ·· • · .·/ · • · · • • « ·' · • * • • «*«1 ·«··' ·· I ··· ·« ··

akceptovatelná sůl tohoto heterocyklického derivátu.

9) N-(1-nonyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamidu, a

9)

9. Heterocyklický derivát podle nároku 8, vyznačuj ící se ΐ í m, že jím je látka obecného vzorce (Ha) (Ha) kde R^la je vodík nebo nižší alkyl, R^3a je nižší alkyl, R^2a je alkyl substituovaný hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou, R^4a je skupina obecného vzorce -NHCOR^7a, kde R^7a je alkyl, ,cykloalkyl·*^nebo cykloalkylalkyl, a tím, že R^^a je alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl tohoto heterocyklického derivátu.

10) N-(l-decyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetr ydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamidu, nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl tohoto heterocyklického derivátu.

10)

10. Heterocyklický derivát podle nároku 9, vyznačující se tím, že v látce obecného vzorce (Ha) je skupina

R^la vodík nebo nižší alkyl, skupina^3a je nižší alkyl, skupina R^2a je alkyl substituovaný hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou, a skupina R^4a je skupina obecného vzorce -NHCOR^7a, kde skupina R^7a je alkyl, a tím, že R^^a je alkyl, nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl tohoto heterocyklického derivátu.

11) akceptovatelná sůl tohoto heterocyklického iíj :·)

Ji

11. Heterocyklický derivát podle nároku 10, vyznačuj ίο í se tím, že látka obecného vzorce (Ila) je zvolena ze skupiny látek sestávající z:

12.

c i

Heterocyklický se tím, derivát podle nároku 2, vyznačuj 1že v obecném vzorci (I) je Z nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl tohoto heterocyklického derivátu.

- 106 -

·· toá ·· to··· to· ·· • · ♦ to « · • • « • • * * « to ·' * rř · • · ·· • » ··« • • ·· ·· to • • • to»»· ·»·» ·· «toto ·· ··

12) N- (I-okty 5-Kydroxýinetlíy 1 -6-methy 1 indolin-7-y 1) -2,2dimethylpropanamidu, a z

13. Heterocyklický derivát podle nároku 12, vyznačuj ící se t í m, že jím je látka obecného vzorce (lib)

_R1b R²\ R³” R*^h | (Hb) R6b kde skupina R^b _a R^b j_sou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, skupina R²b je alkyl substituovaný

hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou, skupina R⁴^ je skupina obecného vzorce -NHCOR⁷b, kde R^/D je alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl nebo skupina obecného vzorce -NHR^b, kde R®b je alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl',a '^tínT.^že^Rbb ~je~ ’alk*yi‘,”*aliřenyl, alkoxyalkyl^ alkylthioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo arylalkyl, nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl tohoto heterocyklického derivátu.

•4

13) N-(l-oktyl-5-hydroxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamidu, nebo farmaceuticky derivátu.

14. Héterocyklický derivát podle nároku 13, vyznačuj ící se tím, že v obecném vzorci (Hb) jsou skupiny R¹^ □ t_ a R^OD nezávisle na sobě nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, OK skupina R^ZD je alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou, R⁴*³ je skupina obecného vzorce -NHCOR⁷^, kde R⁷b je alkyl, cykloalkylalkyl, arylalkyl nebo skupina obecného vzorce -NHR®¹*, kde R^b je alkyl, a tím, že R^DD je alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl nebo cykloalkylalkyl, nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl tohoto heterocyklického derivátu.

15. Heterocyklický derivát podle nároku 14, vyznačuj ící se tím, že v obecném vzorci (lib) jsou skupiny R^b a R³b nezávisle na sobě nižší alkyly, skupina R²b j_e alkyl substituovaný hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou, R⁴b je skupina obecného vzorce -NHC0R⁷b, kde R⁷b je alkyl, a tím, že R je alkyl, nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl tohoto

107

·· - ii · ·*«· • 4 • 4 * · • · · · 4 • 4 « • 4 • 4. 4 • 4 • 4 * 4 4 4 . ·.' • i ··♦ • • • 4. · 4 • 4 • 4 ··· t • 444' 44 • 4 4' 44 • 4

heterocyklického derivátu.

16. Heterocyklický derivát podle nároku 15, vyznačuj Ιοί se tím, že látka obecného vzorce (lib) je zvolena ze skupiny látek sestávající z:

17. Heterocyklický derivát podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že ve vzorci (I) je jedna ze skupin r\ R²a r5 hydroxyskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina nebo skupina obecného vzorce -NR⁹R^® , kde R⁹ a R^ jsou nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl, a druhé dvě tyto skupiny jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl tohoto heterocyklického derivátu.

108

18. Heterocyklický derivát podle nároku 17, vyznačuj ί se t í m, že jím je látka obecného vzorce (líc) (líc) kde jedna ze skupin R^lc, R^2c a R^5c je hydroxyskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina nebo skupina obecného vzorce -Nr9^cr10^c, kde R^^c a R-^θθ jsou nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl, a kde další dvě tyto skupiny jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, jedna„ze·™ skupin R^3c a R^4c je skupina obecného vzorce -NHC0R^7c, kde R^7c je alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl nebo skupina obecného vzorce -NHR®^C, kde R®^c je alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl, a druhá z těchto dvou skupin je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, a tím, že skupina R^6c je alkyl, alkenyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo arylalkyl, nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl tohoto derivátu.

19. Heterocyklický derivát podle nároku 18, vyznačuj ící se tím, že v obecném vzorci (líc) jsou skupiny R^^ca R^3c nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, R^2c je karboxyskupina, R^4c je skupina obecného vzorce -NHC0R^7c, kde R^7c je alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, R^3c je vodík, a tím, že R^^c je alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl tohoto derivátu.

20. Heterocyklický derivát podle nároku 19, vyznačuj Ιοί se tím, že v obecném vzorci (líc) je R^^c vodík nebo

109 toto ' toto * • to to • to • toto * · ··· • to to to * to » to to • ··« • to toto • ·· ·to ·« ♦ · toto nižší alkyl, R^3c je nižší alkyl, R^2c je karboxyl, R^4c je skupina obecného vzorce -NHCOR^7c, kde R^7c je alkyl, R^^c je vodík, a tím že R^6c je alkyl, nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl tohoto derivátu.

21. Heterocyklický derivát podle nároku 20, vyznačuj íci se tím, že látka obecného vzorce (líc) je zvolena ze skupiny látek sestáváj ící z:

22. Farmaceutický přípravek obsahující heterocyklický derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21, nebo farmaceuticky akceptovatelnou sůl tohoto derivátu.

23. Farmaceutický přípravek podle nároku 22 působící jako inhibitor cholesterolacyltransferázy acyl-CoA.

24. Farmaceutický přípravek podle nároku 22 působící jako inhibitor lipoperoxidace.