KR19990063987A - 신규 헤테로시클릭 유도체 및 이것의 의약 용도 - Google Patents

신규 헤테로시클릭 유도체 및 이것의 의약 용도 Download PDF

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KR19990063987A
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가츠오 와다
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교토 야쿠힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 헤테로시클릭 유도체 및 그 약학적 허용염에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식 중, R1, R2및 R5중 하나는 히드록시; 카르복시; 알콕시카르보닐; 식 -NR9R10의 기 [식 중, R9및 R10은 각각 수소 원자 또는 저급 알킬임]; 또는 히드록시, 산기, 알콕시카르보닐 또는 식 -NR9R10의 기 [식 중, R9및 R10은 각각 수소 원자 또는 저급 알킬임]에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐이고, 나머지 2개는 각각 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R3또는 R4중 하나는 식 -NHCOR7-의 기 [식 중, R7은 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 식 -NHR8의 기 (식 중, R8은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬임) 임]이고, 나머지 하나는 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R6는 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아릴알킬이며;
Z는 R6에 의해 치환된 질소 원자, 상기 질소 원자가 결합하는 벤젠 고리의 탄소 원자 및 상기 탄소 원자에 인접한 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 결합기이다. 본 발명의 화합물 1 및 그 약학적 허용염은, 포유 동물에 대해 우수한 ACAT 억제 활성 및 리포과산화 억제 활성을 보이므로, ACAT 억제제 및 리포과산화 반응 억제제로서 유용하다. 특히, 이들은 동맥경화증, 고지혈증, 당뇨병 환자의 동맥경화증, 및 뇌혈관 및 심장 혈관 경색 질환의 예방 및 치료에 유용하다.

Description

신규 헤테로시클릭 유도체 및 이것의 의약 용도
동맥 경화증이 각종 순환계 질환을 야기시키는 상당히 중요한 인자라는 점은 널리 공지된 사실로서, 동맥 경화증의 발생을 억제시키거나 또는 이를 퇴행시키고자 활발한 연구가 이루어져 왔다. 특히, 혈액 또는 동맥 벽중의 콜레스테롤 함량을 저하시키는 의약의 유용성이 인식되어 왔긴 했으나, 양호한 임상 효과를 보이면서 부작용은 적게 유발시키는 이상적인 의약은 아직까지 개발되지 않은 상태이다. 동맥 경화증을 효과적으로 예방 또는 치료하는 의약으로서, 동맥 벽중의 콜레스테롤 침착을 직접적으로 억제시키는 의약이 갈구되어 왔으며, 이를 위해 의약 분야에서는 왕성한 연구가 이루어지고 있다. 그러나, 이러한 이상적인 의약은 아직 개발되지 못했다.
최근에는, 혈중 콜레스테롤이 에스테르 형태로 동맥 벽중에 축적됨에 따라 동맥경화증을 상당 수준 유발시키는 것으로 밝혀졌다. 혈중 콜레스테롤 수준이 저하되면 동맥 벽중의 콜레스테롤 에스테르 축적량이 저하되므로, 동맥경화증의 발생의 억제 및 동맥경화증의 퇴행에 효과적이다.
식품중의 콜레스테롤은 소장의 점막중에서 에스테르화 되어, 킬로미크론 형태로 혈액내에 흡수된다. ACAT는 소장의 점막내에 콜레스테롤 에스테르를 형성시키는데 중요한 작용을 한다. 따라서, 소장 점막중의 ACAT를 억제시켜 콜레스테롤의 에스테르화가 억제되면, 점막에 의한 콜레스테롤의 혈액내 흡수가 예방되어 궁극적으로는 혈중 콜레스테롤 함량이 저하될 것으로 가정할 수 있다.
동맥 벽에서, ACAT는 콜레스테롤을 에스테르화 시켜 콜레스테롤 에스테르를 축적시키는 작용을 한다. 동맥 벽중의 ACAT를 억제시키면, 콜레스테롤 에스테르의 축적이 효과적으로 억제될 것으로 예상된다.
이상의 내용으로 볼 때, ACAT 억제제는 소장내로의 콜레스테롤 흡수 및 동맥 벽에의 콜레스테롤 축적을 억제시키므로 지혈증 및 동맥 경화증에 효과적인 의약을 생성시킬 것이라는 결론을 내릴 수 있다.
종래에는, 그러한 ACAT 억제제로서, 예를 들면 아미드 및 우레아 유도체가 보고된 바 있다{문헌 [J. Med. Chem., 29:1131(1986)], 일본 특허 공개 공보 117651/1990, 7259/1990, 234839/1992, 327564/1992 및 32666/1993 참고}. 그러나, 이들 화합물의 제조 및 이에 대한 약리학적 연구는 아직 충분치 않다.
한편, 동맥 벽중에 콜레스테롤 에스테르 형태로서 축적된 콜레스테롤이 세포내로 주입되면 또한 저밀도 지단백(LDL)의 과산소화의 원인이 되기도 한다. 또한, 생체내 지질의 과산소화는 동맥경화증과 뇌혈관 및 심장 혈관 경색 질환의 발생과 깊은 관련이 있는 것으로 공지되어 있다.
따라서, ACAT 억제 활성 및 리포과산화 억제 활성을 모두 가진 화합물은, 동맥 벽중의 콜레스테롤 에스테르의 축적량을 효과적으로 저하시키면서 생물에서의 리포과산화 반응을 억제시키며, 또한 이로써 유발된 각종 혈관 질환을 예방 및 치료하기 때문에, 의약으로서 상당히 유용하다.
따라서, 본 발명의 목적은 ACAT 억제 활성 및 리포과산화 억제 활성을 가진 화합물, 및 이것의 의약 용도, 구체적으로 ACAT 억제제 및 리포과산화 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 신규 헤테로시클릭 유도체 및 이것의 의약 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은, 인돌린 고리, 인돌 고리 또는 테트라히드로퀴놀린 고리를 가진 신규 헤테로시클릭 유도체 및 이의 의약 용도에 관한 것으로서, 상기 유도체는 아실-CoA [즉, 콜레스테롤 아실 전이효소; 이후부터는 ACAT로 칭함]에 대한 억제 활성 및 리포과산화 억제 활성을 갖는다.
본원 발명자들은, 상기 언급된 목적을 이루기 위해 왕성한 연구를 수행하였으며, 그 결과, 인돌린 고리, 인돌 고리 또는 테트라히드로퀴놀린 고리를 가진 특정 헤테로시클릭 유도체가 종래의 ACAT 유도체에 비해 수용성이 뛰어나고 리포과산화 억제 활성 및 강한 ACAT 억제 활성을 갖는다는 점과, 상기 화합물이 우수한 경구 흡수성, 고지혈증에 대한 강력한 예방 효과 및 동맥 경화증 예방 효과를 갖는다는 점을 밝혀내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1의 헤테로시클릭 유도체 및 이의 약학적 허용염에 관한 것이다.
상기 식 중, R1, R2및 R5중 하나는 히드록시; 카르복시; 알콕시카르보닐; 식 -NR9R10의 기 [식 중, R9및 R10은 각각 수소 원자 또는 저급 알킬임]; 또는 히드록시, 산기, 알콕시카르보닐 또는 식 -NR9R10의 기 [식 중, R9및 R10은 각각 수소 원자 또는 저급 알킬임]에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐이고, 나머지 2개는 각각 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R3또는 R4중 하나는 식 -NHCOR7-의 기 [식 중, R7은 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 식 -NHR8의 기 (식 중, R8은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬임) 임]이고, 나머지 하나는 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R6는 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아릴알킬이며;
Z는 R6에 의해 치환된 질소 원자, 상기 질소 원자가 결합하는 벤젠 고리의 탄소 원자 및 상기 탄소 원자에 인접한 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 결합기이다.
본 발명은 또한 상기 언급된 헤테로시클릭 유도체 또는 이것의 약학적 허용염을 함유한 의약 조성물, ACAT 억제제 및 리포과산화 억제제에 관한 것이다.
본 명세서중의 각 기호는 다음의 의미를 갖는다.
R1, R1a, R1b, R1c, R2, R2c, R3, R3a, R3b, R3c, R4, R4c, R5, R5c, R9, R9c, R10및 R10c의 저급 알킬은 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진다. 이것의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸헥실 등이 있다.
R1, R1b, R1c, R2, R2c, R3, R3b, R3c, R4, R4c, R5및 R5c의 저급 알콕시는 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진다. 이것의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2차-부톡시, 3차-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시 등이 있다.
R6, R6a, R6b, R6c, R7, R7a, R7b, R7c, R8, R8b및 R8c의 알킬은 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며, 1 내지 20개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하다. 이것의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 노나데실, 이코실, 1,1-디메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,1-디메틸헥실, 1,1-디메틸헵틸, 3,3-디메틸부틸, 4,4-디메틸부틸 등이 있다.
R6, R6b, R6c, R7, R7b및 R7c의 알콕시알킬에서, 알콕시부는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하고, 알킬부는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하다. 알콕시알킬의 예로는 에톡시부틸, 에톡시헥실, 부톡시부틸, 부톡시헥실, 헥실옥시부틸, 헥실옥시헥실 등이 있다.
R6, R6b, R6c, R7, R7b및 R7c의 알킬티오알킬에서, 양 알킬부는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하다. 알킬티오알킬의 예로는 에틸티오에틸, 에틸티오헥실, 부틸티오부틸, 부틸티오헥실, 헥실티오부틸, 헥실티오헥실 등이 있다.
R6, R6a, R6b, R6c, R7, R7a,R7b, R7c, R8, R8b및 R8c의 시클로알킬은 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하다. 이것의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 있다.
R6, R6a, R6b, R6c, R7, R7a,R7b, R7c, R8, R8b및 R8c의 시클로알킬에서, 시클로알킬부는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하고, 알킬부는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하다. 시클로알킬알킬의 예로는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필프로필, 시클로헵틸메틸, 시클로옥틸메틸 등이 있다.
R7, R7b, R7c, R8, R8b및 R8c의 아릴의 예로는 페닐, 나프틸 등이 있다.
R6, R6b, R6c, R7, R7b, R7c, R8, R8b및 R8c의 아릴알킬은 상기 언급된 아릴부를 가지며, 이것의 알킬부는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하다. 아릴알킬의 예로는 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필 등이 있다.
R6, R6b및 R6c의 알케닐은 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며, 3 내지 12개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하다. 이것의 예로는 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 3,3-디메틸-2-프로페닐 등이 있다.
R1, R2및 R5의 산기의 예로는 카르복시, 설폰산 기, 포스폰산기 등이 있다.
R1, R1c, R2, R2b, R2c, R5및 R5c의 알콕시카르보닐의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 2차-부톡시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐 등이 있다.
R1, R2, R2a, R2b및 R5에 치환될 알킬은 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며, 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하다. 이것의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 1,1,-디메틸에틸, 2,2-디메틸프로필 등이 있다. 치환된 알킬의 예로는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필, 에톡시카르보닐메틸, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 설포메틸, 포스포노메틸 등이 있다.
R1, R2및 R5에 치환될 알케닐은 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며, 2 내지 8개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하다. 이것의 예로는 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 3,3-디메틸-2-프로페닐 등이 있다. 치환된 알케닐의 예로는 카르복시비닐, 카르복시프로페닐, 히드록시프로페닐 등이 있다.
Z는 또는이 바람직하다.
본 발명의 화합물에서, ① R1, R2및 R5중 하나가 히드록시, 산기, 알콕시카르보닐 또는 식 -NR9R10[식 중, R9및 R10은 각각 수소 원자 또는 저급 알킬임]의 기에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐이고, 나머지 2개가 각각 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시인 경우, 화합물은 (a) 인돌린 또는 인돌 유도체, 또는 (b) 테트라히드로퀴놀린 유도체일 수 있다.
(a) 본 발명의 화합물이 인돌린 또는 인돌 유도체인 경우, 바람직한 화합물은,
R1, R2및 R5중 하나가 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 식 -NR9R10[식 중, R9및 R10은 각각 저급 알킬임]의 기에 의해 치환된 알킬이고, 나머지 2개는 각각 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R3또는 R4중 하나가 식 -NHCOR7의 기 [식 중, R7은 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 식 -NHR8의 기 (식 중, R8은 알킬임)임]이고 나머지는 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며;
R6은 상기 정의된 바와 같은 상기 화학식 1의 화합물이다.
보다 바람직한 화합물은, R1및 R3이 각각 수소원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; R2또는 R5중 하나가 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 식 -NR9R10(식 중, R9및 R10은 각각 저급 알킬임)의 기에 의해 치환된 알킬이고, 나머지는 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; R4는 식 -NHCOR7의 기[식 중, R7은 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 식 -NHR8(식 중, R8은 알킬임)의 기임]이며; R6은 상기 정의된 바와 같은 상기 화학식 1의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은, R1및 R3이 각각 수소원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; R2또는 R5중 하나가 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 식 -NR9R10(식 중, R9및 R10은 각각 저급 알킬임)의 기에 의해 치환된 알킬이고, 나머지는 수소 원자이고; R4는 식 -NHCOR7의 기[식 중, R7은 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬 시클로알킬 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 식 -NHR8(식 중, R8은 알킬임)의 기임]이며; R6은 상기 정의된 바와 같은 상기 화학식 1의 화합물이다.
이보다 더욱 바람직한 화합물은, R1및 R3이 각각 수소원자 또는 저급 알킬이고; R2또는 R5중 하나가 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 식 -NR9R10(식 중, R9및 R10은 각각 저급 알킬임)의 기에 의해 치환된 알킬이고, 나머지는 수소 원자이고; R4는 식 -NHCOR7[식 중, R7은 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬임]의 기이며; R6은 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인 상기 화학식 1의 화합물이다.
이보다 더욱 바람지한 화합물은, R1및 R3이 각각 수소원자 또는 저급 알킬이고; R2가 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 식 -NR9R10(식 중, R9및 R10은 각각 저급 알킬임)의 기에 의해 치환된 알킬이고, R5는 수소 원자이고; R4는 식 -NHCOR7[식 중, R7은 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬임]의 기이며; R6은 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인 상기 화학식 1의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 하기 화학식 2a의 화합물이다.
식 중, R1a는 수소 원자 또는 저급 알킬이고; R3a는 저급알킬이고; R2a는 히드록시 또는 카르복시에 의해 치환된 알킬이고; R4a는 식 -NHCOR7a[식 중, R7a는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬임]의 기이며; R6a는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이다.
더욱 바람직한 화합물은, R1a가 수소 원자 또는 저급 알킬이고; R3a가 저급 알킬이고; R2a는 히드록시 또는 카르복시에 의해 치환된 알킬이고; R4a는 식 -NHCOR7a[식 중, R7a는 알킬임]의 기이며; R6a는 알킬인 상기 화학식 2a의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물의 예로는, N-(1-헥실-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-헵틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-노닐-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-데실-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-운데실-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-도데실-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-헥실-5-히드록시메틸-6-메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-헥실-5-히드록시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-헵틸-5-히드록시메틸-6-메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-헵틸-5-히드록시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-옥틸-5-히드록시메틸-6-메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-옥틸-5-히드록시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 등 및 이들의 약학적 허용염이 있다.
(b) 본 발명의 화합물이 테트라히드로퀴놀린 유도체인 경우에는 하기 화학식 2b의 화합물이 바람직하다.
상기 식 중, R1b및 R3b는 각각 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; R2b는 히드록시, 카르복시 또는 알콕시카르보닐에 의해 치환된 알킬이고; R4b는 식 -NHCOR7b의 기[식 중, R7b는 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 식 -NHR8b(식 중, R8b는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬임)의 기임]이며; R6b가 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아릴알킬이다.
더욱 바람직한 화합물은, R1b및 R3b가 각각 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; R2b는 히드록시, 카르복시 또는 알콕시카르보닐에 의해 치환된 알킬이고; R4b는 식 -NHCOR7b의 기[식 중, R7b는 알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 식 -NHR8b(식 중, R8b는 알킬임)의 기임]이며; R6b가 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬 또는 시클로알킬알킬인 화학식 2b의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은, R1b및 R3b가 각각 저급 알킬이고; R2b는 히드록시 또는 카르복시에 의해 치환된 알킬이고; R4b는 식 -NHCOR7b의 기[식 중, R7b는 알킬임]이며; R6b가 알킬인 화학식 2b의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물의 예로는 N-(1-헥실-6-카르복시메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-헵틸-6-카르복시메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-옥틸-6-카르복시메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-노닐-6-카르복시메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-데실-6-카르복시메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-헥실-6-히드록시메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-헵틸-6-히드록시메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-옥틸-6-히드록시메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-노닐-6-히드록시메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-데실-6-히드록시메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)-2,2-디메틸프로판아미드 등, 및 이들의 약학적 허용염이 있다.
② 본 발명의 화합물이, R1, R2및 R5중 하나가 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 식 -NR9R10의 기[식 중, R9및 R10은 각각 수소 원자 또는 저급 알킬임]이고, 나머지 2개는 각각 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시인 화합물인 경우에는, 하기 화학식 2c의 화합물이 바람직하다.
식 중, R1c, R2c및 R5c중 하나는 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 식 -NR9cR10c의 기 [식 중, R9c및 R10c는 각각 수소 원자 또는 저급 알킬임]이고, 나머지 2개는 각각 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R3c또는 R4c중 하나는 식 -NHCOR7c의 기[식 중, R7c는 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 식 -NHR8c의 기 (식 중, R8c는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬임) 임]이고, 그 나머지는 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며; R6c는 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아릴알킬이다.
보다 바람직한 화합물은, R1c및 R3c가 각각 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; R2c는 카르복시; R4c는 식 -NHCOR7c의 기 [식 중, R7c는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬임]이고; R5c는 수소 원자이며; R6c는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인 상기 화학식 2c의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은, R1c가 수소원자 또는 저급 알킬이고; R3c가 저급 알킬이고; R2c가 카르복시이고; R4c는 식 -NHCOR7c의 기 [식 중, R7c는 알킬임]이고; R5c는 수소원자이며; R6c가 알킬인 상기 화학식 2c의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물의 예로는 N-(1-헥실-5-카르복시-6-메틸인돌린-7-일) -2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-옥틸-5-카르복시-6-메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-데실-5-카르복시-6-메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-헥실-5-카르복시-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-옥틸-5-카르복시-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드, N-(1-데실-5-카르복시-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 등 및 이들의 약학적 허용염이 있다.
화합물 1은 약학적 허용염을 형성할 수도 있다. 화합물 1이 염기성 기인 경우에는, 산 부가염을 형성할 수 있다. 그러한 산 부가염을 형성하는 산은, 염기부를 가진 염을 형성할 수 있는 약학적 허용산이라면 특별히 제한되지 않는다. 그러한 산의 예로는 무기산(예, 염산, 황산, 인산, 질산 등) 및 유기산(예, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 주석산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 등)이 있다.
화합물 1이 카르복시와 같은 산기를 가진 경우에는, 예를 들어 알칼리 금속염(예, 나트륨 염, 칼륨염 등); 알칼리 토금속 염(예, 칼슘염, 마그네슘 염 등); 및 유기 염기염(예, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 피리딘염 등)을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물 1 및 이것의 약학적 허용염은 하기 제조방법 1 내지 7중 한 방법을 통해 제조할 수 있다.
제조 방법 1
제조 방법 2
제조 방법 3
제조 방법 4
제조 방법 5
제조 방법 6
제조 방법 7
상기 식 중, R6, R7, R8, R9및 R10은 각각 상기 정의한 바와 같고; R11및 R12는 각각 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; R13은 아미노 보호기이고; R14는 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고; R15는 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐이고; R16은 히드록시, 보호된 히드록시, 산기, 보호된 산기, 알콕시카르보닐 또는 -NR18R19[식 중, R18및 R19는 각각 수소 원자, 저급 알킬 또는 아미노 보호기임]에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐이고; R17은 히드록시, 산기, 알콕시카르보닐 또는 -NR9R10에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐이고; R20은 보호된 카르복시이고; R21은 보호된 히드록시이며; R22는 -NR18R19의 기 [식 중, R18및 R19는 상기 정의된 바와 같음]이다.
R13, R18및 R19의 아미노 보호기는, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 디페닐메틸옥시카르보닐, 메톡시메틸옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 트리메틸실릴, 2-메틸설포닐에틸옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐 또는 트리틸이다.
R16및 R21의 히드록시 보호기는, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 벤조일, 트리틸, 테트라히드로피라닐, 트리메틸실릴 등이다.
R16및 R20의 산기 보호기는, 카르복시 보호기인 경우에는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 3차-아밀, 벤질, n-니트로벤질, p-메톡시벤질, 벤즈히드릴, p-니트로페닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메틸티오메틸, 트리틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 트리메틸실릴, 디페닐메톡시벤젠설포닐메틸, 디메틸아미노에틸 등이다.
상기 언급된 보호기는 자체 공지된 방법을 통해 제거할 수 있으며, 그 제거방법은 보호기의 종류에 따라 결정할 수 있다. 그 예로는, 산에 의한 분해법(예, 포르밀, t-부톡시카르보닐, 트리틸, 테트라히드로피라닐 등의 경우에는 염산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 산에 의한 분해법); 염기에 의한 분해법(예, 아세틸, 디클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 등의 경우에는, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨 등과 같은 염기에 의한 분해법); 및 촉매적 환원법(예, 벤질, 벤질옥시카르보닐 등의 경우에는 팔라듐-탄소등에 의한 분해법)이 있다. 본 발명의 대상 화합물의 제조방법 및 출발 화합물은 하기에 상세히 기재한다.
제조방법 1
화학식 3의 화합물을 환원시켜 {제이. 에릭 노르드란더외 다수의 문헌 [J. Org. Chem., 46, 778-782(1981)]; 로빈 디. 클락외 다수의 문헌 [Heterocycle, 22, 195-221(1984)]; 버논 에이치. 브라운 외 다수의 문헌 [J. Heterocycle. Chem., 6(4), 539-543(1969)] 참고} 인돌린 골조를 도입시키고, 아미노기를 보호시키고, 자체 공지된 방법을 통해 벤젠 고리상에 니트로기를 도입시킨 후 팔라듐-탄소와 같은 촉매를 사용하여 니트로기를 환원시키므로써 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있다,
화학식 7의 화합물은, 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물 또는 이것의 카르복시기에서의 반응 유도체, 또는 화학식 6의 화합물과 반응시키므로써 제조할 수 있다.
상기 반응은 통상적으로 불활성 용매중에서 수행한다. 불활성 용매의 예로는 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 벤젠, 염화 메틸렌, 염화에틸렌, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 물 및 이들의 혼합 용매가 있다.
또한, 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 탄산 칼륨 등과 같은 염기를 사용할 수 있다.
반응 온도는 통상적으로 -10∼160℃, 바람직하게는 0∼60℃이고; 반응 시간은 통상적으로 30분 내지 10시간이다.
화학식 5의 화합물은 유리 카르복실산 또는 이것의 반응 유도체로서 즉각적인 반응에 적용시킬 수 있는데, 상기 양 형태 모두 본 발명에 포함된다. 즉, 이것은 유리산 또는 염(예, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 트리에틸아민, 피리딘 등); 또는 반응 유도체, 예를 들면 산 할라이드(예, 산 염화물, 산 브롬화물 등), 산 무수물, 산 무수물의 혼합물[예, 치환된 인산(디알킬 인산염 등), 탄산 알킬(모노에틸카르보네이트 등) 등], 활성 아미드(이미다졸과의 아미드 등), 에스테르(시아노메틸 에스테르, 4-니트로페닐 에스테르 등) 등의 형태로 상기 반응에 사용될 수 있다.
화학식 5의 화합물을 유리산 또는 염 형태로 상기 반응에 사용할 경우에는, 축합제를 사용하는 것이 바람직하다. 축합제의 예로는, 탈수제, 예를 들어 N,N'-이치환된 카르보디이미드(예, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드); 카르보디이미드 화합물(예, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸 카르보디이미드 및 N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드); 아졸리드 화합물(예, N,N'-카르보닐디이미다졸 및 N,N'-티오닐디이미다졸) 등이 있다. 이들 축합제를 사용하는 경우, 반응은 카르복실산의 반응 유도체를 경유하여 진행될 것으로 간주된다. 화학식 8의 화합물은, 화학식 7의 화합물을 할로겐알킬화시키므로써 제조할 수 있다. {알.씨. 퓨존외 다수의 문헌 [Org. React., 1, 63(1969)]; 지. 에이. 올라외 다수의 문헌 ["Friedel Crafts and Related Reactions" 2권, 659(1964)] 참고}.
화학식 9의 화합물은, 자체 공지된 치환기 전환 반응을 통해 화학식 8의 화합물을 히드록시, 산기(예, 카르복시기) 또는 식 -NR9R10의 기로 전환시킨 후, 필요에 따라 상응하는 보호기를 도입시키므로써 제조할 수 있다.
화학식 12의 화합물은, 화학식 10의 화합물을 제공하는 것으로 자체 공지된 방법 및 화학식 11의 화합물을 사용한 N-알킬화 반응을 통해 화학식 9의 화합물로부터 R13의 아미노 보호기를 제거하므로써 제조할 수 있다.
상기 N-알킬화 반응은 통상적으로 불활성 용매중에서 수행할 수 있다. 불활성 용매의 예로는 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 벤젠, 염화메틸렌, 염화 에틸렌, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 물 및 이들의 혼합 용매가 있다.
또한, 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 탄산 칼륨 등과 같은 염기를 사용할 수 있다.
반응 온도는 통상적으로 -10∼100℃, 바람직하게는 0∼60℃이고, 반응 시간은 통상적으로 30분 내지 10시간이다.
화학식 1a의 화합물은, 화합물 12의 화합물의 R16의 보호기를 자체 공지된 방법을 통해 제거하므로써 제조할 수 있다.
제조 방법 2
화학식 13의 화합물은, 화학식 3의 화합물을 히드록시알킬화시키고 {아도프 에이치. 필립외 다수의 문헌[J. Med. Chem., 19(3), 391-395(1976)]}, 환원시켜 인돌린 골조를 도입시키고, 아미노기를 보호시킨 후 히드록시를 할로겐화 시키므로써 제조할 수 있다.
화학식 14의 화합물은, 제조방법 1에 기재된 바와 같이 화학식 8의 화합물로부터 화학식 9의 화합물을 제조하는 방법에 따라 화학식 13의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화합물(15)은, 자체 공지된 방법을 통해 화합물(14)에 니트로기를 도입시킨 후 니트로기를 환원시키므로써 제조할 수 있다.
화합물(16)은, 제조 방법 1에 기재된 바와 같이 화합물(4)로부터 화합물(7)을 제조하는 방법에 따라 화합물(15)로부터 제조할 수 있다.
화합물(1b)은, 제조방법 1에 기재된 바와 같이 화합물(9)로부터 화합물(1a)를 제조하는 방법에 따라 화합물(16)로부터 화합물(17) 및 화합물(13)을 경유하여 제조할 수 있다.
제조 방법 3
화합물(19)은, 자체 공지된 방법(예, 클로르아닐, 팔라듐-탄소 등을 이용한 산화 반응)에 따라 화합물(10)을 산화시키므로써 제조할 수 있다.
화합물(1c)은, 제조 방법 1에 기재된 바와 같이 화합물(10)로부터 화합물(1a)을 제조하는 방법에 따라 화합물(19)로부터 화합물(20)을 거쳐 제조할 수 있다.
제조 방법 4
화합물(21)은, 2,3-디히드로퀴놀린-4-온 유도체 {제이. 알. 머천트외 다수의 문헌 [J. Chem. Soc. Perkins I, 932-935(1972)] 참고}를 환원제(예, 리튬 알루미늄 히드라이드-염화 알루미늄 등)를 사용하여 환원시키므로써 제조할 수 있다.
화합물(23)은, 화합물(22)을 제공하는 자체 공지된 방법 및 제조 방법 1에 기재된 바와 같이 화합물(7)로부터 화합물(8)을 제조하는 방법에 따라 화합물(21)의 아미노기를 보호시켜 수득된 화합물(22)로부터 제조할 수 있다.
화합물(25)은, 제조방법 1에 기재된 바와 같이 화합물(8)로부터 화합물(9) 및 화합물(10)을 거쳐 화합물(12)를 제조하는 방법에 따라 화합물(23)로부터 화합물(24)를 거쳐 제조할 수 있다.
화합물(26)은, 자체 공지된 방법을 통해 화합물(25)에 니트로기를 도입시킨 후 니트로기를 환원시키므로써 제조할 수 있다.
화합물(27)은, 제조 방법 1에 기재된 바와 같이 화합물(4)로부터 화합물(7)을 제조하는 방법에 따라 화합물(26)로부터 제조할 수 있다.
화합물(1d)은, 제조 방법 1에 기재된 바와 같이 화합물(12)로부터 화합물(1a)을 제조하는 방법에 따라 화합물(27)로부터 제조할 수 있다.
제조 방법 5
화합물(29)은, 제조 방법 1에 기재된 바와 같이 화합물(10)로부터 화합물(12)을 제조하는 방법에 따라 화합물(28)로부터 제조할 수 있다 { 더블유.지. 걸외 다수의 문헌 [J.Org.Chem., 20, 1538(1955)] 참고}.
화합물(30)은, 자체 공지된 방법을 통해 화합물(29)의 할로겐을 시아노기로 전환시키고, 시아노기를 가수분해시킨 후, 보호기를 수득된 카르복실기내에 도입시키는 방식으로 제조할 수 있다.
화합물(31)은, 자체 공지된 방법, 및 제조 방법 1에 기재된 바와 같이 화합물(4)로부터 화합물(7)을 제조하는 방법에 따라 화합물(30)의 니트로기를 환원시키므로써 제조할 수 있다.
화합물(1e)은, 자체 공지된 방법을 통해 화합물(31)로부터 R20의 보호기를 제거하므로써 제조할 수 있다.
제조 방법 6
화합물(32)은, 자체 공지된 방법을 통해 화합물(4)의 아미노를 히드록실기로 전환시킨 후 보호기를 히드록실기내에 도입시키는 방식으로 제조할 수 있다.
화합물(33)은, 자체 공지된 방법을 통해 화합물(32)에 니트로기를 도입시킨 후 니트로기를 환원시키므로써 제조할 수 있다.
화합물(34)은, 제조 방법 1에 기재된 바와 같이 화합물(4)로부터 화합물(7)을 제조하는 방법에 따라 화합물(33)로부터 제조할 수 있다.
화합물(35)은, 제조 방법 1에 기재된 바와 같이 화합물(9)로부터 화합물(10)을 거쳐 화합물(12)을 제조하는 방법에 따라 화합물(34)로부터 제조할 수 있다.
화합물(1f)은 자체 공지된 방법을 통해 화합물(35)의 R21의 보호기를 제거하므로써 제조할 수 있다.
제조 방법 7
화합물(36)은, 자체 공지된 방법을 통해 화합물(4)에 아미노 보호기를 도입시키므로써 또는 아미노기를 알킬화시키므로써 제조할 수 있다.
화합물(37)은, 자체 공지된 방법을 통해 화합물(36)에 니트로기를 도입시킨 후 니트로기를 환원시키므로써 제조할 수 있다.
화합물(38)은, 제조 방법 1에 기재된 바와 같이 화합물(4)로부터 화합물(7)을 제조하는 방법에 따라 화합물(37)로부터 제조할 수 있다.
화합물(39)은, 제조 방법 1에 기재된 바와 같이 화합물(9)로부터 화합물(10)을 거쳐 화합물(12)를 제조하는 방법에 따라 화합물(38)로부터 제조할 수 있다.
화합물(1g)은, 자체 공지된 방법을 통해 화합물(39)로부터 R22의 보호기를 제거하므로써 제조할 수 있다.
상기 방법들을 통해 제조된 본 발명의 화합물(1)은, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 종래 공지된 방법을 통해 정제할 수 있다.
상기 화합물(1)은, 자체 공지된 방법을 통해 약학적 허용염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물(1) 또는 그 약학적 허용염을 함유한 의약 조성물은 첨가제를 더 포함할 수 있다. 첨가제의 예로는 부형제(예, 전분, 젖당, 설탕, 탄산 칼슘 및 인산 칼슘), 결합제(예, 전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈 및 결정형 셀룰로즈), 윤활제(예, 스테아린산 마그네슘 및 탈크), 및 분해제(예, 카르복시메틸셀룰로즈 칼슘 및 탈크) 등이 있다.
상기 언급된 성분들을 혼합하고, 이 혼합물을 자체 공지된 방법을 통해 경구 제제(예, 캡슐, 정제, 미분말, 과립 및 건성 시럽), 또는 비경구 제제(예, 주사액 및 좌약)로 제조한다.
본 발명의 화합물(1) 및 그 약학적 허용염의 투여량이 투여 대상, 증상 등에 따라 좌우되긴 하나, 예를 들어 고콜레스테롤 혈증의 성인 환자에게 경구 투여할 경우에는 0.1 mg ∼50 mg/kg(체중)을 1회 투여량으로 하여 1일 약 1 내지 3회 투여하는 것이 통상적이다.
본 발명의 화합물(1) 및 그 약학적 허용염은, 포유 동물(예, 사람, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 햄스터 등)에 대해 우수한 ACAT 억제 활성 및 리포과산화 억제 활성을 가지므로 ACAT 억제제 및 리포 과산화 억제제로서 유용하다. 즉, 이들 화합물은 동맥경화증, 고지혈증, 당뇨병 환자의 동맥경화증, 뇌혈관 및 심장 혈관 경색질환 등의 예방 및 치료에 유용하다.
본 발명은 실시예를 통해 보다 상세히 설명하고자 하나, 이들에 의해 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
N-(1-옥틸-5-히드록시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드
(1) N-(1-아세틸-5-클로로메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드(7.0g)를 CH3CN/DMF=1/1의 혼합 용매(50ml)중에 용해시켰다. 여기에 칼륨 아세테이트(12.0g)을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간동안 60℃에서 교반하였다. 이어서 CH3CN을 감압하에 증발시킨 후 AcOEt(200ml)를 첨가했다. 물로 세척한 후, 이 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 AcOEt를 감압하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: CHCl3/MeOH = 1/0 ∼ 10/1)로 정제하여 7.5g의 N-(1-아세틸-5-아세톡시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ :
1.27(9H, s, -C(CH3)3), 2.04(3H, s, OCOCH3), 2.23, 2.26, 2.30(9H, s ×3, -CH3×2, >NCOCH3), 3.00(2H, br, 인돌린 C3-H), 4.05(2H, br, 인돌린 C2-H), 5.20(2H, s, -CH2O-), 9.10(1H, br, >NH).
(2) N-(1-아세틸-5-아세톡시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드(7.5g)를 에탄올(70ml)중에 용해시킨 후, 물(20ml)중의 NaOH(8.3g) 수용액을 첨가한 뒤, 10시간동안 환류시켰다. 감압하에 에탄올을 증발시킨 후 CHCl3(200ml)을 첨가했다. 이어서 물로 세척한 후, 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에 CHCl3를 증발시켰다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: CHCl3/MeOH = 1/0∼10/1)로 정제하여 N-(5-히드록시메틸-4,6-디메틸인돌릴-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 3.0g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ :
1.35(9H, s, -C(CH3)3), 2.23, 2.26(6H, s×2, -CH3×2), 2.99(2H, t, J=8.5Hz, 인돌린 C3-H), 3.58(2H, t, J=8.5Hz, 인돌린 C2-H), 4.65(2H, s, -CH 2 OH), 7.10(2H, br, OH, >NH).
(3) N-(5-히드록시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드(1.5g)를 DMF(15ml)중에 용해시킨 후 1-요오도옥탄(2.6g) 및 탄산 칼륨(1.5g)을 첨가한 뒤 질소 대기하에 50℃에서 2시간동안 교반하였다. AcOEt(200ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 물로 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이어서, AcOEt를 감압하에 증발시키고, 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: CHCl3/MeOH= 1/0∼10/1)로 정제하여 표제 화합물 1.0g을 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 1652, 1600, 1508.
1H-NMR(CDCl3) δ :
0.70~1.10(3H, br, -(CH2)7CH3), 1.10~1.70(12H, m, -CH2(CH 2 )6CH3), 1.37(9H, s, -C(CH3)3), 2.14, 2.22(6H, s×2, -CH3×2), 2.87(2H, t, J=8.5Hz, 인돌린 C3-H), 3.14(2H, t, J=7.5Hz, >NCH2-), 3.42(2H, t, J=8.5Hz, 인돌린 C2-H), 4.62(2H, s, -CH 2 OH), 6.86(2H, br, OH, >NH).
실시예 2
N-(1-옥틸-5-디메틸아미노메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드
(1) N-(1-아세틸-5-클로로메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드(2.0g)를 CHCl3(40ml)중에 용해시킨 후, (CH3)2NH·HCl (3.5g) 및 탄산 칼륨(11.8g)을 첨가한 뒤, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 여기에 CHCl3(300ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 2N-염산, 2N 수산화 나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이어서 CHCl3을 감압하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제 : CHCl3/MeOH = 10/1∼1/1)로 정제하여 N-(1-아세틸-5-디메틸아미노메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 700mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ :
1.26(9H, s, -C(CH3)3), 2.12, 2.15(6H, s×2, CH3×2), 2.24(6H, s, -N(CH3)2), 2.31(3H, s, >NCOCH3), 3.00(2H, br, 인돌린 C3-H), 3.35(2H, s, >NCH2-), 4.15(2H, br, 인돌린 C2-H), 9.23(1H, br, >NH).
(2) N-(1-아세틸-5-디메틸아미노메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드(1.0g)를 메탄올(10mL)중에 용해시킨 후 물(3mL)중의 수산화나트륨(580mg) 수용액을 첨가한 뒤 2시간동안 60℃에서 교반하였다. 이어서 메탄올을 감압하에 증발시킨 후 CHCl3(100ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 포화 염수로 세척한 뒤 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이어서 감압하에 CHCl3을 증발시켜 N-(5-디메틸아미노메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 700mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ :
1.30(9H, s, -C(CH3)3), 2.19(12H, s, CH3×2, -N(CH3)2), 3.00(2H, t, J=8.5Hz, 인돌린 C3-H), 3.28(2H, s, >NCH2-), 3.55(2H, t, J=8.5Hz, 인돌린 C2-H), 4.40(1H, br, >NH), 7.20(1H, br, >NH).
(3) N-(5-디메틸아미노메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드(700mg)를 DMF(7ml)중에 용해시킨 후 NaH(P=60%, 160mg)을 질소 대기하에 5℃에서 첨가했다. 이것을 30분동안 동일 온도에서 교반한 후, 1-요오도옥탄(240mg)을 첨가한 뒤, 3시간동안 30℃에서 교반하였다. 여기에 AcOEt(200ml)을 첨가한 후, 이 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 감압하에 AcOEt를 증발시켰다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: CHCl3/MeOH = 10/1∼3/1)로 정제하여 표제 화합물 500mg을 수득하였다.
IR(누졸)cm-1: 1654, 1600.
1H-NMR(CDCl3) δ :
0.70~1.10(3H, br, -(CH2)7CH 3 ), 1.10~1.70(12H, m, -CH2 (CH 2 ) 6 CH3), 1.33(9H, s, -C(CH3)3), 2.00, 2.09(6H, s×2, -CH3×2), 2.23(6H, s, -N(CH3)2), 2.85(2H, t, J=8.5Hz, 인돌린 C3-H), 3.18(2H, br-t, >NCH2-), 3.38(2H, t, J=8.5Hz, 인돌린 C2-H), 6.84(1H, br, >NH).
실시예 3
N-(1-옥틸-5-에톡시카르보닐메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드
(1) 1-아세틸-5-브로모-4,6-디메틸-7-니트로인돌린(30g)을 CHCl3/MeOH=1/1의 혼합물(600ml)중에 용해시킨 후 5% Pd-C(5.0g)을 첨가한 뒤 35℃에서 촉매적 수소화 시켰다. 침전물은 Pd-C와 함께 여과하여 수거한 뒤 CHCl3(300ml)중에 용해시켰다. 이 혼합물을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액으로 세척한 뒤, 용매를 감압하에 여액으로부터 증발시키고 CHCl3(300ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 탄산 수소 나트륨 포화수용액으로 세척한 뒤 상기 언급된 CHCl3층과 합성하였다. 합성된 CHCl3층은 포화 염수로 세척한 뒤 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이어서 CHCl3을 감압하에 증발시킨 뒤 잔류물을 CHCl3(150ml)중에 용해시켰다. 여기에 10℃하에서 염화 피발로일(11.7g) 및 Et3N(10.8g)을 연속 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 뒤 CHCl3(200ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 5^% 시트르산 수용액 및 물순으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이어서 감압하에 CHCl3을 증발시키고, 수득된 미정제 잔류물은 찬 Et2O(100ml)로 세척하여 N-(1-아세틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 21g을 수득하였다.
IR(누졸)cm-1: 1676, 1639, 1581.
1H-NMR(CDCl3) δ :
1.24(9H, s, -C(CH3)3), 2.17(6H, s, -CH3×2), 2.30(3H, s, >NCOCH3), 2.99(2H, t, J=8.5Hz, 인돌린 C3-H), 4.10(2H, t, J=8.5Hz, 인돌린 C2-H), 6.87(1H, s, 인돌린 C5-H), 9.10(1H, br, >NH).
(2) N-(1-아세틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드(20.0g)을 진한 염산(100ml)중에 용해시킨 뒤, 35% 포르말린(8.5g) 및 염화 아연(1.8g)을 첨가했다. 이 혼합물을 2시간동안 40∼50℃에서 교반하면서 염화수소를 발포시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 CHCl3(400ml)로 추출하였다. CHCl3층은 포화 염수로 2회 세척한 뒤 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이어서, CHCl3을 감압하에 증발시켜 N-(1-아세틸-5-클로로메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 21g을 수득하였다.
IR(누졸)cm-1: 1679, 1645, 1587.
1H-NMR(CDCl3) δ :
1.27(9H, s, -C(CH3)3), 2.25(3H, s, -CH3), 2.30(6H, s, -CH3, >HCOCH3), 3.00(2H, br, 인돌린 C3-H), 4.05(2H, br, 인돌린 C2-H), 4.68(2H, s, -CH2Cl), 9.16(1H, br, >NH).
(3) N-(1-아세틸-5-클로로메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드(21g)를 CH3CN(150 ml)중에 현탁시킨 뒤, NaCN(8.1g) 및 18-크라운-6(870mg)을 첨가한 후, 15시간동안 환류시켰다. 이어서, CH3CN을 감압하에 증발시키고, CHCl3(300ml)를 첨가했다. 이 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. CHCl3을 감압하에 증발시키고, 수득된 잔류물은 끓는 메탄올로 세척하여 N-(1-아세틸-5-시아노메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드를 15.5g 수득하였다.
IR(누졸)cm-1: 2232, 1678, 1639.
1H-NMR(CDCl3) δ :
1.27(9H, s, -C(CH3)3), 2.26, 2.30, 2.40(9H, s×3, -CH3×2, >NCOCH3), 3.00(2H, br, 인돌린 C3-H), 3.66(2H, s, -CH2CN), 4.05(2H, br, 인돌린 C2-H), 9.21(1H, br, >NH).
(4) N-(1-아세틸-5-시아노메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드(5.0g)를 n-프로판올(25ml)중에 현탁시킨 뒤 물(10ml)중의 수산화 나트륨(9.6g) 수용액을 첨가한 뒤, 질소 대기하의 가압솥에서 8시간 동안 90℃하에 교반하였다. 수성층을 분리하고, 유기층은 2N-염산으로 중화시켰다. 용매는 감압하에 증발시키고, 잔류물은 에탄올(200ml)중에 현탁시킨 뒤, 10N HCl-EtOH(7.2ml)를 첨가한 후 1시간동안 환류시켰다. 이어서, 감압하에 에탄올을 증발시키고, 이 혼합물을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액으로 중화시킨 뒤 AcOEt(200ml)로 추출하였다. AcOEt 층은 물로 세척하여 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. AcOEt는 감압하에 증발시키고, 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제 : CHCl3/MeOH = 1/0∼20/1)로 정제하여 N-(5-에톡시카르보닐메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 3.0g 을 수득하였다.
IR(누졸)cm-1: 1732, 1654.
1H-NMR(CDCl3) δ :
1.34(9H, s, -C(CH3)3), 2.14, 2.18(6H, s×2, -CH3×2), 2.99(2H, t, J=8.5Hz, 인돌린 C3-H), 3.56(2H, t, J=8.5Hz, 인돌린 C2-H), 3.60(2H, s, -CH2CO2-), 4.11(2H, q, J=7.8Hz, -CH2CH3), 4.20(1H, br, >NH), 7.00(1H, br, >NH).
(5) N-(5-에톡시카르보닐메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드(3.5g)를 DMF(15ml)중에 용해시킨 뒤, 1-요오도옥탄(5.0 g) 및 탄산 칼륨(2.9g)을 첨가한 뒤, 질소 대기하에 50℃에서 2시간동안 교반하였다. 여기에 AcOEt (200ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 물로 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이어서 AcOEt를 감압하에 증발시키고, 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제 : CHCl3/MeOH = 1/0∼50/1)로 정제하여 표제 화합물 3.5g을 수득하였다.
IR(네트)cm-1: 1732, 1654, 1600.
1H-NMR(CDCl3) δ :
0.70~1.10(3H, br, -(CH2)7CH 3 ), 1.10~1.70(15H, m, -CH2CH 3 , -CH2(CH 2 ) 6 CH3), 1.33(9H, s, -C(CH3)3), 2.04, 2.13(6H, s×2, -CH3×2), 2.87(2H, t, J=8.5Hz, 인돌린 C3-H), 3.12(2H, t, J=7.5Hz, >NCH2-), 3.39(2H, t, J=8.5Hz, 인돌린 C2-H), 3.58(2H, s, -CH2CO2-), 4.12(2H, q, J=7.5Hz, -CH 2 CH3), 6.79(1H, br, >NH).
실시예 4
N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드
N-(1-옥틸-5-에톡시카르보닐메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드(3.5g)를 에탄올(50ml)중에 용해시킨 뒤, 물(20 ml)중의 수산화 나트륨 (1.6g) 수용액을 첨가한 후, 1시간동안 60℃에서 교반하였다. 이어서, 에탄올을 감압하에 증발시키고, 잔류물은 물(20ml)중에 용해시킨 뒤, 이 혼합물을 AcOEt(20ml)로 세척하였다. 수성층은 2N-염산으로 중화시키고 AcOEt(50ml)로 추출하였다. AcOEt 층은 포화 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이어서 AcOEt를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 2.4g 수득하였다.
IR(누졸)cm-1: 1732, 1651, 1600.
1H-NMR(CDCl3) δ :
0.70~1.10(3H, br, -(CH2)7CH 3 ), 1.10~1.70(12H, m, -CH2CH 2 ) 6 CH3), 1.33(9H, s, -C(CH3)3), 2.01, 2.15(6H, s×2, -CH3×2), 2.70~3.20(4H, m, 인돌린 C3-H, >NCH2-), 3.41(2H, t, J=8.5Hz, 인돌린 C2-H), 3.56(2H, s, -CH 2 CO2H), 7.60(1H, br, >NH), 7.90(1H, br, -CO2H).
실시예 5
N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드·염산염
N-(1-옥틸-5-에톡시카르보닐메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드(3.5g)를 에탄올(50ml)중에 용해시킨 뒤 물(20ml)중의 수산화 나트륨(1.6g) 수용액을 첨가한 후, 1시간동안 60℃에서 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 잔류물은 물(20ml)중에 용해시킨 뒤, 이 혼합물을 AcOEt(20ml)로 세척하였다. 수성층은, 염산을 이용해 pH 1-2로 조절한 후 AcOEt(50ml)로 추출하였댜. AcOEt 층은 포화 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. AcOEt를 감압하에 증발시키므로써 표제 화합물 2.0g을 수득하였다.
IR(누졸)cm-1: 1722, 1654.
1H-NMR(CDCl3) δ :
0.70~1.10(3H, br, -(CH2)7CH 3 ), 1.10~1.70(12H, m, -CH2CH 2 ) 6 CH3), 1.33(9H, s, -C(CH3)3), 2.06, 2.26(6H, s×2, -CH3×2), 2.90~3.30(4H, m, 인돌린 C3-H, >NCH2-), 3.50~3.90(2H, br-t, 인돌린 C2-H), 3.72(2H, s, -CH2CO2H), 6.00~7.00(1H, br, HCl), 9.05(2H, br, >NH, -CO2H).
실시예 6
N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드·황산염
N-(1-옥틸-5-에톡시카르보닐메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드(4.0g)을 에탄올(57ml)중에 용해시킨 뒤, 물(23ml)중의 수산화 나트륨(1.8g) 수용액을 첨가한 후, 1시간동안 60℃에서 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 잔류물은 물(30ml)중에 용해시킨 뒤, 이 혼합물을 AcOEt(30ml)로 세척하였다. 수성층은, 황산을 이용해 pH 1∼2로 조절한 후 AcOEt(50ml)로 추출하였다. AcOEt 층은 포화 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. AcOEt를 감압하에 증발시키므로써 표제 화합물 2.5g을 수득하였다.
IR(누졸)cm-1: 1718, 1654, 1637.
1H-NMR(CDCl3) δ :
0.70~1.10(3H, br, -(CH2)7CH 3 ), 1.10~1.70(12H, m, -CH2CH 2 ) 6 CH3), 1.33(9H, s, -C(CH3)3), 2.06, 2.16(6H, s×2, -CH3×2), 2.80~3.30(4H, m, 인돌린 C3-H, >NCH2-), 3.30~3.70(2H, br-t, 인돌린 C2-H), 3.59(2H, s, -CH 2 CO2H), 6.00~7.00(2H, br, H2SO4), 7.20(1H, br, -CO2H), 8.30(1H, br, >NH).
실시예 7
N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드·질산염
N-(1-옥틸-5-에톡시카르보닐메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드(3.0 g)를 에탄올(42ml)중에 용해시킨 후, 물(17ml)중의 수산화 나트륨(1.4g 수용액을 첨가한 뒤, 1시간동안 60℃에서 교반하였다. 이어서 에탄올을 감압하에 증발시키고, 잔류물은 물(20ml)중에 용해시킨 뒤, 이 혼합물을 AcOEt(20ml)로 세척하였다. 수성층은 질산을 사용해 pH 1∼2로 조절한 후 AcOEt(50 ml)로 추출하였다. 이어서, AcOEt 층을 포화 염수로 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. AcOEt를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 2.0g을 수득하였다.
IR(누졸)cm-1: 1724, 1654.
1H-NMR(CDCl3) δ :
0.70~1.10(3H, br, -(CH2)7CH 3 ), 1.10~1.70(12H, m, -CH2CH 2 ) 6 CH3), 1.33(9H, s, -C(CH3)3), 2.02, 2.21(6H, s×2, -CH3×2), 2.80~3.30(4H, m, 인돌린 C3-H, >NCH2-), 3.50~3.80(2H, br-t, 인돌린 C2-H), 3.64(2H, s, -CH 2 CO2H), 6.00~7.00(1H, br, HNO3), 9.03(2H, br, >NH, -CO2H).
실시예 8
N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드·나트륨
N-(1-옥틸-5-에톡시카르보닐메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드(3.5g)를 에탄올(50ml)중에 용해시킨 후, 물(20ml)중의 수산화 나트륨(1.6g) 수용액을 첨가한 뒤, 1시간동안 60℃에서 교반하였다. 이어서, 감압하에 에탄올을 증발시키고, 잔류물은 물(20ml)에 용해시킨 후, 혼합물을 EIA ION(등록 상표) HP-21 (70ml)상에 흡착시켰다. 이것을 물로 세척한 후, 혼합물을 50% 수용성 메탄올로 용출시켰다. 대상 분획은 감압하에 농축시키고, 잔류물을 동결 건조시켜 표제 화합물 1.0g을 수득하였다.
IR(누졸)cm-1: 1630, 1605.
1H-NMR(CDCl3) δ :
0.70~1.10(3H, br, -(CH2)7 CH 3 ), 1.10~1.70(12H, m, -CH2(CH 2 ) 6 CH3), 1.38(9H, s, -C(CH3)3), 1.93, 2.08(6H, s×2, -CH3×2), 2.70~3.20(4H, m, 인돌린 C3-H, >NCH2-), 3.30~3.40(2H, br-t, 인돌린 C2-H), 3.15(2H, s, -CH 2 CO2Na), 8.54(1H, br, >NH).
실시예 9
N-[(1-옥틸-3-(2-히드록시에틸)-4,6-디메틸인돌린-7-일)]-2,2-디메틸프로판아미드
(1) 4,6-디메틸인돌(130g)을 Et2O(130ml)중에 용해시킨 후, 0℃에서 염화옥살릴(23.0g)을 적가했다. 이 혼합물을 5시간동안 실온에서 교반하고, Et2O를 감압하에 증발시켰다. 잔류물에 에탄올(200ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 잔류물은 CHCl3(200ml)중에 용해시켰다. 이어서 물로 세척하고, 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 감압하에 CHCl3을 증발시키고, 수득된 잔류물은 Et2O(200ml)중의 LiAlH4(17.0g) 현탁액에 첨가한 뒤, 2시간동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, AcOEt(200ml)로 추출하였다. AcOEt 층은 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이어서, AcOEt를 감압하에 증발시키고, 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: CHCl3/MeOH=50/1∼10/1)을 통해 정제하여 3-(2-히드록시에틸)-4,6-디메틸인돌린 13.0g을 수득하였다.
IR(누졸)cm-1: 1456, 1377.
1H-NMR(CDCl3) δ :
2.39, 2.63(6H, s×2, -CH3×2), 3.13(2H, t, J=7.0Hz, -CH 2 CH2OH), 3.86(2H, t, J=7.0Hz, -CH2 CH 2 OH), 6.69(1H, s, 인돌 C5-H), 6.91(2H, m, 인돌 C2-H, C7-H), 6.92(1H, br, -OH), 7.90(1H, br, >NH).
(2) 3-(2-히드록시에틸)-4,6-디메틸인돌린(13.0g)을 AcOH(100ml)중에 용해시킨 뒤, 빙냉하에 NaBH3CN(8.7g)을 소량씩 첨가하였다. 동일 온도에서 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 수산화 나트륨 수용액으로 중화시켰다. 이 혼합물을 CHCl3(200ml)으로 추출하고, CHCl3충은 물로 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. CHCl3을 감압하에 증발시키고, 잔류물은 벤젠(100ml)중에 용해시키고, Ac2O(15g) 및 Et3N(8.3g)을 첨가한 뒤, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이어서 AcOEt(200ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액, 5% 시트르산 수용액 및 포화 염수순으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매는 가압하에 증발시키고, 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: CHCl3/MeOH = 50/1∼10/1)로 정제하여 1-아세틸-3-(2-아세톡시에틸)-4,6-디메틸인돌린 13.0g을 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 1652, 1460.
1H-NMR(CDCl3) δ :
1.60~2.20(2H, m, -CH 2 CH2O-), 2.04(3H, s, -OCOCH3), 2.24(3H, s, >HCOCH3), 2.24, 2.30(6H, s×2, -CH3×2), 3.34(1H, m, 인돌린 C3-H), 3.94(2H, m, 인돌린 C2-H), 4.12(2H, t, J=7.1Hz, -CH2CH 2 O-), 6.67(1H, s, 인돌린 C5-H), 7.90(1H, s, 인돌린 C7-H).
(3) 1-아세틸-3-(2-아세톡시에틸)-4,6-디메틸인돌린(2.0g)을 AcOH(40ml)중에 용해시킨 뒤, Br2(1.9g)을 첨가한 후 실온에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 침전물은 여과를 통해 회수하였다. 침전물을 CHCl3중에 용해시키고, 이 혼합물을 물로 세척한 후 무수황산 나트륨으로 건조시켰다. CHCl3을 감압하에 증발시키고, 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: CHCl3/MeOH = 50/1∼10/1)로 정제하여 1-아세틸-3-(2-아세톡시에틸)-5-브로모-4,6-디메틸인돌린의 미정제 결정 2.7g을 수득하였다. 이 미정제 결정은, 빙냉하에 질산(0.47ml), AcOH(10ml) 및 진한 염산(10ml)과의 혼합물에 소량씩 첨가하고, 이 혼합물은 동일 온도에서 4시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 침전물은 여과를 통해 수거하였다. 침전물은 CHCl3중에 용해시키고, 물로 세척한 후, 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, CHCl3을 감압하에 증발시켰다. 잔류물은, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: CHCl3/MeOH = 50/1∼10/1)를 통해 정제하여 1-아세틸-3-(2-아세톡시에틸)-5-브로모-4,6-디메틸-7-니트로인돌린 1.4g 을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ :
1.60~2.20(2H, m, -CH 2 CH2O-), 1.99(3H, s, -OCOCH3), 2.21(3H, s, >HCOCH3), 2.38(6H, s, -CH3×2), 3.40(1H, m, 인돌린 C3-H), 4.11(2H, t, J=7.0Hz, -CH2CH 2 O-), 4.14(2H, d, J=8.5Hz, 인돌린 C2-H).
(4) 1-아세틸-3-(2-아세톡시에틸)-5-브로모-4,6-디메틸-7-니트로인돌린(1.4g)을 벤젠(20ml)중에 용해시킨 뒤, 5% Pd-C(500mg)을 첨가한 후 대기압하에 실온에서 촉매적 수소화 시켰다. 이어서, Pd-C를 여과 제거하고, 벤젠을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 CHCl3(50ml)중에 용해시키고, 이 혼합물을 탄산 수소 나트륨 포화수용액 및 포화 염수순으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 수득된 용액에 염화 피발로일(440mg) 및 Et3N(448mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 다시 이 혼합물을 5% 시트르산 수용액 및 포화 염수순으로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. CHCl3을 감압하에 증발시키고, 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: CHCl3/MeOH = 50/1∼10/1)로 정제하여 N-[1-아세틸-3-(2-아세톡시에틸)-4,6-디메틸인돌린-7-일]-2,2-디메틸프로판아미드 1.0g을 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 1730, 1649.
1H-NMR(CDCl3) δ :
1.27(9H, s, -C(CH3)3), 1.60~2.20(2H, m, -CH 2 CH2O-), 2.06(3H, s, -OCOCH3), 2.17, 2.22(6H, s×2, -CH3×2), 2.30(3H, s, >HCOCH3), 3.10(1H, m, 인돌린 C3-H), 4.03(2H, d, J=8.5Hz, 인돌린 C2-H), 4.14(2H, t, J=7.0Hz, -CH2CH 2 O-), 6.88(1H, s, 인돌린 C5-H), 9.00 (1H, br, >NH).
(5) N-[1-아세틸-3-(2-아세톡시에틸)-4,6-디메틸인돌린-7-일]-2,2-디메틸프로판아미드(4.0g)를 에탄올(40ml)중에 용해시킨 뒤, 물(10ml)중의 수산화 나트륨(2.2g) 수용액을 첨가한 후 10시간동안 60℃에서 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, CHCl3을 첨가했다. 물로 세척하고, 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 뒤, 감압하에 CHCl3를 증발시켰다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: CHCl3/MeOH = 50/1∼10/1)로 정제하여 N-[3-(2-히드록시에틸)-4,6-디메틸인돌린-7-일]-2,2-디메틸프로판아미드 1.6g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ :
1.34(9H, s, -C(CH3)3), 1.60~2.20(2H, m, -CH 2 CH2OH), 2.17, 2.19(6H, s×2, -CH3×2), 3.20~3.80(7H, m, 인돌린 C2-H, C3-H, >NH, -CH2CH 2 OH), 6.45(1H, s, 인돌린 C5-H), 7.20(1H, br, -CONH-).
(6) N-[3-(2-히드록시에틸)-4,6-디메틸인돌린-7-일]-2,2-디메틸프로판아미드(1.6g)를 DMF(15ml)중에 용해시킨 후, 1-요오도옥탄(3.9g) 및 탄산 칼륨(2.3g)을 첨가한 뒤, 70℃에서 10시간동안 교반하였다. 이어서, AcOEt(200ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 물로 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. AcOEt를 감압하에 증발시키고, 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 벤젠/AcOEt = 5/1∼1/2)로 정제하여 표제 화합물 300mg을 수득하였다.
IR(누졸)cm-1: 1645, 1600.
1H-NMR(CDCl3) δ :
0.70~1.00(3H, brt, -(CH2)6CH 3 ), 1.33(9H, s, -C(CH3)3), 1.00~2.00(14H, m, -(CH 2 ) 6 CH3, -CH 2 CH2OH), 2.07, 2.16(6H, s×2, -CH3×2), 2.60~3.60(8H, m, 인돌린 C2-H, C3-H, >NCH2-, -CH 2 OH), 6.44(1H, s, 인돌린 C5-H), 6.78(1H, br, -CONH-).
실시예 10
N-[(1-옥틸-3-(2-메톡시카르보닐에틸)-4,6-디메틸인돌린-7-일)]-2,2-디메틸프로판아미드
(1) 1-아세틸-3-(2-아세톡시에틸)-4,6-디메틸인돌린(2.0g)을 CHCl3/MeOH=1/1 혼합물 (25ml)에 용해시키고, 물(5ml)중의 수산화 나트륨(1.5g) 수용액을 첨가한 뒤, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, CHCl3(100ml)을 첨가한 뒤, 이 혼합물을 물로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. CHCl3을 감압하에 증발시키고, 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: CHCl3/MeOH = 50/1∼10/1)로 정제하여 1-아세틸-3-(2-히드록시에틸)-4,6-디메틸인돌린 1.2g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ :
1.60~2.00(3H, m, -CH 2 CH2OH), 2.26, 2.30, 2.39(9H, s×3, -CH3×2, >NCOCH3), 3.50(1H, m, 인돌린 C3-H), 3.77(2H, t, J=7.0Hz, -CH2CH 2 OH), 3.97(2H, m, C2-H), 6.67(1H, s, 인돌린 C5-H), 7.89 (1H, s, 인돌린 C7-H).
(2) 1-아세틸-3-(2-히드록시에틸)-4,6-디메틸인돌린(7.0g) 및 CBr4(9.9g)을 CH3CN(70ml)중에 용해시키고, Ph3P(9.4 g)을 첨가한 뒤, 30분동안 실온에서 교반하였다. 이어서 감압하에 CH3CN을 증발시키고, AcOEt(100ml)를 첨가한 후, 이 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이어서, AcOEt를 감압하에 증발시키고, 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 벤젠/AcOEt = 50/1∼10/1)로 정제하여 1-아세틸-3-(2-브로모에틸)-4,6-디메틸인돌린 5.4g을 수득하였다.
IR(누졸)cm-1: 1650, 1460.
1H-NMR(CDCl3) δ :
1.80~2.20(2H, m, -CH 2 CH2Br), 2.23, 2.26, 2.30(9H, s×3, -CH3×2, >NCOCH3), 3.42(2H, t, J=7.0Hz, -CH2CH 2 Br), 3.20~3.60(1H, m, 인돌린 C3-H), 4.00 (2H, m, 인돌린 C2-H), 6.68(1H, s, 인돌린 C5-H), 7.89(1H, s, 인돌린 C7-H).
(3) 1-아세틸-3-(2-브로모에틸)-4,6-디메틸인돌린(5.4g), NaCN(3.7g) 및 18-크라운-6-(480mg)을 CH3CN (50ml)중에 현탁시키고, 이 현탁액을 15시간동안 환류시켰다. 이어서 CH3CN을 감압하에 증발시키고 CHCl3(100ml)을 첨가한 뒤, 그 혼합물을 물로 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이어서, CHCl3을 감압하에 증발시키고, 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: CHCl3/MeOH = 50/1∼10/1)로 정제하여 1-아세틸-3-(2-시아노에틸)-4,6-디메틸인돌린 4.5g을 수득하였다.
IR (누졸)cm-1: 2364, 1647.
1H-NMR(CDCl3) δ :
1.70~2.20(2H, m, -CH 2 CH2CN), 2.26, 2.31(9H, s×3, -CH3×2, >NCOCH3), 2.20~2.40(2H, m, -CH2CH 2 CN), 3.44(1H, m, 인돌린 C3-H), 3.70~4.20(2H, m, 인돌린 C2-H), 6.69(1H, s, 인돌린 C5-H), 7.90 (1H, s, 인돌린 C7-H).
(4) 1-아세틸-3-(2-시아노에틸)-4,6-디메틸인돌린(4.5g)을 에탄올(150ml)중에 용해시키고, 물(50ml)중의 수산화 칼륨(10.4g) 수용액을 첨가한 뒤, 15시간동안 환류시켰다. 이어서, 에탄올을 감압하에 증발시키고, 6N 염산을 사용하여 수성층을 약산으로 조절한 뒤, CHCl3(100ml)로 추출하였다. CHCl3층은 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이어서 감압하에 CHCl3을 증발시키고, 잔류물은 CHCl3(20ml)중에 용해시키고 Ac2O(1.9g)를 첨가한 뒤, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, CHCl3(100ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이어서 감압하에 CHCl3을 증발시켰다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: CHCl3/MeOH = 50/1∼10/1)로 정제하여 1-아세틸-3-(2-카르복시에틸)-4,6-디메틸인돌린 3.4g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ :
1.60~2.20(2H, m, -CH 2 CH2CO2H), 2.26, 2.29(9H, s×3, -CH3×2, >NCOCH3), 2.20~2.40(2H, m, -CH2CH 2 CO2H), 3.37(1H, m, 인돌린 C3-H), 3.80~4.10(2H, m, 인돌린 C2-H), 6.68(1H, s, 인돌린 C5-H), 7.50(1H, br, -CO2H), 7.88(1H, s, 인돌린 C7-H).
(5) 1-아세틸-3-(2-카르복시에틸)-4,6-디메틸인돌린(3.4g)을 에탄올(50ml)중에 용해시키고, 10N HCl-EtOH(3.9ml)를 첨가한 뒤, 30분동안 환류시켰다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, AcOEt(100ml)를 첨가했다. 이어서 물로 세척한 후, 이 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. AcOEt를 감압하에 증발시키고, 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: CHCl3/MeOH = 50/1∼10/1)로 정제하여 1-아세틸-3-(2-에톡시카르보닐에틸)-4,6-디메틸인돌린 3.3g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ :
1.24(3H, t, J=7.1Hz, -CH2CH 3 ), 1.60~2.20(2H, m, -CH 2 CH2CO2-), 2.22, 2.27, 2.30(9H, s×3, -CH3×2, >NCOCH3), 2.00~2.20(2H, m, -CH2CH 2 CO2-), 3.10~3.30(1H, m, 인돌린 C3-H), 3.90(2H, m, 인돌린 C2-H), 4.10(2H, q, J=7.1Hz, -CH 2 CH3), 6.76 (1H, s, 인돌린 C5-H), 7.90(1H, s, 인돌린 C7-H).
(6) 1-아세틸-3-(2-에톡시카르보닐에틸)-4,6-디메틸인돌린(3.3g)을 AcOH (30ml)중에 용해시키고, Br2(0.93ml)를 첨가한 뒤, 30분동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 침전된 미정제 결정은 여과를 통해 수거하였다. 수득된 결정은 CHCl3(100ml)중에 용해시키고, 물로 세척한 후, 이 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 CHCl3을 증발시키고, 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: CHCl3/MeOH = 50/1∼10/1)로 정제하여 1-아세틸-5-브로모-3-(2-에톡시카르보닐에틸)-4,6-디메틸인돌린 3.0g을 수득하였다.
IR(누졸)cm-1: 1729, 1641.
1H-NMR(CDCl3) δ :
1.24(3H, t, J=7.1Hz, -CH2CH 3 ), 1.60~2.20(2H, m, -CH 2 CH2CO2-), 2.00~2.20 (2H, m, -CH2CH 2 CO2-), 2.21(3H, s, >NCOCH3), 2.36, 2.39(6H, s×2, -CH3×2), 3.10~3.60(1H, m, 인돌린 C3-H), 3.90(2H, m, 인돌린 C2-H), 4.10(2H, q, J=7.1Hz, -CH 2 CH3), 8.08(1H, s, 인돌린 C7-H).
(7) AcOH(10ml), 진한 황산(10ml) 및 질산(0.55ml)의 혼합물에 1-아세틸-5-브로모-3-(2-에톡시-카르보닐에틸)-4,6-디메틸인돌린(3.0g)을 0℃에서 조금씩 첨가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 CHCl3(100ml)로 추출하였다. 물로 세척한 후, 이 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. CHCl3을 감압하에 증발시키고, 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: CHCl3/MeOH = 50/1∼10/1)로 정제하여 1-아세틸-5-브로모-3-(2-에톡시카르보닐에틸)-4,6-디메틸-7-니트로인돌린 2.7g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ :
1.26(3H, t, J=7.1Hz, -CH2CH 3 ), 1.60~2.20(2H, m, -CH 2 CH2CO2-), 2.00~2.20 (2H, m, -CH2CH 2 CO2-), 2.23(3H, s, >NCOCH3), 2.44, 2.47(6H, s×2, -CH3×2), 3.10~3.60(1H, m, 인돌린 C3-H), 4.00(2H, m, 인돌린 C2-H), 4.10(2H, q, J=7.1Hz, -CH 2 CH3).
(8) 1-아세틸-5-브로모-3-(2-에톡시카르보닐에틸)-4,6-디메틸-7-니트로인돌린(2.7g)을 벤젠(100ml)중에 용해시키고, 5% Pd-C(500mg)을 첨가한 뒤, 실온에서 대기압하에 촉매적으로 수소화 시켰다. Pd-C를 여과하고, 벤젠을 감압하에 증발시켰다. CHCl3(100ml)을 잔류물에 첨가하고, 이 혼합물을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 및 포화 염수순으로 연속 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이어서 CHCl3을 감압하에 증발시키고, 잔류물은 CHCl3(20ml)중에 용해시키고, 염화 피발로일(790mg) 및 Et3N(80mg)을 첨가한 뒤, 실온에서 30분동안 교반하였다. 이어서, CHCl3(100ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 5% 시트르산 수용액 및 포화 염수순으로 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이어서, CHCl3을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: CHCl3/MeOH = 50/1∼10/1)로 정제하여 N-[1-아세틸-3-(2-에톡시카르보닐에틸)-4,6-디메틸인돌린-7-일]-2,2-디메틸프로판아미드 2.6g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ :
1.25(9H, s, -C(CH3)3), 1.26(3H, t, J=7.1Hz, -CH2CH 3 ), 1.60~2.20(2H, m, -CH 2 CH2CO2-), 2.00~2.20(2H, m, -CH2CH 2 CO2-), 2.17, 2.20, 2.27(9H, s×3, -CH3×2, >NCOCH3), 3.00~3.20(1H, m, 인돌린 C3-H), 3.90(2H, m, 인돌린 C2-H), 4.10(2H, q, J=7.1Hz, -CH 2 CH3), 6.88(1H, s, 인돌린 C5-H), 9.00(1H, br, -CONH-).
(9) N-[1-아세틸-3-(2-에톡시카르보닐에틸)-4,6-디메틸인돌린-7-일]-2,2-디메틸프로판아미드(2.6g)를 에탄올(40ml)중에 용해시키고, 물(10ml)중의 수산화칼륨(1.3g) 수용액을 첨가한 뒤 20시간동안 환류시켰다. 감압하에 에탄올을 증발시킨 후, 이 혼합물을 2N 염산으로 pH 5까지 조절하고, CHCl3(100ml)로 추출하였다. CHCl3층을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이어서 CHCl3을 감압하에 증발시켜 N-[3-(2-카르복시에틸)-4,6-디메틸인돌린-7-일]-2,2-디메틸프로판아미드 1.5g 을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ :
1.33(9H, s, -C(CH3)3), 1.60~2.20(2H, m, -CH 2 CH2CO2H), 2.14, 2.26(6H, s×3, -CH3×2), 2.20~2.40(2H, m, -CH2CH 2 CO2H), 3.10~3.80(3H, m, 인돌린 C2-H, C3-H), 6.44(1H, s, 인돌린 C5-H), 6.74(2H, br, -CO2H, >NH).
(10) N-[3-(2-카르복시에틸)-4,6-디메틸인돌린-7-일]-2,2-디메틸프로판아미드(1.5g)를 AcOEt(10ml)중에 용해시키고, 에테르중의 CH2N2용액을 첨가하였다. 여기에 AcOEt(100ml)를 첨가하고, 물로 세척한 후, 이 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이어서 감압하에 AcOEt를 증발시키고, 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: CHCl3/MeOH = 50/1∼10/1)로 정제하여 N-[3-(2-메톡시카르보닐에틸)-4,6-디메틸인돌린-7-일]-2,2-디메틸프로판아미드 1.0g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ :
1.34(9H, s, -C(CH3)3), 1.60~2.20(2H, m, -CH 2 CH2CO2-), 2.15, 2.23(6H, s×2, -CH3×2), 2.20~2.40(2H, m, -CH2CH 2 CO2CH3), 3.10~3.80(3H, m, 인돌린 C2-H, C3-H), 3.64(2H, s, -CO2CH3), 6.40(1H, s, 인돌린 C5-H), 7.50(1H, br, >NH).
(11) N-[3-(2-메톡시카르보닐에틸)-4,6-디메틸인돌린-7-일]-2,2-디메틸프로판아미드(1.0g)를 DMF(10ml)중에 용해시키고 1-요오도옥탄(1.44g) 및 탄산 칼륨(830g)을 첨가한 후 10시간동안 40℃에서 교반하였다. 여기에 AcOEt(100ml)를 첨가하고, 물로 세척한 후, 이 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이어서 감압하에 AcOEt를 증발시키고, 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 벤젠/AcOEt = 20/1∼5/1)로 정제하여 표제 화합물 1.1g을 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 1730, 1620.
1H-NMR(CDCl3) δ :
0.70~1.00(3H, br-t, -(CH2)6CH 3 ), 1.32(9H, s, -C(CH3)3), 1.00~1.60(12H, m, -(CH 2 ) 6 CH3), 1.60~2.20(2H, m, -CH 2 CH2CO2-), 2.05, 2.18(6H, s×2, -CH3×2), 2.20~2.40(2H, m, -CH2CH 2 CO2CH3), 3.10~3.80(5H, m, 인돌린 C2-H, C3-H, >NCH2-), 3.64(3H, s, -CO2CH3), 6.38(1H, s, 인돌린 C5-H), 6.70(1H, br, -CONH-).
실시예 11
N-[(1-옥틸-3-(2-카르복시에틸)-4,6-디메틸인돌린-7-일)]-2,2-디메틸프로판아미드
N-[(1-옥틸-3-(2-메톡시카르보닐에틸)-4,6-디메틸인돌린-7-일)]-2,2-디메틸프로판아미드(1.1g)를 에탄올(10ml)중에 용해시키고 물(3ml)중의 수산화 나트륨(494ml) 수용액을 첨가한 뒤, 실온에서 30분동안 교반하였다. 이어서 감압하에 에탄올을 증발시키고, CHCl3(50ml)를 첨가했다. 이것을 5% 시트르산 수용액 및 포화 염수순으로 세척한 후, 이 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이어서 감압하에 CHCl3를 증발시키고, 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: CHCl3/MeOH = 50/1∼10/1)로 정제하여 표제 화합물 800mg을 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 1700, 1680.
1H-NMR(CDCl3) δ :
0.70~1.00(3H, br-t, -(CH2)7CH 3 ), 1.38(9H, s, -C(CH3)3), 1.00~1.60(12H, m, -(CH 2 ) 6 CH3), 1.60~2.20(2H, m, -CH 2 CH2CO2H), 2.07, 2.16(6H, s×2, -CH3×2), 2.20~2.40(2H, m, -CH2CH2CO2H), 3.10~3.80(3H, m, 인돌린 C2-H, C3-H), 3.27(2H, br-t, >NCH2-), 6.45(1H, s, 인돌린 C5-H), 7.20(1H, br, -CONH-), 7.60(1H, br, -CO2H).
실시예 12
N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드
(1) N-(5-에톡시카르보닐메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드(1.0g)를 크실렌(75ml)중에 용해시키고, 10% Pd-C(250mg)을 첨가한 뒤 1시간동안 환류시켰다. 이어서, Pd-C를 여과 제거하고 크실렌을 감압하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 벤젠-CHCl3)로 정제하여 N-(5-에톡시카르보닐메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일]-2,2-디메틸프로판아미드 0.9g을 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 1732, 1629.
1H-NMR(CDCl3) δ :
1.23(3H, t, J=7.0Hz, -CH2CH 3 ), 1.40(9H, s, -C(CH3)3), 2.32(3H, s, -CH3), 2.52(3H, s, -CH3), 3.80(2H, m, -CH2CO2-), 4.13(2H, q, J=7.0Hz, -CH 2 CH3), 6.50 (1H, t, J=2.0Hz, 인돌 C3-H), 7.11(1H, t, J=2.0Hz, 인돌 C2-H), 7.35(1H, br, -CONH-), 8.88(1H, br, >NH).
(2) N-(5-에톡시카르보닐메틸-4,6-디메틸인돌-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드(1.45g)를 DMF(10ml)중에 용해시키고, 질소 대기하에 NaH(P=60%, 132mg)을 첨가한 후 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 여기에 1-요오도옥탄(1.06g)을 첨가하고, 이 혼합물을 동일 온도에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 빙수에 붓고, 이 혼합물을 AcOEt(100ml)로 추출하고, 물로 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이어서, AcOEt를 감압하에 증발시키고, 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 벤젠/AcOEt = 1/0∼1/1)로 정제하여 N-(1-옥틸-5-에톡시카르보닐메틸-4,6-디메틸인돌-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 1.02g을 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 1735, 1651.
1H-NMR(CDCl3) δ :
0.70~1.10(3H, br-t, -(CH2)7CH 3 ), 1.10~1.70(15H, m, -CH2CH 3 , -(CH 2 ) 6 CH3), 1.38(9H, s, -C(CH3)3), 2.21(3H, s, -CH3), 2.47(3H, s, -CH3), 3.79(2H, m, -CH2CO2-), 3.90~4.30(4H, m, -CH 2 CH3, >NCH2-), 6.42(1H, t, J=3.5Hz, 인돌 C3-H), 6.91(1H, t, J=3.5Hz, 인돌 C2-H), 7.12(1H, br, -CONH-).
(3) N-(1-옥틸-5-에톡시카르보닐메틸-4,6-디메틸인돌-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드(3.5g)를 에탄올(50ml)중에 용해시키고, 물(20ml)중의 수산화 나트륨(1.6g) 수용액을 첨가한 뒤, 1시간동안 60℃에서 교반하였다. 이어서, 감압하에 에탄올을 증발시키고, 잔류물은 물(20ml)에 용해시키고, AcOEt(10ml)로 세척하였다. 수성층은 2N HCl로 중화시키고 AcOEt(50ml)로 추출하였다. AcOEt층은 포화 염수로 연속 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이어서, AcOEt를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 2.0g을 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 1705, 1647.
1H-NMR(CDCl3) δ :
0.70~1.10(3H, br, -(CH2)7CH 3 ), 1.10~1.70(12H, m, -CH2(CH 2 ) 6 CH3), 1.33 (9H, s, -C(CH3)3), 2.10(3H, s, -CH3), 2.39(3H, s, -CH3), 3.65(1H, br, -CO2H), 4.07(2H, br-t, >NCH2-), 4.15(2H, s, -CH2CO2-), 6.38(1H, t, J=3.5Hz, 인돌 C3-H), 6.89(1H, t, J=3.5Hz, 인돌 C2-H), 7.25(1H, br, -CONH-).
실시예 13-119
상기 언급된 실시예 1-12중 하나에 기재된 방법에 따라 표 1 내지 표 9에 기재된 화합물을 제조하였다.
실시예 R1 R2 R3 R7 R6
13 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)4CH3
14 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3
15 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)2CH(CH3)2
16 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -CH2CH=C(CH3)2
17 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)2OCH2CH3
18 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)5CH3
19 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3
20 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3
21 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)3CH(CH3)2
22 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -CH2CH(CH2CH3)2
23 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)2O(CH2)2CH3
24 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)6CH3
25 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3
26 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)4CH(CH3)2
실시예 R1 R2 R3 R7 R6
27 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)2CH(CH2CH3)2
28 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)2O(CH2)3CH3
29 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3
30 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)5CH(CH3)2
31 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)3CH(CH2CH3)2
32 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)2O(CH2)4CH3
33 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)8CH3
34 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)6CH(CH3)2
35 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)4CH(CH2CH3)2
36 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)9CH3
37 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)7CH(CH3)2
38 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)10CH3
39 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)8CH(CH3)2
40 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)11CH3
41 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)9CH(CH3)2
실시예 R1 R2 R3 R7 R6
42 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)2C4H9 -(CH2)5CH3
43 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)2C4H9 -(CH2)6CH3
44 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)2C4H9 -(CH2)7CH3
45 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)2C6H13 -(CH2)5CH3
46 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)2C6H13 -(CH2)6CH3
47 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)2C6H13 -(CH2)7CH3
48 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)2C8H17 -(CH2)5CH3
49 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)2C8H17 -(CH2)6CH3
50 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)2C8H17 -(CH2)7CH3
51 -CH2CH3 -CH2CO2H -CH2CH3 -C(CH3)3 -(CH2)5CH3
52 -CH2CH3 -CH2CO2H -CH2CH3 -C(CH3)3 -(CH2)6CH3
53 -CH2CH3 -CH2CO2H -CH2CH3 -C(CH3)3 -(CH2)7CH3
54 -CH2CH3 -CH2CO2H -CH2CH3 -C(CH3)3 -(CH2)8CH3
55 -CH2CH3 -CH2CO2H -CH2CH3 -C(CH3)3 -(CH2)9CH3
56 -OCH3 -CH2CO2H -OCH3 -C(CH3)3 -(CH2)5CH3
57 -OCH3 -CH2CO2H -OCH3 -C(CH3)3 -(CH2)6CH3
58 -OCH3 -CH2CO2H -OCH3 -C(CH3)3 -(CH2)7CH3
59 -OCH3 -CH2CO2H -OCH3 -C(CH3)3 -(CH2)8CH3
60 -OCH3 -CH2CO2H -OCH3 -C(CH3)3 -(CH2)9CH3
61 -CH3 -CH2OH -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)5CH3
62 -CH3 -CH2OH -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)6CH3
실시예 R1 R2 R3 R7 R6
63 -CH3 -CH2OH -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)8CH3
64 -CH3 -CH2OH -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)9CH3
65 -CH3 -CH2N(CH3)2 -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)5CH3
66 -CH3 -CH2N(CH3)2 -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)6CH3
67 -CH3 -CH2N(CH3)2 -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)8CH3
68 -CH3 -CH2N(CH3)2 -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)9CH3
69 -H -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)5CH3
70 -H -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)6CH3
71 -H -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)7CH3
72 -H -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)8CH3
73 -H -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)9CH3
74 -H -CH2OH -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)5CH3
75 -H -CH2OH -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)6CH3
76 -H -CH2OH -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)7CH3
77 -H -CH2OH -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)8CH3
78 -H -CH2OH -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)9CH3
79 -H -CH2N(CH3)2 -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)5CH3
80 -H -CH2N(CH3)2 -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)6CH3
81 -H -CH2N(CH3)2 -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)7CH3
82 -H -CH2N(CH3)2 -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)8CH3
83 -H -CH2N(CH3)2 -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)9CH3
실시예 R1 R2 R3 R7 R5 R6
84 -CH3 -H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)2CO2H -(CH2)5CH3
85 -CH3 -H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)2CO2H -(CH2)6CH3
86 -CH3 -H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)2OH -(CH2)5CH3
87 -CH3 -H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)2OH -(CH2)6CH3
88 -CH3 -H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)2N(CH3)2 -(CH2)5CH3
89 -CH3 -H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)2N(CH3)2 -(CH2)6CH3
90 -CH3 -H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)2N(CH3)2 -(CH2)7CH3
실시예 R1 R2 R3 R7' R6
91 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -(CH2)3CH3 -(CH2)7CH3
92 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -(CH2)3CH3 -(CH2)8CH3
93 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -(CH2)3CH3 -(CH2)9CH3
94 -CH2CH3 -CH2CO2H -CH2CH3 -(CH2)3CH3 -(CH2)7CH3
95 -CH2CH3 -CH2CO2H -CH2CH3 -(CH2)3CH3 -(CH2)8CH3
96 -CH2CH3 -CH2CO2H -CH2CH3 -(CH2)3CH3 -(CH2)9CH3
97 -OCH3 -CH2CO2H -OCH3 -(CH2)3CH3 -(CH2)7CH3
98 -OCH3 -CH2CO2H -OCH3 -(CH2)3CH3 -(CH2)8CH3
99 -OCH3 -CH2CO2H -OCH3 -(CH2)3CH3 -(CH2)9CH3
실시예 R1 R2 R3 R7 R6
100 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)8CH3
101 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)9CH3
102 -CH2CH3 -CH2CO2H -CH2CH3 -C(CH3)3 -(CH2)7CH3
103 -CH2CH3 -CH2CO2H -CH2CH3 -C(CH3)3 -(CH2)8CH3
104 -CH2CH3 -CH2CO2H -CH2CH3 -C(CH3)3 -(CH2)9CH3
105 -OCH3 -CH2CO2H -OCH3 -C(CH3)3 -(CH2)7CH3
106 -OCH3 -CH2CO2H -OCH3 -C(CH3)3 -(CH2)8CH3
107 -OCH3 -CH2CO2H -OCH3 -C(CH3)3 -(CH2)9CH3
실시예 R1 R2 R3 R7 R6
108 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -(CH2)2OCH3 -(CH2)7CH3
109 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -(CH2)2SCH3 -(CH2)7CH3
110 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -(CH2)7CH3
111 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -(CH2)7CH3
112 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -(CH2)7CH3
113 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -(CH2)7CH3
114 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)2S(CH2)3CH3
115 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3
116 -H -CH2CO2Et -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)7CH3
실시예 R1 R2 R4 R7 R6
117 -CH2CO2H -CH3 -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)5CH3
118 -CH2CO2H -CH3 -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)8CH3
119 -CH2CO2H -CH3 -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)10CH3
상기 실시예 13∼119의 화합물의1H-NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 13 :0.7-1.1(3H, br-t), 1.1-17(6H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 14 :0.70-1.70(8H, m), 1.1-1.7(6H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(3H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 15 :0.87(6H, d), 1.1-1.8(3H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 16 :1.65(6H, s), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 5.20(1H, br-t), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 17 :1.59(3H, t), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.3-3.6(6H, m), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 18 :0.7-1.1(3H, br-t), 1.1-1.7(8H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 19 :0.7-1.70(10H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(3H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 20 :0.7-1.70(9H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 21 :0.87(6H, d), 1.1-1.8(5H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 22 :0.7-1.0(6H, br-t), 1.0-1.7(5H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 23 :1.59(3H, br-t), 1.0-1.7(2H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.3-3.6(6H, m), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 24 :0.7-1.10(3H, br-t), 1.1-1.7(10H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 25 :0.7-1.70(11H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 26 :0.87(6H, d), 1.1-1.8(7H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 27 :1.59(6H, br-t), 1.1-1.7(7H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 28 :1.59(3H, br-t), 1.0-1.7(4H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.3-3.6(6H, m), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 29 :0.7-1.70(13H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 30 :0.87(6H, d), 1.1-1.8(9H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 31 :1.59(6H, br-t), 1.0-1.7(9H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, m), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 32 :1.59(3H, br-t), 1.0-1.7(6H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.3-3.6(6H, m), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 33 :0.7-1.10(3H, br-t), 1.1-1.7(14H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 34 :0.87(6H, d), 1.1-1.8(11H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 35 :1.59(6H, br-t), 1.0-1.7(11H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 36 :0.7-1.10(3H, br-t), 1.1-1.7(16H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 37 :0.87(6H, d), 1.1-1.8(13H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 38 :0.7-1.10(3H, br-t), 1.1-1.7(18H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 39 :0.87(6H, d), 1.1-1.8(15H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 40 :0.7-1.10(3H, br-t), 1.1-1.7(20H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 41 :0.87(6H, d), 1.1-1.8(17H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 42 :0.7-1.10(6H, br-t), 1.1-2.0(20H, m), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 43 :0.7-1.10(6H, br-t), 1.0-2.0(22H, m), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 44 :0.7-1.10(6H, br-t), 1.0-2.0(24H, m), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 45 :0.7-1.10(6H, br-t), 1.0-2.0(24H, m), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 46 :0.7-1.10(6H, br-t), 1.0-2.0(26H, m), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 47 :0.7-1.10(6H, br-t), 1.0-2.0(28H, m), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 48 :0.7-1.10(6H, br-t), 1.0-2.0(28H, m), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 49 :0.7-1.10(6H, br-t), 1.0-2.0(30H, m), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 50 :0.7-1.10(6H, br-t), 1.0-2.0(32H, m), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 51 :0.7-1.1(3H, br-t), 1.1-1.7(14H, m), 1.33(9H, s), 2.42(2H, q), 2.46(2H, q), 2.7-3.1(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, t), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 52 :0.7-1.1(3H, br-t), 1.0-1.7(16H, m), 1.33(9H, s), 2.42(2H, q), 2.46(2H, q), 2.7-3.1(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, t), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 53 :0.7-1.1(3H, br-t), 1.0-1.7(18H, m), 1.33(9H, s), 2.42(2H, q), 2.46(2H, q), 2.7-3.1(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, t), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 54 :0.7-1.1(3H, br-t), 1.0-1.7(20H, m), 1.33(9H, s), 2.42(2H, q), 2.46(2H, q), 2.7-3.1(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, t), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 55 :0.7-1.1(3H, br-t), 1.0-1.7(22H, m), 1.33(9H, s), 2.42(2H, q), 2.46(2H, q), 2.7-3.1(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, t), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 56 :0.7-1.1(3H, br-t), 1.1-1.7(8H, m), 1.33(9H, s), 2.50-3.10(4H, m), 3.32(2H, t), 3.45(2H, s), 3.73(3H, s), 3.77(3H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 57 :0.7-1.1(3H, br-t), 1.0-1.7(10H, m), 1.33(9H, s), 2.50-3.10(4H, m), 3.32(2H, t), 3.45(2H, s), 3.73(3H, s), 3.77(3H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 58 :0.7-1.1(3H, br-t), 1.0-1.7(12H, m), 1.33(9H, s), 2.50-3.10(4H, m), 3.32(2H, t), 3.45(2H, s), 3.73(3H, s), 3.77(3H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 59 :0.7-1.1(3H, br-t), 1.0-1.7(14H, m), 1.33(9H, s), 2.50-3.10(4H, m), 3.32(2H, t), 3.45(2H, s), 3.73(3H, s), 3.77(3H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 60 :0.7-1.1(3H, br-t), 1.0-1.7(16H, m), 1.33(9H, s), 2.50-3.10(4H, m), 3.32(2H, t), 3.45(2H, s), 3.73(3H, s), 3.77(3H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 61 :0.7-1.1(3H, br-t), 1.1-1.7(8H, m), 1.33(9H, s), 2.14(3H, s), 2.22(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 4.62(2H, s), 6.86(2H, br).
실시예 62 :0.7-1.1(3H, br-t), 1.1-1.7(10H, m), 1.33(9H, s), 2.14(3H, s), 2.22(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 4.62(2H, s), 6.86(2H, br).
실시예 63 :0.7-1.1(3H, br-t), 1.1-1.7(14H, m), 1.33(9H, s), 2.14(3H, s), 2.22(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 4.62(2H, s), 6.86(2H, br).
실시예 64 :0.7-1.1(3H, br-t), 1.1-1.7(16H, m), 1.33(9H, s), 2.14(3H, s), 2.22(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 4.62(2H, s), 6.86(2H, br).
실시예 65 :0.7-1.1(3H, br-t), 1.1-1.7(8H, m), 1.33(9H, s), 2.00(6H, s), 2.09(3H, s), 2.23(3H, s), 2.70-3.20(4H, m), 3.31(2H, s), 3.38(2H, t), 6.84(1H, br).
실시예 66 :0.7-1.1(3H, br-t), 1.1-1.7(10H, m), 1.33(9H, s), 2.00(6H, s), 2.09(3H, s), 2.23(3H, s), 2.70-3.20(4H, m), 3.31(2H, s), 3.38(2H, t), 6.84(1H, br).
실시예 67 :0.7-1.1(3H, br-t), 1.1-1.7(14H, m), 1.33(9H, s), 2.00(6H, s), 2.09(3H, s), 2.23(3H, s), 2.70-3.20(4H, m), 3.31(2H, s), 3.38(2H, t), 6.84(1H, br).
실시예 68 :0.7-1.1(3H, br-t), 1.1-1.7(16H, m), 1.33(9H, s), 2.00(6H, s), 2.09(3H, s), 2.23(3H, s), 2.70-3.20(4H, m), 3.31(2H, s), 3.38(2H, t), 6.84(1H, br).
실시예 69 :0.7-1.0(3H, br), 1.0-1.7(8H, m), 1.33(9H, s), 1.97(3H, s), 2.7-3.1(4H, s), 3.35(2H, t), 3.47(2H, s), 6.90(1H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 70 :0.7-1.0(3H, br), 1.0-1.7(10H, m), 1.33(9H, s), 1.97(3H, s), 2.7-3.1(4H, m), 3.35(2H, t), 3.47(2H, s), 6.90(1H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 71 :0.7-1.0(3H, br), 1.0-1.7(12H, m), 1.33(9H, s), 1.97(3H, s), 2.7-3.1(4H, s), 3.35(2H, t), 3.47(2H, s), 6.90(1H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 72 :0.7-1.0(3H, br), 1.0-1.7(14H, m), 1.33(9H, s), 1.97(3H, s), 2.7-3.1(4H, m), 3.35(2H, t), 3.47(2H, s), 6.90(1H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 73 :0.7-1.0(3H, br), 1.0-1.7(16H, m), 1.33(9H, s), 1.97(3H, s), 2.7-3.1(4H, m), 3.35(2H, t), 3.47(2H, s), 6.90(1H, s), 7.6-8.1(2H, br).
실시예 74 :0.7-1.0(3H, br), 1.0-1.7(8H, m), 1.33(9H, s), 2.07(3H, s), 2.89(2H, t), 3.09(2H, t), 3.40(2H, t), 4.51(2H, s), 6.90(1H, s), 7.0-7.4(2H, br).
실시예 75 :0.7-1.0(3H, br), 1.0-1.7(10H, m), 1.33(9H, s), 2.07(3H, s), 2.89(2H, t), 3.09(2H, t), 3.40(2H, t), 4.51(2H, s), 6.90(1H, s), 7.0-7.4(2H, br).
실시예 76 :0.7-1.0(3H, br), 1.0-1.7(12H, m), 1.33(9H, s), 2.07(3H, s), 2.89(2H, t), 3.09(2H, t), 3.40(2H, t), 4.51(2H, s), 6.90(1H, s), 7.0-7.4(2H, br).
실시예 77 :0.7-1.0(3H, br), 1.0-1.7(14H, m), 1.33(9H, s), 2.07(3H, s), 2.89(2H, t), 3.09(2H, t), 3.40(2H, t), 4.51(2H, s), 6.90(1H, s), 7.0-7.4(2H, br).
실시예 78 :0.7-1.0(3H, br), 1.0-1.7(16H, m), 1.33(9H, s), 2.07(3H, s), 2.89(2H, t), 3.09(2H, t), 3.40(2H, t), 4.51(2H, s), 6.90(1H, s), 7.0-7.4(2H, br).
실시예 79 :0.7-1.0(3H, br), 1.0-1.7(8H, m), 1.33(9H, s), 2.08(3H, s), 2.23(6H, s), 2.89(2H, t), 3.14(2H, t), 3.30(2H, s), 3.38(2H, t), 6.84(1H, s), 6.90(1H, br).
실시예 80 :0.7-1.0(3H, br), 1.0-1.7(10H, m), 1.33(9H, s), 2.08(3H, s), 2.23(6H, s), 2.89(2H, t), 3.14(2H, t), 3.30(2H, s), 3.38(2H, t), 6.84(1H, s), 6.90(1H, br).
실시예 81 :0.7-1.0(3H, br), 1.0-1.7(12H, m), 1.33(9H, s), 2.08(3H, s), 2.23(6H, s), 2.89(2H, t), 3.14(2H, t), 3.30(2H, s), 3.38(2H, t), 6.84(1H, s), 6.90(1H, br).
실시예 82 :0.7-1.0(3H, br), 1.0-1.7(14H, m), 1.33(9H, s), 2.08(3H, s), 2.23(6H, s), 2.89(2H, t), 3.14(2H, t), 3.30(2H, s), 3.38(2H, t), 6.84(1H, s), 6.90(1H, br).
실시예 83 :0.7-1.0(3H, br), 1.0-1.7(16H, m), 1.33(9H, s), 2.08(3H, s), 2.23(6H, s), 2.89(2H, t), 3.14(2H, t), 3.30(2H, s), 3.38(2H, t), 6.84(1H, s), 6.90(1H, br).
실시예 84 :0.7-1.0(3H, br-t), 1.00-1.60(8H, m), 1.38(9H, s), 1.60-2.20(2H, m), 2.07(3H, s), 2.16(3H, s), 2.20-2.40(2H, m), 3.10-3.80(3H, m), 3.27(2H, br-t), 6.45(1H, s), 7.20-7.60(2H, br).
실시예 85 :0.7-1.0(3H, br-t), 1.00-1.60(10H, m), 1.38(9H, s), 1.60-2.20(2H, m), 2.07(3H, s), 2.16(3H, s), 2.20-2.40(2H, m), 3.10-3.80(3H, m), 3.27(2H, br-t), 6.45(1H, s), 7.20-7.60(2H, br).
실시예 86 :0.7-1.0(3H, br-t), 1.0-2.0(10H, m), 1.33(9H, s), 2.07(3H, s), 2.16(3H, s), 2.60-3.60(7H, m), 6.44(1H, s), 6.78(2H, br).
실시예 87 :0.7-1.0(3H, br-t), 1.0-2.0(12H, m), 1.33(9H, s), 2.07(3H, s), 2.16(3H, s), 2.60-3.60(7H, m), 6.44(1H, s), 6.78(2H, br).
실시예 88 :0.7-1.0(3H, br-t), 1.0-2.0(10H, m), 1.35(9H, s), 2.07(3H, s), 2.16(3H, s), 2.19(6H, s), 2.21(2H, t), 2.6-3.6(5H, m), 6.45(1H, s), 7.2(1H, br).
실시예 89 :0.7-1.0(3H, br-t), 1.0-2.0(12H, m), 1.35(9H, s), 2.07(3H, s), 2.16(3H, s), 2.19(6H, s), 2.21(2H, t), 2.6-3.6(5H, m), 6.45(1H, s), 7.2(1H, br).
실시예 90 :0.7-1.0(3H, br-t), 1.0-2.0(14H, m), 1.35(9H, s), 2.07(3H, s), 2.16(3H, s), 2.19(6H, s), 2.21(2H, t), 2.6-3.6(5H, m), 6.45(1H, s), 7.2(1H, br).
실시예 91 :0.70-1.10(6H, m), 1.10-1.90(16H, m), 2.10(6H, s), 1.80-2.00(2H, br-t), 2.00-4.00(6H, m), 3.55(2H, s), 4.80(1H, br), 5.50(1H, br), 6.40(1H, br).
실시예 92 :0.70-1.10(6H, m), 1.10-1.90(18H, m), 2.10(6H, s), 1.80-2.00(2H, br-t), 2.00-4.00(6H, m), 3.55(2H, s), 4.80(1H, br), 5.50(1H, br), 6.40(1H, br).
실시예 93 :0.70-1.10(6H, m), 1.10-1.90(20H, m), 2.10(6H, s), 1.80-2.00(2H, br-t), 2.00-4.00(6H, m), 3.55(2H, s), 4.80(1H, br), 5.50(1H, br), 6.40(1H, br).
실시예 94 :0.70-1.10(6H, m), 1.10-1.90(22H, m), 2.09(4H, br-t), 1.80-2.00(2H, br-t), 2.00-4.00(6H, m), 3.55(2H, s), 4.80(1H, br), 5.50(1H, br), 6.40(1H, br).
실시예 95 :0.70-1.10(6H, m), 1.10-1.90(24H, m), 2.09(4H, br-t), 1.80-2.00(2H, br-t), 2.00-4.00(6H, m), 3.55(2H, s), 4.80(1H, br), 5.50(1H, br), 6.40(1H, br).
실시예 96 :0.70-1.10(6H, m), 1.10-1.90(26H, m), 2.09(4H, br-t), 1.80-2.00(2H, br-t), 2.00-4.00(6H, m), 3.55(2H, s), 4.80(1H, br), 5.50(1H, br), 6.40(1H, br).
실시예 97 :0.70-1.10(6H, m), 1.10-1.90(16H, m), 1.80-2.00(2H, br-t), 2.00-4.00(6H, m), 3.35(2H, s), 3.74(3H, s), 3.78(3H, s), 4.80(1H, br), 5.50(1H, br), 6.40(1H, br).
실시예 98 :0.70-1.10(6H, m), 1.10-1.90(18H, m), 1.80-2.00(2H, br-t), 2.00-4.00(6H, m), 3.35(2H, s), 3.74(3H, s), 3.78(3H, s), 4.80(1H, br), 5.50(1H, br), 6.40(1H, br).
실시예 99 :0.70-1.10(6H, m), 1.10-1.90(20H, m), 1.80-2.00(2H, br-t), 2.00-4.00(6H, m), 3.35(2H, s), 3.74(3H, s), 3.78(3H, s), 4.80(1H, br), 5.50(1H, br), 6.40(1H, br).
실시예 100 :0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(14H, m), 1.33(9H, s), 2.10(3H, s), 2.39(3H, s), 3.71(2H, br), 3.99(2H,br-t), 4.15(2H, s), 6.38(1H, d), 6.89(1H, d).
실시예 101 :0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(10H, m), 1.33(9H, s), 2.10(3H, s), 2.39(3H, s), 3.71(2H, br), 3.99(2H,br-t), 4.15(2H, s), 6.38(1H, d), 6.89(1H, d).
실시예 102 :0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(18H, m), 1.33(9H, s), 2.08(2H, q), 2.46(2H, q), 3.71(2H, br), 3.99(2H, br-t), 4.15(2H, s), 6.38(1H, d), 6.89(1H, d).
실시예 103 :0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(20H, m), 1.33(9H, s), 2.08(2H, q), 2.46(2H, q), 3.71(2H, br), 3.99(2H, br-t), 4.15(2H, s), 6.38(1H, d), 6.89(1H, d).
실시예 104 :0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(22H, m), 1.33(9H, s), 2.42(2H, q), 2.46(2H, q), 3.71(2H, br), 3.99(2H, br-t), 4.15(2H, s), 6.38(1H, d), 6.89(1H, d).
실시예 105 :0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(12H, m), 1.33(9H, s), 3.60(3H, s), 3.65(3H, s), 3.71(2H, br), 3.99(2H, br-t), 4.15(2H, s), 6.15(1H, d), 6.70(1H, d).
실시예 106 :0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(14H, m), 1.33(9H, s), 3.60(3H, s), 3.65(3H, s), 3.71(2H, br), 3.99(2H, br-t), 4.15(2H, s), 6.15(1H, d), 6.70(1H, d).
실시예 107 :0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(16H, m), 1.33(9H, s), 3.60(3H, s), 3.65(3H, s), 3.71(2H, br), 3.99(2H, br-t), 4.15(2H, s), 6.15(1H, d), 6.70(1H, d).
실시예 108 :0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-2.00(15H, m), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.37(3H, s), 3.40(2H, t), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.60-8.10(2H, br).
실시예 109 :0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-2.00(15H, m), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.17(3H, s), 2.45(2H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.60-8.10(2H, br).
실시예 110 :0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-2.00(23H, m), 2.01(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.60-8.10(2H, br).
실시예 111 :0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-2.00(25H, m), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.60-8.10(2H, br).
실시예 112 :0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(12H, m), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.30-7.80(3H, m), 7.60-8.10(2H, br), 8.12(2H, d).
실시예 113 :0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(12H, m), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.53(2H, s), 3.56(2H, s), 7.30(5H, s), 7.60-8.10(2H, br).
실시예 114 :1.59(3H, br-t), 1.10-1.70(4H, m), 1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 2.10-2.50(4H, m), 2.70-3.10(4H, m), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 7.60-8.10(2H, br).
실시예 115 :1.33(9H, s), 2.01(3H, s), 2.15(3H, s), 3.02(2H, t), 3.41(2H, t), 3.56(2H, s), 4.30(2H, s), 7.30(5H, s), 7.60-8.10(2H, br).
실시예 116 :0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.60(15H, m), 1.34(9H, s), 2.02(3H, s), 2.90(2H, t), 3.13(2H, t), 3.38(2H, t), 3.50(2H, s), 4.12(2H, q), 6.80(1H, br), 6.85(1H, s).
실시예 117 :0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-2.00(8H, m), 1.23(9H, s), 2.07(3H, s), 2.24(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.39(2H, t), 3.35(2H, s), 6.60-7.50(2H, br).
실시예 118 :0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-2.00(12H, m), 1.23(9H, s), 2.07(3H, s), 2.24(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.39(2H, t), 3.35(2H, s), 6.60-7.50(2H, br).
실시예 119 :0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-2.00(16H, m), 1.23(9H, s), 2.07(3H, s), 2.24(3H, s), 2.70-3.10(4H, m), 3.39(2H, t), 3.35(2H, s), 6.60-7.50(2H, br).
실시예 120
N-(1-옥틸-5-카르복시에틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드
(1) N-(1-옥틸-5-클로로에틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드(3.0 g)를 CH3CN(30 ml)에 용해시키고, NaOH(3.7 g)과 18-크라운-6(0.1 g)을 첨가한 후에, 질소 대기하에 17 시간 동안 환류시켰다. CH3CN을 감압하에 증발시키고, 수득한 잔류물에 물(100 ml)을 첨가하였다. 그 혼합물을 AcOEt(100 ml)로 2회 추출하였다. AcOEt 층을 포화 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후에, AcOEt를 감압하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: AcOEt/벤젠=1/10~1/5)로 정제하여, N-(1-옥틸-5-시아노에틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 1.14 g을 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 2243, 1647, 1601.
1H-NMR (CDCl3) δ :
0.88(3H, br-t, J=6.0Hz, -(CH2)7 CH 3 ), 1.10~1.90(12H, m, -CH2(CH 2 ) 6 CH3), 1.33(9H, s, -C(CH3)3), 2.05, 2.15 (3H×2, s×2, 인돌린 C4,6-CH3), 2.38(2H, t, J=7Hz, -CH2CN), 2.70~3.30(6H, m, 인돌린 C3-H2, >NCH2-, -CH 2CH2CN), 3.41(2H, t, J=9Hz, 인돌린 C2-H2), 6.81(1H, br, -CONH-).
(2) N-(1-옥틸-5-시아노에틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드(1.14 g)을 EtOH(26 ml)에 용해시키고, 물(7.5 ml)중에 NaOH(1.1 g)을 용해시킨 용액을 첨가한 후, 질소 대기하에 14 시간 동안 환류시켰다. EtOH를 감압하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 온수(30 ml)에 용해시키고 AcOEt(30 ml)로 세척하였다. 수성 층을 2N HCl로 중화시키고, CHCl3(50 ml)로 추출하였다. CHCl3층을 감압하에 증발시켜 표제 화합물 830 mg을 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 1724, 1655, 1618.
1H-NMR (CDCl3) δ :
0.86(3H, br-t, J=5.0Hz, -(CH2)7 CH 3 ), 1.10~2.10(12H, m, -CH2(CH 2 ) 6 CH3), 1.42(9H, s, -C(CH3)3), 2.12, 2.26 (3H×2, s×2, 인돌린 C4,6-CH3), 2.30~2.60(2H, m, -CH2CO2-), 2.90~3.40(6H, m, 인돌린 C3-H2, >NCH2-, -CH 2CH2CO2-), 3.78(1H, br, 인돌린 C2-H2), 7.70(1H, br, -CO2H), 9.91(1H, br, -CONH-).
실시예 121∼123
상기 실시예 120의 방법에 따라서 하기 표 10의 화합물을 수득하였다.
실시예 R1 R2 R3 R7' R6
121 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)6S(CH2)3CH3
122 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)3S(CH2)3CH3
123 -CH3 -(CH2)3CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)7CH3
상기 실시예 121∼123의 화합물의1H-NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 121:
0.91(3H, br-t), 1.00∼1.80(12H, m), 1.37(9H, s), 1.93(3H, s), 2.06(3H, s), 2.47(4H, br-t), 3.00(4H, br), 3.30∼3.90(4H, m), 8.60∼9.90(2H, br).
실시예 122:
0.90(3H, br-t), 1.00∼1.80(6H, m), 2.08(3H, s), 2.21(3H, s), 2.48(4H, br-t), 2.90∼2.40(4H, m), 3.0∼3.80(2H, m), 3.61(2H, s), 7.34(1H, br), 8.48(1H, br).
실시예 123:
0.86(3H, br-t), 1.00∼1.50(12H, m), 1.42(9H, s), 2.00∼2.90(6H, m), 2.11(3H, s), 2.23(3H, s), 2.90∼3.30(4H, m), 3.70(2H, br), 6.10(1H, br), 9.21(1H, br).
실시예 124
N-(1-옥틸-6-에톡시카르보닐메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)-2,2-디메틸프로판아미드
(1) 3,5-크실리딘(5.0 g) 및 아크릴로니트릴(2.3 g)을 아세트산(2 ml)에 용해시키고, 그 혼합물을 60℃에서 20 시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트(200 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 중화시켰다. 그 혼합물을 수세하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/벤젠= 1/10~ 1/3)로 정제하여 유상 물질인 β-(3,5-디메틸아닐리노)프로피오니트릴 4.5 g을 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 2248, 1602.
1H-NMR(CDC3) δ;
2.24(6H, s, C3,5-CH3), 2.60(2H, t, J=7.5Hz, -CH2CH 2 CN), 3.48(2H, t, J=7.5Hz, -CH 2 CH2CN), 3.90(1H, br, >NH), 6.24(2H, s, C2,6-H), 6.43(1H, s, C4-H).
(2) β-(3,5-디메틸아닐리노)프로피오니트릴(4.5 g)을 에탄올(50 ml)에 용해시키고, 물(25ml)에 NaOH(5.1 g)을 용해시킨 용액을 첨가한 후, 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 2N 염산을 첨가하여 잔류물을 산성으로 조정하고, 그 혼합물을 클로로포름(100 ml)로 세척하였다. 수성 층을 약 20 ml로 농축시키고 방치하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 건조시켜서 β-(3,5-디메틸아닐리노)프로피온산 4.0 g을 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 1560.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:
2.29(6H, s, C3,5-CH3), 2.73(2H, t, J=7.5Hz, -CH2CH 2 CO-), 3.44(2H, t, J=7.5Hz, -CH 2 CH2CO-), 7.0(3H, s, C2,4,6-H), 9.80(2H, br, -CO2H, >NH).
(3) β-(3,5-디메틸아닐리노)프로피온산(1.2 g)을 황산(60℃, 12 ml)에 조금씩 첨가하고, 그 혼합물을 동일한 온도에서 0.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수(100 ml)에 붓고 클로로포름(100 ml)로 추출하였다. 수세한 후에, 클로로포름 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/벤젠= 1/5~1/1)로 정제하여 5,7-디메틸퀴놀린을 결정 형태로서 750 mg 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 1645, 1614.
1H-NMR(CDCl3) δ;
2.19(3H, s, C5-CH3), 2.57(3H, s, C7-CH3), 2.63(2H, t, J=7.5Hz, C3-H2), 3.49(2H, t, J=7.5Hz, C2-H2), 4.39(1H, br, >NH), 6.32(2H, s, C6,8-H).
(4) 리튬 알루미늄 히드라이드(687 mg)를 에테르(16 ml)에 현탁시키고, 염화알루미늄(4.2 g)을 첨가하였다. 에테르(16 ml)에 용해된 5,7-디메틸퀴놀린(1.6 g)의 용액을 적가하고, 그 혼합물을 0.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙수(100 ml)에 붓고 클로로포름(100 ml)로 추출하였다. 수세한 후에, 클로로포름 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 갑압하에 증발시켰다. 수득한 5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 클로로포름(30 ml)에 용해시키고, 아세트산 무수물(929 mg)을 첨가한 후에, 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 클로로포름(100 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액과 물로 연속해서 세척한 후에 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/벤젠=1/5~1/1)로 정제하여 유상 물질인 1-아세틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 1.5 g을 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 1625, 1614.
1H-NMR(CDCl3) δ;
1.70-2.10(2H, m, C3-H2), 2.21(6H, s×2, -COCH3, Ar-CH3), 2.29(3H, s, Ar-CH3), 2.54(2H, t, J=7.1Hz, C4-H2), 3.77(2H, t, J=7.1Hz, C2-H2), 6.83(2H, s, C6,8-H).
(5) 1-아세틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(3.0 g)을 진한 염산(6 ml)에 용해시키고, 35% 포름알데히드 용액(2.5 g)과 염화아연(400 mg)을 첨가하였다. 그 혼합물을 염화수소를 송풍시키면서 40∼50℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수(100 ml)에 붓고 클로로포름(100 ml)로 추출하였다. 수세한 후에, 클로로포름 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득한 1-아세틸-6-클로로메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 아세토니트릴(30 ml)에 용해시키고, 시안화나트륨(3.6 g) 및 18-크라운-6(780 mg)을 첨가한 후에, 5 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름(100 ml)으로 추출하였다. 수세한 후에, 클로로포름 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 클로로포름-클로로포름/메탄올= 10/1)로 정제하여 유상 물질인 1-아세틸-6-시아노메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 2.4 g을 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 2248, 1650.
1H-NMR(CDCl3) δ;
1.80-2.20(2H, m, C3-H2), 2.21, 2.29(3H×2, s×2, C5,7-CH3), 2.37(3H, s, -COCH3), 2.68(2H, t, J=7.5Hz, C4-H2), 3.66(2H, s, -CH2CN), 3.76(2H, t, J=7.5Hz, C2-H2), 7.00(1H, s, C8-H).
(6) 1-아세틸-6-시아노메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(2.7g)을 에탄올(30 ml)에 용해시키고, 물(10 ml)에 NaOH(4.4 g)을 용해시킨 용액을 첨가한 후에, 질소하에서 10 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름(100 ml)으로 추출하였다. 수세한 후에, 클로로포름 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득한 6-카르바모일메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해시키고, 브롬화 옥틸(1.6 g), 탄산칼륨(1.2g) 및 요오드화 칼륨(166 mg)을 첨가한 후에, 질소하에서 10 시간 동안 40℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 수세한 후에, 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 클로로포름/메탄올= 50/1~10/1)로 정제하여 1-옥틸-6-카르바모일메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 결정 형태로서 600 mg 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 1654, 1624.
1H-NMR(CDCl3) δ;
0.60-1.10(3H, br-t, -(CH2)7CH 3 ), 1.10-1.80(12H, m, -(CH 2 ) 6 CH3), 1.80-2.10(2H, m, C3-H2), 2.16, 2.24(3H×2, s×2, C5,7-CH3), 2.63(2H, t, J=7.5Hz, C4-H2), 3.00-3.50(4H,m, C2-H2, >NCH2-), 3.57(2H, s, -CH2CO-), 3.44(2H, br, -CONH2), 6.35(1H, s, C8-H).
(7) 1-옥틸-6-카르바모일메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(2.5 g)을 n-프로판올(50 ml)에 용해시키고, 물(30 ml)에 NaOH(3.0 g)을 용해시킨 용액을 첨가한 후, 질소하에 20 시간 동안 130℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물의 유기 층을 분리시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물(300 ml)에 용해시키고 에틸 아세테이트(100 ml)로 세척하였다. 수성 층을 6N 염산에 의해 pH 1-2로 조정하고 클로로포름(200 ml)로 추출하였다. 클로로포름 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득한 1-옥틸-6-카르복시메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 에탄올(50 ml)에 용해시키고, 진한 염산(4 ml)을 첨가한 후에, 1 시간 동안 70℃에서 교반시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 중화시키고, 클로로포름(100 ml)으로 추출하였다. 수세한 후에, 클로로포름 층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제:벤젠)로 정제하여 유상 물질인 1-옥틸-6-에톡시카르보닐메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 1.0 g을 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 1732, 1599.
1H-NMR(CDCl3) δ;
0.70-1.00(3H, br-t, -(CH2)7CH 3 ), 1.10-1.80(15H, m, -(CH 2 ) 6 CH3, -COCH2CH 3 ), 1.80-2.10(2H, m, C3-H2), 2.12, 2.26(3H×2, s×2, C5,7-CH3), 2.62(2H, t, J=7.5Hz, C4-H2), 3.00-3.30(4H, m, C2-H2, >NCH2-), 3.59(2H, s, -CH2CO-), 4.13(2H, q, J=7.0Hz, -COCH2-), 6.33(1H, s, C8-H).
(8) 1-옥틸-6-에톡시카르보닐메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(1.0 g)을 아세트산 무수물(5 ml)에 용해시키고, 아세트산 무수물(3 ml)중의 70% 질산(517 mg) 용액을 적가한 후에, 동일한 온도에서 0.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수(50 ml)에 붓고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 중화시키고, 클로로포름(50 ml)로 추출하였다. 수세한 후에, 클로로포름 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: n-헥산-에틸 아세테이트/n-헥산= 1/5)로 정제하여 유상 물질인 1-옥틸-6-에톡시카르보닐메틸-5,7-디메틸-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 700 mg을 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 1732, 1527.
1H-NMR(CDCl3) δ;
0.70-1.00(3H, br-t, -(CH2)7CH 3 ), 1.10-1.70(15H, m, -(CH 2 ) 6 CH3), -COCH2CH 3 ), 1.80-2.10(2H, m, C3-H2), 2.16(6H, s, C5,7-CH3), 2.64(2H, t, J=7.5Hz, C4-H2), 2.70-3.20(4H, m, C2-H2, >NCH2-), 3.65(2H, s, -CH2CO-), 4.13(2H, q, J=7.0Hz, -COCH2-).
(9) 1-옥틸-6-에톡시카르보닐메틸-5,7-디메틸-8-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(700 mg)을 에탄올(500 ml)에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소(200 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 대기압하에 수소첨가 처리하였다. 10% 팔라듐-탄소를 여과 제거하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득한 1-옥틸-6-에톡시카르보닐메틸-5,7-디메틸-8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 클로로포름(50 ml)에 용해시켰다. 염화 피발로일(207 mg) 및 트리에틸아민(192 mg)을 빙냉하에서 첨가하고, 그 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 5% 수용성 시트르산 및 물로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 클로로포름-클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여 유상 물질인 표제 화합물 230mg을 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 1732, 1483.
1H-NMR(CDCl3) δ;
0.70-1.00(3H, br-t, -(CH2)7CH 3 ), 1.10-1.70(15H, m, -(CH 2 ) 6 CH3, -COCH2CH 3 ), 1.35(9H, s, -C(CH3)3), 1.80-2.10(2H, m, C3-H2), 2.05, 2.11(3H×2, s×2, C5,7-CH3), 2.40-2.70(4H, m, C4-H2, >NCH2-), 2.80-2.90(2H, m, C2-H2), 3.68(2H, s, -CH2CO-), 4.14(2H, q, J=7.0Hz, -COCH2-), 7.35(1H, br, -CONH-).
실시예 125
N-(1-옥틸-6-카르복시메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)-2,2-디메틸프로판아미드
N-(1-옥틸-6-에톡시카르보닐메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)-2,2-디메틸프로판아미드(230 mg)를 에탄올(5 ml)에 용해시키고, 물(2 ml)에 NaOH(100 mg)을 용해시킨 용액을 첨가한 후에 50℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물의 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물(50 ml)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(20 ml)로 세척하였다. 2N 황산을 사용해서 수성 층의 pH 를 1-2로 조절하고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜서 분말상의 표제 화합물 130 mg을 수득하였다.
TLC: 실리카겔 60F254 Art. 5714(머크),
CHCl3-MeOH(10:1), Rf 값 0.5.
IR(누졸) cm-1: 1732, 1722.
1H-NMR(CDCl3) δ;
0.70-1.00(3H, br-t), -(CH2)7CH 3 ), 1.10-1.70(12H, m, -(CH 2 ) 6 CH3), 1.35(9H, s, -C(CH3)3), 1.80-2.10(2H, m, C3-H2), 2.10(6H, s, C5,7-CH3), 2.40-2.70(4H, m, C4-H2, >NCH2-), 2.80-2.90(2H, m, C2-H2), 3.68(2H, s, -CH2CO-), 7.35(1H, br, -CONH-), 9.50(2H, br, 1/2H2SO4, -CO2H).
실시예 126∼154
상기 실시예 124의 방법에 따라서 하기 표 11 및 12의 화합물을 수득하였다.
R4=-NHCOR7
실시예 R1 R2 R3 R7 R6
126 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)5CH3
127 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -CH2CH(CH2CH3)2
128 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)6CH3
129 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3
130 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)2CH(CH2CH3)2
131 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)2O(CH2)3CH3
132 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)2S(CH2)3CH3
133 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3
134 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)3CH(CH2CH3)2
135 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)3O(CH2)3CH3
136 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)3S(CH2)3CH3
137 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)8CH3
138 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)9CH3
139 -CH2CH3 -CH2CO2H -CH2CH3 -C(CH3)3 -(CH2)5CH3
140 -CH2CH3 -CH2CO2H -CH2CH3 -C(CH3)3 -(CH2)7CH3
141 -CH2CH3 -CH2CO2H -CH2CH3 -C(CH3)3 -(CH2)9CH3
R4=-NHCOR7
실시예 R1 R2 R3 R7 R6
142 -OCH3 -CH2CO2H -OCH3 -C(CH3)3 -(CH2)5CH3
143 -OCH3 -CH2CO2H -OCH3 -C(CH3)3 -(CH2)7CH3
144 -OCH3 -CH2CO2H -OCH3 -C(CH3)3 -(CH2)9CH3
145 -CH3 -CH2OH -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)5CH3
146 -CH3 -CH2OH -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)7CH3
147 -CH3 -CH2OH -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)9CH3
148 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)2(CH2)3CH3 -(CH2)7CH3
149 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)2(CH2)5CH3 -(CH2)7CH3
150 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -(CH2)7CH3
151 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -(CH2)7CH3
152 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -NH(CH2)3CH3 -(CH2)5CH3
153 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -NH(CH2)3CH3 -(CH2)7CH3
154 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -NH(CH2)3CH3 -(CH2)9CH3
상기 실시예 126∼154의 화합물의1H-NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 126:
0.70-1.00(3H, br-t), 1.10-1.70(8H, m), 1.35(9H, s), 1.80-2.10(2H, m), 2.10(6H, s), 2.40-2.70(4H, m), 2.80-2.90(2H,m), 3.68(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 127:
1.70-1.00(6H, br-t), 1.10-1.70(5H,m), 1.35(9H, s), 1.80-2.10(2H, m), 2.10(6H, s), 2.40-2.70(4H,m), 2.80-2.90(2H,m), 3.68(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 128:
0.70-1.00(3H, br-t), 1.10-1.70(10H,m), 1.35(9H, s), 1.80-2.10(2H, m), 2.10(6H, s), 2.40-2.70(4H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.68(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 129:
0.80-1.70(11H, m), 1.35(9H, s), 1.80-2.10(2H, m), 2.10(6H, s), 2.40-2.70(4H, m) 2.80-2.90(2H, m), 3.68(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 130:
0.70-1.00(6H, br-t), 1.10-1.70(7H, m), 1.35(9H, s), 1.80-2.10(2H, m), 2.10(6H, s), 2.40-2.70(4H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.68(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 131:
0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(4H, m), 1.35(9H, s), 1.80-2.10(2H,m), 2.10(6H, s), 2.40-2.70(4H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.30-3.60(4H, m), 3.68(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 132:
0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(4H, m), 1.35(9H, s), 1.80-2.10(2H,m), 2.10(6H, s), 2.40-2.70(4H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.30-3.50(4H, m), 3.68(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 133:
0.80-1.70(13H, m), 1.35(9H, s), 1.80-2.10(2H, m), 2.10(6H, s), 2.40-2.70(4H, m) 2.80-2.90(2H, m), 3.68(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 134:
0.70-1.00(6H, br-t), 1.10-1.70(9H, m), 1.35(9H, s), 1.80-2.10(2H, m), 2.10(6H, s), 2.40-2.70(4H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.68(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 135:
0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(6H, m), 1.35(9H, s), 1.80-2.10(2H,m), 2.10(6H, s), 2.40-2.70(4H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.30-3.60(4H, m), 3.68(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 136:
0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(6H, m), 1.35(9H, s), 1.80-2.10(2H,m), 2.10(6H, s), 2.40-2.70(4H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.30-3.50(4H, m), 3.68(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 137:
0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(14H, m), 1.35(9H, s), 1.80-2.10(2H,m), 2.10(6H, s), 2.40-2.70(4H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.68(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 138:
0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(16H, m), 1.35(9H, s), 1.80-2.10(2H,m), 2.10(6H, s), 2.40-2.70(4H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.68(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 139:
0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(14H, m), 1.35(9H, s), 1.80-2.10(2H,m), 2.40(2H, q), 2.43(2H, q), 2.40-2.70(4H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.68(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 140:
0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(18H, m), 1.35(9H, s), 1.80-2.10(2H,m), 2.40(2H, q), 2.43(2H, q), 2.40-2.70(4H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.68(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 141:
0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(22H, m), 1.35(9H, s), 1.80-2.10(2H, m), 2.40(2H, q), 2.43(2H, q), 2.40-2.70(4H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.68(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 142:
0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(8H, m), 1.35(9H, s), 1.80-2.10(2H, m), 2.40-2.70(4H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.52(2H, s), 3.73(3H, s), 3.77(3H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 143:
0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(12H, m), 1.35(9H, s), 1.80-2.10(2H, m), 2.40-2.70(4H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.52(2H, s), 3.73(3H, s), 3.77(3H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 144:
0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(16H, m), 1.35(9H, s), 1.80-2.10(2H, m), 2.40-2.70(4H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.52(2H, s), 3.73(3H, s), 3.77(3H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 145:
0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(8H, m), 1.35(9H, s), 1.80-2.10(2H, m), 2.17(3H, s), 2.23(3H, s), 2.40-2.70(4H, m), 2.80-2.90(2H, m), 4.65(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 146:
0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(12H, m), 1.35(9H, s), 1.80-2.10(2H, m), 2.17(3H, s), 2.23(3H, s), 2.40-2.70(4H, m), 2.80-2.90(2H, m), 4.65(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 147:
0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(16H, m), 1.35(9H, s), 1.80-2.10(2H, m), 2.17(3H, s), 2.23(3H, s), 2.40-2.70(4H, m), 2.80-2.90(2H, m), 4.65(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 148:
0.70-1.10(6H, br-t), 1.10-1.70(18H, m), 1.35(6H, s), 1.80-2.10(2H, m), 2.10(6H, s), 2.40-2.70(4H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.68(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 149:
0.70-1.10(6H, br-t), 1.10-1.70(22H, m), 1.35(6H, s), 1.80-2.10(2H, m), 2.10(6H, s), 2.40-2.70(4H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.68(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 150:
0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-2.00(27H, m), 2.10(6H, s), 2.40-2.70(4H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.68(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 151:
0.70-1.10(3H, br-t), 1.10-1.70(12H, m), 1.80-2.10(2H, m), 2.10(6H, s), 2.40-2.70(4H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.53(2H, s), 3.68(2H, s), 7.30(5H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 152:
0.70-1.10(6H, br-t), 1.10-1.70(12H, m), 1.80-2.10(2H, m), 2.10(6H, s), 2.40-2.70(8H, m), 2.40-2.90(8H, m), 3.68(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 153:
0.70-1.10(6H, br-t), 1.10-1.70(16H, m), 1.80-2.10(2H, m), 2.10(6H, s), 2.40-2.90(8H, m), 3.68(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 154:
0.70-1.10(6H, br-t), 1.10-1.70(20H, m), 1.80-2.10(2H, m), 2.10(6H, s), 2.40-2.90(8H, m), 3.68(2H, s), 7.35(1H, br), 9.50(2H, br).
실시예 155
N-(1-옥틸-5-카르복시-6-메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드
(1) 5-브로모-7-메틸-7-니트로인돌린(3.6 g)을 N,N-디메틸포름아미드(36 ml)에 용해시키고, 수소화나트륨(677 mg)을 첨가한 후에, 실온에서 0.5 시간 동안 교반시켰다. 1-요오도옥탄(3.4 g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 동일한 온도에서 24 시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트(200 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 수세한 후에 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/n-헥산=1/100~1/50)로 정제하여 유상 물질인 1-옥틸-5-브로모-6-메틸-7-니트로인돌린 4.0 g을 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 1610, 1568.
1H-NMR(CDCl3) δ;
0.88(3H, br-t, J=7Hz, -(CH2)7 CH 3 ), 1.00∼1.70(12H, m, -CH2 (CH 2 ) 6 -), 2.25(3H, s, 인돌린 C6-CH3), 2.93(2H, t, J=8Hz, 인돌린 C3-H2), 2.94(2H, t, J=7Hz, >NCH2-), 3.57(2H, t, J=8Hz, 인돌린 C2-H2), 7.19(1H, s, 인돌린 C4-H).
2) 1-옥틸-5-브로모-6-메틸-7-니트로인돌린(4.0 g)을 N-메틸피롤리돈(40 ml)에 용해시키고, 시안화구리(1.9 g)를 첨가한 후에, 190℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트(100 ml) 및 물(100 ml)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 불용성 물질을 여과 제거하였다. 에틸 아세테이트 층을 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/n-헥산=1/5~1/3)로 정제하여 유상 물질인 1-옥틸-5-시아노-6-메틸-7-니트로인돌린 2.4 g을 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 2214, 1620.
1H-NMR(CDCl3) δ;
0.88(3H, br-t, J=7Hz, -(CH2)7 CH 3 ), 1.00∼1.70(12H, m, -CH2 (CH 2 ) 6 -), 2.38(3H, s, 인돌린 C6-CH3), 3.03(2H, t, J=8Hz, 인돌린 C3-H2), 3.04(2H, t, J=7Hz, >NCH2-), 3.73(2H, t, J=8Hz, 인돌린 C2-H2), 7.15(1H, s, 인돌린 C4-H).
(3) 1-옥틸-5-시아노-6-메틸-7-니트로인돌린(2.4 g)을 n-프로판올에 용해시키고, 물(10 ml)중에 NaOH(3.0 g)을 용해시킨 용액을 첨가한 후, 20 시간 동안 환류시켰다. n-프로판올을 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트(100 ml)를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/벤젠=1/5~1/1)로 정제하여 1-옥틸-5-카르복시-6-메틸-7-니트로인돌린을 결정 형태로 1.4 g 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 1679, 1620.
1H-NMR(CDCl3) δ;
0.88(3H, br-t, J=7Hz, -(CH2)7 CH 3 ), 1.00∼1.70(12H, m, -CH2 (CH 2 ) 6 -), 2.47(3H, s, 인돌린 C6-CH3), 3.02(2H, t, J=8Hz, 인돌린 C3-H2), 3.03(2H, t, J=7Hz, >HCH2-), 3.69(2H, t, J=8Hz, 인돌린 C2-H2), 5.00(1H, br, -CO2H), 7.73(1H, s, 인돌린 C4-H).
(4) 1-옥틸-5-카르복시-6-메틸-7-니트로인돌린(1.4 g)을 메탄올(30 ml)에 용해시키고, 진한 황산(4.1 g)를 첨가한 후에, 4 시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 감압하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트(100 ml)를 잔류물에 첨가하였다. 그 혼합물을 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 클로로포름/메탄올=1/0~10/1)로 정제하여 1-옥틸-5-메톡시카르보닐-6-메틸-7-니트로인돌린을 결정 형태로서 750 mg 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 1679, 1620.
1H-NMR(CDCl3) δ;
0.88(3H, br-t, J=7Hz, -(CH2)7 CH 3 ), 1.00∼1.70(12H, m, -CH2 (CH 2 ) 6 -), 2.43(3H, s, 인돌린 C6-CH3), 3.00(2H, t, J=8Hz, 인돌린 C3-H2), 3.02(2H, t, J=7Hz, >HCH2-), 3.66(2H, t, J=8Hz, 인돌린 C2-H2), 3.82(3H, br, -CO2CH3), 7.62(1H, s, 인돌린 C4-H).
(5) 1-옥틸-5-메톡시카르보닐-6-메틸-7-니트로인돌린(750 mg)을 에탄올(50 ml)에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소(150 mg)를 첨가한 후에, 40℃에서 15 시간 동안 수소첨가시켰다. 10% 팔라듐-탄소를 여과 제거하고, 에탄올을 감압하에 증발시켰다. 클로로포름(100 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 그 혼합물을 수세하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 클로로포름을 감압하에 증발시켰다. 수득한 1-옥틸-7-아미노-5-메톡시카르보닐-6-메틸인돌린을 클로로포름(10 ml)에 용해시켰다. 염화 피발로일(310 mg) 및 트리에틸아민(286 mg)을 빙냉하에서 첨가한 후에, 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 클로로포름(50 ml)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 5% 수용성 시트르산과 물로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 클로로포름을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 클로로포름/메탄올=1/0~20/1)로 정제하여 유상 물질인 N-(1-옥틸-5-메톡시카르보닐-6-메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 580 mg을 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 1708, 1651.
1H-NMR(CDCl3) δ;
0.87(3H, br-t, J=7Hz, -(CH2)7 CH 3 ), 1.00∼1.70(12H, m, -CH2 (CH 2 ) 6 -), 1.34(9H, s, -C(CH3)3), 2.39(3H, s, 인돌린 C6-CH3), 2.93(2H, t, J=8Hz, 인돌린 C3-H2), 3.25(2H, t, J=7Hz, >NCH2-), 3.51(2H, t, J=8Hz, 인돌린 C2-H2), 3.79(3H, s, -CO2CH3), 6.76(1H, br, -CONH-), 7.55(1H, s, 인돌린 C4-H).
(6) N-(1-옥틸-5-메톡시카르보닐-6-메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드(580 mg)를 메탄올(10 ml)에 용해시키고, 물(5ml)중에 NaOH(290 mg)을 용해시킨 용액을 첨가한 후에, 60℃에서 4 시간 동안 교반시켰다. 메탄올을 감압하에 증발시켰다. 물(50 ml)을 잔류물에 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 세척하였다. 2N 황산을 사용하여 수성 층을 pH 6-7로 조절하고, 클로로포름(100 ml)으로 추출하였다. 클로로포름 층을 수세하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 클로로포름을 감압하에 증발시켜서 표제 화합물 380 mg을 수득하였다.
IR(누졸) cm-1: 1668, 1645, 1615.
1H-NMR(CDCl3) δ;
0.79(3H, br, -(CH2)7 CH 3 ), 0.80∼1.80(12H, m, -CH2 (CH 2 ) 6 ), 1.34(9H, s, -C(CH3)3), 2.38(3H, s, 인돌린 C6-CH3), 2.94(2H, t, J=8Hz, 인돌린 C3-H2), 3.27(2H, t, J=7Hz, >NCH2-), 3.54(2H, t, J=8Hz, 인돌린 C2-H2), 6.80(2H, br, -CONH-, -CO2H), 7.67(1H, s, 인돌린 C4-H).
실시예 156∼160
상기 실시예 155의 방법에 따라서 하기 표 13의 화합물을 수득하였다.
R4=-NHCOR7
실시예 R1 R2 R3 R7 R6
156 -H -CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)5CH3
157 -H -CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)9CH3
158 -CH3 -CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)5CH3
159 -CH3 -CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)7CH3
160 -CH3 -CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)9CH3
상기 실시예 156∼160의 화합물의1H-NMR 데이터는 다음과 같다:
실시예 156:
0.79(3H, br-t), 0.80∼1.80(8H, m), 1.34(9H, s), 2.38(3H, s), 2.94(2H, t), 3.27(2H, t), 3.54(2H, t), 6.80(2H, br), 7.67(1H, s).
실시예 157:
0.79(3H, br-t), 0.80∼1.80(16H, m), 1.34(9H, s), 2.38(3H, s), 2.94(2H, t), 3.27(2H, t), 3.54(2H, t), 6.80(2H, br), 7.67(1H, s).
실시예 158:
0.79(3H, br-t), 0.80∼1.80(8H, m), 1.33(9H, s), 2.40(3H, s), 2.45(3H, s), 2.95(2H, t), 3.26(2H, t), 3.54(2H, t), 6.80(2H, br).
실시예 159:
0.79(3H, br-t), 0.80∼1.80(12H, m), 1.33(9H, s), 2.40(3H, s), 2.45(3H, s), 2.95(2H, t), 3.26(2H, t), 3.54(2H, t), 6.80(2H, br).
실시예 160:
0.79(3H, br-t), 0.80∼1.80(16H, m), 1.33(9H, s), 2.40(3H, s), 2.45(3H, s), 2.95(2H, t), 3.26(2H, t), 3.54(2H, t), 6.80(2H, br).
본 발명의 화합물의 탁월한 특성을 입증하기 위해서, ACAT 억제 활성, 혈청내 총 콜레스테롤 수치의 저하 효능, 시험관내 혈장 리포과산화 억제 활성, 생체외 혈장 리포과산화 억제 활성, pH 6.8에서 수중 용해도 및 경구 투여시 혈장 농도를 측정하였다.
실험예 1: ACAT 억제 활성
고 콜레스테롤 사료[콜레스테롤(1%)가 첨가된 사료, 클레아 저팬, 인코오포레이티드]를 체중 2∼2.5 kg인 수컷 일본 흰토끼에게 매일 100g씩 먹이면서 4주 동안 사육하였다. 마취하에서 토끼를 출혈에 의해 살생시키고, 소장을 제거하였다. 소장의 점막을 박리하여 수거한후 균질화시켰다. 균질액을 4℃에서 10,000 rpm하에 15분 동안 원심분리하였다. 수득한 상청액을 이후 30분 동안 더 4℃에서 41,000 rpm하에 원심분리하여 마이크로솜 분획을 수득하였다. 효소 샘플로서의 마이크로솜 현탁액, 디메틸 설폭사이드(DMSO, 5 ㎕) 또는 DMSO에 용해된 시험 화합물(시험 화합물 용액 5 ㎕), 및 반응 기질 [1-14C]-올레오일 CoA를 총량 500 ㎕가 되도록 0.15 M 인산염 완충액에 첨가하였다. 37℃에서 7분 동안 항온 처리한 후에, 클로로포름-메탄올 혼합물을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 여기에 물을 첨가하고 혼합해서 클로로포름 층을 분리시켰다. 용매를 증발 건조시키고, 잔류물을 n-헥산에 다시 용해시켰다. 그 혼합물을 실리카겔 판을 사용하는 박층 크로마토그래피로 처리하였다. 실리카겔 판상의 콜레스테릴 올레이트의 반점을 긁어내어, 액체 신틸레이션 계수기로 정량 분석하였다. 시험 화합물의 ACAT 억제 활성은 콜레스테릴 올레이트의 억제율(%), 즉, 대조군과 비교했을 때의 콜레스테릴 올레이트 생성 억제율로서 나타내었으며, 그 결과를 하기 표 14에 나타내었다.
시험 화합물 ACAT 억제율(%)
실시예 1 99.2
실시예 3 92.5
실시예 4 93.6
실시예 36 94.0
실시예 40 92.7
실시예 76 94.7
실시예 116 92.0
실시예 120 92.3
실시예 121 92.5
실시예 122 92.0
실시예 125 93.0
YM-750 92.0
YM-750:1-시클로헵틸-1-[(2-플루오레닐)메틸]-3-(2,4,6-트리메틸페닐)레아
실험예 2: 혈청내 총 콜레스테롤 수치의 저하 효능
체중 180∼200 g인 수컷 비스터(Wister) 래트를, 고 콜레스테롤 사료[클레아 저팬, 인코오포레이티드 제품인 콜레스테롤(1%), 콜린산(0.5%) 및 코코넛유(10%)가 첨가된 사료)에 자유롭게 접근할 수 있도록 하면서 3일 동안 사육하였으며, 그 기간 동안에 5% 아라비아 고무 용액에 현탁된 시험 화합물(3 mg/kg 및 10 mg/kg)을 3일 동안 매일 1회씩 강제로 경구 투여시켰다. 대조군 동물에게는 5% 아라비아 고무 용액만을 투여하였다. 최종 투여한 후에, 시험 동물을 절식시키고, 5 시간후에 채혈하였다. 시판되는 분석 키트(콜레스테롤-CII-테스트 와코, 와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈, 리미티드)를 사용하여 혈청내 총 콜레스테롤 농도를 측정하였다. 시험 화합물의 활성은 혈청내 총 콜레스테롤 농도의 감소율(%), 즉 대조군과 비교했을 때의 혈청내 총 콜레스테롤 감소율로서 표시하였고, 그 결과를 하기 표 15a 및 표 15b에 나타내었다.
시험 화합물 혈청내 총 콜레스테롤의 감소율(%)
3 mg/kg/일 10 mg/kg/일
실시예 1 52.8 57.1
실시예 3 54.2 61.2
실시예 4 58.8 57.5
실시예 18 45.1 56.6
실시예 25 45.0 52.3
실시예 36 60.0 58.9
시험 화합물 혈청내 총 콜레스테롤의 감소율(%)
3 mg/kg/일 10 mg/kg/일
실시예 40 51.3 56.2
실시예 71 26.5 52.3
실시예 81 31.7 53.8
실시예 116 26.5 50.9
실시예 120 45.8 44.6
실시예 121 37.8 48.1
실시예 122 38.2 50.0
실시예 125 30.2 47.9
실시예 155 55.2 58.5
실시예 159 53.8 57.5
YM-570 37.7 46.4
YM-750: 1-시클로헵틸-1-[(2-플루오레닐)메틸]-3-(2,4,6-트리메틸페닐)우레아
실험예 3: 시험관내 혈장 리포과산화 억제 활성
에테르 마취하에서, 16 시간 동안 절식시킨 체중 160∼190 g의 수컷 비스터 래트로부터 채혈하여, 통상의 방법에 의해 헤파린 처리된 혈장을 분리시켰다. DMSO(10 ㎕) 또는 DMSO에 용해된 시험 화합물(최종 농도 10-5M)(시험 화합물 용액 10 ㎕)를 혈장(1.0 ml)에 첨가하고, 그 혼합물을 37℃에서 5분 동안 항온처리하였다. 증류수(10 ㎕) 또는 황산구리 수용액(10 ㎕)(최종 농도 1M)을 첨가한 후에, 37℃에서 4분 동안 항온처리하였다. 항온처리한 후에, 샘플중의 지질 퍼옥사이드 농도를 시판되는 분석 키트(리포퍼옥사이드 테스트 와코, 와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈, 리미티드)를 사용하여 측정하였다. 구체적으로, 샘플중의 지질 퍼옥사이드를 티오바르비투레이트 방법에 의해 발색시키고, 말론디알데히드로서 분석하였다. 시험 화합물의 활성은 말론디알데히드 생성 억제율(%), 즉 대조군과 비교했을때의 말론디알데히드의 생성 억제율로서 표시하였으며, 그 결과는 하기 표 16에 나타내었다.
시험 화합물 혈장내 리포과산화 억제율(%)
실시예 1 51.7
실시예 3 49.2
실시예 4 51.2
실시예 11 44.5
실시예 18 44.0
실시예 25 63.5
실시예 36 41.5
실시예 71 48.1
실시예 76 51.7
실시예 81 47.1
실시예 116 45.5
실시예 121 41.6
실시예 125 48.0
실시예 155 47.7
실시예 159 48.3
실험예 4: 생체외의 혈장 리포과산화 억제 활성
5% 아라비아 고무 용액에 현탁된 시험 화합물을 16 시간 동안 절식시킨 체중 160∼190 g의 수컷 비스터 래트에게 강제로 경구 투여시켰다. 대조군 동물에게는 단지 5% 아라비아 고무 용액만을 투여하였다. 투여한지 1 시간후에, 에테르 마취하에서 채혈하여 통상의 방법에 의해 헤파린 처리된 혈장을 분리시켰다. 혈장(1.0 ml)을 실험예 3과 동일한 방식으로 처리하고, 생성된 말론디알데히드의 양을 측정하였다. 시험 화합물의 활성은 말론디알데히드 생성 억제율(%), 즉 대조군과 비교했을때의 말론디알데히드 생성 억제율로서 표시하였고, 그 결과를 하기 표 17에 나타내었다.
용량 혈장내 리포과산화 억제율(%)
실시예 4 실시예 18 실시예 36 프로부콜
10 mg/kg 39.0 27.1 41.6 -
100 mg/kg - - - 15.4
프로부콜: 4,4-이소프로필리덴디티오비스(2,6-디-t-부틸페놀)
실험예 5: 용해도
분쇄된 시험 화합물(10 mg)을 완충액(1 ml, pH 6.8)에 첨가하고, 그 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 진탕시켰다. 그 혼합물을 막 여과기에 통과시키고, 여과액중의 시험 화합물의 농도를 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 18에 나타내었다.
시험 화합물 용해도(mg/ml)
실시예 4 6.9
실시예 18 7.3
실시예 25 0.8
실시예 36 4.2
실시예 71 0.1
YM-570 <0.01
YM-750: 1-시클로헵틸-1-[(2-플루오레닐)메틸]-3-(2,4,6-트리메틸페닐)우레아
실험예 6: 경구 투여
5% 아라비아 고무 용액에 현탁된 시험 화합물(30 mg/kg)을 16 시간 동안 절식시킨 체중 200∼250 g의 수컷 비스터 래트에게 강제로 경구 투여시켰다. 투여한지 0.5, 1, 2, 4 및 6 시간 후에 채혈하고, 통상의 방법에 의해 헤파린 처리된 혈장을 분리시켰다. 혈장중의 시험 화합물의 농도를 고성능 액체 크로마로그래피로 측정하여, 그 결과를 하기 표 19에 나타내었다.
시험 화합물 혈장내 최고 농도(㎍/ml)
실시예 4 1.4
실시예 36 2.2
실험예 7: 경구 투여
5% 아라비아 고무 용액에 현탁된 시험 화합물(30 mg/kg)을, 16 시간 동안 절식시킨 체중 200∼250 g의 수컷 SD 래트에게 강제로 경구 투여시켰다. 투여한지 0.5, 1, 2, 4 및 6 시간후에 채혈하고, 통상의 방법에 의해 헤파린 처리된 혈장을 분리시켰다. 혈장중의 시험 화합물의 농도를 고성능 액체 크로마토그래피로 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 20에 나타내었다.
시험 화합물 혈장내 최고 농도(㎍/ml)
실시예 4 13.6
실시예 36 12.2

Claims (24)

  1. 하기 화학식 1의 헤테로시클릭 유도체 또는 이것의 약학적 허용염:
    화학식 1
    상기 식 중, R1, R2및 R5중 하나는 히드록시; 카르복시; 알콕시카르보닐; 식 -NR9R10의 기 [식 중, R9및 R10은 각각 수소 원자 또는 저급 알킬임]; 또는 히드록시, 산기, 알콕시카르보닐 또는 식 -NR9R10의 기 [식 중, R9및 R10은 각각 수소 원자 또는 저급 알킬임]에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐이고, 나머지 2개는 각각 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R3또는 R4중 하나는 식 -NHCOR7-의 기 [식 중, R7은 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 식 -NHR8의 기 (식 중, R8은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬임) 임]이고, 나머지 하나는 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R6는 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아릴알킬이며;
    Z는 R6에 의해 치환된 질소 원자, 상기 질소 원자가 결합하는 벤젠 고리의 탄소 원자 및 상기 탄소 원자에 인접한 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 결합기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1, R2및 R5중 하나가 히드록시, 산기, 알콕시카르보닐 또는 식 -NR9R10의 기 [식 중, R9및 R10은 각각 수소 원자 또는 저급 알킬임]에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐이고, 나머지 2개는 각각 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시인 화학식 1의 헤테로시클릭 유도체 또는 이것의 약학적 허용염.
  3. 제 2 항에 있어서, Z가
    또는인 화학식 1의 헤테로시클릭 유도체 또는 이것의 약학적 허용염.
  4. 제 3 항에 있어서, R1, R2및 R5중 하나가 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 식 -NR9R10의 기[식 중, R9및 R10은 각각 저급 알킬임]에 의해 치환된 알킬이고, 나머지 2개는 각각 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R3또는 R4중 하나가 식 -NHCOR7의 기 [식 중, R7은 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 식 -NHR8의 기 (식 중, R8은 알킬임) 임]이고, 나머지 하나는 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시인 화학식 1의 헤테로시클릭 유도체 또는 이것의 약학적 허용염.
  5. 제 4 항에 있어서, R1및 R3이 각각 수소원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; R2또는 R5중 하나가 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 식 -NR9R10의 기(식 중, R9및 R10은 각각 저급 알킬임)에 의해 치환된 알킬이고, 나머지 하나는 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; R4는 식 -NHCOR7의 기[식 중, R7은 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 식 -NHR8(식 중, R8은 알킬임)의 기임]인 화학식 1의 헤테로시클릭 유도체 또는 이것의 약학적 허용염.
  6. 제 5 항에 있어서, R2또는 R5중 하나가 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 식 -NR9R10(식 중, R9및 R10은 각각 저급 알킬임)의 기에 의해 치환된 알킬이고, 나머지 하나는 수소 원자인 화학식 1의 헤테로시클릭 유도체 또는 이것의 약학적 허용염.
  7. 제 6 항에 있어서, R1및 R3이 각각 수소원자 또는 저급 알킬이고; R2또는 R5중 하나가 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 식 -NR9R10(식 중, R9및 R10은 각각 저급 알킬임)의 기에 의해 치환된 알킬이고, 나머지 하나는 수소 원자이고; R4는 식 -NHCOR7[식 중, R7은 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬임]의 기이며; R6은 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인 화학식 1의 헤테로시클릭 유도체 또는 이것의 약학적 허용염.
  8. 제 7 항에 있어서, R2가 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 식 -NR9R10(식 중, R9및 R10은 각각 저급 알킬임)의 기에 의해 치환된 알킬이고, R5는 수소 원자인 화학식 1의 헤테로시클릭 유도체 또는 이것의 약학적 허용염.
  9. 제 8 항에 있어서, 하기 화학식 2a의 헤테로시클릭 유도체 또는 이것의 약학적 허용염:
    화학식 2a
    상기 식 중, R1a는 수소 원자 또는 저급 알킬이고; R3a는 저급 알킬이고; R2a는 히드록시 또는 카르복시에 의해 치환된 알킬이고; R4a는 식 -NHCOR7a[식 중, R7a는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬임]의 기이며; R6a는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이다.
  10. 제 9 항에 있어서, R1a가 수소 원자 또는 저급 알킬이고; R3a가 저급 알킬이고; R2a는 히드록시 또는 카르복시에 의해 치환된 알킬이고; R4a는 식 -NHCOR7a[식 중, R7a는 알킬임]의 기이며; R6a는 알킬인 화학식 2a의 헤테로시클릭 유도체 또는 이것의 약학적 허용염.
  11. 제 10 항에 있어서,
    (1) N-(1-헥실-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드,
    (2) N-(1-헵틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드,
    (3) N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드,
    (4) N-(1-노닐-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드,
    (5) N-(1-데실-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드,
    (6) N-(1-운데실-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드,
    (7) N-(1-도데실-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드,
    (8) N-(1-헥실-5-히드록시메틸-6-메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드,
    (9) N-(1-헥실-5-히드록시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드,
    (10) N-(1-헵틸-5-히드록시메틸-6-메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드,
    (11) N-(1-헵틸-5-히드록시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드,
    (12) N-(1-옥틸-5-히드록시메틸-6-메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드, 및
    (13) N-(1-옥틸-5-히드록시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드로 구성된 군중에서 선택된 화학식 2a의 헤테로시클릭 유도체 또는 이것의 약학적 허용염.
  12. 제 2 항에 있어서, Z가인 화학식 1의 헤테로시클릭 유도체 또는 이것의 약학적 허용염.
  13. 제 12 항에 있어서, 하기 화학식 2b의 헤테로시클릭 유도체 또는 이것의 약학적 허용염:
    화학식 2b
    상기 식 중, R1b및 R3b는 각각 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; R2b는 히드록시, 카르복시 또는 알콕시카르보닐에 의해 치환된 알킬이고; R4b는 식 -NHCOR7b의 기[식 중, R7b는 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 식 -NHR8b(식 중, R8b는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬임)의 기임]이며; R6b는 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아릴알킬이다.
  14. 제 13 항에 있어서, R1b및 R3b가 각각 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; R2b는 히드록시, 카르복시 또는 알콕시카르보닐에 의해 치환된 알킬이고; R4b는 식 -NHCOR7b의 기[식 중, R7b는 알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 식 -NHR8b(식 중, R8b는 알킬임)의 기임]이며; R6b가 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬 또는 시클로알킬알킬인 화학식 2b의 헤테로시클릭 유도체 또는 이것의 약학적 허용염.
  15. 제 14 항에 있어서, R1b및 R3b가 각각 저급 알킬이고; R2b는 히드록시 또는 카르복시에 의해 치환된 알킬이고; R4b는 식 -NHCOR7b의 기[식 중, R7b는 알킬임]이며; R6b가 알킬인 화학식 2b의 헤테로시클릭 유도체 또는 이것의 약학적 허용염.
  16. 제 15 항에 있어서, 화학식 2b의 화합물이
    (1) N-(1-헥실-6-카르복시메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)-2,2-디메틸프로판아미드,
    (2) N-(1-헵틸-6-카르복시메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)-2,2-디메틸프로판아미드,
    (3) N-(1-옥틸-6-카르복시메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)-2,2-디메틸프로판아미드,
    (4) N-(1-노닐-6-카르복시메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)-2,2-디메틸프로판아미드,
    (5) N-(1-데실-6-카르복시메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)-2,2-디메틸프로판아미드,
    (6) N-(1-헥실-6-히드록시메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)-2,2-디메틸프로판아미드,
    (7) N-(1-헵틸-6-히드록시메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)-2,2-디메틸프로판아미드,
    (8) N-(1-옥틸-6-히드록시메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)-2,2-디메틸프로판아미드,
    (9) N-(1-노닐-6-히드록시메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)-2,2-디메틸프로판아미드, 및
    (10) N-(1-데실-6-히드록시메틸-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)-2,2-디메틸프로판아미드로 구성된 군중에서 선택되는 헤테로시클릭 유도체 또는 이것의 약학적 허용염.
  17. 제 1 항에 있어서, R1, R2및 R5중 하나가 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 식 -NR9R10의 기[식 중, R9및 R10은 각각 수소 원자 또는 저급 알킬임]이고, 나머지 2개는 각각 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시인 화학식 1의 헤테로시클릭 유도체 또는 이것의 약학적 허용염.
  18. 제 17 항에 있어서, 하기 화학식 2c의 헤테로시클릭 유도체 또는 이것의 약학적 허용염:
    화학식 2c
    상기 식 중, R1c, R2c및 R5c중 하나가 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 식 -NR9cR10c의 기 [식 중, R9c및 R10c는 각각 수소 원자 또는 저급 알킬임]이고, 나머지 2개는 각각 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R3c또는 R4c중 하나는 식 -NHCOR7c의 기[식 중, R7c는 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 식 -NHR8c의 기 (식 중, R8c는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬임) 임]이고, 그 나머지 하나는 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며;
    R6c는 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아릴알킬이다.
  19. 제 18 항에 있어서, R1c및 R3c가 각각 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, R2c는 카르복시이고, R4c는 식 -NHCOR7c의 기 [식 중, R7c는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬임]이고, R5c는 수소 원자이며, R6c는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인 화학식 2c의 헤테로시클릭 유도체 또는 이것의 약학적 허용염.
  20. 제 19 항에 있어서, R1c가 수소원자 또는 저급 알킬이고, R3c가 저급 알킬이고, R2c가 카르복시이고, R4c는 식 -NHCOR7c의 기 [식 중, R7c는 알킬임]이고, R5c는 수소 원자이며, R6c가 알킬인 화학식 2c의 헤테로시클릭 유도체 또는 이것의 약학적 허용염.
  21. 제 20 항에 있어서, 화학식 2c의 화합물이
    (1) N-(1-헥실-5-카르복시-6-메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드,
    (2) N-(1-옥틸-5-카르복시-6-메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드,
    (3) N-(1-데실-5-카르복시-6-메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드,
    (4) N-(1-헥실-5-카르복시-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드,
    (5) N-(1-옥틸-5-카르복시-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드, 및
    (6) N-(1-데실-5-카르복시-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드로 구성된 군중에서 선택되는 헤테로시클릭 유도체 또는 이들의 약학적 허용염.
  22. 제1항 내지 제21항중 어느 하나의 항의 헤테로시클릭 유도체 또는 이것의 약학적 허용염을 포함하는 약학 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 아실-CoA [콜레스테롤 아실전이효소] 억제제인 약학 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 리포과산화 억제제인 약학 조성물.
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