MXPA05000749A - Nuevos compuestos de indolina y uso medico del mismo. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto de indolina representado por la formula CI) en donde cada simbolo es como se define en la descripcion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y una composicion farmaceutica que contiene este compuesto de indolina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. El compuesto de la presente invencion muestra efecto inhibitorio superior de ACAT y efecto inhibitorio superior de lipoperoxidacion y es util como un inhibidor de ACAT o un inhibidor de lipoperoxidacion.

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE INDOLINA Y USO MÉDICO DEL MISMO Campo Técnico La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de indolina y el uso farmacéutico del mismo. De manera más particular, la presente invención se refiere a un nuevo compuesto de indolina que tiene una actividad inhibitoria en acil-COA: colesterol-actiltransferasa (posteriormente en la presente, ACAT) y actividad inhibitoria de lipoperoxidación, o el uso farmacéutico del mismo .

Técnica Antecedente Es un hecho bien conocido que la arteriosclerosis es un factor extremadamente importante que provoca varias enfermedades de circulación, y se han emprendido estudios activos en un intento para lograr la supresión de la evolución de la arteriosclerosis o regresión de la misma. En años recientes, se ha puesto en claro que el colesterol en la sangre se acumula en las paredes arteriales como un éster de colesterol, y que desarrolla de forma significativa arteriosclerosis. Por lo tanto, una disminución en el nivel de colesterol en la sangre conduce a una reducción del éster de colesterol en las paredes arteriales, y es efectiva para la supresión de la evolución de la arteriesclerosis y la regresión de la misma. Como un agente farmacéutico que disminuye el colesterol en la sangre, se usan un inhibidor de la síntesis de colesterol, un inhibidor de la absorción de ácidos biliares y similares, y se ha reconocido su efectividad. Sin embargo, aun no se ha materializado un agente farmacéutico ideal que muestre un claro efecto clínico y menos efectos secundarios. El colesterol en la sangre se esterifica en la membrana mucosa del intestino delgado, y se toma en la sangre como quilomicron. Se conoce que el ACAT juega un papel importante en la generación de éster de colesterol de la membrana mucosa del intestino delgado. Además, el colesterol sintetizado en el hígado se esterifica por ACAT y se segrega en la sangre como una lipoprotelna de muy baja densidad (VLDL) . Por consiguiente, la supresión de la esterificación de colesterol mediante la inhibición de ACAT en la membrana mucosal del intestino delgado e hígado se considera que disminuye el nivel de colesterol de la sangre . Se ha deseado un agente farmacéutico que inhiba más directamente el depósito de colesterol en las paredes arteriales, como un agente farmacéutico que prevenga o trate de manera más efectiva la arteriesclerosis, y están prosperando los estudios en este campo. Aun, no se ha desarrollado un agente farmacéutico ideal. En las paredes arteriales, el ACAT en los macrófagos o células del músculo liso esterifica el colesterol y provoca acumulación del éster de colesterol. Por lo tanto, se espera que la inhibición de ACAT en las paredes arteriales suprima de forma efectiva la acumulación de éster de colesterol . De lo anterior, se concluye que un inhibidor de ACAT hará un agente farmacéutico efectivo para hiperlipemia y arteriosclerosis , como resultado de la supresión de la absorción de colesterol en el intestino delgado, la secreción de colesterol del hígado y la acumulación de colesterol en las paredes arteriales. De forma convencional, se han reportado, por ejemplo, tal como estos inhibidores de ACAT, los derivados de amida y urea [J. ed. Chem. , 29: 1131 (1986), Publicaciones no Examinadas de Patentes Japonesas Nos. 117651/1990, 7259/1990, 234839/1992, 327564/1992 y 32666/1993] . Sin embargo, ha estado lejos de ser suficiente la creación y estudios farmacológicos de estos compuestos. Primero que todo, en estos compuestos, no es claro si la acción de disminución del colesterol sanguíneo y el efecto de supresión de la acumulación de colesterol en la pared arterial debido a un efecto inhibitorio de ACAT es clínicamente efectivo de forma suficiente para la supresión de la evolución de la arteriosclerosis y regresión de la misma. Puesto que la mayoría de los inhibidores convencionales de ACAT son extremadamente solubles en grasa, la absorción oral frecuentemente es baja, y cuando la absorción oral es fina, se teme que se induzca la organopatía en la glándulas suprarrenales, hígado y similares. Adicionalmente , un inhibidor de ACAT, de baja absorción, sumamente soluble en grasa puede provocar clínicamente diarrea. Entre tanto, la hiperoxidación de la lipoproteína de baja densidad (LDL) también es altamente responsable de la incorporación intracelular de colesterol acumulado como éster de colesterol en las paredes arteriales. Además, se conoce que la hiperoxidación de lípidos en un organismo viviente está profundamente relacionada con el comienzo de la arteriosclerosis y enfermedades isquémicas cerebrovasculares y cardiovasculares. Por consiguiente, un compuesto que tenga tanto actividad inhibitoria de ACAT como actividad inhibitoria de 1 ipoperoxidación es extremadamente útil como un producto farmacéutico, puesto que reduce de forma efectiva y ciertamente la acumulación de éster de colesterol de las paredes arteriales e inhibe la lipoperoxidación en organismos vivos, impidiendo y tratando de este modo varias enfermedades vasculares provocadas de este modo. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto que tenga actividad inhibitoria de ACAT y actividad inhibitoria de lipoperoxidación, así como el uso farmacéutico del mismo, particularmente inhibidor de ACAT e inhibidor de lipoperoxidación.

Descripción de la Invención Los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensivos en un intento de lograr los objetos mencionados anteriormente y encontraron que el nuevo compuesto de indolina de la presente invención no sólo tiene un fuerte efecto inhibitorio de ACAT sino también un efecto inhibitorio de lipoperoxidación, una capacidad de absorción oral superior, y un fuerte efecto anti-hiperlipidemia, y un efecto anti-arteriosclerosis, que dio por resultado la terminación de la presente invención. Por consiguiente, la presente invención proporciona 1) un nuevo compuesto de indolina representado por la fórmula (I) en donde R1 y R3 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior o grupo alcoxi inferior, R2 es -NO2, -NHS02R6 [R6 es grupo alquilo, grupo arilo o -NHR7 (R7 es átomo de hidrógeno, -COR13 (R13 es átomo de hidrógeno o grupo alquilo inferior) o grupo alcoxicarbonilo inferior) ] , -NHCON¾ o grupo alquilo inferior sustituido por -NHS02Rs [R6 es grupo alquilo, grupo arilo o -NHR7 (R7 es átomo de hidrógeno, -COR13 (R13 es átomo de hidrógeno o grupo alquilo inferior) o grupo alcoxicarbonilo inferior) ] , R4 es átomo de hidrógeno, grupo alquilo, opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, -COR13 (R13 es átomo de hidrógeno o grupo alquilo inferior) , grupo alquenilo inferior, grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, grupo alquiltio inferior-alquilo inferior, grupo cicloalquilo, o grupo cicloalquilalquilo ; R5 es grupo alquilo, grupo cicloalquilo, o grupo arilo; R12 es átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior, grupo alcoxi inferior-alquilo inferior o grupo alquiltio inferior-alquilo inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 2) el nuevo compuesto de indolina del punto 1) , mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), R1 y R3 son los mismos o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior, o grupo alcoxi inferior, R2 es -NO2, -NHS02Rs [R6 es grupo alquilo, grupo arilo o -NHR7 (R7 es átomo de hidrógeno, -COR13 (R13 es átomo de hidrógeno o grupo alquilo inferior) , o grupo alcoxicarbonilo inferior) ] , -NHCONH2 o grupo alquilo inferior sustituido por -NHS02Rs [R6 es grupo alquilo, grupo arilo o -NHR7 (R7 es átomo de hidrógeno, -COR13 (R13 es átomo de hidrógeno o grupo alquilo inferior) o grupo alcoxicarbonilo inferior) ] , R4 es átomo de hidrógeno, grupo alquilo, grupo cicloalquilo o cicloalquilalquilo, R5 es grupo alquilo, grupo cicloalquilo o grupo arilo, y R12 es átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 3) el nuevo compuesto de indolina del punto 1), mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), R2 es -NHS02R6 [R6 es un grupo alquilo o -NHR7 (R7 es átomo de hidrógeno) ] R4 es grupo alquilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, -COR13 (R13 es átomo de hidrógeno o grupo alquilo inferior) , grupo alquenilo inferior, grupo alcoxi inferior-alquilo inferior o grupo alquiltio inferior-alquilo inferior, Rs es grupo alquilo, R12 es átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior, grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, o grupo alquiltio inferior-alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 4) el nuevo compuesto de indolina del punto 2), mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I) , R2 es -NHS02R6 [R6 es grupo alquilo o -NHR7 {R7 es átomo de hidrógeno)] o -NHCONH2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 5) el nuevo compuesto de indolina del punto 2) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), R2 es -NHCOR5 se une a la posición 5 de indolina, y el otro se une a la posición 7 de indolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 6) el nuevo compuesto de indolina del punto 3), mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), R2 se une a la posición 5 de indolina, y -NHCOR5 se une a la posición 7 de indolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 7) el nuevo compuesto de indolina del punto 4), mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), R2 se une a la posición 5 de indolina, y -NHCOR5 se une a la posición 7 de indolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 8) el nuevo compuesto de indolina del punto 6} , mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I) , R4 es un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior o grupo alquiltio inferior-alquilo inferior, y R12 es átomo de hidrógeno o grupo alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 9) el nuevo compuesto de indolina del punto 8) , mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I) R1 y R3 son grupos alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 10) el nuevo compuesto de indolina del punto 6) , mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I) , R12 se une a la posición 2 de indolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 11) el nuevo compuesto de indolina del punto 10), mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), R4 es grupo alquilo, R12 es grupo alcoxi inferior-alquilo inferior o grupo alquiltio inferior-alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 12) el nuevo compuesto de indolina del punto 11) , mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), R1 y R3 son grupos alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 13) el nuevo compuesto de indolina del punto 7) , mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I) , R1 y R3 son grupos alquilo inferior, y R5 es grupo alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 14) el nuevo compuesto de indolina del punto 13) , mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I) R2 es -NHS02R6 (R6 es grupo alquilo) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 15) el nuevo compuesto de indolina del punto 13), mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I) , R2 es -NHS02R6 [R6 es -NHR7 (R7 es átomo de hidrógeno) ] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 16) el nuevo compuesto de indolina del punto 13) , mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), R2 es -NHCONH2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 17) el nuevo compuesto de indolina del punto 2) , mencionado anteriormente, en donde el compuesto de la fórmula (I) es cualquiera de los siguientes (l)-(5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (1) N- (5-metanosulfonilamino- , 6-dimetil-l-propilindolin-7-il) -2 , 2-dimetilpropanamida, (2) N- [5-metanosul fonilamino-4 , 6-dimetil-l- (2-metiIpropi1 ) indolin- 7 - i1 ] -2,2 -dimetiIpropanamxda , (3 ) N- ( 1 -butil - 5 -metanosulfonilamino-4 , 6 -dimetilindolin-7-il) -2 -2 -dimetilpropanamida , (4) N- [5 -metanosulfonilamino-4 , 6-dimetil-l- (3-metilbu il) indol in- - il ] -2 , 2-dimetilpropanamida, (5) N- (5-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetil - 1-pentilindolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida 18) el nuevo compuesto de indolina del punto 2) mencionado anteriormente, en donde el compuesto de la fórmula (I) es los siguientes (1) o (2), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (1) N- (5 -metanosulfonilamino-4 , 6-dimetil - 1-octilindolin-7-il) -2, 2 -dimetilpropanamida , (2) N- (l-hexil-5-metanosulfonilamino-4, 6-dimetilindolin-7-il) -2, 2 -dimetilpropanamida , 19) el nuevo compuesto de indolina del punto 2), mencionado anteriormente, en donde el compuesto de la fórmula (I) es los siguientes (1) o (2), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (1) N- (1-etil- 5 -met nosul fonilamino-4 , 6 -dimetilindolin-7 -il ) -2 , 2 -dimetilpropanamida, (2) N- ( 5 -metanosulfonil- 1,4, 6-trimetilindolin-7-il) -2, -dimetilpropanamida, 20) el nuevo compuesto de indolina del punto 2) mencionado anteriormente, en donde el compuesto de la fórmula (I) es cualquiera de los siguientes (l)-(6), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (1) N- (4 , 6-dimetil-octil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il) -2,2 -dimetilpropanamida, (2) N- ( , 6-dimetil - 1-propil - 5 -sulfamoilaminoindol in- 7 - il ) -2 , 2 -dimetilpropanamida , (3) N- (4 , 6-dime il - 1 -pentil - 5 -sul famoi1aminoindolin-7-il) -2,2-dimetilpropanamida, (4) N- [4, 6-dimetil-l- (2 -metilpropil ) -5-sulfamoiulaminoindolin-7-il] - 2 , 2 -dimet i lpropanamida , (5) N- ( 1 -butil -4 , 6 -dimetil - 5-sulfamoilaminoindolin-7-il) -2 , 2-dimetilpropanamida, (6) N- [4,6-dimetil-l- ( 3 -meti lbutil ) -5-sulfamoilindolin-7-il] -2, 2 -dimetilpropanamid , 21) el nuevo compuesto de indolina del punto 2) , mencionado anteriormente, en donde el compuesto de la fórmula (I) es cualquiera de los siguientes (l)-(7), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (1) N- (7-metanosuilfonilamino-1, 4,6-trimetilindolin-5- il) -2 , 2 -dimetilundecanamida, (2) N- (7-metanosulfonilamino-4, 6-dimetilindolin-5-il) -2 , 2 -dimetilundecanamida, (3) N- [7- (2 -propanosulfonilamino) -4,6-dimetilindolin- 5 -il] -2 , 2 -dimetilundecanamida, (4) N- [7-propanosulfonilamino) -4,6-dimetilindolin-5-il] -2 , 2 -ditnetiloctanamida, (5) N- [4 , 6 -dimetil - 7 - (p-tolueno) sulfonilaminoindolin-5-il] -2 , 2 -dimetilundecanamida, (6) N- (4 , 6-dimetil-7-sulfamoilaminoindolin-5-il) -2, 2 -dimetilundecanamida, (7) N- (4, 6-dimetil-7-ureidoindolin-5-il) -2,2-dimetilundecanamida, 22) el nuevo compuesto de indolina del punto 2) mencionado anteriormente, en donde el compuesto de la fórmula (I) es cualquiera de los siguientes (l)-(5), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (1 ) N- (4 , 6-dimetil-5-nitro-l-octilindolin-7~il) -2,2- dimet il ropanamida , (2 ) N- (5-metanosulfonilaminometil -4 , 6 -dimetil -1 -octilindolín-7-il) - 2 , 2 -dimetilpropanamida , (3) N- (4 , 6-dimetil-l-octil-5-ureidoindolin-7-il) -2, 2 -dimet ilpropanamida, (4) N- [5- (N-acetilsulfamoilamino) -4 , 6-dimetil-l-octilindolin-7-il] -2, -dimetilpropanamida, (5) N- [5- (N-metoxicarbonilsulfamoilamino) -4 , 6-dimetil-l-octilindolin-7-il] - , 2 -dimetilpropanamida , 23) el nuevo compuesto de indolina del punto 9) o 12) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), R2 es -NHS02Rs (R6 es grupo alquilo) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 24) el nuevo compuesto de indolina del punto 9) o 12) , mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), R2 es -NHS02Rs [R6 es -NHR7 (R7 es átomo de hidrógeno) ] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 25) el nuevo compuesto de indolina del punto 2) , mencionado anteriormente, en donde el compuesto de la fórmula (I), es cualquiera de los siguientes (1) - (6) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (1) N- (l-isopropil-5-metanosulfonilamino- , 6-dimetilindolina-7-il) -2, 2-dimetilpropanamida, (2) N- [1- (2 , 2-dimetilpropil) -5-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetilindolin-7-il] -2,2-dimetilpropanamida , (3) N- (l-ciclobutilmetil-5-metanosulfonilamino-4, 6-dimetilindolin-7-il) -2, 2 -dimetilpropanamida, (4) N- (l-ciclopentil-5-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetilindolin-7-il) -2, 2-dimetilpropanamida, (5) N- (l-ciclopentil-4 , 6-dimetil -5-sulfamoilaminoindolin- 7 - il) -2 , 2-dimetilpropanamida, ¡6) N- ( 1 -ciclopropilmetil -5 -metanosulfonilamino- 4, 6-dimetilindolin-7-il) -2, 2-dimetilpropanamida; 26) el nuevo compuesto de indolina del punto 3) mencionado anteriormente, en donde el compuesto de la fórmula (I) es N- [5 -metanosul fonilamino- , 6-dimetil - 1 - (3 -metil -2 -butenil) indol in-7-il] -2 , 2 -dimetilpropanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 27) el nuevo compuesto de indolina del punto 3), mencionado anteriormente, en donde, el compuesto de la fórmula (I) es cualquiera de los siguientes (l)-(6), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (1) N- [1- (2 -etoxietil ) -4, 6-dimetil -5-sulfamoilaminoindolin- 7- il] - , 2-dimetilpropanamida, (2) N- [1- (2 -etoxietil) -2,4, 6-trimetil -5-sulfamoilaminoindolin-7-il] -2 , 2-dimetilpropanamida, (3) N- (1- (2-metoxietil) -4, 6-dimetil -5- sulfamoilaminoindolin-7-il] -2,2 -dimetilpropanamida, (4) N- [1- (2-metoxietil) -2,4, 6-trimetil-5-sul famoil minoindol in-7-il] -2, 2 -dimetilpropanamida , (5) clorhidrato de N- [1- (2 -etiltioetil) -4,6-dimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il] -2, -dimetilpropanamida (6) clorhidrato de N- [4 , 6-dimetil-l- (2-metiltioetil) -5-sulfamoilaminoindolin-7-il] -2,2-dimetilpropanamida (28) el nuevo compuesto de indolina del punto 3) , mencionado anteriormente, en donde el compuesto de la fórmula (I), es cualquiera de los siguientes (l)-(4), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: ( 1 ) N- (2 -metoximetil -4 , 6-dimetil-l -propil -5-sulfamoilaminoindol in- 7- il) -2 , 2 -dimetilpropanamida, (2) N- (2-etoximetil-4, 6 -dimetil - 1 -propil - 5 -sulfamoilaminoindolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida, (3) N- (2-metiltiotnetil-4 , 6-dimetil-l-propil-5-sulfamoilami oindolin- 7- il) -2 , 2 -dimetilpropanamida, (4) N- (2-etiltiometil-4, 6-dimetil-l-propil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il) -2, 2 -dimetilpropanamida , (29) el nuevo compuesto de indolina del punto 3) , mencionado anteriormente, en donde el compuesto de la fórmula (I) , es los siguientes (1) ó (2) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (1) N- [ 1 - (2 -etoxietil ) - 5 -metanosulfonilamino- 4 , 6 - dimetilindolin-7- l] -2, -dimetilpropanamida, (2) N- [1- (2 -metoxietil ) -5-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetilindolin-7-il] -2 , 2 -dimetilpropanamida , 30) una composición farmacéutica que comprende un nuevo compuesto de indolina de cualquiera de los puntos 1)- 29), mencionados anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos ; 31) una acil-coenzima A: inhibidor de colesterol-acil -transferasa que comprende un nuevo compuesto de indolina de cualquiera de los puntos 1) -29) , mencionados anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ; 32) un inhibidor de 1 ipoperoxidación que comprende un nuevo compuesto de indolina de cualquiera de los puntos l)-29), mencionados anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y similares.

Modo de Modalidad de la Invención Cada símbolo usado en la presente especificación se explica en lo siguiente. El grupo alquilo inferior para R1, R3 ó R13 tiene de manera preferente de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificada. Por ejemplo, se puede mencionar metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo y similares. El grupo alcoxi inferior para R1 6 R3 tiene de manera preferente de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificada. Por ejemplo, se puede mencionar metoxi, etoxi, propoxi , isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi , neopentiloxi , hexiloxi y similares. El grupo alquilo inferior del grupo alquilo inferior sustituido por -NHS02R6 para R2 tiene de manera preferente de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificada. Por ejemplo, se pueden mencionar metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 1-metiletilo, 1 , 1 -dimetiletilo , 2 , 2 -dimetilpropilo y similares. El grupo alquilo inferior está sustituido por un -NHS02R6 en una posición sustituible. El grupo alquilo del grupo alquilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxi para R4 tiene de manera preferente de 1 a 20 átomos de carbono, y pueden ser de cadena lineal o ramificada. Por ejemplo, se puede mencionar metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilhexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, nonadecilo, icosilo, 1 , 1-dimetilpropilo, 1,1-dimetilbutilo, 1, 1-dimetilhexilo, 1 , 1 -dimetilheptilo , 3,3- dimetilbutilo, 4 , 4-dimetilpentilo y similares. El grupo alquilo inferior está sustituido por uno o dos grupos hidroxi en posiciones sustituibles . El grupo alquenilo inferior para R4 tiene de manera preferente de 3 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificada. Por ejemplo, se pueden mencionar 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 3-metil-2-butenilo y similares. En cuanto al grupo alcoxi inferior-alquilo inferior para R4 ó R12, su porción alcoxi inferior tiene de manera preferente de 1 a 6 átomos de carbono, y puede ser de cadena lineal o ramificada. En cuanto a la porción de alquilo inferior, el grupo alquilo inferior descrito anteriormente se puede mencionar. Por ejemplo, se puede mencionar metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo , metoxipentilo , metoxihexilo , etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo, propoximetilo, propoxietilo, isopropoximetilo, isopropoxietilo , butoximetilo, butoxietilo y similares. En cuando al grupo alquiltio inferior- alquilo inferior para R4 ó R12, su porción alquilo de la porción de alquiltio inferior tiene de manera preferente de 1 a 6 átomos de carbono, y puede ser de cadena lineal o ramificada. En cuanto a la porción alquilo inferior, el grupo alquilo inferior descrito anteriormente se puede mencionar. Por ejemplo, se puede mencionar metiltiometilo, metiltioetilo, metiltiopropilo, metiltiobutilo , etiltioetilo , etiltiopropilo, propiltiometilo, propiltioetilo, isopropiltiometilo, isopropiltioetilo, butiltiometilo, butiltioetilo , ter-butiltiometilo , ter-butiltioetilo, pentiltiometilo, pentiltioetilo, hexiltiometilo y similares. El grupo cicloalquilo para R4 y R5 tiene de manera preferente de 3 a 8 átomos de carbono. Por ejemplo, se puede mencionar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares. En cuanto al grupo cicloalquilalquilo para R4, su porción cicloalquilo tiene de manera preferente de 3 a 8 átomos de carbono, y la porción alquilo tiene de manera preferente de 1 a 3 átomos de carbono. Por ejemplo, se puede mencionar ciclopropilmetilo , ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropilpropilo, cicloheptilmetilo , ciclooctilmetilo y similares . El grupo alquilo para R5 y Rs tiene de manera preferente de 1 a 20 átomos de carbono, y puede ser de cadena lineal o ramificada. Por ejemplo, se puede mencionar metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilhexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, nonadecilo, icosilo, 1 , 1-dimetilpropilo, 1,1-dimetilbutilo, 1, 1-dimetilhexilo, 1 , 1-dimetilheptilo, 3,3-dimetilbutilo, 4 , 4 -dimetilpentilo y similares. En cuanto al grupo arilo para R5 ó R6, se puede mencionar, por ejemplo, fenilo, naftilo y similares. En cuanto al grupo alcoxicarbonilo inferior para R7, por ejemplo, se pueden mencionar metoxicarbonilo , etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo , isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo y similares. Los ejemplos específicos del nuevo compuesto de indolina, preferible, de la fórmula (I) incluyen N-(5-metanosulfonilamino-4 , 6 -dimetil - 1 -propilindol in-7 - il ) -2,2-dimetilpropanamida, N- [5-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetil-l-(2-metoxipropil) indolin-7-il] -2 , 2-dimetilpropanamida, N- ( 1 -butil -5-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetilindolin-7-il ) -2 , 2 -dimetilpropanamida, N- [5-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetil-l-(3 -metilbutil) indolin-7-il] -2, 2-dimetilpropanamida, N- (5-metanosulfonilamino- , 6-dimetil-l-pentilindolin-7-il) -2,2-dime ilpropanamida, N- ( 5 -metanosulfonilamino-4 , 6-dimetil-l-octilindolin-7-il) - 2 , 2-dimetilpropanamida, N- (l-hexil-5-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetilindolin-7-il) -2,2-dimetilpropanamida, N- (l-etil-5-metanosulfonilamino-4 , 6- dimetilindolin-7-il) -2, 2 -dimetilpropanamída , N- (5 me anosulfonilamino-1 , 4 , 6-trimetilindolin-7-il) -2,2-dimetilpropanamida, N- (4 , 6-dimetil-l-octil-5 sulfamoilaminoindolin-7-il) -2, 2 -dimetilpropanamida, N- (4, 6 dimetil-l-propil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il) -2,2-dímetilpropanamida, N- (4, G-dimetil-l-pentil-5 sulfamoilaminoindolin-7-il) -2, 2 -dimetilpropanamida , N- [4, 6 dimetil-1- (2 -met ilpropil ) -5-sulfamoilaminoindolin-7-il] -2,2-dimetilpropanamida, N- (1 -but il -4 , 6 -dimetil - 5 sulfamoilaminoindolin-7 - il) -2 , 2 -dimetilpropanamida , N-[4,6 dimetil-1- (3 -metilbutil ) -5-sulfamoilaminoindolin-7-il] -2,2-dimetilpropanamida, N- (7-metanosulfonilamino-1 ,4,6 trimetilindolin-5-il) -2 , 2-dimetilundecanamida, N- (7 metanosulfonilamino-4 , 6-dimetilindolin-5-il) -2,2-dimetilundecanamida, N- [7- (2-propanosulfonilamino) -4 , 6 dimetilindolin-5-il] -2 , 2 -dimetilundecanamida, N- [7- (2 propanosulfonilamino) -4 , 6 -dimetilindolin-5-il] -2,2-dime iloctanamida, N- [4 , 6-dimetil-7- (p tolueno) sulfonilaminoindolin-5-il] -2 , 2-dimetilundecanamida, N- (4 , 6-dimetil-7-sulfamoilaminoindolin-5-il) -2,2-dimetilundecanamida , N- (4 , 6-dimetil-7-ureidoindolin-5-il) 2, 2-dimetilundecanamida, N- (4, 6-dimetil-5-nitro-l octilindolin-7-il) -2, 2 -dimetilpropanamida , N- (5 metanosulfonilaminometil -4 , 6-dimetil-l-octilindolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida, N- (4 , 6 -dimetil - 1 -octil - 5 ureidoindolin-7-il) -2, 2-dimetilpropanamida, N- [5- (N-acetilsulfamoilamino) -4 , 6-dimetil-l-oc ilindolin-7-il) -2,2-dimetilpropanamida, N- [5- (N-metoxicarbonilsulfamoilamino) - , 6-dimetil-l-octilindolin-7-il] -2 , 2 -dimetilpropanamida , N-(l-isopropil-5-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetilindolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida, N- [1(2, 2 -dimetilpropil ) -5-metanosulfonilamino- , 6 -dimetilindolin- 7 - il] -2,2-dime ilpropanamida, N- (l-ciclobutilmetil-5-metanosulfonilamino-4 , 6 -dimetilindolin- 7 - il ) -2,2-dimetilpropanamida, N- ( 1-ciclopentil - 5 -metanosulfonilamino-4 , 6-dime ilindolin-7 - il ) -2,2 -dimetilpropanamida, N- t e metanosulfonilamino-4 , 6-dimetil-l- (3-metil-2-butenil) indolin-7-il] - , 2 -dimetilpropanamida, N- (1-ciclopentil-4 , 6-dimetil-5 -sulf moilaminoindolin-7 - il ) -2,2-dimetilpropanamida, N- ( 1 - ciclopropilme il - 5 -metanosulfonilamino-4 , 6 -dimetilindolin- 7-il) -2,2-dimetilpropanamida, N- [1- (2-etoxietil) -4, 6-dimetil-5- _3ulfamoilaminoindolin-7-il] -2, 2-dime ilpropanamida, N- [1- (2-etoxiet il) -2,4,4 - trime il - 5 - sulf moilaminoindol in- 7 - il* - 2 , 2 -dimetilpropanamida, N- [1 - (2-metoxietil) -4 , 6-dimetil -5 -sulfamoilaminoindolin-7-il] -2 , 2-dimetilpropanamida, N- [1- (2-metoxietil) -2,4, 6-trimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il] -2, 2-dimetilpropanamida, clorhidrato de N- [1- (2-etiltioetil) - , 6-dimetil -5 -sulfamoilaminoindolin-7-i1] - 2,2-dimetilpropanamida, clorhidrato de N- [4 , 6-dimetil-l- (2- metiltioetil) -5-sulfamoilaminoindolin-7-il) -2,2-dimetilpropanamida, N- (2 -metoximetil - , 6-dimetil-l-propil-5-sul famoi laminoindol in-7-il) -2,2 -dimetilpropanamida, N- (2 -etoximetil -4 , 6 -dimet il - 1 -propil - 5- sulfamoilaminoindolin- 7 -il) -2 , 2-dimetilpropanamida, N- (2 -metiltiometil- , 6 - dime il -1 -propil - 5 -sulfamoilaminoindolin- 7- il ) -2,2-dimet ilpropanamida , N- (2 -etiltiometil -4 , 6 -dimetil - 1 -propil -5 -sulfamoilaminoindolin- 7 -il) -2 , 2 -dime ilpropanamida , N- [1 -(2 -etoxietil ) -5-metanosulfonilamino-4 , 6 -dime i 1 indol in- 7-il*-2 , 2 -dimet ilpropanamida, N- [1- (2-metoxietil) -5-metanosulfoniolamino- , 6 -dimet il indol in- 7-il] -2,2-dimetilpropanamida y similares, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El compuesto (I) puede formar una sal farmacéu icamente aceptable. Cuando el compuesto (I) tiene un grupo básico, se puede formar una sal de adición de ácido, en donde un ácido para formar una sal de adición de ácido está libre de limitación particular, en tanto que pueda formar una sal con una porción básica que sea farmacéuticamente aceptable. Como este ácido, se puede mencionar ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares, y ácidos orgánicos tal como ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico , ácido toluenosulfónico y similares.

El nuevo compuesto de indolina (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención, se puede introducir por cualquiera de los siguientes métodos de producción.

Método 1 de Producción ( I b ) en donde R1 y R3 y R5 son cada uno como se definen anteriormente, R4a es grupo alquilo, grupo cicloalquilo , grupo cicloalquilalquilo o grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, R8 es grupo protector de amino, R9 es grupo alquilo o grupo a ilo, R12a es átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior o grupo alcoxi inferior-alquilo inferior y X es un grupo saliente tal como átomo de halógeno (átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo) , alcanosulfoniloxi (por ejemplo, metanosulfoniloxi , etanosulfoniloxi , propanosulfoniloxi o trifluorometanosul foniloxi , etc.) o arilsulfoniloxi (por ejemplo, fenilsulfoniloxi o tolilsulfoniloxi , etc.), y similares. En el Método 1 de Producción, el nuevo compuesto de indolina (la) y (Ib), en donde R2 es -N02 ó -NHS02R9 (R9 es grupo alquilo o grupo arilo), se producen. En cuanto al grupo protector de amino para R8, por ejemplo, se pueden mencionar formilo, acetilo, monocloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxicarbonilo , etoxicarbonolo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, difenilme iloxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, metoximetiloxicarbonilo, 2 , 2 , 2 -tricloroetoxicarbonilo , 2-metilsulfoniletoxicarbonilo, ter-butoxicarboni lo (posteriormente se refiere como Boc) , bencilo, trimetilsililo, tritilo y similares.

El compuesto (III) en donde R12a es átomo de hidrógeno se puede producir al reducir el compuesto (II) en donde R12 es átomo de hidrógeno [J. Eric Nordlander, et al., J. Org. Chem. , 46, 778-782 (1981), Robín D. Clark, et al., Heterocycle, 22, 195-221 (1984), Vernon H. Brown, et al., J. Heterocycle. Chem., 6(4), 539-543 (1969)] para convertirse a una estructura de indolina, y luego proteger el grupo amino.

El compuesto (III) en donde R12a es un grupo alquilo inferior se puede producir a partir del compuesto (II) en donde R12 es grupo alquilo inferior [Beil 2_0 311] por pasos similares como se menciona anteriormente. El compuesto (III), en donde R12a es grupo alcoxi inferior-alquilo inferior se puede producir por el método mostrado por en el Método 1-a de Producción.

Método 1-a de Producción ( I I I ) en donde R1, R3 y R8 son cada uno como se definen anteriormente, R12 es grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, y A es un grupo alquileno inferior. El compuesto (III) en donde R12a es grupo alcoxi inferior-alquilo inferior se puede producir al reducir el compuesto (lia) [Christopher A. Demerson, et al., J. Med. Chem. , 19, 391-395 (1976), Gilverto Spadoni , et al., J. Med. Chem. , 41, 3624-3634 (1998)] para dar el compuesto de indolina, protegiendo el grupo amino para dar el compuesto (Ilb) , y luego alquilando el grupo hidroxi por un método conocido per se. El compuesto (IV) del Método 1 de Producción se puede producir al introducir el grupo nitro en un anillo de benceno del compuesto (III) por un método conocido per se y al reducir el grupo nitro usando un catalizador tal como paladio- carbón y similares. El compuesto (VI) se puede producir al hacer reaccionar el compuesto (IV) con el compuesto (V) o un derivado reactivo del mismo en el grupo carboxilo. La reacción se lleva a cabo en general en un solvente inerte. Como el solvente inerte, se pueden mencionar de forma específica acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, benceno, cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, piridina, agua y similares, o una mezcla de estos y similares. Además, puede usar una base tal como trietilamina, piridina, 4 -dimetilaminopiridina, carbonato de potasio y similares. La temperatura de reacción es en general de -10°C a 160°C, de manera preferente de 0°C a 60°C, y el tiempo de reacción es en general de 30 minutos a 10 horas. El compuesto (V) se usa para esta reacción como un ácido carboxílico libre, o como un derivado reactivo del mismo, y ambas modalidades abarcan en esta reacción. Para ser específicos, se somete a esta reacción como un ácido libre o una sal tal como sodio, potasio, calcio, trietilamina, piridina y similares, o un derivado reactivo del mismo tal como un haluro de ácido (cloruro de ácido, bromuro de ácido, etc.), o un anhídrido de ácido, o un anhídrido de ácido mezclado [ácido fosfórico sustituido (ácido dialquilfosfórico, etc.), un carbonato de alquilo (carbonato de monoetilo, etc.) y similares], una amida activa (amida con imidazol y similares) , un éster (áster de cianometilo, éster de 4 -nitrofenilo , etc.) y similares. En esta reacción, cuando el compuesto (V) se usa en la forma de un ácido o sal libre, la reacción se lleva a cabo de manera preferente en la presencia de un agente de condensación. Como el agente de condensación, por ejemplo, se usan agentes deshidratantes tal como carbodiimidas ?,?'-disustituidas (por ejemplo, N, N' -diciclohexilcarbodiimida, etc.), compuestos de carbodiimida (por ejemplo, l-etil-3-(3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida, N-ciclohexil-N' -morfolinoetilcarbodiimida, N-ciclohexil-N' - (4-dietilaminociclohexil) carbodiimida etc.); compuestos de azolida (por ejemplo, N, N' -carbonildiimidazol , ?,?'-tionildiimidazol , etc.), y similares. Cuando se usan estos agentes de condensación, la reacción se considera que prosigue vía un derivado reactivo de ácido carboxilico. El compuesto (VIII) se puede producir al nitrar el compuesto (VI) por un método conocido per se para dar el compuesto (VII) , y eliminar el grupo protector de amino para Ra del compuesto obtenido (VII) . El grupo protector de amino se puede eliminar por un método conocido per se, y como el método de eliminación, se pueden mencionar dependiendo de la clase de grupo protector, por ejemplo, se pueden mencionar un método que comprende el tratamiento con un ácido (ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, etc.) cuando, por ejemplo, es formilo, ter-butoxicarbonilo, tritilo y similares, un método que comprende el tratamiento con una base (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, etc.), cuando por ejemplo, es acetilo, dicloroacetilo, trifluoroacetilo y similares, un método que comprende reducción catalítica usando paladio-carbón y similares como un catalizador cuando por ejemplo es bencilo, benciloxicarbonilo y similares. El compuesto (la) se puede producir al hacer reaccionar el compuesto (VIII) con el compuesto (IX). Esta reacción se lleva a cabo en un solvente que no inhibe la reacción, tal como acetona, dioxano, acetonitrilo , tetrahidrofurano, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, benceno, tolueno, xileno, acetato de etilo, N, N-dimetil formamida , N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, piridina, agua y similares, y una mezcla de estos, en la presencia de una base . La relación molar del compuesto (VIII) y el compuesto (IX) que se usa no está particularmente limitada, y se usa de manera preferente de 1 a 5 mol, de manera preferente de 1 a 3 mol del compuesto (IX) por un mol del compuesto VIII) . La base que se va a usar para esta reacción no está limitada de forma particular, y se pueden mencionar bases inorgánicas tal como carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio y similares) , hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares) y similares y bases orgánicas tal como alcoholatos de metales alcalinos (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares) , compuestos de hidruros de metal (por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de calcio y similares) , trietilamina, diisopropiletilamina y similares. La temperatura de reacción es en general de -10°C a 100°C, de manera preferente de 0°C a 60°C, y el tiempo de reacción es en general de 30 minutos a 10 horas. El compuesto (Ib) se puede producir al reducir el grupo nitro del compuesto (la) por un método conocido per se para dar el compuesto (X) y al hacer reaccionar el compuesto obtenido (X) con el compuesto (XI). La reacción entre el compuesto (X) y el compuesto (XI) se lleva a cabo en un solvente que no inhibe la reacción, tal como acetona, dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano , cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, benceno, tolueno, xileno, acetato de etilo, N,N-dime ilformamida , ?,?-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, piridina, agua y similares, o una mezcla de estos, en la presencia de una base. La relación molar del compuesto (X) y el compuesto (XI) que se va a usar no esta particularmente limitada, y se usa de manera preferente de 1 a 5 mol, de manera preferente de 1 a 3 mol del compuesto (XI) por un mol del compuesto (X) . La base que se va usar para esta reacción no está particularmente limitada, y se puede mencionar fases inorgánicas tal como carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio y similares), hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares) y similares, y bases orgánicas tal como alcoholatos de metales alcalinos (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares) , compuestos de hidruros metálicos (por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de calcio y similares) , trietilamina, diísopropiletilamina y similares. La relación molar del compuesto (X) y la base que se va a usar no está particularmente limitada, y se usa de manera preferente de 1 a 5 mol, de manera preferente de 1 a 3 mol de la base por un mol de compuesto (X) . En tanto que las condiciones de reacción son tal como la temperatura de reacción, tiempo de reacción y similares varían dependiendo del reactivo de reacción, el solvente de reacción y similares que se usen, la reacción se lleva a cabo en general a -30°C hasta 150°C durante 30 minutos a varias docenas de horas.

Método 2 de Producción { I d ) en donde R1, R3, R4a, R5 y R12a son como se definen cada una anteriormente y R10 es un grupo alquilo inferior o grupo alcoxi inferior. En el Método 2 de Producción, se producen los nuevos compuestos de indolina (Ic) y (Id) en donde R2 es -NHS02NHCOR10 (R10 es grupo alquilo inferior o grupo alcoxi inferior) o -NHS02NH2. El compuesto (Ic) se puede producir al hacer reaccionar el compuesto (X) con el compuesto (XII) . Esta reacción se lleva a cabo en un solvente que no inhibe la reacción, tal como acetona, dioxano, acetonitrilo , tetrahidrofurano, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, benceno, tolueno, xileno, acetato de etilo, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetaminda, sulfóxido de dimetilo, piridina, agua y similares, o una mezcla de estos, en la presencia de una base .

La relación molar del compuesto (X) y el compuesto (XII) que se va a usar no se limita en forma particular, y se usa de manera preferente de 1 a 5 mol, de manera preferente de 1 a 3 mol, del compuesto (XII) por 1 mol del compuesto (X) . La base que se va a usar para esta reacción no se limita de forma particular, y se pueden mencionar bases inorgánicas tal como carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, y similares), hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares) y similares, y bases orgánicas tal como alcoholatos de metales alcalinos (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares) , compuestos de hidruros metálicos (por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de calcio y similares), trietilamina , isopropiletilamina y similares. La temperatura de reacción es en general de -10°C a 100°C, de manera preferente de 0°C a 60°C y el tiempo de reacción es en general de 30 minutos a 10 horas. El compuesto (Id) se puede producir al hidrolizar -COR10 del compuesto (Ic) por un método conocido per se bajo condición ácida o alcalina.

Método 3 de Producción anteriormente . En el Método 3 de Producción, se produce el nuevo compuesto de indolina (le) en donde R2 es -NHCONH2. El compuesto (le) se puede producir a partir del compuesto (X) de acuerdo a los métodos de síntesis general de ureas tal como reacción de adición con isocianatos tal como ácido ciánico, isocianato de clorosulfonilo y similares, la reacción de condensación con urea y similares [S . R. Sandler, W. Karo, "Organic Functional Group Preparation" , Vol . 2, Academic Press (1971), Capt . 6].

Método 4 de Producción en donde R1, R3 , R4a, R5, Rs, R9, R12a y X son cada uno como se definen anteriormente, R11 es grupo protector de amino, y A es grupo alquileno inferior. En el Método 4 de Producción, se produce el nuevo compuesto de indolina (If) en donde R2 es grupo alquilo inferior sustituido por -NHS02R9 es grupo alquilo o grupo arilo) . El compuesto (XIII) que tiene el grupo hálogeno-metilo se puede producir al someter el compuesto (VI) a halogenometilación [R. C. Fuson. et al., Org . React . , 1,63 (1969), G. A. Olah. et al., "Friedel Crafts and Related Reaction" Vol . 2, 659 (1964)], y el compuesto (XIII) que tiene el grupo hálogeno-etilo se puede producir al convertir el átomo de halógeno del grupo hálogeno-metilo introducido al grupo ciano por un método conocido per se y al hidrolizar el grupo ciano para convertir el grupo carboxilo o grupo alcoxicarbonilo, al reducir el grupo carboxilo obtenido o el grupo alcoxicarbonilo por un método conocido per se para dar una forma de alcohol y al hidrogenar el grupo hidroxi de la forma de alcohol. Al repetir este paso, se pueden producir, respectivamente, los compuestos (XIII) que tiene el grupo hálogeno-propilo, grupo hálogeno-butilo y similares. El compuesto (XIV) se puede producir al introducir el grupo amino en el compuesto (XIII) por una reacción de conversión de sustituyentes conocida per se y al proteger el grupo amino del mismo. En esta etapa, se obtiene el compuesto (XIV) en donde tanto R8 y R11 son grupos protectores de amino. Como R8 y R11, por ejemplo, se usan formilo, acetilo, monocloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo , trifluoroacetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-ni robenciloxicarbonilo, difenilmetiloxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, metoximetiloxicarbonilo , 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2 -metilsulfoniletiloxicarbonilo, Eoc , bencilo, trimetilsililo , tritilo y similares. Es esencial que R8 y R11 sean grupos diferentes y protectores de amino selectivamente eliminables . El compuesto (XVI) se puede producir a partir del compuesto (XIV) por un método similar al método para producir el compuesto (la) del compuesto (VII) vía el compuesto (VIII) en el Método 1 de Producción. El compuesto (XVII) se puede producir al eliminar el grupo protector de amino R11 del compuesto (XVI) por un método conocido per se. El compuesto (If) se puede producir a partir del compuesto (XVII) por un método similar al método para producir el compuesto (Ib) al hacer reaccionar el compuesto (X) con el compuesto (XI) en el Método 1 de Producción.

Método 5 de Producción ( I h ) en donde R1, R3, R4a, R5, R10, R12a y A son cada uno como se define anteriormente. En el Método 5 de Producción, se producen los nuevos compuestos de indolina (Ig) y (Ih) en donde R2 es -NHS02NHCOR"° (R10 es grupo alquilo inferior o grupo alcoxi inferior) o grupo alquilo inferior sustituido por -NHS02NH2.

Los compuestos (Ig) y (Ih) se pueden producir a partir del compuesto (XVII) por un método similar al Método 2 de Producción.

Método 6 de Producción cada uno anteriormente. En el Método 6 de Producción, se produce el nuevo compuesto de indolina (Ii) en donde R2 es grupo alquilo inferior sustituido por -NHC0N¾ . Los compuestos (Ii) se pueden producir a partir del compuesto (XVII) por un método similar al Método 3 de Producción. Método 7 de Producción en donde R1, R3, RB, R9, y R12a son como se definen anteriormente . En el Método 7 de Producción, se produce el nuevo compuesto de indolina (Ij) en donde R2 es -NHS02R9 (R9 es grupo alquilo o grupo arilo) y R4 es átomo de hidrógeno. El compuesto (XIX) se puede producir a partir del compuesto (VII) por un método similar al método para producir el compuesto (Ib) del compuesto (la) vía el compuesto (X) en el Método 1 de Producción. El compuesto (Ij) se puede producir al eliminar el grupo protector de amino R8 del compuesto (XIX) por un método conocido per se. en donde R1, R3 , R5, R8, R10, R12a son como se definen anteriormente . En el Método 8 de Producción, se producen los nuevos compuestos de indolina (Ik) y (II) en donde R2 es -NHS02NHCORlc (R10 es grupo alquilo inferior o grupo alcoxi inferior) o -NHS02NH2 y R4 es átomo de hidrógeno. El compuesto (XX) se puede producir a partir del compuesto (XVIII) por un método similar al método para producir el compuesto (Ic) del compuesto (X) en el Método 2 de Producción. El compuesto (Ik) se puede producir al eliminar el grupo protector de amino R8 del compuesto (XX) por un método conocido per se. El compuesto (II) se puede producir al hidrolizar el grupo -COR10 del compuesto (Ik) bajo condición acida o alcalina por un método conocido per se. ( l j ) ( I b') en donde R1, R3, Rs, R9, y R10 son como se definen anteriormente, y R es grupo alquilo, grupo cicloalquilo, grupo cicloalquilalquilo, grupo alquenilo inferior o un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior. En el Método 9 de Producción, un nuevo compuesto de indolina (Ib') se produce a partir del compuesto (Ij) . El compuesto (Ib') se puede producir por un método similar al método para producir el compuesto (la) al hacer reaccionar el compuesto (VIII) con el compuesto (IX) en el Método I de Producción. en donde R1, R3, Rb, R5 , R10, R12a son como se definen anteriormente . En el Método 10 de Producción, los nuevos compuestos de indolina (IC) y (Id') se producen del compuesto (Ik) . El compuesto (Ic') se puede producir por un método similar al método para producir el compuesto (la) al hacer reaccionar el compuesto (VIII) con el compuesto (IX) en el Método 1 de Producción de la misma manera como en el Método 9 de Producción. El compuesto (Id' ) se puede producir al hidrolizar el grupo -COR10 del compuesto (Ic') bajo condición ácida o alcalina por un método conocido per se.

Método 11 de Producción (XX I I I) en donde 1, R3 , R5, R9, y R12a son como se definen anteriormente, y R13 es átomo de hidrógeno o grupo alquilo inferior . En el Método 11 de Producción, se produce el nuevo compuesto de indolina (Im) en donde R2 es -NHS02R9 (R9 es grupo alquilo o grupo arilo) y R4 es -COR13 (R13 es átomo de hidrógeno o grupo alquilo inferior) . El compuesto (XXII) se puede producir a partir del compuesto (VIII) y el compuesto (XXI) por un método similar al método para producir el compuesto (VI) del compuesto (IV) en el Método 1 de Producción. El compuesto (Im) se puede producir a partir del compuesto (XXII) por un método similar al método para producir el compuesto (Ib) del compuesto (la) y el compuesto (X) en el Método 1 de Producción.

Método 12 de Producción en donde R1, R3 , R5 , Ra , R10, R12a y R13 son como se definen anteriormente . En el Método 12 de Producción, se producen los nuevos compuestos de indolina (In) y (lo) en donde, en la fórmula (I) , R2 es -NHSOjNHCOR10 (R10 es grupo alquilo inferior o grupo alcoxi inferior) o -NHS02NH2, y R4 es -COR13 (R13 es átomo de hidrógeno o grupo alquilo inferior) . El compuesto (In) se puede producir a partir del compuesto (Ik) del compuesto (XXI) por un método similar al método para producir el compuesto (VI) del compuesto (IV) en el Método 1 de Producción de la misma manera como en el Método 11 de Producción. El compuesto (lo) se puede producir al hidrolizar el grupo -COR10 del compuesto (In) bajo condición acida o alcalina por un método conocido per se.

Método 13 de Producción R; protección ,A— OH de grupo I b) (I l l a) (xx i ) en donde R1, R3 , Ra, R5, y A son como se definen anteriormente, R14 es grupo protector de idroxi , R15 es grupo alquilo inferior y B es átomo de oxigeno o átomo de azufre . En el Método 13 de Producción, se produce el compuesto (XXVI), que es un compuesto intermedio para producir el compuesto de indolina (I) , en donde R12 es grupo alcoxi inferior-alquilo inferior o grupo alquiltio inferior-alquilo inferior. El grupo protector de hidroxi para R14, por ejemplo, puede ser mencionado un grupo capaz de formar éteres y acétales, tal como metilo, isopropilo, ter-butilo, bencilo, alilo, metoximetilo, tetrahidropiranilo , p-bromofenacilo , trimetilsililo y similares; un grupo capaz de formar esteres, tal como formilo, acetilo, monocloroacetilo, dicloroacetilo , trifluoroacetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,2,2 -tricloroetoxicarbonilo, benzoilo, metanosulfonilo, bencensulfonilo, p-toluenosulfonilo y similares. Los compuestos (IVa) se pueden producir al proteger el grupo hidroxi del compuesto (Ilb) por un método conocido per se para dar el compuesto (Illa) , y por un método similar al método para producir el compuesto (IV) del compuesto (III) en el Método 1 de Producción.

El compuesto (XXIV) se puede producir del compuesto (IVa) por un método similar al método para producir el compuesto (la) del compuesto (IV) en el Método 1 de Producción. El compuesto (XXV) se puede producir al eliminar el grupo protector de hidroxi R14 del compuesto (XXIV) . En tanto que el método para eliminar un grupo protector hidroxi varía dependiendo de la clase del mismo, en general, se puede usar un método conocido per se como la técnica en este campo para la eliminación. El compuesto (XXVI) en donde -A-B-R15 es grupo alcoxi inferior-alquilo inferior o grupo alquiltio inferior-alquilo inferior se puede producir por un método conocido per se, que comprende convertir el grupo hidroxi del compuesto (XXV) a un grupo saliente tal como átomo de halógeno (átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo) , alcanosulfoniloxi (por ejemplo, metanosulfoniloxi , etanosulfoniloxi , propanosulfoniloxi , trifluorometano-sulfoniloxi etc.), arilsulfoniloxi (por ejemplo, fenilsulfoniloxi , tolisulfoniloxi etc.) y similares, y al hacer reaccionar el compuesto con alcohol inferior o compuesto alquiltiol inferior en la presencia de una base. Además, el compuesto (XXVI) en donde -A-B-R15 es grupo alcoxi inferior- alquilo inferior también se puede producir por un método conocido per se, que comprende hacer reaccionar el compuesto (XXV) con 15-X (compuesto (XXVII) en donde R15 y X son como se definen anteriormente. Además, el compuesto (XXVI) en donde -A-B-R15 es grupo alquiltio inferior-alquilo inferior también se puede producir al convertir el grupo hidroxi del compuesto (XXV) al grupo tiol por un método conocido per se y al hacer reaccionar el compuesto con el compuesto (XXVII) . El compuesto (XXVI) producido en el Método 13 de Producción se usa como un compuesto intermedio en los Métodos 1-3 de Producción o los Métodos 7-12 de Producción y puede producir el nuevo compuesto de indolina (I) correspondiente .

Método 14 de Producción ( XXX ) (XX I ) en donde R1, R3, R5 , R12a, R15, X, A y B son como se definen anteriormente y R16 es átomo de hidrógeno o grupo protector de hidroxi . En el Método 14 de Producción, se produce el compuesto (XXXI) , es un compuesto intermedio para producir el nuevo compuesto de indolina (I) en donde R4 es grupo alcoxi inferior-alquilo inferior o grupo alquiltio inferior-alquilo inferior. El compuesto (XXIX) se puede producir a partir del compuesto (VIII) y el compuesto (XXVIII) por un método similar al método para producir el compuesto (la) del compuesto (VIII) y el compuesto (IX) en el Método 1 de Producción . Cuando R16 es grupo protector de hidroxi, se puede producir el compuesto (XXX) al eliminar el grupo protector de hidroxi R16 del compuesto (XXIX) por un método conocido per se. Además, el compuesto (XXX) también se puede producir a partir del compuesto (VIII) y el compuesto (XXVIII) en donde R16 es átomo de hidrógeno. El compuesto (XXXI) se puede producir a partir del compuesto (XXX) por un método similar al método para producir el compuesto (XXVI) del compuesto (XXV) en el Método 13 de Producción. El compuesto (XXI) producido por el método 14 de Producción se usa como un compuesto intermedio en los Métodos 1-3 de Producción o los Métodos 7-12 de Producción y produce el nuevo compuesto de indolina (I) correspondiente.

Método 15 de Producción ácido carboxilico inferior o alcohol inferior C1S02NCO ¦ ? l0CONHSO2Cl ( X I I ) en donde R10 es como se define anteriormente. ?? el Método 15 de Producción, se produce el compuesto (XII) que se va a usar para los Métodos 2, 5 y 8 de Producción. El compuesto (XII) se puede producir a partir de isocianato de clorosulfonilo por un método conocido per se, o se hace reaccionar con ácido carboxilico inferior para dar el compuesto (XII) en donde R10 es grupo alquilo inferior y al reaccionar con alcohol inferior para dar el compuesto (XII) en donde R10 es grupo alcoxi inferior. Cuando R12, que es un sustituyente en el anillo de 5 miembros de la estructura de indolina del compuesto (I) es grupo alquilo inferior, grupo alcoxi inferior-alquilo inferior o grupo alquiltio inferior-alquilo inferior, el átomo de carbono sustituido por R12 llega a ser un carbón asimétrico. En este caso, el compuesto (I) contiene estereoisómeros basados en el carbono asimétrico, que también se abarcan por la presente invención.

El compuesto de la presente invención (I) obtenido como se menciona anteriormente se puede purificar por métodos convencionalmente conocidos (por ejemplo, cromatografía, recristalización, etc.). Además, el compuesto (I) se puede convertir a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por un método conocido per se. En tanto que la dosis del compuesto (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención varía dependiendo del sujeto de administración, condiciones y otros factores cuando se administra en forma oral, por ejemplo, pacientes adultos, con hipercolesterolemia, una dosis individual de 0.1 mg a 50 mg/kg de peso corporal se puede administrar aproximadamente 1 a 3 veces por día.

Ej emplos La presente invención se explica en detalle en lo siguiente al referirse en los ejemplos, que no se deben considerar como limitantes.

Ejemplo 1 N- ( , 6-dimetil-5-nitro-l-octilindolin-7-il) -2,2-dimet ilpropanamida (1) Se disolvió 4 , 6 -dimetilindol (160 g) en ácido acético (800 mL) , y se adicionó cianoborohidruro de sodio (138 g) en porciones bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en agua con hielo (3 L) y se adicionó acetato de etilo (2 L) . La mezcla se neutralizó con solución acuosa de hidróxido de sodio a no más de 20 °C y la capa acuosa se saturó con cloruro de sodio. La capa de acetato de etilo se separó y se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó en acetato de etilo bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en benceno (600 mL) y se adicionó anhídrido acético (135 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y los cristales precipitados se recolectaron por filtración. El solvente del filtrado se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en cloroformo, se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El cloroformo se evaporó bajo presión reducida y el residuo se combinó con los cristales obtenidos anteriormente para dar l-acetil-4 , 6-dimetilindolina como cristales (208 g) . IR v (Nujol) citi"1; 1655, 1595. R N ¾ (CDC13) d (??t?) ; 2.18 (6H, s) , 2.30 (3H, s) , 3.00 (2H, t, J=8.5Hz), 4.03 (2H, t, J=8.5Hz), 6.66 (1H, s) , 7.89 (1H, S) . (2) El compuesto (200 g) obtenido en (1) se disolvió en ácido acético (4 L) y se adicionó gota a gota bromo (85 mL) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se vertió en agua con hielo (20 L) , se adicionó sulfito ácido de sodio (5 g) , y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, se disolvieron en cloroformo (2 L) , se lavaron sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida y el residuo cristalino obtenido se recristalizó a partir de metanol para dar l-acetil-5-bromo-4, 6-dimetilindolina como cristales blancos (185 g) . IR v (Nujol) era"1; 1S60. RM - """H (CDC13) d (ppm) ; 2.19 (3H, s) , 2.27 (3H, s) , 2.39 (3H, s) , 3.06 (2H, t, J=8.5Hz), 4.03 (2H, t, J=8.5Hz) , 7.99 (1H, s) . (3) A una mezcla de ácido nítrico humeante (44 mL) ácido acético (500 mL) y ácido sulfúrico concentrado (500 mL) se adicionó el compuesto (185 g) obtenido en (2) en porciones a -5 a 0°C durante 1 hora, y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 3 horas. La solución de reacción se vertió en agua con hielo (6 L) y los cristales precipitados se recolectaron por filtración. Los cristales obtenidos se disolvieron en cloroformo (3 L) , se lavaron sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida para dar l-acetil-5-bromo-4, 6-dimetil-7-nitroindolina como cristales (209 g) . IR v (Nujol) cnf1; 1672, 1654. MM- 1H (CDC13) d (ppm) ; 2.20 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.45 (3H, s) , 3.12 (2H, t, J=8.5Hz), 4.16 (2H, t, J=8.5Hz) . (4) El compuesto (75 g) obtenido en (3) se disolvió en una mezcla (1 L) de cloroformo-metanol (1:1) . Se adicionó paladio al 5 %-carbón (10 g) y la mezcla se sometió a hidrogenación catalítica a 40°C durante 2 días a presión ordinaria. Se filtró el bromato de l-acetil-7-amino-4 , 6-dimetilindolina parcialmente precipitado conjuntamente con el paladio-carbón y el sólido obtenido se neutralizó con carbonato ácido de sodio, acuoso, saturado, y se extrajo con cloroformo (0.5 L) . EL solvente en el filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se neutralizó de forma similar con carbonato ácido de sodio saturado acuoso y se extrajo con cloroformo (1 L) . El extracto se combinó con la capa de cloroformo mencionada anteriormente y se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio, y el cloroformo se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en cloroformo (300 mL) . Se adicionó cloruro de pivaloilo (27.7 g) y se adicionó gota a gota trietilamina (29.1 g) a no más de 20°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó cloroformo (1 L) y la mezcla se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso el 5 % y salmuera saturada (cada 500 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida y se adicionó N-hexano (200 mL) al residuo cristalino obtenido. Los cristales se lavaron al agitar la mezcla y se filtró para dar N- 1 - acetil -4 , 6 -dimet il indol in- 7 -il) -2, 2 -dimetilpropanamida como cristales (49 g) . IR y (Nujol) cm'1; 1677, 1639. RMN 1H (CDCI3) d (ppm) ; 1.27 (9H, s) , 2.17 (6H, s), 2.29 (3H, s) , 2.94 (2H, t, J=8.5Hz), 4.09 (2H, t, J=8.5Hz), 6.87 (1H, s) , 9.09 (1H, br-s) . (5) El compuesto (1.99 g) obtenido en (4) se disolvió en ácido acético (20 mL) y se adicionó ácido nítrico humeante (0.41 mL) gota a gota bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a 50°C durante 4 horas y la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración y los cristales obtenidos se disolvieron en cloroformo (300 mL) . La solución se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio, saturado, acuoso y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó cloroformo b o presión reducida y el residuo obtenido se purificó con cromatografía en gel de sílice para dar N- ( 1 -acet il - 4 , 6 -dime i 1 - 5 -nitroindolin- 7 -il ) -2 , 2 -dimetilpropanamida (2.2 g) . IR v (Nujol) cm"1; 1670, 1641, 1583, 1528.

RMN 1H (CDCI3) 6 (ppm) ; 1.27 (9H, s) , 2.11 (3H, s) , 2.15 (3H, s) , 2.32 (3H, s) , 3.04 (2H, t, J=8.0Hz), 4.16 (2H, t, J=8.0Hz), 9.07 (1H, br-s). (6) El compuesto (0.8 g) obtenido en (5) se disolvió en metanol (8 mL) y se adicionó solución acuosa 4M de hidróxido de sodio (3 mL) . La mezcla se agitó a 80°C durante 15 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (50 mL) . La solución se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El cloroformo fue evaporado bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N- (4,6-dimetil-5-nitroindolin-7-il) -2,2-dimetilpropanamida (0.68 g) . IR (Nujol) crrf1; 1643, 1597, 1508. RMN-41 (CDCI3) d (ppm); 1.35 (9H, s) , 2.14 (3H, s), 2.16 (3H, s) , 3.01 (2H, t, J=8.5Hz), 3.67 (2H, t, J=8.5Hz), 4.26 (1H, br) , 7.03 (1H, br-s) . (7) El compuesto (3.5 g) obtenido en (6) se disolvió en N, N-dimetilformamida (40 mL) y se adicionó hidruro de sodio (suspensión de aceite al 60 %) (576 mg) en porciones bajo un atmósfera de nitrógeno y bajo enfriamiento con hielo. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos, se adicionó yoduro de octilo (2.6 mL) y la mezcla estuvo a la misma temperatura durante 17 horas. Se adicionó agua (100 mL) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (300 mL) . La capa de éter dietílico se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El dietiléter fue evaporado bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar el corrpuesto del título como cristales (3.2 g) . IR (Nujol) crrf1; 1649, 1597, 1560, 1516. RMN ¾ (CDC13) d (ppm) ; 0.88 (3H, br-t), 1.08-1.51 (12H, m) , 1.33 (9H, s) , 2.03 (3H, s) , 2.10 (3H, s) , 2.86 (2H, t) , 3.23 (2H, br-t), 3.54 (2H, t, J=8.5Hz), 6.74 (1H, br-s).

Ejemplo 2 N- (5-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetil-l-octilindolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida El compuesto (3.2 g) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en una mezcla (120 mL) de metanol -tolueno (3:1) y se adicionó paladio al 5 %-carbón (0.48 g) . La mezcla se sometió a hidrogenacíón catalítica a temperatura ambiente y 2 kgf/cm2 durante 17 horas. Se filtró completamente el paladio-carbón y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en cloroformo (300 mL) , se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (30 mL) . Se adicionó trietilamina (3.32 mL) , se adicionó gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1.23 mL) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se adicionó cloroformo (100 mL) , se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5 %, agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título como cristales (3.0 g) · IR v (Nujol) cm"1; 3358, 1665, 1597, 1502. RMN ¾ (CDC13) d (ppm) ; 0.88 (3H, br-t), 1.18-1.58 (12H, m) , 1.34 (9H, s) , 2.10 (3H, s) , 2.15 (3H, s), 2.85 (2H, t, J=8.3Hz), 2.97 (3H, s) , 3.15 (2H, br-t), 3.24 (2H, t, J=8.3Hz), 6.10 (1H, br) , 6.85 (1H, br-s) .

Ejemplo 3 N- [5- (N- ce iIsulfamoilamino) -4 , 6-dimetil-l-octilindolin-7-il] -2 , 2 -dimetilpropanamida (1) Se adicionó gota a gota isocianato de clorosulfonilo (3.04 mL) a ácido acético (2.0 mL) bajo enfriamiento con hielo y se adicionó n-hexano. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración para dar el cloruro de acetilsulfamoilo como cristales (5.31 g) . (2) El compuesto (3.0 g) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en una mezcla (110 mL) de metanol -tolueno (3:1), y se adicionó paladio al 5 %-carbón (0.45 g) . La mezcla se sometió a hidrogenacion catalítica a temperatura ambiente y 2 kgf/cm2 durante 17 horas. Se purificó completamente el paladio en carbón, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en cloroformo (300 mL) . La solución se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida. El residuo obtenido (N- (5-amino-4 , 6-dimetil - l-octilindolin-7- il) -2 , 2 -dimetilpropanamida) (2.67 g) se disolvió en cloroformo (27 mL) y trietilamina (1.2 mL) y el compuesto (2.25 g) obtenido en (1) se adicionó a -10°C.

La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó ácido cítrico acuoso al 10 % a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo (10 mL) . La capa de cloroformo se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de tolueno (50 mL) para dar el compuesto del título como cristales (1.84 g) . IR v (Nujol) cnf1; 3302, 1701, 1649, 1163. RMN-1!! (CDC13) d (ppm) ; 0.88 (3H, br-t), 1.00-1.70 (12H, m) , 1.29 (9H, s) , 1.93 (3H, s) , 1.97 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.77 (2H, t, J=8.2Hz), 3.14 (2H, t, J=4.5Hz), 3.40 (2H, t, J=8.2Hz), 5.00 (1H, br-s) , 6.80 (1H, br-s), 7.09 (1H, s) .

Ej emplo 4 N- [5- (N-metoxicarbonilsulfamoilamino) -4, 6-dimetil-l-octilindolin-7-il] -2 , 2 -diraetilpropanamida Se adicionó metanol (0.13 mL) a cloruro de metileno (2.6 mL) y se adicionó isocianato de clorosulfonilo (0.29 mL) a -20°C. La mezcla se agitó a -20°C a 10°C durante 20 minutos. Se adicionaron N- (5 -ami o-4 , 6 -dimetil - 1 -octilindolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida (612 mg) y trietilamina (0.46 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó adicionalmente a -9°C durante 30 minutos. Se adicionó cloruro de metileno a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 10 %, carbonato ácido de sodio acuoso saturado y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloruro de metileno bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del titulo como cristales (601 mg) . IR (Nujol) crrf1; 3300, 1736, 1655, 1597. RM -1H (CDC13) d (ppm) ; 0.87 (3H, br-t), 1.00-1.60 (12H, m) , 1.95 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.77 (2H, t, J=8.0Hz), 3.15 (2H, br-t), 3.42 (2H, t, J=8.0Hz), 3.78 (3H, s), 6.70 (1H, br-s), 7.03 (1H, br-s), 7.26 (1H, br-s).

Ejemplo 5 N- [5 - (N-ter-butoxicarbonilsulf moilamino) -4, 6-dimetil-l-octilindolin-7-il] -2, 2 -dimetilpropanamida Se disolvió el ter-butanol (0.85 mL) en cloruro de metileno (17 mL) y se adicionó a -18°C isocianato de clorofulsonilo (0.77 mL) . La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y se adicionaron N- (5-amino-4, 6-dimetil-l-otilindolin-7-il) -2, 2 -dimetilpropanamida (1.66 g) y trietilamina (1.24 mL) . La mezcla se agitó adicionalmente a -5°C durante 30 minutos. Se adicionó cloruro de metileno (50 mL) y la mezcla se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 10 %, carbonato ácido de sodio acuoso saturado, y luego salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Entonces, se evaporó el cloruro de metileno bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título como cristales (1.9 g) . IR v (Nujol) cm"1; 3371, 3167, 1755, 1728, 1655, 1597. RMN JH (DMSO-d6) d (ppm) ; 0.88 (3H, br-t) , 1.05-1.80 (21H, m) , 1.49 (9H, s) , 1.98 (3H, s) , 2.14 (3H, s), 2.78 (2H, br-t), 3.17 (2H, br-t) , 3.39 (2H, br-t), 6.69 (1H, br-s), 7.16 (2H, br-s) .

Ejemplo 6 Clorhidrato de N- ( 4 , 6 -dimet il - l-octil-5- sulfamoi lamino-indolin- 7 -il) -2 - ) -2,2 -dimet ilpropanamida El compuesto (1.86 g) obtenido en el Ejemplo 5 se disolvió en ácido fórmico (7.5 mL) y se adicionó bajo enfriamiento con hielo solución 8.51 M de cloruro de hidrógeno 2 - 2 propanol (1.98 mL) . La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Se adicionó éter dietílico (50 mL) y los cristales precipitados se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título como cristales (1.34 g) . IR v (Nujol) OT1; 3290, 3225, 3059, 1676, 1508. RMN 1H (DMSO-d6) d (ppm) ; 0.84 (3H, br-t), 1.00-1.95 (21H, m) , 2.13 (3H, s) , 2.30 (3H, s), 2.95-3.50 (4H, m) , 3.81 (2H, br-t) , 5.50-9.00 (3H, br) , 8.55 (1H, br-s), 9.37 (1H, br-s) .

Ejemplo 7 Clorhidrato de N- (4 , 6 -dimetil - 1-octil- 5 -ureidoindolin- 7 - il ) -2 , 2 -dimetilpropanamida Se disolvió N- (5-amino-4 , 6 -dimetil -1-octil indolin- 7 - il) -2 , 2 -dimetilpropanamida (500 mg) en cloruro de metileno (5.0 mL) , e isocianato de clorosulfonilo (0.14 mL) se adicionó gota a gota a -60°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas y se adicionó ácido clorhídrico 6M (0.45 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó agua (50 mL) a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo (100 mL) . La capa de cloroformo se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida y el residuo cristalino obtenido se recristalizó a partir de una mezcla de cloroformo-éter diisopropílico para dar el compuesto del título como cristales (407 mg) . IR v (Nujol) cnf1; 3510, 3364, 1701, 1672, 1654, 1516. RMN 1H (CDC13) d (ppm) ; 0.87 (3H, br-t) , 1.00-1.60 (12H, m) , 1.41 (9H, s) , 2.04 (3H, s) , 2.16 (3H, s), 2.90-3.40 (4H, br) , 3.60-4.10 (2H, br) , 4.00-5.60 (3H, br) , 7.10 (1H, s) , 9.35 (1H, br) .

Ejemplo 8 N- (7-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetilindolin-5-il) -2,2-dimetilundecanamida (1) El compuesto (11.0 g) obtenido en el Ejemplo 1 (1) se disolvió en ácido acético (55 mL) y ácido nítrico humeante (3.7 mL) se adicionó en tanto que se enfría oportunamente la mezcla de modo I que la temperatura de reacción no excedió los 50°C. Después de la agitación a la misma temperatura durante 30 minutos, se adicionó éter dietílico (200 mL) y la mezcla se agitó adicíonalmente bajo enfriamiento con hielo durante 20 minutos. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración para dar 1-acetil -4 , 6-dimetil -5-nitroindolina como cristales (10.7 g) . IR v (Nujol) crrf1; 1663, 1520. RMN ?? (CDC13) d (ppm) ; 2.17 (3H, s) , 2.24 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=8.5Hz), 4.12 (2H, t, J=8.5Hz), 8.00 (1H, s) . (2) Se dispersó paladio al 10 %-carbón (1.4 g) en metanol (300 mL) y se adicionó el compuesto (10.3 g) obtenido (1) . La mezcla se sometió a hidrogenación catalítica a 40°C y 4 kgf/cm2 durante 4 horas. Los cristales precipitados se disolvieron en cloroformo y se filtró completamente el paladio-carbón . El filtrado se concentró bajo presión reducida. Se adicionó cloroformo (50 mL) al residuo obtenido y la mezcla se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (125 mL) y salmuera saturada (100 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó cloroformo bajo presión reducida para dar 1-acetil-5-amino-4, 6 -dimetilindolina como cristales (8.74 g) . IR v (Nujcl) cm"1; 1626. RMN XH (CDC13) d (ppm) ; 2.06 (3H, s) , 2.16 (6H, s) , 3.03 (2H, t, J=8.5Hz), 3.42 (2H, br-s), 3.97 (2H, t, J=8.5Hz), 7.87 (1H, s) . (3) El compuesto (5.0 g) obtenido en (2) se dispersó en cloroformo (50 mL) , y se adicionaron trietilamina (4.4 mL) y cloruro de 2 , 2 -dimetilundecanoilo (6.4 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó cloroformo (50 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5 % (100 mL) y salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida para dar N- (l-acetil-4, 6-dimetilindolin-5-il) -2,2-dimetilundecanamida como un aceite (10.7 g) . El aceite obtenido (10.7 g) se disolvió en ácido acético (50 mL) y ácido nítrico humeante (1.5 mL) se adicionó bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después del término de la reacción, se adicionó agua (250 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración y los cristales se disolvieron en cloroformo (100 mL) . La solución se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (100 mL) y salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó elcloroformo bajo presión reducida. Se adicionó éter diisopropílico (50 mL) al residuo cristalino obtenido y los cristales se recolectaron por filtración para dar N- (1-acetil -4 , 6 -dimetil - 7 -nitroindolin-5- il) -2 , 2 -dimetilundecanamida como cristales (8.73 g) . IR v (Nujol) era"1; 1659, 1532. RMN JH (CDC13) d (ppm) ; 0.81-0.93 (3H, m) , 1.18-1.72 (22H, m) , 2.08 (6H, s) , 2.21 (3H, s) , 3.04 (2H, t, J=8.0Hz), 4.14 (2H, t, J=8.0Hz), 7.21 (1H, br-s). (4) Se dispersó paladio al 10 %-carbón (1.2 g) en metanol (250 mL) y se adicionó al compuesto (8.73 g) obtenido en (3) . La mezcla se sometió a hidrogenación catalítica a 40°C, 4 kgf/cm2 durante 24 horas. El paladio en carbón se filtró completamente y el metanol se evaporó bajo presión reducida. Se adicionó cloroformo (50 mL) al residuo obtenido, se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 mL) y salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida. Se adicionó éter diisopropílico (40 mL) al residuo cristalino obtenido y los cristales se recolectaron por filtración para dar N- (l-acetil-7-amino-4 , 6-dimetilaindolin-5- il) -2 , 2 -dimetilundecanamida como cristales (7.49 g) . IR v (Nujol) cm"1; 1643, 1620, 1589, 1512. R N 1H (CDC13) d (ppm) ; 0.81-0.93 (3H, m) , 1.19-1.64 (22H, m) , 2.00 (6H, s) , 2.21 (3H, s), 2.92 (2H, t, J=8,OHz), 4.03 (2H, t, J=8.0Hz), 4.20-4.90 (2H, br) , 6.93 (1H, br-s). (5) El compuesto (1.0 g) obtenido en (4) se disolvió en cloruro de metileno (10 mL) , y se adicionaron trietilamina (0.37 mL) y cloruro de metanosulfonilo (0.2 mL) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó cloroformo (20 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5 % (20 mL) y salmuera saturada (20 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar N-(l-acetil-7 -metanosulfonilamino-4 , 6 -dimetilindolin- 5 - il ) -2,2-dimetilundecanamida como un polvo (1.16 g) . IR v (Nujol) cm"1; 1651, 1645, 1634, 1155. RMN ¾ (CDC13) d (ppm) ; 0.81-0.93 (3H, m) , 1.18-1.70 (22H, m) , 2.08 (3H, s) , 2.33 (6H, s) , 2.79 (3H, s) , 3.04 (2H, t, J=7.5Hz), 4.15 (2H, t, J=7.5Hz), 6.96 (1H, br-s), 8.77-8.92 (1H, br) . (6) El compuesto (1.04 g) obtenido en (5) se suspendió en metanol (10 mL) y se adicionó a temperatura ambiente una solución de hidróxido de sodio (0.42 g) en agua (2.5 mL) . La mezcla se sometió a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Después de permitir el enfriamiento, se evaporó en metanol. Se adicionó acetato de etilo (50 mL) , y la mezcla se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5 % (50 mL) , carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 mL) y salmuera saturada (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el acetato de etilo bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (10 mL) con calentamiento y se adiconó N-hexano (10 mL) . La mezcla se colocó aún en un congelador durante una hora para permitir la recristalización y los cristales precipitados se recolectaron por filtración para dar el compuesto del título como cristales (767 mg) .

IR v (Nujol) crn-1; 1636, 1609, 1508, 1151. RMN XH (CDC13) d (ppm) ; 0.81-0.94 (3H, m) , 1.17-1.64 (22H, m) , 1.98 (3H, s) , 2.02 (3H, s) , 2.90-3.00 (5H, m) , 3.45 (2H, t, J=8.0Hz), 3.60-4.40 (1H, br) , 6.99 (2H, br-s).

Ej emplo 9 N- (7 -metanosulfonilamino- 1 , 4 , 6 -trimetilindol in-5 - il ) -2,2-dime ilundecanamida (1) Se disolvió N- ( 1 -acetil - 7 -amino-4 , 6 -dimetilindolin-5-il) -2, 2 -dimetilundecanamida (5.0 g) en cloroformo (50 mL) y se adicionó carbonato de di-ter-butilo (5.3 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 17 horas. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna para dar N- (l-acetil-7-ter-butoxicarbonilamino-4 , 6 -dimetilindol in- 5 - il ) -2,2-dimetilundecanamida como un polvo (6.22 g) . RMN ¾ (CDCI3) d (ppm); 0.81-0.93 (3H, m) , 1.07-1.77 (31H, m) , 2.04 (3H, s) , 2.13 (3H, s) , 2.30 (3H, s) , 3.00 (2H, t, J=7.5Hz), 4.11 (2H, t, J=7.5Hz), 6.91 (1H, br-s), 8.20 (1H, br-s) . (2) EL compuesto (6.22 g) obtenido en (1) se disolvió en metanol (60 mL) y se adicionó a temperatura ambiente una solución de hidróxido de sodio (2.4 g) en agua (15 mL) . La mezcla se sometió a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 1.5 horas. Después de permitir enfriar, se evaporó el metano!. Se adicionó cloroformo (100 mL) al residuo obtenido y la mezcla se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5 % (80 mL) , carbonato ácido de sodio acuoso saturado (30 mL) y salmuera saturada (30 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida. Se adicionó n-Hexano (30 mL) al residuo cristalino obtenido y los cristales se recolectaron por filtración para dar N- (7-ter-butoxicarbonilamino-4 , 6-dimetilindolin-5-il) -2 , 2 -dimetilundecanamida como cristales (4.81 g) . IR v (Nujol) crtf1; 1672, 1639, 1543, 1514. RMN 1H (CDC13) d (ppm) ; 0.81-0.94 (3H, m) , 1.29-1.77 (31H, m) , 1.95 (3H, s), 2.01 (3H, s) , 2.50-4.60 (1H, br) , 2.96 (2H, t, J=8.0Hz), 3.58 (2H, t, J=8.0Hz), 6.13 (1H, br-s) , 6.88 (1H, brs) . (3) El compuesto (2.03 g) obtenido en (2) se disolvió en acetona (20 mL) , y se adicionaron a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno carbonato de potasio (1.18 g) y yoduro de metilo (0.4 mL) . La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Se adicionó ácido cítrico acuoso al 5 % (10 mL) y se evaporó la acetona bajo presión reducida. Se adicionó acetato de etilo (50 mL) al residuo obtenido y la mezcla se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5 % (20 mL) y salmuera saturada (20 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el acetato de etilo bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna para dar N- (7-ter-butoxicarbonilamino- 1 , 4 , 6 -trimetilindolin- 5-il) -2,2-dimetilundecanamida como cristales (1.25 g) . IR (Nujol) cm \- 1S72, 1639, 1603, 1520. RMN 1H (CDC13) d (ppm) ; 0.80-0.93 (3H, m) , 1.28-1.64 (31H, m) , 1.96 (3H, s) , 1.98 (3H, s), 2.82 (2H, t, J=8.0Hz), 2.89 (3H, s) , 3.33 (2H, t, J=8.0Hz), 5.96 (1H, br-s), 6.82 (1H, br-s) . (4) El compuesto (1.23 g) obtenido en (3) se disolvió en ácido fórmico (6 mL) y se adicionó solución 8.51 M de cloruro de hidrógeno- 2-propanol (1.5 mL) , bajo atmósfera de nitrógeno y bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos, se neutralizó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, se extrajo con cloroformo (50 mL) , se lavó con salmuera saturada (20 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna. Se adicionó n-hexano al residuo cristalino obtenido y los cristales se recolectaron por filtración para dar el N- (7-amino- 1 , 4 , 6 -trimetil indolin- 5 - il ) -2,2 -dimetilundecanamida como cristales (713 mg) . IR v (Nujol) cm"1; 1641, 1522.

RMN ¾ (CDCI3) d (PPm) ; 0.80-0.93 (3H, m) , 1.17-1.66 (22H, m) , 2.01 (6H, s) , 2.75-2.99 (4H, m) , 2.79 (3H, s), 3.37 (2H, t, J=7.5Hz), 6.80 (1H, br-s). (5) El compuesto (703 mg) obtenido en (4) se disolvió en cloruro de metileno (7 mL) , y se adicionaron cloruro de metanosulfonilo (0.18 mL) y trietilamina (1.0 mL) bajo atmósfera de nitrógeno y bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se adicionó cloroformo (30 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5 % (30 mL) dos veces y salmuera saturada (20 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título como cristales (510 mg) . IR (Nujol) cirf1; 1641, 1528, 1148. RMN 1H (CDCI3) d (ppm) ; 0.81-0.94 (3H, m) , 1.20-1.72 (22H, m) , 2.01 (3H, s) , 2.13 (3H, s) , 2.82-3.03 (2H, m) , 2.97 (3H, s) , 3.02 (3H, s) , 3.43 (2H, t, J=7.5Hz), 6.13 (1H, br-s), 6.80 (1H, br-s) .

Ejemplo 10 Clorhidrato de N- ( 5 -me anosulfonilami ometil -4 , 6 -dimeti1 - 1 -octilindolin-7-il ) -2 , 2 -dimetilpropanamida (1) El compuesto (10.0 g) obtenido en el Ejemplo 1 (4) se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (50 mL) , y se adicionaron formalina al 35 % (4.3 g) y cloruro de zinc {900 mg) . La mezcla se agitó en tanto que se introduce un gas de cloruro de hidrógeno a 50°C durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en agua con hielo (200 mL) y la mezcla se extrajo dos veces con cloroformo (150 mL) . Las capas de cloroformo se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (150 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida y la N- Jiace il-5 -clorometil-4 , 6 -dimet il indolin-7- il ) -2,2-dimetilpropanamida obtenida (10.0 g) se dispersó en N,N-dimetilformamida (50 mL) . Se adicionó ftalamida de potasio (6.7 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se adicionó acetato de etilo (700 mL) y la mezcla se lavó con agua (500 mL) y salmuera saturada (300 mL) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración para dar N- (l-acetil-4, 6-dimetil-5-ftalimidometilindolin-7 -il) -2 , 2 -dimetilpropanamida (12.4 g) . IR v (Nujol) cm_1; 1770, 1708, 1674, 1647. R N 1H (CDC13) d (ppm) ; 1.25 (9H, s) , 2.23 (3H, s), 2.28 (3H, s) , 2.36 (31-1, s) , 2.80-3.30 (21-1, br) , 3.90-4.30 (2H, br) , 4.98 (21-1, s) , 7.50-7.90 (4H, m) , 9.13 (1H, br-s) . (2) El compuesto (12.0 g) obtenido en (1) se disolvió en una mezcla de metanol (100 mL) y se adicionaron cloroformo (50 mL) e hidracina monohidratada (2.1 g) . La mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (200 mL) . La mezcla se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio saturado acuoso (100 mL) , salmuera saturada (100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida y la N- ( l-acetil -5-aminometil -4 , 6-dimetilindolin- 7 -il ) -2,2-dimetilpropanamida obtenida se disolvió en cloroformo (100 mL) . Se adicionó dicarbonato de di-ter-butil (6.0 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se lavó con salmuera saturada (100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna para dar N- (l-acetil- 5- ter-butoxicarbonilaminometil -4 , 6-dimetilindolil -7- il) -2 , 2 -dimetilpropanamida como cristales (11.5 g) . IR (Nujol) cm'1; 1678, 1645, 1514. R XH (CDC13) d (ppm) ; 1.27 (9H, s) , 1.44 (9H, s) , 2.19 (3H, s) , 2.24 (3H, s), 2.30 (3H, s) , 2.80-3.30 (2H, br) , 3.90-4.30 (2H, br) , 4.36 (2H, s), 4.40 (1H, br) , 9.12 (1H, br-s) . (3) El compuesto (11.5 g) obtenido en (2) se disolvió en metanol (200 mL) y se adicionó solución de hidróxido de sodio, acuosa 2.42 M (60 mL) . La mezcla se agitó a 50 °C durante 15 horas. Se evaporó el metanol bajo presión reducida y el residuo se disolvió en cloroformo (200 mL) . La mezcla se lavó sucesivamente con agua (100 mL) y salmuera saturada (100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida y la N- (5-ter-butoxicarbonilaminometil -4 , 6-dimetilindolil-7 - il ) -2,2-dimetilpropanamida , en N, N-dimetilformamida obtenida (50 mL) . Se adicionaron yoduro de octilo (11.4 g) y carbonato de potasio (S.6 g) y la mezcla se agitó a 40°C durante 15 minutos. Se adicionó acetato de etilo (300 mL) , y la mezcla se lavó sucesivamente con agua (100 mL) y salmuera saturada (100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el acetato de etilo bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna para dar N-(5-ter-butoxícarbonilaminometil -4 , 6-dimetil -l-octilindolin-7-2 , 2 -dimetilpropanamida como cristales (7.9 g) . IR (Nujol) 5n_1; 1695, 1674, 1649, 1541. RMN *H (CDC13) d (ppm) ; 0.88 (3H, br-t) , 1.10-1.90 (12H, m) , 1.34 (9H, s) , 1.44 (9H, s) , 2.08 (3H, s) , 2.16 (3H, s) , 2.83 (2H, t, J=8.5Hz), 3.13 (2H, t, J=7.1Hz), 3.42 (2H, t, J=8.5Hz), 4.26 (2H, s), 4.30 (1H, br-s) , 6.80 (1H, br-s) . (4) El compuesto (4.0 g) obtenido en (3) se disolvió en cloroformo (100 mL) , y se adicionó bajo enfriamiento con hielo solución de cloruro de hidrógeno 8M -2 -propanol (11 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (70 mL) y salmuera saturada (70 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se adicionaron cloruro de metanosulfonilo (939 mg) y trietilamina (830 mg) a la solución obtenida bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5 % (70 mL) y salmuera saturada (70 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna y el aceite obtenido (1.5 g) se disolvió en cloroformo (30 mL) . Se adicionó bajo enfriamiento con hielo solución de cloruro de hidrógeno 8M - 2-propanol (0.48 mL) . Se evaporó elcloroformo bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un polvo (1.2 g) . IR „ (Nujol) era"1; 1566. RMN XH (CDC13) d (ppm) ; 0.79 (3H, br-t), 1.10-1.90 (12H, m) , 1.34 (9H, s) , 2.18 (3H, s) , 2.29 (3H, s) , 2.60-3.20 (4H, m) , 2.89 (3H, s) , 3.40-4.20 (3H, br) , 4.29 (2H, s), 4.98 (1H, br-s) , 9.34 (1H, br-s) . De acuerdo a los' Ejemplos 1 a 10, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 11 a 45.

Ejemplo 11 N- (5-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetil-l-pentilindolin-7-il) -2, 2 -dimetilpropanamida IR „ (Nujol) era"1; 3203, 1666, 1510. RMN-^ (CDC13) d (ppm) ; 0.90 (3H, br-t), 1.10-1.80 (6H, m) , 1.33 (9H, s) , 2.10 (3H, s) , 2.15 (3H, s), 2.83 (2H, t, J=8.4Hz), 2.97 (3H, s) , 3.18 (2H, t, J=8.0Hz), 3.45 (2H, t, J=8.4Hz), 6.04 (1H, br-s), 6.83 (1H, br-s) .

Ejemplo 12 N- (l-butil-5-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetilindolin-7-il) - 2 , 2 -dimetilpropanamida IR v (Nujol) enf1; 3124, 1652, 1506. RMN-XH (CDCI3) d (ppm); 0.93 (3H, br-t), 1.10-1.70 (4H, m) , 1.33 (9H, s) , 2.10 (3H, s) , 2.14 (3H, s), 2.83 (2H, t, J=8.4Hz), 2.97 (3H, s) , 3.18 (2H, t, J=8.0Hz), 3.45 (2H, t, J=8.4Hz), 6.09 (1H, br-s), 6.84 (1H, br-s).

Ejemplo 13 N- [5-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetil-l- (3-metilbutil) indolin-7 - il] -2 , 2-dimetilpropanamida IR „ (Nujol) cm"1; 3205, 1666, 1504. RMN-1H (CDCI3) d (ppm); 0.92 (6H, d, J=6.0Hz), 1.20 - 1.60 " ( 3H, m) , 1.34 (9H, s) , 2.09 (3H, s) , 2.14 (3H, s) , 2.81 (2H, t, J=8.3Hz), 2.96 (3H, s) , 3.19 (2H, br-t), 3.43 (2H, t, J=8.3Hz) , 6.15 (1H, br-s), 6.86 (1H, br-s) .

Ejemplo 14 N- ( 5 -metanosulfonilamino-4 , 6 -dimet il -1 -propilindolin- 7 - il ) -2 , 2 -dimetilpropanamida IR y (Nujol) crtf1; 3205, 1662, 1506. RM -^ (CDC13) d (ppm) ; 0.90 (3H, t, J=7.2Hz), 1.30-1.80 (2H, m) , 1.34 (9H, s) , 2.07 (3H, s) , 2.10 (3H, s) , 2.81 (2H, t, J=8.4Hz), 2.95 (3H, s) , 3.14 (2H, t, J=7.2Hz), 3.44 (2H, t, J=8.4Hz), 6.23 (1H, br-s), 6.88 (1H, br-s) .

Ejemplo 15 N- [5-metanosulfonilamino-4, 6 -dimetil -1-(2 -metilpropil ) indolin-7-il] -2 , 2 -dimetilpropanamida IR v (Nujol) cm"1; 3269, 1658, 1596. RMN-^ (CDCI3) d (ppm); 0.93 (6H, d, J=6.4Hz), 1.20-1.60 (1H, m) , 1.34 (9H, s) , 2.06 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.82 (2H, t, J=8.4Hz) , 2.96 (3H, s), 3.01 (2H, d, J=6.4Hz), 3.41 (2H, t, J=8.4Hz) , 6.27 (1H, br-s), 6.81 (1H, br-s) .

Ejemplo 16 N- (l-etil-5-metanosulfonilamino-4, 6 -dimetilindolin- 7 - il ) -2 , 2 -dimetilpropanamida IR „ (Nujol) crrf1; 3197, 1664, 1506. RMN- 1H (CDCI3) d (ppm) ; 0.94 (3H, t, J=7.0Hz), 1.21 (9H, s), 1.99 (3H, s) , 2.11 (3H, s), 2.77 (2H, br-t), 2.88 (3H, s) , 3.19 (2H, br-t) , 3.37 (2H, br-t) , 6.52 (1H, br-s) , 8.67 (1H, br-s) .

Ejemplo 17 Clorhidrato de N- (4 , 6-dimetil-l-propil-5-sulfamoilaminoindolin- 7 -il) -2 , 2 -dimetilpropanamida IR v (Nujol) cm'"1; 3448, 3336, 3240, 3163, 2501, 1674, 1340, 1180, 1163. RMN-1H (DMSO-d6) d (ppm) ; 0.86 (3H, t, J=7.4Hz), 1.30 (9H, s) , 1.50-2.00 (2H, m) , 2.14 (3H, s) , 2.30 (3H, s) , 2.90-3.40 (4H, m) , 3.60-4.00 (2H, br-t), 5.00-8.00 (3H, br) , 8.53 (1H, br-s) , 9.32 (1H, br-s) .

Ejemplo 18 Clorhidrato de N- (4 , 6-dimetil-l-pentil-5-sulfamoilamino-indolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida IR v (Nujol) cm"1; 3589, 3471, 3340, 3230, 3138, 2528, 1672, 1340, 1186, 1164. R N-1H (DMSO-d6) d (ppm) ; 0.85 (3H, t, J=5.7Hz), 1.00-2.00 (6H, m) , 1.30 (9H, s) , 2.14 (3H, s) , 2.30 (3H, s) , 2.90-3.40 (4H, m) , 3.60-4.00 (2H, br-t), 5.00-8.00 (3H, br) , 8.54 (1H, br-s) , 9.32 (1H, br-s) .

Ejemplo 19 Clorhidrato de N- ( 1 -but i 1 -4 , 6 -dimeti 1 - 5 - sulfamoi lamino-indolin- 7 -il ) -2 , 2 -dimetilpropanamida IR v (Nujol) cm"1; 3456, 3340, 3244, 3136, 2732, 2522, 1674, 1627, 1377, 1338, 1180, 1163. RMN-1!! (DMSO-d6) d (ppm) ; 0.87 (3H, br-t), 0.90-2.00 (4H, m) , 1.30 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.90-3.40 (4H, m) , 3.60-4.00 (2H, br-t), 4.20-8.20 (3H, br) , 8.55 (1H, br-s) , 9.33 (1H, br-s) .

Ejemplo 20 Clorhidrato de N- [1- ( 3 -metilbutil ) -4 , 6 -dimeti 1 -5-sulfamoilaminoindolin-7-il] -2 , 2 -dimetilpropanamida IR v (Nujol) cm1; 3233, 3105, 2472, 2362, 1672, 1629, 1165. RM -^ (DMSO-d6) d (ppm) ; 0.85 (6H, d, J=5.0Hz), 1.30 (9H, s) , 1.30-1.80 (3H, m) , 2.14 (3H, s) , 2.30 (3H, s) , 2.90-3.40 (4H, m) , 3.60-4.00 (2H, br) , 5.00-8.50 (3H, br) , 8.54 (1H, br-s) , 9.30 (1H, br-s) .

Ejemplo 21 Clorhidrato de N- [ 1 - (2 -metilpropil ) - , 6-dimetil - 5 -sulfamoil -aminoindolin-7-il] -2 , 2 -dimetilpropanamida IR v (Nujol) cm"1; 3608, 3446, 3342, 3249, 3141, 2729, 2567, 2526, 1668, 1627, 1377, 1338, 1180, 1163. RMN- 1H (DMS0-d6) d (ppm) ; 0.98 (6H, d, J=5.0Hz) , 1.29 (9H, s) , 1.80-2.50 (1H, m) , 2.12 (3H, s) , 2.29 (3H, s) , 2.80-3.40 (4H, m) , 3.60-3.90 (2H, br) , 5.00-8.00 (3H, br) , 8.48 <1H, br-s) , 9.27 (1H, br-s) .

Ejemplo 22 N- (l-hexil-5-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetilindolin-7-il) - 2 , 2 -dimetilpropanamida IR v (Nujol) cm"1; 3360, 1665. RMN-¾ (CDC13) d (ppm) ; 0.88 (3H, br-t), 1.16-1.69 (8H, m) , 1.33 (9H, a) , 2.10 (3H, s) , 2.14 (3H, s) , 2.73-3.55 (6H, m) , 2.97 (3H, s) , 6.09 <1H, br-s) , 6.83 (1H, br-s) .

Ejemplo 23 Clorhidrato de N- [4 , 6-dimetil-7- (2 -propanosulfonilamino) -indolin-5-il] -2 , 2 -dimetilundecanamida IR v (Nujol) cm 1; 1647, 1142. RMN- 1H (DMSO-d6) d (ppm) ; 0.80-0.95 (3H, m) , 1.00-1.80 (28H, m) , 2.03 (3H, s) , 2.14 (3H, s), 3.00-3.80 (5H, m) , 3.50-7.50 (2H, br) , 8.95 (1H, br-s) , 9.29 (1H, br-s) .

Ejemplo 24 N- [ , 6-dimetil -7- (2 -propanosulfonilamino) indolin-5- il] -2,2-dimetiloctanamida IR v (Nujol) cm"1; 1643, 1620. RM ^H (CDCI3) d (ppm); 0.80-0.95 (3H, m) , 1.00-1.80 (16H, m) , 1.40 (6H, d, J=7.0Hz), 1.97 (3H, s) , 2.00 (3H, s) , 2.60-3.80 (6H, m) , 6.70-7.10 (1H, br) , 6.98 (1H, br-s) .

Ejemplo 25 N- [4 , 6 -dimetil-7- (p-tolueno) sulfonilaminoindolin-5 -il] -2,2-dimet i1undec namida IR v (Nujol) cm"1; 1639, 1165. RMN-1!! (CDC13) d (ppm) ; 0.81-0.94 (3H, m) , 1.20-1.80 (22H, m) , 1.46 (3H, s) , 1.94 (3H, s) , 2.38 (3H, s), 2.60-4.20 (2H, br) , 2.88 (2H, t, J=8.0Hz), 3.34 (2H, t, J=8.0Hz), 6.86 (1H, br-s), 7.21 (2H, d, J=8.0Hz), 7.64 (2H, d, J=8.0Hz).

Ejemplo 26 Clorhidrato de N- (4 , 6-dime il - 7 - sulfamoilaminoindol in- 5 - il ) -2 , 2 -dimetilundecanamida IR v (Nujol) cm"1; 1645, 1159. RMN-1H (DMSO-dJ d (ppm); 0.80-0.95 (3H, m) , 1.10-1.80 (22H, m) , 2.03 (3H, s) , 2.15 (3H, s) , 3.00-3.20 (2H, m) , 3.20-7.80 (4H, br) , 3.60-3.80 (2H, m) , 8.80-9.00 (2H, br-s).

Ejemplo 27 N- (4 , 6-dimetil-7-ureidoindolin-5-il) -2, 2 -dimetilundecanamida IR (Nujol) cm"1; 1670, 1638. RM -1H (CDCI3) d (ppm); 0.80-0.95 (3H, m) , 1.10-1.80 (22H, m) , 1.72 (3H, s) , 1.88 (3H, s), 2.80-3.80 (5H, m) , 5.06 (2H, br-s), 6.70-6.90 (1H, br) , 7.35 (IH, br-s) Ejemplo 28 N- [4, 6-dimetil-7- (2 -propanosulfonilamino) indolin-5-il] -ciclohexanocarboxamida IR v (Nujol) cirf1; 3330, 3204, 1649, 1512, 1377, 1145, 1136. MN-^-H (CDC13) d (ppm) ; 1.20-2.50 (11H, m) , 1.40 (6H, d, J=6.8Hz) , 1.96 (6H, s) , 2.91 (2H, t, J=8.2Hz), 3.25 (1H, septet, J=6.8Hz), 3.49 (2H, t, J=8.2Hz), 4.74 (1H, br) , 6.64 (1H, br) , 7.26 (1H, br) .

Ejemplo 29 N- [4 , 6-dimetil -7 - ( 1-octanosulfonilamino) indolin-5- il] -2,2-dimetilpropanamida IR v (Nujol) cm"1; 3327, 3165, 1632, 1607, 1510. RM -^ (CDCI3) d (ppm); 0.87 (3H, br-t), 1.10-1.60 (12H, m) , 1.36 (9H, s) , 1.96 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.70-3.20 (4H, m) , 3.43 (2H, t, J=8.1Hz), 4.80 (1H, br) , 6.83 (1H, br) , 7.00 (1H, br) .

Ejemplo 30 N- [4 , 6-dimetil-7- (2 -propanosulfonilamino) indolin-5-il] -benzamida IR „ (Nujol) cm"1; 1645, 1528, 1138. R N-1!! (DMSO-d6) d (ppm) ; 1.31 (6H, d, J=6.5Hz), 1.98 (3H, s) , 2.10 (3H, s) , 2.80-3.70 (5H, m) , 4.80-5.20 (1H, br) , 7.40-7.70 (3H, m) , 7.80-8.10 (2H, m) , 8.42 (1H, br-s) , 9.53 (1H, br-s) .

Ejemplo 31 N- (5 -me anosulfonilamino- 1,4, 6-trimetilindolin-7 - il ) -2,2-dimet ilpropanamida I v (Nujol) cnf1; 3193, 1662, 1506. RM XH (DMSO-d6) d (ppm) ; 1.20 (9H, s) , 1.98 (3H, s) , 2.12 (3H, s) , 2.60-3.00 (2H, m) , 2.80 (3H, s) , 2.87 (3H, s) , 3,26 (2H, br- t) , 8.53 (1H, s) , 8.67 (1H, s) .

Ejemplo 32 Clorhidrato de N- (l-butil-5-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetilindolin-7-il) -2 , 2-dimetilpropanamida IR v (Nujol) cm"1; 3184, 3099, 1690, 1510, 1329, 1180, 1155. RMN 1H (CDC13) d (ppm); 0.96 (3H, br-t), 1.10-2.30 (5H, m) , 1.44 (9H, S) , 2.18 (3H, s) , 2.21 (3H, s) , 2.90-3.40 (4H, m) , 3.02 (3H, s) , 3.50-4.20 (2H, m) , 7.34 (1H, br-s) , 9,59 (1H, br-s) .

Ejemplo 33 Clorhidrato de N- [5 -metanosulfonilamino-4 , 6 -dimetil- 1- ( 2 -metilpropil) indolin-7-il] -2 , 2 -dimetilpropanamida IR v (Nujol) cm"1; 3236, 3032, 1692, 1506, 1321, 1175, 1155 RMN ¾ (CDC13) d (ppm) ; 0.95-1.35 (6H, m) , 1.43 (9H, s), 1.60-2.00 (1H, br) , 2.10-2.55 (1H, m) , 2.16 (3H, s) , 2.19 (3H, s) , 2.85-3.40 (4H, m) , 3.01 (3H, s), 3.60-4.30 (2H, m) , 7.50 (1H, br-s) , 9.66 (1H, br-s) .

Ejemplo 34 Clorhidrato N- ( 5 -metanosulfonilamino-4 , 6 -dimeti1 - 1-pentilindolin-7 - il ) -2 , 2 -dime ilpropanamida IR v (Nujol) cnf1; 3211, 3148, 1670, 1508, 1325, 1157. RMN ¾ (CDCI3) d (ppm); 0.91 (3H, br-t), 1.20-2.40 (7H, m) , 1.44 (9H, s) , 2.18 (3H, s ), 2.21 (3H, s), 2.90-3.40 (4H, m) , 3.02 (3H, s) , 3.60-4.20 (2H, m) , 7.36 (1H, br-s), 9.58 (1H, br-S) .

Ejemplo 35 Clorhidrato de N- [5-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetil-l- (3-metilbutil) indolin-7-il] -2 , 2 -dimetilpropanamida IR v (Nujol) cnf1; 3219, 3080, 1686, 1666, 1506, 1325, 1157. RMN ? (CDC13) d (ppm); 0.94 (6H, d, J=5.7Hz) , 1.20-2.40 (4H, m) , 1.43 (9H, s) , 2.18 (3H, s) , 2.26 (3H, s) , 2.90-3.40 (4H, m) , 3.03 (3H, s) , 3.60-4.20 (2H, m) , 7.12 (1H, br-s), 9.52 (1H, br-s) .

Ejemplo 36 N- (1-butil- 5-metanosulfonilamino-4 , 6 -dimet il indolin- 7 - il ) -2 , 2-dimetilbutanamida IR v (Nujol) crtf1; 3360, 3202, 1661, 1504, 1377, 1321, 1151. NMR XH (CDC13) d (ppm) ; 0.70-1.10 (6H, m) , 1.10-1.90 (6H, m) , 1.29 (6H, s) , 2.11 (3H, s) , 2.13 (3H, s), 2.84 (2H, t, J=8.4Hz), 2.96 (3H, s) , 3.18 (2H, t, J=6.8Hz), 3.44 (2H, t, J=8.4Hz), 6.16 (1H, br-s), 6.85 (1H, br-s) .

Ejemplo 37 N- (l-butil-5-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetilindolin-7-il) -2-metilpropanamida IR v (Nujol) cm"1; 3263, 1657, 1520, 1377, 1310, 1155, 1144.

RMN XH (DMSO-d6) d (ppm); 0.77-1.90 (7H, m) , 1.10 (6H, d, J=6.6Hz), 1.90-2.35 (1H, m) , 2.00 (3H, s) , 2.11 (3H, s) , 2.40-3.60 (6H, m) , 2.89 (3H, s) , 8.51 (1H, br-s), 8.93 (1H, br-s) .

Ejemplo 38 N- (l-isopropil-5-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetilindolin-7-il) - 2 , 2 -dimetilpropanamida IR v (Nujol) cm'1; 3176, 1656. RMN ¾ (CDCI3) d (ppm); 1.03 (6H, d, J=6.6Hz), 1.21 (9H, s) , 2.00 (3H, s) , 2.12 (3H, s) , 2.76 (2H, br-t) , 2.89 (3H, s) , 3.37 (2H, br-t), 4.00-4.20 (1H, m) , 8.53 (1H, br-s), 8.70 (1H, br-s) .

Ejemplo 39 Clorhidrato de N- [1 - (2,2 -dimetilpropil ) - 5 -metanosulfonil - amino-4 , 6 -dimetilindolin-7 -il] -2 , 2 -dimetilpropanamida IR v (Nujol) cm'1; 3348, 2467, 2361, 1668, 1319, 1184, 1150. MN XH (CDC13) d ( pm) ; 1.21 (9H, s) , 1.48 (9H, s), 1.50-1.70 (1H, br) , 2.16 (3H, s) , 2.26 (3H, s) , 3.03 (5H, br-s) , 3.10-3.40 (2H, m) , 3.80-4.30 (2H, m) , 7.27 (1H, br-s), 9.50-7.70 (1H, br) .

Ejemplo 40 N- ( 1-ciclobutilmetil- 5 -metanosulfonilamino-4 , 6-dimetilindolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida IR V (Nujol) cm1; 3205, 1662. RMN XH (DMSO-d6) 6 (ppm); 1.21 (9H, s) , 1.50-2.10 (7H, m) , 1.99 (3H, s) , 2.11 (3H, s) , 2.75 (2H, br-t) , 2.88 (3H, s) , 3.10-3.60 5 (4H, m) , 8.52 (1H, br-s), 8.63 (1H, br-s).

Ejemplo 41 N- (l-ciclopentil-5-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetilindolin-7-il) -2,2 -dimetilpropanamida IR v (Nujol) cm"1; 3219, 1647. RMN 1H (DMSO-d6) d (ppm); 1.21 (9H, s) , 1.30-1.80 (8H, m) , 1.98 (3H, s) , 2.10 (3H, s) , 2.70 (2H, br-t), 2.77 (3H, s) , 3.37 (2H, br-t), 4.20-4.60 (1H, m) , 8.51 (1H, br-s), 8.68 (1H, br-s) .

E emplo 42 N- ( 1 -ciclopropilmetil -5 -metanosulfonilamino-4 , 6- dime ilindolin- 7 - il ) - 2 , 2 -dimetilpropanamida IR v (Nujol) cm"1; 3258, 1655. RMN ¾ (DMSO-ds) d (ppm) ; 0.10-1.10 (5H, m) , 1.21 (9H, s) , 1.99 (3H, s) , 2.10 (3H, s) , 2.78 (2H, t, J=8.1Hz), 2.78 (3H, s) , 3.48 (2H, d, J=6.5Hz), 3.07 (2H( t, J=8.1Hz), 8.52 (1H, br-s) , 8.68 (1H, br-s) .

Ejemplo 43 Clorhidrato de N- ( 1 -ciclopentil-4 , 6-dimetil -5-sulfamoilaminoindolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida IR v (Nujol) era"1; 3200, 2480, 1705, 1665, 1502, 1335, 1151. RMN XH (DMS0-d6) d (ppm); 1.28 (9H, s) , 1.37-1.85 (8H, m) , 2.13 (3H, s) , 2.27 (3H, s), 3.00-4.00 (3H, br) , 3.11 (2H, br-t) , 3.78 (2H, br-t), 6.70-7.00 (1H, br) , 8.50 (1H, br-s), 9.23 (1H, br-a) .

Ejemplo 44 N- [5- (N-acetilsulfamoilamino) -4, 6 -dimetil - 1 -propilindolin- 7 -il ] -2 , 2 -dimetilpropanamida IR v (Nujol) cm"1; 3350, 3080, 1699, 1639, 1514, 1344, 1231, 1159. RMN 1H (DMSO-d6) d (ppm); 0.82 (3H, t, J=7.1Hz), 1.21 (9H, s) , 1.92 (6H, s) , 1.46 (2H, sexteto, J=8.1Hz), 2.04 (3H, s) , 2.77 (2H, t, J=8.3Hz), 3.08 (2H, t, J=8.3Hz), 3.28-3.39 (2H, m) , 8.67 (1H, br-s), 9.26 (1H, br-s), 11.29 (1H, br-s) .

Ejemplo 45 N- [5 -metanosulfonilamino-4 , 6-dimetil -1- (3-metil-2-bu enil ) indolin- 7 - il ] - 2 , 2 -dimetilpropanamida IR v(Nujol) era"1; 3130, 1641, 1600. R N ¾ (DMSO-d6) d (ppm) 1.19 (9H, s), 1.61 (3H, s) , 1.65 (3H, s) , 2.00 (3H, s) , 2.10 (3H, s) , 2.74 (2H, br-t), 2.89 (3H, s) , 3.34 (2H, br-t), 3.78 (2H, d, J=6.3Hz), 5.00-5.30 (1H, m) , 8.53 (1H, br-s) , 8.69 (1H, br-s).

Ejemplo 46 Clorhidrato de N- [1 - ( -etoxietil ) - , 6-dimetil - 5 -sulfamoilaminoindolin-7-il] -2,2 -dimetilpropanamida (1) se disolvió N- (4, 6-Dimetil-5-nitroindolin-7-il ) -2 , 2 -dimetilpropanamida (800 mg) en ?,?-dimetilformamida (8.0 mL) y se adicionaron diidopropiletilamina (0.93 mL) y éter etílico de bromometilo (0.62 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 100°C durante 16 horas. Se adicionó acetato de etilo (100 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5%, agua y salmuera saturada (cada 50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N-[l-(2-etoxietil) -4 , 6-dimetil -5 -nitroindolin-7-il] -2,2-dimetilpropanamida como cristales (820 mg) . IR v (Nujol) cm"1, 3279, 1651, 1593, 1512. RMN ¾ (CDC13) d (ppm); 1.16 (3H, t, J=6.8Hz), 1.31 (9H, s), 2.01 (3H, s) , 2.10 (3H, s) , 2.70-3.00 (2H, m) , 3.40-3.70 (8H, m) , 7.97 (1H, br-s) . (2) El compuesto (800 mg) obtenido en (1) se disolvió en metanol (16 mL) y se adicionó paladio al 5%-carbón (200 mg) . La mezcla se sometió a hidrogenación catalítica a 35°C, 3 kgf/ctn2 durante 11 horas. El paladio en carbón se filtró completamente y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se adicionó éter dietílico (20 mL) al residuo cristalino obtenido, y los cristales se lavaron al agitar la mezcla y se recolectaron por filtración para dar N- [5-amino-l- (2 -etoxietil) -4 , 6-dimetilindolin-7-il] -2,2-dimetilpropanamida como cristales (570 mg) . IR v (Nujol) cnf1; 3273, 1651, 1504, 1481. RMN 1H (CDC13) d (ppm) ; 1.16 (3H, t, J=7.0Hz), 1.34 (9H, s) , 1.90 <3H, s) , 2.03 {3H, s) , 2.70-3.00 (2H, m) , 3.00-3.70 (10H, m) , 7.45 (1H, br-s) . (3) Se disolvió ter-butanol (0.23 mL) en cloruro de metileno (4 mL) y se adicionó isocianato de clorosulfonilo (0.21 mL) gota a gota a -10°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. El compuesto (400 mg) obtenido en (2) y trietilamina (0.33 mL) se adicionaron, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Se adicionó acetato de etilo (50 mi) a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó sucesivamente con ácido acético acuoso al 5%, carbonato ácido de sodio acuosos al 5% y salmuera saturada (cada 50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N-[5-(N-ter-butoxicarbonil ) sulfamoilamino-1- (2-etoxietil) -4, 6-dimetilindolin-7-il] -2 , 2 -dimetilpropanamida (440 mg) . IR v (Nujol) era"1, 3263, 3103, 172S, 1660, 1597. RMN H (CDC13) d (ppm) ; 1.13 (3H, t, J=7.0Hz), 1.31 (9H, s), 1.49 (9H, s) , 2.03 (3H, s), 2.15 (3H, s) , 2.70-3.00 (2H, m) , 3.30-3.70 (8H, m) , 6.47 (1H, br-s) , 6.50-8.40 (1H, br) , 7.80 (1H, br-s) . (4) El compuesto del título se obtuvo como cristales (235 mg) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 6 usando el compuesto (420 mg) obtenido en (3) IR v (Nujol) ra"1; 3543, 3226, 3115, 1676, 1657, 1630, 1504. RMN H (DMSO-d6) d (ppm); 1.12 (3H, t, J=7.1Hz), 1.26 (9H, s) , 2.11 (3H, s) , 2.26 (3H, s) , 3.05-3.15 (2H, m) , 3.30-3.40 (2H, m) , 3.44 (2H, q, J=7.1Hz), 3.50-5.00 (1H, br) , 3.66 (2H, br-t) , 3.78 (2H, br-t), 6.50-7.50 (2H, br) , 8.46 (1H, br-s) , 9.15 (1H, br-s) .

Ejemplo 47 Clorhidrato de N- [ 1 - (2 -metoxietil ) -4 , 6 -dimetil - 5 -sulfamoilaminoindolin-7-il] -2 , 2-dimetilpropanamida IR v (Nujol) cm"1; 3363, 3136, 1680, 1628, 1504, 1339, 1178, 1161, 1126. RMN ¾ (D S0-d6) d (ppm); 1.25 (9H, s) , 2.10 (3H, s) , 2.24 (3H, a), 2.96-3.11 <2H, m) , 3.27 (3H, s), 3.20-4.40 (8H, m) , 6.50-7.10 (1H, br) , 8.30-8.50 (1H, br) , 8.90-9.10 (1H, m) .

Ejemplo 48 N- [ 1 - (2 -etoxietil ) - 5 -met nosul fonilamino-4 , 6 -dimetil indol in-7- il] -2,2 -dimetilpropanamida IR v (Nujol) crrf1; 3350, 3200, 1663, 1506, 1317, 1190, 1151, 1123, 1109. RMN XH (CDC13) 6 (ppm) ; 1.16 (3H, t, J=7.1Hz), 1.32 (9H, s) , 2.10 (3H, s) , 2.19 (3H, s), 2.88 (2H, t, J=8.6Hz), 2.98 (3H, s) , 3.49 (2H, q, J=7.1Hz) , 3.50 (2H, t, J=8.6Hz), 3.47-3.60 (4H, m) , 5.70-5.90 (1H, m) , 7.87 (1H, br-s).

Ejemplo 49 N- [1- (2 -metoxietil) -5-metanosulfonilamino-4, 6-dimetilindolin-7-il] -2, 2 -dimetilpropanamida IR v (Nujol) cm1; 3360, 3200, 1662, 1600, 1505, 1318, 1190, 1151, 1114. RM 1H (CDC13) d (ppm); 1.31 (9H, s) , 2.09 (3H, s) , 2.17 (3H, s) , 2.88 (2H, t, J=8.8Hz), 2.98 (3H, s) , 3.36 (3H, s), 3.43-3.62 (6H, m) , 5.78-6.00 (1H, m) , 7.73 (1H, br-s) .

Ejemplo 50 Clorhidrato de N- ( 2 -metoximetil -4 , 6-dime il - 1 -propil - 5 -sulfamoilaminoindolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida (1) Se disolvió 2 -Hidroximetil - , 6-dimetilindol (14.5 g) en ácido acético (145 mL) y se adicionó cianoborohidruro de sodio (11.6 g) en porciones a 10°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se adicionó gota a gota una solución de hidróxido de sodio (101 g) en agua (400 mL) , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (1 L) , se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada (cada 500 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el acetato de etilo bajo presión reducida para dar 2-hidroximetil-4, 6 -dimetil indolina como un aceite (13.8 g) . El aceite obtenido se disolvió en cloroformo (138 mi) , y se adicionaron bajo enfriamiento con hielo anhídrido acético (22 mL) y trietilamina (32.6 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5%, agua y salmuera saturada (cada 200 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida para dar 2 -acetoximetil- 1-acetil -4 , 6 -dimetilindolina como un aceite (18.3 g) . El aceite obtenido se disolvió en metanol (200 mL) y se adicionó bajo enfriamiento con hielo solución acuosa 1M de hidróxido de litio (93 mL) . La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico 2M y metanol se evaporó bajo presión reducida. Se adicionó éter dietílico (100 mL) al residuo obtenido y después de la agitación bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos, los cristales precipitados se recolectaron por filtración para dar 1- acetil-2 -hidroximetil -4 , 6-dimetilindolina (12.18 g) . IR v (Nujol) cm"1; 3327, 1626, 1589. RM ¾ (CDC13) a (ppm) ; 1.50-2.20 (1H, br) , 2.19 (3H, s) , 2.31 (3H, s) , 2.40 (3H, s) , 2.30-2.80 (1H, m) , 3.00-3.40 (1H, m) , 3.65 (2H, d, J=6.4Hz), 4.50-5.20 (1H, br) , 6.20-8.00 (1H, br) , 6.70 (1H, s) . (2) El compuesto (8.34 g) obtenido en (1) se disolvió en N, -dimetilformamida (83 mL) , y se adicionó hidruro de sodio (suspensión de aceite al 60%) (1.39 g) en porciones bajo una atmósfera de nitrógeno y bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se adicionó yoduro de metilo (11.8 mL) . La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. Se adicionó acetato de etilo (500 mL) y la mezcla se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5%, agua y salmuera saturada (cada 500 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el acetato de etilo bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar l-acetil-2-metoximetil-4 , 6-dimetilindolina como cristales (3.95 g) . IR v (Nujol) cm"1; 1660, 1597. RMN ¾ (CDCI3) d (ppm); 2.20 (3H, s) , 2.31 (6H, s), 2.70-2.90 (1H, m) , 3.00-3.20 (1H, m) , 3.25-3.35 (1H, m) , 3.34 (3H, s) , 3.40-3.65 (1H, m) , 4.54, 4.98 (1H, br-s, br-s) , 6.69 (1H, s) , 6.60-6.90, 7.70-7.90 (1H, br, br) . (3) El compuesto (4.17 g) obtenido en (2) se disolvió en cloroformo (60 mL) , se adicionó gota a gota bromo (1.0 mL) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. La solución de reacción se lavó sucesivamente con sulfito ácido de sodio acuoso 5%, carbonato ácido de sodio acuoso al 5% y salmuera saturada (cada 50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida para dar 1-acetil-5-bromo-2-metoximetil-4 , 6-dimetilindolina (5.21 g) . IR V (Nujol) Ctlf1; 1562, 1585. R N XH (CDC13) d (ppm) ; 2.31 (6H, s) , 2.40 (3H, s), 2.70-3.00 (1H, m) , 3.10-3.25 (1H, m) , 3.25-3.35 (1H, m) , 3.34 (3H, s), 3.35-3.50 (1H, m) , 4.50-4.60, 4.80-5.10 (1H, br, br) , 6.70-7.00, 7.80-8.00 (1H, br, br) . (4) El compuesto (5.21 g) obtenido en (3) se disolvió en ácido acético (52 mL) , y se adicionaron a 15°C ácido sulfúrico concentrado (1.78 mL) y ácido nítrico humeante (1.12 mL) . La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. La solución de reacción se vertió en agua con hielo (300 mL) y los cristales precipitados se recolectaron por filtración. Los cristales obtenidos se disolvieron en cloroformo (100 mL) y la solución se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso al 5% y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida para dar l-acetil-5-bromo-2-metoximetil-4, 6-dimetil-7-nitroindolina como cristales (5.9 g) .

IR v (Nujol) crrf1; 1672, 1537. RMN XH (CDC13) d (ppm) ; 2.29 (3H, s) , 2.37 (3H, s) , 2.49 {3H, s) , 2.82 (1H, d, J=16.lHz), 3.30 (1H, dd, J=16.1, 8.6Hz), 3.35-3.45 (1H, m) , 3.39 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J=9.8, 6.8Hz), 4.55-4.65 (1H, m) . (5) El compuesto (5.9 g) obtenido en (4) se disolvió en metanol (185 mL) , y se adicionó paladio al 5%-carbón (1.78 g) . La mezcla se sometió a hidrogenación catalítica a 35°C, 3 kgf/cm2 durante 16 horas. Se filtró completamente el paladio-carbón y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se adicionó acetato de etilo (50 mL) al residuo cristalino obtenido y los cristales se lavaron por agitación de la mezcla y se recolectaron por filtración para dar bromhidrato de 1 -acetil -T|-amino-2 -metoximetil -4 , 6 -dimetilindolina como cristales (4.95 g) . Los cristales obtenidos se disolvieron en cloruro de metileno (50 mL) , se adicionó cloruro de pivaloilo (1.94 mL) y se adicionó trietilamina (4.4 mL) gota a gota bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, y la mezcla de reacción se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5%, agua y salmuera saturada (cada 50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloruro de metileno bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N- ( 1-acetil -2 -metoximetil -4 , 6-dimetilindolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida (4.87 g) .

IR v (Nujol) cm"1; 3253, 1739, 1676, 1647, 1589. RMN XH (CDClu) d (ppm) ; 1.26 (9H, s), 2.17 (3H, s), 2.19 (3H, s) , 2.38 (3H, s) , 2.54 (1H, d, J=15.6Hz), 3.18 (1H, dd, J=15.6, 8.0 Hz) , 3.29 (3H, s), 3.30-3.37 (2H, m) , 4.55-4.65 (1H, m) , 6.88 (1H, s), 8.93 (1H, s) . (6) El compuesto (1.5 g) obtenido en (5) se disolvió en ácido acético (7.5 mL) , y se adicionaron a 15°C ácido sulfúrico concentrado (0.48 mL) y ácido nítrico humeante (0.28 mL) . La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. La solución de reacción se vertió en agua con hielo (150 mL) y los cristales precipitados se recolectaron por filtración. Los cristales obtenidos se disolvieron en cloroformo (50 mL) se levaron sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso al 5% y salmuera saturada (cada 50 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida para dar N- ( 1-aceti 1 - 2 -metoximetil -4 , 6 -dimet il - 5 -nitroindolin- 7 -il ) -2 , 2 -dimetilpropanamida como cristales (1.44 g) . IR V (Nujol) cm 1; 3253 1684, 1649, 1585, 1520. RMN XH (CDC13 ) d (ppm); 1.26 (9H, s) , 2.13 (3H, s) , 2.16 (3H, s) , 2.41 (3H, s) , 2.62 (1H, d, J=16.1Hz), 3.26 (1H, dd, J=16.1, 8.3Hz), 3.30 (3H, s) , 3.30-3.40 (2H, m) , 4.65-4.70 (1H, m) , 8.92 (1H, s) . (7) El compuesto (1.44 g) obtenido en (6) se disolvió en etanol (14.4 mL) y se adicionó solución de hidróxido de sodio acuoso 2M (4.77 mL) . La mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (50 mL) , se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado y salmuera saturada (cada 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el acetato de etilo bajo presión reducida y se adicionó éter diisopropílico (20 mL) al residuo cristalino obtenido. Los cristales se lavaron por agitación de la mezcla y se recolectaron por filtración para dar N- (2 -metoximetil -4 , 6-dimetil-5-nitromdolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida como cristales (1.26 g) . IR v (Nujol) cm"1; 3369, 3282, 1639, 1600, 1518. ^- MR (CDC13) d (ppm) ; 1.35 (9H, s) , 2.13 <3H, s) , 2.15 (3H, s) , 2.74 (1H, dd, J=16.1, 6.4Hz), 3.12 (1H, dd, J=16.1, 9.5Hz), 3.35-3.45 (2H, m) , 3.40 (3H, s) , 4.10-4.20 (1H, m) , 4.74 (1H, br-s) , 6.99 (1H, s) . (8) El compuesto (1.25 g) obtenido en (7) se disolvió en N, N-dimetilformamida (6.25 mL) y se adicionaron diisopropiletilamina (0.95 mL) y yoduro de propilo (0.73 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 90 °C durante 14 horas. Se adicionó acetato de etilo (50 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5%, agua y salmuera saturada (cada 50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N- (2 -metoximetil-4 , 6 -dimetil - 5-nitro- 1 -propilindolin- 7-il ) -2 , 2 -dimetilpropanamida como cristales (840 mg) . IR v (Nujol) era"1; 3279, 1647, 1591, 1508. RMN ¾ (CDC13) d (ppm) ; 0.85 (3H, t, J=7.3Hz), 1.34 (9H, s) , 1.40-1.60 (2H, m) , 2.02 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J=16.6, 5.6Hz), 3.00-3.10 (1H, m) , 3.12 (1H, dd, J=16.6, 10.0Hz), 3.35-3.45 (2H, m) , 3.38 (3H, s) , 3.47 (1H, dd, J=9.3, 5.1Hz), 3.85-3.90 (1H, m) , 6.76 (1H, s) . (9) El compuesto (830 g) obtenido en (8) se disolvió en metanol (16.6 mL) y se adicionó paladio al 5%-carbón (170 mg) . La mezcla se sometió a hidrogenación catalítica a 30°C, 3 kgf/cm2 durante 11 hr. Se filtró completamente el paladio-carbón, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo cristalino obtenido se adicionó éter diisopropílico (20 mL) y los cristales se lavaron al agitar la mezcla y al recolectar por filtración para dar N- (5-amino-2-metoximetil-4 , 6-dimetil-l-propilindolin- 7 -il ) -2 , 2 -dimetilpropanamida como cristales (590 mg) . IR V (Nujol) cnT1; 3265, 1652, 1508. RMN XH (CDCI3) d (ppm); 0.83 (3H, t, J=7.4Hz), 1.34 (9H, s) , 1.40-1.55 (2H, m) , 1.91 (3H, s), 2.04 (3H, s) , 2.62 (1H, dd, J=16.1, 3.9Hz), 2.75-2.85 (1H, m) , 2.90-3.00 (1H, m) , 3.15-3.25 (2H, m) , 3.32 (2H, br-s) , 3.36 (3H, s) , 3.38-3.44 (1H, m) , 3.55-3.65 (1H, m) , 6.94 (1H, s) . (10) Se adicionó ter-butanol (0.295 mL) en cloruro de metileno (7.2 mL) y se adicionó gota a gota -10°C isocianato de clorosulfonilo (0.27 mL) . La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Se adicionó una solución del compuesto (540 mg) obtenido en (9) en cloruro de metileno (7.2 mL) y trietilamina (0.43 mL) , y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Se adicionó acetato de etilo (50 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuosos al 5%, carbonato ácido de sodio acuoso al 5% y salmuera saturada (cada 50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N- [5- (N-ter-butoxicarbonil) sulfamoilamino-2-metoximetil-4, 6-dimetil-l-propilindolin-7-il] -2,2-dimetilpropanamida (560 mg) . IR v (Nujol) era"1; 3285, 1728, 1654, 1597. RMN ¾ (CDC13) d (ppm) ; 0.83 (3H, d, J=7.4Hz), 1.33 (9H, s) , 1.40-1.60 (2H, m) , 1.50 (9H, s) , 2.08 (3H, s) , 2.17 (3H, s) , 2.61 (1H, dd, J=16.3, 6.1Hz), 2.95-3.05 (1H, m) , 3.13 (1H, dd, J=16.3, 10.2Hz), 3.25-3.30 (1H, m) , 3.30-3.35 (1H, m) , 3.37 (3H, s) , 3.47 (1H, dd, J=9.5, 5.4Hz), 3.75-3.85 (1H, m) , 6.45 (1H, s) , 6.84 (1H, s) , 7.52 (1H, br-s). (11) El compuesto (550 mg) obtenido en (10) se disolvió en ácido fórmico (2.2 mL) y se adicionó bajo enfriamiento con hielo solución 8.7 M de cloruro de hidrógeno - 2-propanol en solución (0.38 mL) . La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Se adicionó éter dietllico (50 mL) y los cristales precipitados se recolectaron por filtración para dar el compuesto del titulo como cristales (330 mg) . IR v (Nujol) cnf1; 3321, 3204, 1649, 1527. RMN JH (DMS0-d6) d (ppm) ,- 0.80 (3H, t, J=7.3Hz), 1.26 (9H, s) , 1.40-1.70 (2H, m) , 2.09 (3H, s) , 2.20 (3H, s), 2.60-2.80 (1H, m) , (2H, m) , 3.50-4.50 (4H, m) , 8.20-8.50 (1H, br) , 9.00-9.40 (1H, br) . De acuerdo al Ejemplo 50, el compuesto del Ejemplo 51 se sintetizó.

Ejemplo 51 Clorhidrato de N- (2 -etoximetil -4 , 6-dimetil-l-propil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il) -2 , 2-dimetilpropanamida IR v (Nujol) era'1; 3322, 3197, 2789, 2716, 1652, 1532, 1323, 1218, 1197, 1155, 1123. RMN ¾ (DMSO-d6) d (ppm) ; 0.82 (3H, t, J=7.1Hz), 1.14 (3H, t, J=7.1Hz) , 1.26 (9H, s) , 1.45-1.65 (2H, m) , 2.12 (3H, s), 2.21 (3H, s , 2.63-2.78 (1H, m) , 2.99 (0.5H, dd, J=10.3, 5.9Hz), 3.02 (0.5H, dd, J=10.3, 6.4Hz), 3.20-3.35 (2H, m) , 3.50 (2H, d, J=7.1Hz), 3.50 (2H, , q, J=7.1Hz), 3.50-4.60 (3H, br) , 6.60-7.00 (1H, br) , 8.20-8.45 (1H, br) , 9.05-9.40 (1H, m) .

Ejemplo 52 N- ( 1 -butiril -4 , 6-dimetil -5-sulfamoilaminoindolin-7-il) -2,2- dimet ilpropanamida (1) Se disolvió N- (4 , 6 -Dimetil -5 -nitroindolin- 7 -i 1 )- 2 , 2 -dimetilpropanamida (1.0 g) en cloroformo (10 mL) , y se adicionaron trietilamina (0.69 mL) y cloruro de butirilo (0.52 mL) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Se adicionó acetato de etilo (100 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5%, agua, y salmuera saturada (cada 100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el acetato de etilo bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N- (l-butiril-4, 6-dimetil-5 -nitroindol in- 7 - il )- 2 , -dimetilpropanamida como cristales (0.94 g) . IR v (Nujol) cm"1; 3194, 1670, 1645, 1583, 1529. RMN H (CDCI3) d (PPm) ; 1.03 (3H, t, J=7.2Hz), 1.27 (9H, s), 1.50-2.00 (2H, m) , 2.10 (3H, s) , 2.15 (3H, s), 2.52 (2H, t, J=7.7 Hz) , 2.90-3.20 (2H, m) , 4.16 (2H, br-t), 9.05 (1H, b-s) . (2) El compuesto (0.9 g) obtenido en (1) se disolvió en metanol (20 mL) , se adicionó paladio al 5%-carbón (200 mg) . La mezcla se sometió a hidrogenación catalítica a 35°C, 3 kgf/cm2 durante 1 horas. Se filtró completamente el paladio-carbón, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se adicionaron éter dietílico (20 mL) al residuo cristalino obtenido, y los cristales se lavaron al agitar la mezcla y recolectar por filtración para dar N-(5-amino-l-butiril-4 , 6 -dimet ilindol in-7 - il ) -2,2-dimet ilpropanamida como cristales (0.79 g) . IR v (Nujol) cm'1; 3356, 3192, 1676, 1626, 1593. RMN XH (CDC13) d (ppra) ; 1.02 (3H, t, J=7.3Hz) , 1.28 (9H, s) , 1.50-2.00 (2H, m) , 1.97 (3H, s) , 2.05 (3H, s) , 2.48 (2H, t, J=6.8 Hz) , 2.80-3.20 (2H, m) , 3.57 (2H, br-s) , 3.80-4.20 (2H, m) , 9.37 (1H, br-s) . (3) Se obtuvo N- [5 - (N- er-Butoxicarbonil) sulfamoilamino-l-butiril-4 , 6 -dimetilindolin- 7-il]-2, 2 -dimetilpropanamida como cristales (548 mg) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 50 (10) usando el compuesto (400 mg) obtenido en (2) . IR v (Nujol) cm"1; 3283, 3141, 1741, 1720, 1676, 1625, 1583. RMN 1H (CDCI3) d (ppm) ; 1.02 (3H, t, J=7.6Hz), 1.26 (9H, s) , 1.51(9H, s) , 1.50-1.90 (2H, m) , 2.19 (3H, s) , 2.29 (3H, s) , 2.45-2.55 (2H, m) , 2.70-2.90, 3.10-3.40 (2H, br, br) , 3.95-4.10, 4.15-4.30 (2H, br, br) , 6.60 (1H, br-s) , 7.50-7.80 (1H, s) , 9.19 (1H, S) . (4) El compuesto del título se obtuvo como cristales (618 mg) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 6 usando el compuesto (1.36 g) obtenido en (3) . IR v (Nujol) cm"1; 3315, 3217, 1666, 1627, 1583. RMN XH (DMSO-d6) d (ppm); 0.96 (3H, t, J=7.3Hz), 1.17 (9H, s) , 1.55-1.70 (2H, m) , 2.12 (3H, s) , 2.24 (3H, s) , 2.45-2.60 (2H, m) , 2.75-3.20 (2H, br) , 3.80-4.10, 4.20-4.40 (2H, br, br) , 6.72 (2H, s) , 8.36 (1H, br-s) , 9.07 (1H, s) .

Ejemplo 53 Clorhidrato de N- (2 , 4 , 6-trimetil-l-propil-5-sulfamoilamino-indolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida (1) Se obtuvo l-acetil- , 4 , 6-trimetilindolina como cristales (500 mg) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 1 (1) usando 2 , 4 , 6-trimetilindol (480 mg) . IR V (Nujol) CTíT1; 1653, 1593. R N 1H (CDC13) d (ppm) ; 1.28 (3H, d, J=6.4Hz), 2.19 (3H, s) , 2.30 (6H, s) , 2.40-3.40 (2H, m) , 4.52 (1H, br) , 6.83 (1H, S) , 7.81 (1H, S) . (2) Se obtuvo l-acetil-5-bromo-2 , 4 , 6-trimetilindolina (10.85 g) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 50 (3) usando el compuesto (8.3 g) obtenido en (1) . IR v (Nujol) cm"1; 3651, 1655. RMN 1H (CDCI3) d (ppm); 1.29 (3H, d, J=6.4Hz), 2.30 (6H, s) , 2.41 (3H, s) , 2.47-3.48 (2H, m) , 4.54 (1H, br) , 7.95 (1H, s) . (3) Se obtuvo l-acetil-5-bromo-2 , 4 , 6 -trimetil - 7 -nitroindolina como cristales (440 mg) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 50 (4) usando el compuesto (540 mg) obtenido en (2) . IR v (Nujol) cm"1; 1676, 1533. RMN ¾ (CDCI3) d (ppm); 1.37 (3H, d, J=6.6Hz), 2.23 (3H, s), 2.36 (3H, s) , 2.48 (3H, s) , 2.48-3.54 (2H, m) , 4.48-4.64 (1H, m) . (4) Se obtuvo N- (l-Acetil-2,4, 6-trimetilindolin-7-il ) -2 , 2 -dimetilpropanatnida (951 mg) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 50 (5) usando el compuesto (1.0 g) obtenido en (3) . IR v (Nujol) cm'1; 3242, 1645. RMN 1H (CDC13) d (ppm) ; 1.27 (3H, d, J=6.6Hz), 1.27 (9H, s) , 2.18 (6H, s) , 2.30 (3H, s) , 2.35-3.45 (2H, m) , 4.44-4.59 (1H, m) , 6.88 (1H, s), 8.98 (1H, br) . (5) Se obtuvo N- (l-Acetil-2 , 4 , 6 - trimet il - 5 -nitroindolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida como cristales (6.68 g) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 50 (6) usando el compuesto (6.94 g) obtenido en (4) . (6) Se obtuvo N- (2,4, 6-Trimetil -5-nitroindolin- 7 -il ) -2 , 2 -dimetilpropanamida (2.56 g) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 50 (7) usando el compuesto (3.0 g) obtenido en (5) . IR y (Nujol) era"1; 3269, 1643, 1519. RMN XH (CDCI3) d (ppm); 1.29 (3H, d, J=6.6Hz), 1.27 (9H, s) , 2.11 (3H, s) , 2.12 (3H, s) , 2.33 (3H, s) , 2.40-3.40 (2H, m) , 4.40-4.60 (1H, m) , 4.58 (1H, s), 7.03 (1H, s) , 8.97 (1H, s) . (7) N- (2 , 4 , 6-Trimetil-5-nitro-l-propilindolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida como cristales (710 mg) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 50 (8) usando el compuesto (7010 mg) obtenido en (6) .

IR v (Nujol) cm"1; 3274, 1651, 1593, 1512. R N 1H (CDC13) d (ppm) ; 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.26 (3H, d, J=6.1Hz), 1.34 (9H, s), 1.40-1.65 (2H, m) , 2.03 (3H, s) , 2.10 (3H, s) , 2.44 (1H, dd, J=16.1, 7.1Hz), 2.95-3.05 (1H, m) , 3.16 (1H, dd, J=16.1, 9.5Hz), 3.35-3.45 (1H, m) , 3.75-3.85 (1H, m) , 6.73 (1H, s) . (8) El compuesto (686 mg) obtenido en (7) se disolvió en metanol (15 mL) , se adicionó paladio al 5%-carbón (170 mg) . La mezcla se sometió a hidrogenación catalítica a 30°C, 3 kgf/cm2 durante 11 horas. Se filtró completamente el paladio-carbón, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se adicionó éter diisopropílico (20 mL) al residuo cristalino obtenido y los cristales se lavaron al agitar la mezcla y recolectar por filtración para dar N- ( 5 -amino-2 ,4,6 - trimet il - 1 -propilindolin-7- il ) -2,2-dimetilpropanamida como cristales (513 mg) . Se disolvió el ter-butanol (0.18 mL) en cloruro de metileno (1.8 mL) y se adicionó gota a gota isocianato de cloro sulfonilo (0.16 mL) a -10°C. La mezcla se agitó a _la misma temperatura durante 20 minutos. Los cristales (500 mg) obtenidos anteriormente y la trietilamina (0.26 mL) se adicionaron, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se adicionó acetato de etilo (50 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5%, carbonato ácido de sodio acuoso al 5% y salmuera saturada (cada 50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N- [5 - (N- ter-butoxicarbonil ) sul famoilamino-2 ,4,6-trime il -1 -propilindolin- 7-il] -2 , 2 -dimetilpropanamida (680 mg) . IR v (Nujol) cm"1; 3283, 3233, 1726, 1651, 1514. RMN ¾ (DMSO-d6) d (ppm) ; 0.79 (3H, t, J=7.1Hz), 1.19 (3H, d, J=6.4Hz), 1.22 (9H, s) , 1.30-1.50 (2H, m) , 1.43 (9H, s), 1.95 (3H, s) , 2.05 (3H, s) , 2.25-2.35 (1H, m) , 2.85-2.95 (1H, m) , 3.00-3.15 (1H, m) , 3.20-3.40 (1H, m) , 3.60-3.75 (1H, br) , 8.65 (1H, s), 9.11 (1H, s) , 10.77 (1H, br-s). (9) El compuesto del título obtenido se obtuvo como cristales (384 mg) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 6 usando el compuesto (660 mg) obtenido en (8) IR v (Nujol) cnf1; 3204, 1666, 1504. RMN 1H (DMS0-d6) d (ppm); 0.83 (3H, t, J=7.1Hz), 1.29 (9H, S) , 1.39 (3H, d, J=6.1Hz), 1.50-1.90 (2H, m) , 2.12 (3H, s) , 2.26 (3H, S) , 2.65-2.80 (1H, m) , 2.95-3.05 (1H, m) , 3.20-3.30 (1H, m) 3.35-4.00 (2H, m) , 4.15-4.40 (1H, br) , 6.50-7.50 (2H, br) , 8.49 (1H, br-s), 9.30-9.70 (1H, br) . De acuerdo al Ejemplo 53, se sintetizan los compuestos de los Ejemplo 54 y 55.

Ejemplo 54 Clorhidrato de N- [1- (2 -etoxietil ) -2,4, 6-trimetil - 5 -sulfamoilaminoindolin-7-il] -2,2 -dimetilpropanamida IR v (Nujol) ctrf1; 3366, 3279, 1655, 1626, 1522, 1329, 1194, 1157. RMN XH (DMSO-d6) d (ppm) 1.12 (3H, t, J=7.1Hz), 1.26 (9H, s) , 1.34 (3H, d, J=5.9Hz), 2.10 (3H, s) , 2.22 (3H, s), 2.50-2.69 (1H, m) , 3.16-3.28 (1H, m) , 3.28-3.72 (7H, m) , 3.72- 4.60 (21i, br) , 6.40-7.20 (1H, br) , 8.25-8.50 (1H, br) , 9.10-9.35 (1H, m) .

Ejemplo 55 Clorhidrato de Clorhidrato de N- [1- (2 -metoxietil ) -2 , 4 , 6-trimetil - 5-sulfamoilaminoindolin-7-il] -2 , 2 -dimetilpropanamida IR v (Nujol) cm"1; 3339, 3258, 3180, 3040, 1653, 1624, 1528, 1339, 1165. RMN ¾ (DMSO-d6) d (ppm); 1.25 (9H, s) , 1.34 (3H, d, J=6.1Hz), 2.10 (3H, s), 2.22 (3H, s) , 2.50-2.69 (1H, m) , 3.15-3.70 (6H, m) , 3.26 (3H, s) , 3.40-4.70 (2H, br) , 6.20-7.20 (1H, br) , 8.25-8.50 (1H, br) , 9.10-9.35 (1H, m) .

Ejemplo 56 Clorhidrato de N- [3 - (2 -metoxietil ) -4 , 6 -dimetil- 1-propil -5-sulfamoilaminoindolin-7-il] -2 , 2 -dimetilpropanamida (1) Se disolvió 4 , 6 -dimetiltriptofol (16.53 g) en ácido acético (83 mL) , y se adicionó cianoborohidruro de sodio (10.7 g) en porciones a 10°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se adicionó gota a gota una solución de hidróxido de sodio (60 g) en agua (200 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (1 L) , se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada (cada 500 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el acetato de etilo bajo presión reducida para dar 3- (2-hidroxietil) -4 , 6-dimetilindolina como cristales (16.34 g) . Los cristales obtenidos (16.34 g) se disolvieron en tetrahidrofurano (160 mL) y se adicionó dicarbonato de di-ter-butilo (22.39 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el tetrahidrofurano bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 1 -ter-butoxicarbonil -3 - (2 -hidroxietil) -4 , 6-dimetilindolina (22.14 g) . IR v (Nujol) cm"1; 3439, 1739, 1705, 1596. RMN *H (CDC13) d (ppm) ; 1.56 (9H, s), 1.37 (1H, br-s), 1.65-1.77 (1H, m) , 1.85-1.95 (1H, m) , 2.25 (3H, s) , 2.29 (3H, s), 3.30-3.40 (1H, m) , 3.70-3.80 (2H, m) , 3.80-3.95 (2H, m) , 6.60 (1H, s) , 7.10-7.70 (1H, br) . (2) El compuesto (22.1 g) obtenido en (1) y yoduro de metilo (9.47 mL) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (110 mL) , y se adicionó hidruro de sodio (suspensión en aceite al 60%) (3.92 g) en porciones bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y se adicionó acetato de etilo (500 mL) . La mezcla se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5%, agua y salmuera saturada (cada 5020 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporo en acetato de etilo bajo presión reducida para dar 1 -ter-butoxicarbonil -3 - (2 -metoxietil ) -4 , 6 -dimetilindolina (22.8 g) . IR V (Nujcl) cm"1; 1741, 1705. MN XR (CDC13) d (ppm) ; 1.57 (9H, s) , 1.60-1.70 (1H, m) , 1.90-2.00 (1H, m) , 2.24 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.25-3.35 (1H, m) , 3.34 (3H, s) , 3.35-3.45 (2H, m) , 3.80-3.90 (2H, m) , 6.60 (1H, s) , 7.10-7.70 (1H, br) . (3) El compuesto (22.7 g) obtenido en (2) se disolvió en ácido fórmico (72 mL) y se adicionó cloruro de hidrógeno 8.7 M - 2 -propanol en solución (29 mL) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Se adicionó una mezcla (500 mL) de éter di isopropílico de n-hexano (5-1) y se separó un aceite. El aceite obtenido se disolvió en agua (500 mL) y la mezcla se neutralizó con bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (500 mL) , sucesivamente con agua y salmuera saturada (cada 500 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el acetato de etilo bajo presión reducida para dar 3- (2-metoxietil) -4, 6-dimetilindolina como un aceite (14.0 g) . El aceite obtenido se disolvió en cloroformo (155 mL) y anhídrido acético (10.7 mL) y trietilamina (15.8 mL) se adicionaron bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5%, carbonato ácido de sodio acuoso al 5% y salmuera saturada (cada 200 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 1 - acet il - 3 - (2 -metoxietil ) - , 6 -ditnet ilindolina como un aceite (19.7 g) . IR v (Nujol) cm"1; 1662, 1593. RMN H (CDC13) 5 (ppm) ; 1.60-1.75 (1H, m) , 1.85-2.00 (1H, m) , 2.22 (3H, s) , 2.25 (3H, s), 2.31 (3H, s) , 3.20-3.35 (1H, m) , 3.32 (3H, s) , 3.35-3.45 (2H, m) , 3.85-3.95 (1H, m) , 3.95- 4.05 (1H, m) , 6.68 (1H, s) , 7.89 (1H, s) . (4) Se obtuvo l-acetil-5-bromo-3- (2 -metoxietil ) -4 , 6-dimetilindolina (26.7 g) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 50 (3) usando el compuesto (19.6 g) obtenido en (3) IR v (Nujol) cm"1; 1645, 1581. RMN XH (CDC13) d (ppm) ; 1.60-1.75 (1H, m) , 1.85-1.95 (1H, tn) , 2.21 (3H, S) , 2.33 (3H, s) , 2.40 (3H, s) , 3.32 (3H, s) , 3.35-3.50 (3H, m) , 3.90-4.10 (2H, m) , 8.00 (1H, s) . (5) Se obtuvo 1 -Acetil - 5 -bromo-3 - (2 -metoxietil ) - 4 , 6-dimetíl-7-nitroindolina como cristales (19.4 g) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 50 (4) usando el compuesto (26.6 g) obtenido en (4) . IR v (Nujol) cm"1; 1737, 1681, 1533. RMN ¾ (CDCI3) d (ppm) ; 1.65-1.75 (1H, m) , 1.80-1.90 (1H, m) , 2.23 (3H, s) , 2.39 (3H, s) , 2.48 (3H, s) , 3.25-3.45 (3H, m) , 3.30 (3H, s) , 4.10-4.20 (2H, m) . (6) Se obtuvo N- [l-acetil-3- (2 -raetoxietil ) -4,6-dimetilindol in- 7 - il] -2 , -dimetilpropanamida (9.09 g) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 50 (5) usando el compuesto (10 g) obtenido en (5) . IR v (Nujol) can ; 3234, 1668, 1641, 1585. RMN XH (CDC13) d (ppm) ; 1.27 (9H, s), 1.65-1.80 (1H, m) , 1.85-1.95 (1H, m) , 2.18 (3H, s) , 2.21 (3H, s) , 2.28 (3H, s), 3.15-3.25 (1H, m) , 3.29 (3H, s), 3.30-3.35 (1H, m) , 3.35-3.45 (1H, m) , 4.05-4.15 (2H, m) , 6.88 (1H, s) , 9.07 (1H, br-s) . (7) Se obtuvo N- [1 -Acetil -3 - (2 -metoxietil ) -4,6-dimetil-5-nitroindolin-7-il] -2 , 2 -dimetilpropanamida como cristales (10.96 g) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 50 (6) usando el compuesto (9.0 g) obtenido en (6). IR v (Nujcl) era"1; 3219, 1683, 1649, 1583, 1529. RMN XH (CDCI3) d (ppm); 1.27 (9H, s) , 1.70-1.80 (1H, m) , 1.85-1.95 (1H, m) , 2.11 (3H, s) , 2.22 (3H, s), 2.31 (3H, s) , 3.20-3.35 (2H, m) , 3.28 (3H, s) , 3.40-3.45 (1H, m) , 4.05-4.25 (2H, m) , 9.09 (1H, br-s). (8) Se obtuvo N- [3 - ( 2 -Metoxietil ) -4 , 6 -dimetil - 5 -nitroindolin-7-il] -2 , 2 -dimetilpropanamida como cristales (6.08 g) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 50 (7) usando el compuesto (9.3 g) obtenido en (7). IR v (Nujol) cm"1; 3420, 3282, 1647, 1610, 1595. RMN ¾ (CDCI3) d (ppm); 1.35 (9H, s), 1.70-1.90 (2H, m) , 2.14 (3H, s) , 2.22 (3H, s) , 3.34 (3H, s) , 3.35-3.50 (4H, m) , 3.69 (1H, d, J=9.5Hz) , 4.49 (1H, br-s) , 7.03 (1H, br-s) . (9) Se obtuvo N- [3- (2 -Metoxietil ) -4, 6-dimet il - 5 -nitro-l-propilindolin-7-il] -2, 2 -dimetilpropanamida como cristales (1.44 g) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 50 (8) usando el compuesto (1.5 g) obtenido en (8) . IR v (Nujol) cm"1; 3271, 1651, 1591, 1514. RMN 1H (CDC13) d (ppm) ; 0.91 (3H, t, J=7.3Hz), 1.34 (9H, s) , 1.45-1.60 (2H, m) , 1.65-1.75 (1H, ra), 1.75-1.85 (1H, m) , 2.03 (3H, s) , 2.17 (3H, s) , 3.05-3.15 (1H, m) , 3.25-3.50 (5H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.52 <1H, t, J=9.3Hz) , 6.76 (1H, br-s) . (10) Se obtuvo N- [5 -Amino-3 - (2 -metoxietil ) -4 , 6 -dimetil-l-propilindolin-7-il] -2 , 2 -dimetilpropanamida como cristales (1.3 g) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 50 (9) usando el compuesto (1.4 g) obtenido en (9) . RMN 1H (CDC13) d (ppm); 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.35 (9H, s), 1.45-1.60 (2H, m) , 1.50-2.00 (2H, ra) , 1.60-1.70 (1H, m) , 1.80-1.90 (1H, m) , 1.93 (3H, s) , 2.10 (3H, s) , 2.75-2.85 (1H, ra), 3.10-3.20 (1H, m) , 3.20-3.30 (2H, m) , 3.35 (3H, s) , 3.35-3.50 (3H, m) , 6.93 (1H, br-s) . (11) Se obtuvo N- [5- (N-ter-Butoxicarbonil) sulfamoilamino-3 - (2 -metoxietil ) -4 , 6-dimetil-l-propilindolin-7-il] -2 , 2 -dimetilpropanamida (1.77 g) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 50 (10) usando el compuesto (1.25 g) obtenido en (10) .

IR v (Nujol) cm"1,- 3294, 1728, 1655, 1595. RMN ]H (CDC13) d (ppm) ; 0.90 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33 (9H, s) , 1.40-1.80 (4H, m) , 1.50 ( 9H , s) , 2.09 (3H, s) , 2.24 (3H, s) , 2.95-3.05 (1H, m) , 3.20-3.50 (6H, m) , 3.33 (3H, s) , 6.47 (1H, s) , 6.87 (1H, s) . (12) El compuesto del título se obtuvo como cristales (1.08 g) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 6 usando el compuesto (1.7 g) obtenido en (11) . IR v (Nujol) cm"1; 3280, 3093, 1678. RMN XH (DMSO-d6) d (ppm); 0.87 (3H, t, J=7.3Hz), 1.27 (9H, s) , 1.60-1.80 (3H, m) , 1.90-2.00 (1H, m) , 2.12 (3H, s) , 2.31 (3H, s) , 3.00-3.10 (1H, m) , 3.20-3.30 (1H, m) , 3.27 (3H, s), 3.30-3.80 (5H, m) , 6.50-7.50 (2H, m) , 8.45 (1H, br-s) , 9.16 (1H, br-s) .

Ejemplo 57 Clorhidrato de N- (4 , 6-dimetil -2 -metiltiometil - 1 -propil -5-sulfamoilaminoindolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida (1) (1) Se disolvió 4, 6-dimetil-2-hidroximetilindol (14.5 g) en ácido acético (145 mL) , y se adicionó en porciones a 10°C cianoborohidruro de sodio (11.6 g) . La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se adicionó gota a gota una solución de hidróxido de sodio (101 g) en agua (400 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (1 L) . El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada (cada 500 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el acetato de etilo bajo presión reducida para dar 2 -hidroximetil-4 , 6-dimetilindolina como un aceite (13.8 g) . El aceite obtenido se disolvió en cloroformo (138 mL) , y se adicionaron bajo enfriamiento con hielo anhídrido acético (22 mL) y trietilamina (32.6 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5%, agua y salmuera saturada (cada 200 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida para dar 2-acetoximetil-l-acetil-4 , 6-dimetilindolina como un aceite (18.3 g) . MN XH (CDC13> d (ppm) ; 2.00 (3H, s) , 2.19 (3H, s) , 2.31 (3H, s) , 2.36 (3H, s) , 2.70 (1H, d, J=16.0Hz), 3.15 (1H, dd, J=16.0, 8.6Hz), 3.80-4.30 (2H, m) , 4.40-5.20 (1H, m) , 6.69 (1H, s) , 7.40-8.00 (1H, br) . (2) Se obtuvo 2 -acetoximetil - 1 -acetil - 5 -bromo-4 , 6-dimetilindolina (9.46 g) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 50 (3) usando el compuesto (7.43 g) obtenido en (1) . IR v (Nujol) era "\- 1747, 1660, 1651. RMN XH (CDC13) S (ppm); 1.95 (0.9H, br-s), 2.06 (2.1H, br-s), 2.31 (3H, s) , 2.35 (3H, s), 2.41 (3H, s) , 2.70-2.90 (1H, m) , 3.10-3.30 (1H, m) , 3.90 (0.6H, br-s), 4.19 (1.4H, br-s), 4.62 (0.7H, br-s), 4.90-5.20 (0.3H, br) , 6.80-7.00 (0.3H, br) , 7.91 (0.7H, br-s) . (3) Se obtuvo 2-Acetoximetil-l-acetil-5-bromo- , 6- dimetil-7-nitroindolina como cristales (10.04 g) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 50 (4) usando el compuesto (9.34 g) obtenido en (2). IR v (Nujol) era'1; 1744, 1672, 1537. RMN H (CDC13) d (ppm) ; 2.09 (3H, s) , 2.31 (3H, s) , 2.38 (3H, s) , 2.50 (3H, s) , 2.81 (1H, d, J=16.1Hz), 3.31 (1H, dd, J=16.1, 8.6Hz), 4.00 (1H, dd, J=11.5, 7.1Hz), 4,26 (1H, dd, J=11.5, 6.8Hz), 4.70-4.80 (1H, m) . (4) Se obtuvo la N- (2-Acetoximetil-l-acetil-4 , 6-dimetilindolin-7-il) -2, 2 -dimetilpropanamida (7.7 g) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 50 (5) usando el compuesto (10.0 g) obtenido en (3) . IR v (Nujol) enf1; 3265, 1740, 1674, 1639, 1587. RMN 1H (CDCI3) d (ppm); 1.26 (9H, s) , 2.01 (3H, s) , 2.18 (3H, s) , 2.19 (3H, s) , 2.38 (3H, s) , 2.65 (1H, d, J=15.9Hz), 3.25 (1H, dd, J=15.9, 8.3Hz), 4.00-4.15 (2H, m) , 4.60-4.70 (1H, m) , 6.90 (1H, s) , 8.84 (1H, br-s) . (5) Se obtuvo N- (2 -Acetoximetil- 1 - cetil -4 , 6-dimetil-5-nitroindolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida como cristales (7.92 g) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 50 (6) usando el compuesto (7.7 g) obtenido en (4).

IR v (Nujol) cm"1; 3284, 1735, 1685, 1639, 1585. RMN ¾ (CDCI3) d (ppm); 1.26 (9H, s) , 1.99 (3H, s), 2.12 (3H, s) , 2.18 (3H, s) , 2.41 (3H, s) , 2.65 (1H, d, J=15.9Hz), 3.34 (1H, dd, J=15.9, 8.0Hz), 4.12 (2H, d, J=6.3Hz), 4.65-4.75 (1H, m) , 8.82 (1H, b-s) . (6) El compuesto (7.87 g) obtenido en (5) se disolvió en metanol (79 raL) , y se adicionó bajo enfriamiento con hielo solución acuosa a 1M de hidróxido de litio (29.1 mL) . La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Se adicionó cloroformo (300 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 10%, carbonato ácido de sodio acuoso saturado y salmuera saturada (cada 300 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida para dar N-(2-hidroximetil -4 , 6 -dimetil - 5 -nitroindolin-7 - il ) -2,2-dimetilpropanamida como cristales (5.7 g) . IR v (Nujol) era"1' 3273, 1651, 1597, 1515. RMN XH (CDCI3) d (ppm) ; 1.36 (9H, s) , 2.14 (3H, s), 2.15 (3H, s) , 2.40-2.50 (1H, m) , 2.80 (1H, dd, J=16.1, 5.6Hz), 3.12 (1H, dd, J=16.1, 9.5Hz), 3.50-3.60 (1H, m) , 3.68 (1H, dt , J=11.2, 4.2Hz), 4.05-4.15 (1H, m) , 4.70 (1H, br-s) , 7.12 (1H, br-s) . (7) El compuesto (5.34 g) obtenido en (6) se disolvió en N, N-dimetilformamida (26 mL) , y se adicionaron diisopropiletilamina (8.48 mL) y (6.48 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. The mezcla se agitó a 110°C durante 13 horas. Se adicionó acetato de etilo (200 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5%, agua y salmuera saturada (cada 200 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el acetato de etilo bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N- (2-hidroximetil- , 6-dimetil-5-nitro-l-propilindolin-7-il ) -2 , 2 -dimetilpropanamida (3.72 g) . IR v (Nujol) era'1' 3307, 1739, 1651, 1591, 1506. RMN XH (CDC13) d (ppm) ; 0.85 (3H, t, J=7.3Hz) , 1.35 (9H, s), 1.40-1.55 (2H, m) , 2.07 (3H, s) , 2.12 (3H, s), 2.76 (1H, dd, J=16.1, 4.4Hz), 2.85-3.00 (2H, m) , 3.10-3.30 (2H, m) , 3.40-3.50 (1H, m) , 3.70-3.90 (2H, m) , 6.94 (1H, b-s) . (8) El compuesto (3.7 g) obtenido en (7) se disolvió en cloroformo (37 mL) , y se adicionaron bajo enfriamiento con hielo cloruro de metanosulfonilo (1.57 mL) y trietilamina (2.84 mL) . La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 10%, carbonato ácido de sodio acuoso saturado y salmuera saturada (cada 50 mL) y secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N- (2 -metanosulfoniloximetil -4 , 6-dimetil-5 -nitro- 1 -propilindolin-7-il) -2 , -dimetilpropanamida como un aceite (1.82 g) . El aceite obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida (36 mL) , y se adicionó tioacetato de potasio (942 mg) . La mezcla se agitó a 70°C durante 1 hr. Se adicionó acetato de etilo (200 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada (cada 200 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el acetato de etilo bajo presión reducida para dar N-(2-acetiltiometil -4 , 6-dimetil-5-nitro-l-propilindolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida (1.39 g) . IR v (Nujol) era"1; 3319, 1695, 1651, 1593, 1512. R N 1H (CDC13) d (ppm) ; 0.87 (3H, t, J=7.3Hz), 1.34 (9H, s) , 1.40-1.60 (2H, m) , 2.03 (3H, s) , 2.10 (3H, s), 2.37 (3H, s) , 2.55 (1H, dd, J=16.4, 4.9Hz) , 2.85 (1H, dd, J=13.7, 7.8Hz) , 3.00-3.10 (1H, m) , 3.20 (1H, dd, 3=16. , 10.0Hz), 3.24 (1H, dd, J=13.7, 4.1Hz), 3.30-3.40 (1H, m) , 3.80-3.90 (1H, m) , 6.76 (1H, br-s) . (9) El compuesto (690 mg) obtenido en (8) se disolvió en raetanol (20.7 mL) , y se adicionó bajo enfriamiento con hielo solución de hidróxido de sodio acuoso 1M (1.96 mL) . La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hr. Se adicionó acetato de etilo (100 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada (cada 100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el acetato de etilo bajo presión reducida para dar N- (2-mercaptometil-4, 6-dimetil-5-nitro- l-propilindolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida (570 mg) . IR v (Nujol) cm"1; 3288, 1651, 1593, 1516. RMN 1H (CDCI3) d (ppm) ; 0.86 (3H, t, J=7.3Hz), 1.34 (9H, s) , 1.40-1.65 (2H, m) , 1.50-1.80 (1H, br) , 2.04 (3H, s) , 2.12 (3H, s) , 2.60-2.75 (2H, m) , 2.79 (1H, dd, J=16.6, 5.2Hz), 2.90-3.00 (1H, m) , 3.21 (1H, dd, J=16.6, 10.0Hz), 3.30-3.40 (1H, m) , 3.85-3.95 (1H, m) , 6.77 (1H, br-s) . (10) El compuesto (550 mg) obtenido en (9) se disolvió en , N-dimetilformamida (5.5 mL) , y se adicionaron bajo una atmósfera de nitrógeno diísopropiletilamina (0.32 mL) y yoduro de metilo (0.12 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se adicionó acetato de etilo (50 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada (cada 50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el acetato de etilo bajo presión reducida para dar N- (4 , 6-dimetil-2-metiltiometil-5-nitro-l-propilindolin-7-il) -2, 2-dimetilpropanamida (530 mg) . IR v (Nujol) cm"1 3304, 1651, 1593, 1514. RMN H (CDC13) d (ppm) ; 0.87 (3H, t, J=7.3Hz), 1.34 (9H, s), 1.40-1.60 (2H, m) , 2.02 (3H, s) , 2.12 (3H, s) , 2.16 (3H, s), 2.57 (1H, dd, J=12.7, 8.6Hz), 2.70-2.80 (2H, m) , 2.95-3.05 (1H, m) , 3.23 (1H, dd, J=16.4, 9.7Hz), 3.35-3.45 (1H, m) , 3.80-3.90 (1H, m) , 6.77 (1H, br-s). (11) Se obtuvo la N-[5-(N-ter-Butoxicarbonil) sulfamoilamino-4, 6-dimetil-2-metiltiometil-l-propilindolin-7-il ] -2 , 2-dimetilpropanamida (430 mg) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 53 (8) usando el compuesto (520 mg) obtenido en (10) . IR v (Nujol) cm"1; 3242, 1728, 1651, 1597, 1514. RMN 1H (DMSO-d6) d (ppm); 0.85 (3H, t, J=7.3Hz)', 1.33 (9H, s), 1.50 (9H, s), 1.70-1.90 (2H, m) , 2.09 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.55 (1H, dd, J=12.7, 8.8Hz), 2.69 (1H, dd, J=16.4, 4.9Hz), 2.75 (1H, dd, J=12.7, 4.2Hz), 2.90-3.00 (1H, m) , 3.20-3.35 (2H, m) , 3.70-3.80 (1H, m) , 6.53 (1H, s) , G.89 (1H, s) , 7.85-8.15 (1H, br) . (12) El compuesto del título se obtuvo como cristales (327 mg) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 6 usando el compuesto (410 mg) obtenido en (11) . IR v (Nujol) cm"1; 3155, 1657, 1504, 1344, 1194, 1161. RMN ¾ (DMS0-d6) d (ppm) ; 0.81 (3H, t, J=7.3Hz), 1.26 (9H, s) , 1.42-1.70 (2H, m) , 2.08 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.21 (3H, s) , 2.57 (1H, dd, J=13.7, 8.8Hz), 2.73-2.87 (1H, m) , 2.89- 3.06 (2H, m) , 3.20-4.40 (2H, br) , 3.22-3.37 (2H, m) , 4.00-4.15 (1H, m) , 5.80-7.40 (1H, m) , 8.20-8.40 (1H, br) , 9.00-9.20 (1H, br) .

Ejemplo 58 Clorhidrato de N- [ 1 - (6 -hidroxihexil) -4,6 -dime il -5 -sulfamoilaminoindolin-7-il] -2 , 2 -dimetilpropanamida (1) Se disolvió N- ( 4 , 6 -Dimetil - 5 -nitroindolin-7 -il ) -2 , 2 -dimetilpropanamida (3.15 g) en N, N-dimetilformamida (30 mL) y diisopropiletilamina (2.2 mL) y 6-bromo-l-hexanol (1.7 mL) se adicionaron bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 100°C durante 14 horas. Se adicionó acetato de etilo (200 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 5%, agua y salmuera saturada (cada 100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el acetato de etilo bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N-[l-(6-hidroxihexil ) -4 , 6 -dimetil -5 -nitroindolin-7 - il ] -2,2-dimetilpropanamida como cristales (1.6 g) . R N ? (CDC13) d (ppm) ; 1.25-1.45 (4H, m) , 1.33 (9H, s) , 1.45-1.60 (4H, m) , 2.02 (3H, s) , 2.11 (3H, s) , 2.90 (2H, t, J=9.0Hz), 3.24 (2H, t, J=7.6Hz), 3.54 (2H, t, J=8.8Hz), 3.60-3.70 (2H, m) , 6.83 (1H, s) . (2) El compuesto (1.57 g) obtenido en (1) se disolvió en N, -dimetilformamida (8 mL) y se adicionaron imidazol (600 mg) y cloruro de ter-butildimetilsililo (664 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 hr . Se adicionó acetato de etilo (200 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada (cada 100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el acetato de etilo bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N-[l-(6-ter-butildimetilsililoxihexil ) -4 , 6-dimetil-5-nitroindolin-7-il] -2 , 2 -dimetilpropanamida (1.89 g) . IR V (Nujol) cnf1; 3290, 1647, 1593, 1508. RMN ¾ (CDC13) d (ppm); 0.05 (6H, s) , 0.85 (9H, s) , 1.10-1.70 (8H, m) , 1.29 (9H, s) , 1.98 (3H, s) , 2.06 (3H, s) , 2.70-3.00 (2H, m) , 3.10-3.30 (2H, m) , 3.30-3.70 (4H, m) , 6.70 (1H, s) . (3) El compuesto (1.85 g) obtenido en (2) se disolvió en metanol (40 mL) , y se adicionó paladio al 5%- carbón (370 mg) . La mezcla se sometió a hidrogenación catalítica a 35°C, 3 kgf/cm2 durante 11 hr.' Se filtró completamente el paladio-carbón, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se adicionó éter dietílico (20 mL) al residuo cristalino obtenido, y los cristales se lavaron al agitar la mezcla y recolectar por filtración para dar N- (5-amino- 1 - ( 6 -ter-butildimetilsililoxihexil ) -4,6-dimetilindolin- 7-il) - 2 , 2 -dimetilpropanamida como cristales (1.60 g) . IR v (Nujol) era"1; 3284, 1657, 1506. RMN ¾ (CDC13) d (ppm) ; 0.05 (6H, s) , 0.90 (9H, s) , 1.10-1.70 (8H, m) , 1.35 (9H, s) , 1.93 {3H, s) , 2.06 (3H, s) , 2.70-3.10 (4H, m) , 3.00-3.80 (2H, br) , 3.20-3.50 (2H, m) , 3.50-3.70 (2H, m) , 6.92 (1H, s) . (4) N- [5- (N-ter-Butoxicarbonil ) sulfamoilamino- 1 - (6-ter-butildimetilsililoxihexil) -4, 6 -dimet il indolin- 7 - il ] -2 , 2 -dimetilpropanamida (440 mg) se obtuvo al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 5 usando el compuesto (400 mg) obtenido en (3) . IR v (Nujol) cm'1; 3371, 3184, 1755, 1657, 1512. RMN XH (CDCI3) 5 (ppm); 0.04 (6H, s) , 0.81 (9H, s) , 1.20-1.45 (4H, m) , 1.38 (9H, s) , 1.40-1.70 (4H, m) , 1.52 (9H, s) , 2.06 (3H, s) , 2.17 (3H, s) , 2.83 (2H, t, J=8.3Hz), 3.16 (2H, t, J=7.6Hz), 3.40-3.50 (2H, m) , 3.58 (2H, t, J=6.6Hz), 6.46 (1H, s) , 6.92 (1H, s) . 7.70-7.80 (1H, br) . (5) El compuesto del título se obtuvo como cristales (650 mg) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 6 usando el compuesto (1.35 g) obtenido en (4) . IR v (Nujol) cm"1; 3379, 3244, 3117, 1703, 1682, 1508. RM ¾ (DMSO-d5) d (ppm) ; 1.20-1.40 (4H, m) , 1.28 (9H, s) , 1.50-1.60 (2H, m) , 1.60-1.75 (2H, br) , 2.13 (3H, s) , 2.28 (3H, s) , 3.05-3.25 (4H, m) , 3.30-4.30 (1H, br) , 3.70-3.85 (2H, m) , 4.06 (2H, t, J=6.4Hz), 6.70-7.00 (2H, br) , 8.19 (1H, s) , 8.53 (1H, s) , 9.24 (1H, s). De acuerdo al Ejemplo 57, Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 59.

Ejemplo 59 Clorhidrato de N- (2-etiltiometil-4, 6-dimetil-l-propil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida IR v (Nujol) cnf1; 3146, 3063, 1651, 1504, 1339, 1192, 1159.

RMN ¾ (DMSO-d6) d (ppm); 0.81 (3H, t, J=7.2Hz), 1.20 (3H, t, J=7.3Hz), 1.25 (9H, s) , 1.40-1.70 (2H, m) , 2.08 (3H, s), 2.21 (3H, s) , 2.50-2.70 (1H, m) , 2.61 (2H, q, J-7.3Hz), 2.70-2.90 (1H, m) , 2.90-3.10 (2H, m) , 3.20-3.40 (2H, m) , 3.40-4.40 (1H, br) , 4.00-4.20 (1H, m) , 6.50-7.50 (2H, br) , 8.30 (1H, br-s) , 9.08 (1H, br-s) .

Ejemplo 60 Clorhidrato de N- [1 - (2 -eti ltioetil ) -4 , 6-dimetil - 5-sulfamoilaminoindolin- - il] -2 , 2 -dimetilpropanamida (1) Se obtuvo N- [ 1 - (2 -Hidroxie il ) -4 , 6-dimetil - 5 - nitroindolin-7-il] -2 , 2 -dimetilpropanaraida como cristales (6.21 g) el tratar de la misma manera como en el Ejemplo 50 (8) usando el compuesto (8.0 g) obtenido en Ejemplo 1 (6) y 2 -bromoetanol (5.8 mL) . IR v (Nujol) cm"1; 3346, 3233, 1641, 1587, 1506. RMN 1H (DMS0-d6) d ( pm) ; 1.21 (9H, s), 1.87 (3H, s), 2.04 (3H, s) , 2.89 (2H, t, J=8.8Hz) , 3.30-3.40 (2H, m) , 3.50-3.60 (2H, br) , 4.65 (2H, t, J=8.8Hz), 4.79 (1H, t, J=4.9Hz), 8.85 (1H, s) . (2) Se obtuvo N- [1- (2-acetiltioetil) -4, 6-dimetil- 5-nitroindolin-7-il] -2, 2-dimetilpropanamida como cristales (6.53 g) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 57 (8) usando el compuesto (6.21 g) obtenido en (1) . IR v (Nujol) cm"1; 3267, 1703, 1645, 1589, 1506. RMN 1H (CDC13) d (ppm); 1.32 (9H, s) , 2.05 (3H, s), 2.12 (3H, s) , 2.35 (3H, s) , 2.94 (2H, t, J=9.0Hz), 2.97 (2H, t, J=7.8Hz), 3.35-3.45 (2H, m) , 3.63 (2H, t, J=9.0Hz), 7.07 (1H, s) . (3) Se obtuvo N- [1- (2 -mercaptoetil ) -4, 6-dimetil-5-nitroindolin-7-il] -2 , 2-dimetilpropanamida como cristales (5.54 g) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 57 (9) usando el compuesto (6.5 g) obtenido en (2). IR v (Nujol) cm"1; 3279, 1645, 1593, 1506. RMN ? (CDC13) d (ppm); 1.36 (9H, s) , 1.43 (1H, t, J=7.0Hz), 2.02 (3H, s) , 2.11 (3H, s) , 2.67 (2H, q, J=7.0Hz), 2.94 (2H, t, J=9.0Hz), 3.50 (2H, t, J=7.3Hz), 3.57 (2H, t, J=9.0Hz) , 6.97 (1H, s) . (4) Se obtuvo N- [1- ( 2 -etilt ioetil ) -4, 6-dimetil -5-nitroindolin- 7 - il ] - 2 , 2 -diraetilpropanamida como cristales (1.4 g) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 57 (10) usando el compuesto (1.5 g) obtenido en (3) y yoduro de etilo (0.65 mL) . IR v (Nujol) cm"1; 3277, 1645, 1591, 1510. R N XH (CDC13) d (ppm) ; 1.25 (3H, t, J=7.4Hz), 1.36 (9H, s), 2.03 (3H, s) , 2.11 (3H, s) , 2.55 (2H, q, J=7.4Hz), 2.68 (2H, t, J=7.3Hz), 2.93 (2H, t, J=9.0Hz), 3.51 (2H, t, J=7.3Hz), 3.60 (2H, t, J=9.0 Hz) , 7.00 (1H, s) . (5) Se obtuvo N- [5- (N-ter-butoxicarbonil ) sulfamoilamino-1- ( 2 -etiltioetil ) -4, 6-dimetil-7-il] -2, 2 -dimetilpropanamida como cristales (940 mg) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 53 (8) usando el compuesto (780 mg) obtenido en (4) . IR v (Nujol) cm"1; 3346, 1732, 1653, 1518. RMN JH (CDCI3) d (ppm); 1.24 (3H, t, J=7.3Hz), 1.35 (9H, s), 1.50 (9H, s) , 2.06 (3H, s) , 2.18 (3H, s) , 2.54 (2H, q, J=7.3Hz), 2.65 (2H, t, J=7.6Hz), 2.87 (2H, t, J=8.8Hz), 3.43 (2H, t, J=7.6Hz), 3.52 (2H, t, J=8.8Hz), 6.56 (1H, s) , 7.08 (1H, br-s) , 7.90-8.05 (1H, br) . (6) El compuesto del título se obtuvo como cristales (680 mg) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 6 usando el compuesto (920 mg) obtenido en (5) . IR v (Nujol) cm"1; 3558, 3483, 3246, 3163, 1665, 1630, 1504.

RMN H (DMSO-d6) d (ppm) ; 1.16 (3H, t, J=7.3Hz), 1.27 (9H, s) , 2.09 (3H, s) , 2.24 (3H, s) , 2.53 (2H, q, J=7.3 Hz) , 2.70-2.80 (2H, m) , 3.06 (2H, br-t), 3.30-3.40 (2H, m) , 3.40-4.20 (2H, br) , 3.70 (2H, t, J=7.8Hz), 6.30-7.20 (1H, br) , 8.39 (1H, s) , 9.05 (IH, s) .

E emplo 61 Clorhidrato de N- [4 , 6 -dimetil- 1 - (2 -metiltioetil) -5-sulfamoilaminoindolin-7- il] -2,2 -dimetilpropanamida (1) Se obtuvo N- [4 , 6 -Dimetil - 1 - (2 -metiltioe il ) -5-nitroindolin-7-il] -2 , 2-dimetilpropanamida como cristales (1.42 g) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 57 (10) usando el compuesto (1.5 g) obtenido en Ejemplo 60 (3) y yoduro de metilo (0.53 mL) . IR v (Nujol) era"1; 3280, 1732, 1647, 1593, 1516. RMN ¾ (CDC13) d (ppm); 1.36 (9H, s) , 2.03 (3H, s), 2.11 (3H, s) , 2.13 (3H, s) , 2.66 (2H, t, J=7.3Hz), 2.93 (2H, t, J=8.8Hz), 3.52 (2H, t, J=7.3Hz), 3.61 (2H, t, J=8.8Hz), 6.98 (1H, s) . (2) Se obtuvo N- [5- (N-ter-butoxicarbonil) sulfamoilamino-4 , 6-dimetil-l- (2-metiltioetil ) indolin-7-il] -2, 2-dimetilpropanamida como cristales (1.25 g) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 53 (8) usando el compuesto (1.0 g) obtenido en (1) . IR v (Nujol) era"1; 3254, 1728, 1651, 1599, 1508. RMN XH (CDC13) d (ppm); 1.35 (9H, s), 1.50 (9H, s) , 2.05 (3H, s) , 2.11 (3H, s) , 2.17 (3H, s), 2.62 (2H, t, J=7.6Hz), 2.86 (2H, t, J=8.6Hz), 3.44 (2H, t, J=7.6Hz), 3.51 (2H, t, J=8.6Hz), 6.60 (1H, s) , 7.12 (1H, br-s), 7.90-8.15 (1H, br) . (3) El compuesto del título se obtuvo como cristales (915 mg) al tratar de la misma manera como en el Ejemplo 6 usando el compuesto (1.22 g) obtenido en (2) . IR v (Nujol) era"1; 3257, 3143, 1674, 1487. RMN XH (DMS0-d6) d (ppm) ; 1.26 (9H, s) , 2.07 (3H, s) , 2.09 (3H, s) , 2.23 (3H, s) , 2.65-2.75 (2H, m) , 3.02 (2H, br-t), 3.30-3.40 (2H, m) , 3.40-4.20 (2H, br) , 3.68 (2H, t, J=8,OHz), 6.50-7.00 (1H, br) , 8.35 (1H, s) , 9.00 (1H, s) . De acuerdo al Ejemplo 53, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 62 y 63.

Ejemplo 62 Clorhidrato de N- (2 -butil - 1,4,6 - trimetil-5 - sulfamoilamino-indolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida IR v (Nujol) cm 1; 3361, 3275, 3138, 1672. RMN 1H (CDC13) d (ppm); 0.89 (3H, br-t), 1.26 (9H, s) , 1.30-1.40 (4H, m) , 1.50-1.65 (1H, br) , 1.85-2.00 (1H, br) , 2.10 (3H, s) , 2.25 (3H, s), 2.70-2.90 (1H, m) , 2.83 (3H, s) , 3.40-4.00 (3H, m) , 3.27 (1H, dd, J=15.6, 7.1Hz), 6.40-7.20 (1H, br) , 8.44 (1H, br-s), 9.24 (1H, br-s).

Ejemplo 63 N- (2 -butil - , 6-dimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il) -2,2- dimetilpropanamida IR v (Nujol) crrf1; 3337, 3271, 1638. RMN XH (CDC13) d (ppm) ; 0.91 (3H, br-t), 1.35 (9H, s), 1.50-1.70 (6H, m) , 2.02 (3H, s) , 2.06 (3H, s) , 2.59 (1H, dd, J=15.4, 8.3Hz), 3.12 (1H, dd, J=15.6, 8.6Hz), 3.15-3.35 (2H, br) , 3.75-3.85 (1H, m) , 3.90-4.30 (1H, br) , 7.07 (1H, br-s).

Entonces, para poner en claro la característica superior del compuesto de la presente invención, se determinaron sus efectos inhibitorios en la actividad de ACAT hepática, formación de células de espuma de macrófagos derivados de células THP-l, secreción de lípidos hepáticos de ratón y peroxidación de LDL in vitro y se midieron su concentración en plasma después de la administración oral como en lo siguiente.

Ejemplo 1 Experimental: Actividad inhibitoria de ACAT hepático Se alimentó una alimentación con alto contenido de colesterol [una alimentación adicionada con colesterol (1%) Clea Japón, Inc] , a conejos blancos Japoneses que pesan 2-2.5 kg a 100 g por día y los conejos se criaron durante 4 semanas, los conejos se aniquilaron por sangrado bajo anestesia y se removió el hígado. El hígado se homogeneizó, y el homogenado se centrifugó a 4°C y 10,000 rmp durante 15 minutos. El sobrenadante obtenido se centrifugó adicionalmente a 4°C y 41,000 rmp durante 60 minutos para dar acciones microsomales . La suspensión raicrosoraal como una muestra de enzima, sulfóxido de dimetilo (DMSO, 5 µ?) o un compuesto de prueba disueltc en DMSO (solución del compuesto de prueba, 3 µ?), y el sustrato de reacción [1-14C] -oleil-CoA se adicionaron a amortiguador de fosfato 0.15 M a la cantidad total de 300 µ?·. después de la incubación a 37°C durante 20 minutos, se adicionó mezcla de cloroformo-metanol para detener la reacción. Se adicionó agua a esto y se mezcló y la capa de cloroformo se separó. El solvente se evaporó a sequedad, y el residuo se volvió a disolver en n-hexano. La mezcla se sometió a cromatografía de capa delgada usando una placa de gel de sílice. Los puntos de oleato de colesterilo en la placa de gel de sílice se rasparon y valoraron cuantitativamente en contador de cintilación líquida. La actividad inhibitoria de ACAT hepático del compuesto se expresó como una proporción (%) de inhibición de oleato de colesterilo, específicamente, la proporción de inhibición de producción de oleato de colesterilo en comparación al control, los resultados de lo cual se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1 Compuesto Relación Compuesto Relación de Prueba inhibitoria de de Prueba inhibitoria de ACAT hepático (%) ACAT hepático (%) (Concentración: 10" (Concentración: 10" 6M) 6 ) Ej emplo 1 97. 4 Ej emplo 22 97. 9 Ej emplo 2 94. 8 Ej emplo 23 96. 2 Ej emplo 3 89. 3 Ejemplo 24 95. 7 Ej emplo 4 75. 8 Ej emplo 24 94. 3 Ej emplo 6 97. 4 Ej emplo 26 95. 4 Ej emplo 7 95. 7 Ej emplo 27 78. 6 Ej emplo 8 96. 3 Ej emplo 29 79. 5 Ej emplo 10 87. 3 Ej emplo 39 97. 0 Ej em lo 11 97. 3 Ej emplo 40 97. 8 Ej emplo 12 964 Ej emplo 41 97. 3 E emplo 13 96. 9 Ej emplo 43 90. 9 Ej emplo 14 90. 6 Ej emplo 45 97. 3 Ej emplo 15 96. 1 Ej emplo 46 89. 2 Ej emplo 16 71. 9 Ej emplo 50 86. 2 Ej emplo 17 86. 4 Ej emplo 57 94. 2 Ej emplo 18 96. 4 Ej emplo 59 98. 1 Ej emplo 19 93. 4 Ej emplo 60 97. 2 Ej emplo 20 95. 7 Ej emplo 61 95. 4 Ej emplo 21 92. 7 Ejemplo 2 Experimental: Efecto de supresión de formación de células espuma de macrófagos derivados de células THP-1 (efecto inhibitorio de acumulación de éster de colesterol) Se pasaron en cultivo células THP-1 (Dainippon Pharmaceuticals Co . , Ltd.) en medio RPMI-1640 complementado con suero bovino fetal al 10% (FBS) , y las células de las pasadas 6-13 después de la compra se usaron. Las células se dispersaron en medio RPMI-1640 que contiene FBS para dar una suspensión que tiene una concentración de 4xl05 células/mL. La suspensión celular se inoculó a una microplaca de 12 cavidades por 1 mL, y se trató con 13 -acetato de 12-miristato de forbol (PMA, 200 nM) como un agente que induce diferenciación en el macrófago. Entonces, se adicionó acetil-LDL 400 µ?/p?^ preparado de manera separada del LDL derivado de plasma de conejo genéticamente hiperlipidémico (conejo HC, Japan Laboratory Animáis, Inc.) . Además, se adicionó un compuesto de prueba disuelto en DMSO y se diluyó con medio RPMI-1640 qie contiene FBS o un solvente de control. Después del cultivo en un incubador de dióxido de carbono durante 3 días, las células se lavaron con solución salina fisiológica amortiguada con fosfato (pH 7.0), y el lípido se extrajo con n-hexano/isopropanol (3:2) . Las células se disolvieron en NaOH 1M y se midió la cantidad de proteína. El colesterol libre y el éster de colesterol en una muestra de extracción de lípido se midió por le método de Kunitomo et al. (1983) . El éster de colesterol se comparó entre la célula de control y las células tratas con compuesto de prueba, y la proporción inhibitoria acumulación de éster de colesterol del compuesto de prue se calculó. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2 Compuesto de proporción Compuesto de proporción Prueba inhibitoria de Prueba inhibitoria de formación de formación de células de células de espuma (%) espuma (%) (Concentración: (Concentración : 1CT£ M) 10"e M) Ej emplo 2 92 1 Ejemplo 24 90 5 Ejemplo 6 91 2 Ejemplo 25 89 4 Ej emplo 7 90 9 Ejemplo 26 75 3 Ej emplo 8 89 2 Ejemplo 39 78 .7 Ej emplo 9 70 9 Ejemplo 40 80 7 Ej emplo 11 95 2 Ejemplo 41 76 5 Ej emplo 12 77 3 Ejemplo 43 58 7 Ej emplo 13 95 5 Ejemplo 45 86 2 Ej emplo 14 59 0 Ejemplo 46 59 1 Ej emplo 15 84 3 Ejemplo 50 73 6 Ej emplo 18 93 0 Ejemplo 51 86 0 Ej emplo 19 73 3 Ejemplo 53 70 0 Ej emplo 20 74 7 Ejemplo 54 64 5 Ej emplo 21 77 1 Ejemplo 57 79 9 Ejemplo 22 87 7 Ejemplo 59 92 1 Ej emplo 23 90 5 Ejemplo 3 Experimental: Efecto inhibitorio de secreción del lípidos hepáticos de ratón (Método Tritón WR-1339) Ratones Slc : ICR machos de aproximadamente 5 semanas de edad (Japón SLC) se alimentaron sólo en el día (9:00-18:00) y se criaron de forma preliminar durante una semana. Durante este periodo, se les permitió el acceso libre a agua de grifo durante la noche también. Los ratones se dividieron en un grupo de control y un grupo del compuesto de prueba a 6 ratones por grupo, tal que la desviación estándar y la media del peso corporal llegó a ser casi la misma. La sangre (aproximadamente 80 µL) se retiró del plexo venoso orbital usando un capilar de vidrio bajo anestesia, y a 30 minutos después de la extracción sanguínea, se administró oralmente un compuesto de prueba dispersado en una solución de goma arábiga al 5% por adelantado a una dosis de 10 mg/kg. A 30 minutos después de la administración, la solución de Tritón WR-1339 60 mg/mL preparada con solución salina fisiológica por adelantado se administró a la vena de la cola a una dosis de 5 mL/kg. A 3 horas después de la administración de Tritón WR-1339, la sangre se retiró nuevamente del plexo venoso orbital. Se separó el plasma de la sangre retirada, y el TC del plasma se midió usando un equipo de medición comercialmente disponible (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.). Se calcularon los cambios en la concentración sanguínea a 3 horas después de la administración de Tritón WR-1339 y se tomaron como la proporción de secreción de colesterol del hígado. La proporción de secreción se comparó entre el grupo de control y el grupo de compuesto de prueba y se calculó la proporción inhibitoria de secreción del compuesto de prueba. Los resultados se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3 Compuesto de Prueba Velocidad inhibitoria de secreción de colesterol Ejemplo 2 39 0 Ejemplo 11 40 7 Ejemplo 12 49 8 Ej emplo 13 53 9 Ej emplo 14 41 7 Ejemplo 15 42 0 Ej emplo 16 40 9 E emplo 17 44 4 Ejemplo 18 41 4 Ej emplo 22 39 9 Ej emplo 39 57 7 Ejemplo 41 58 5 Ejemplo 45 54 8 Ejemplo Experimental 4: Efecto inhibitorio de peroxidación de LDL in vitro La sangre se retiró de la arteria auricular de conejos KHC que pesan aproximadamente 3 kg y se separó el LDL por un método convencional. Se adicionó una solución (5 µ??) del compuesto de prueba en DMSO o DMSO (concentración final 10 ) a la suspensión de LDL (0.5 mg de proteína/mL, 0.5 mL) , solución de sulfato de cobre acuoso (5 µL, concentración final 5 µ?) se adicionó y la mezcla se incubó a 37°C durante 1 hora. Después del término de la incubación, se adicionó una solución de EDTA»2Na (5 µL, concentración final 1 mM) y la concentración de lipoperoxido en la muestra se midió por el método de Yagi . Para ser específico, el lipoperoxido en la muestra se reveló en color por un método de cido tiobarbitúrico , y se midió como malondialdehído y la actividad del compuesto de prueba se mostró por la proporción inhibitoria de producción de malondialdehído (%) [a ese nivel la producción de malondialdehído] se midió en comparación al control] . Los resultados se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4 Ejemplo 5 Experimental: Administración oral Se administró de forma forzada un compuesto de prueba (10 mg/kg) dispersado en solución de goma arábiga al 5%, de forma oral a ratas macho SD que pesan 200-250 g. A la 0.5, 1, 3, 5 y 8 horas después de la administración, se retiró sangre con anestesia y se separó el plasma heparinizado por método convencional. La concentración del compuesto de prueba en el plasma se determinó por cromatografía líquida de alto desempeño, los resultados de lo cual se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5 Compuesto de prueba Concentración máxima en sangre ^g/mL) Ej emplo 11 1 98 Ejemplo 12 3 05 Ej emplo 13 1 36 Ej emplo 14 2 30 Ej em lo 15 1 68 Ej emplo 16 2 90 Ej emplo 22 ¦ 1 12 Ejemplo 41 2 03 Ej emplo 53 1 31 Aplicabilidad Industrial El compuesto de la presente invención (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo muestran efecto inhibitorio de ACAT superior y efecto inhibitorio de 1 ipoperoxidación en mamíferos (humano, bovino, caballo, perro, gato, conejo, rata, ratón, hámster, etc.), y son útiles como un inhibidor de ACAT y un inhibidor de 1ipoperoxidación. En otras palabras, son útiles para la profilaxis o tratamiento de aterosclerosis , hiperlipidemia, lesión arterosclerótica en diabetes, enfermedades isquémicas de cerebro y corazón y similares, y similares. Esta solicitud se basa en la Solicitud de Patente Japonesa Número 2002-208878, que se presentó en Japón, y los contenidos de la cual se incorporan de este modo en la presente como referencia.

Claims (32)

1. REIVINDICACIONES 1. Un nuevo compuesto de indolina representado por la fórmula en donde es un átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior o grupo alcoxi inferior, R2 es -N02, -NHS02R6 [Rs es grupo alquilo, grupo arilo o -NHR7 (R7 es átomo de hidrógeno, -COR13 (R13 es átomo de hidrógeno o grupo alquilo inferior) o grupo alcoxicarbonilo inferior) ] , -NHC0NH2 o grupo alquilo inferior sustituido por -NHS02Rs [R6 es grupo alquilo, grupo arilo o -NHR7 (R7 es átomo de hidrógeno, -COR13 (R13 es átomo de hidrógeno o grupo alquilo inferior) o grupo alcoxicarbonilo inferior) ] , R4 es átomo de hidrógeno, grupo alquilo, opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, -COR13 (R13 es átomo de hidrógeno o grupo alquilo inferior) , grupo alquenilo inferior, grupo alcoxi inferior-alquilo inferior. grupo alquiltio inferior-alquilo inferior, grupo cicloalquilo, o grupo cicloalquilalquilo; R5 es grupo alquilo, grupo cicloalquilo, o grupo arilo; R12 es átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior, grupo alcoxi inferior-alquilo inferior o grupo alquiltio inferior-alquilo inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 2 . El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (I), R1 y R3 son los mismos o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior, o grupo alcoxi inferior, R2 es -N02, -NHS02R6 [R6 es grupo alquilo, grupo arilo o -NHR7 (R7 es átomo de hidrógeno, -COR13 (R13 es átomo de hidrógeno o grupo alquilo inferior) , o grupo alcoxicarbonilo inferior) ] ,
2. NHCONH2 o grupo alquilo inferior sustituido por -NHS02 6 [R6 es grupo alquilo, grupo arilo o -NHR7 (R7 es átomo de hidrógeno, -COR13 (R13 es átomo de hidrógeno o grupo alquilo inferior) o grupo alcoxicarbonilo inferior) ] ,. R4 es átomo de hidrógeno, grupo alquilo, grupo cicloalquilo o cicloalquilalquilo, R5 es grupo alquilo, grupo cicloalquilo o grupo arilo, y R12 es átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (I), R2 es -NHSO2R6
3. [R6 es un grupo alquilo o -NHR7 (R7 es átomo de hidrógeno) ] R4 es grupo alquilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxi , -COR13 (R13 es átomo de hidrógeno o grupo alquilo inferior) , grupo alquenilo inferior, grupo alcoxi inferior-alquilo inferior o grupo alquiltio inferior-alquilo inferior, R5 es grupo alquilo, R12 es átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior, grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, o grupo alquiltio inferior-alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. 4. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 2, en donde, en la fórmula (I), R2 es -NHS02R6 [R6 es grupo alquilo o -NHR7 (R7 es átomo de hidrógeno) ] o -NHCONH2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. 5. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 2, en donde, en la fórmula (I), R2 es -NHCOR5 se une a la posición 5 de indolina, y el otro se une a la posición 7 de indolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. 6. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 3, en donde, en la fórmula (I), R2 se une a la posición 5 de indolina, y -NHCOR5 se une a la posición 7 de indolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
7. 7. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 4, en donde, en la fórmula (I), R2 se une a la posición 5 de indolina, y -NHCOR5 se une a la posición 7 de indolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
8. 8. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 6, en donde, en la fórmula (I) , R4 es un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior o grupo alquiltio inferior-alquilo inferior, y R12 es átomo de hidrógeno o grupo alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. 9. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 8, en donde, en la fórmula (I) R1 y R3 son grupos alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. 10. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 6, en donde, en la fórmula (I), R12 se une a la posición 2 de indolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. 11. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 10, en donde, en la fórmula (I), R4 es grupo alquilo, R12 es grupo alcoxi inferior-alquilo inferior o grupo alquiltio inferior-alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. 12. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 11, en donde, en la fórmula (I), R1 y R3 son grupos alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. 13. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 7, en donde, en la fórmula (I), R1 y R5 son grupos alquilo inferior, y R5 es grupo alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. 14. El nuevo compuesto de indolína según la reivindicación 13, en donde, en la fórmula (I) R2 es -NHS02R6 (R6 es grupo alquilo) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. 15. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 13, en donde, en la fórmula (I) , R2 es -NHS02R6 [R6 es - HR7 (R7 es átomo de hidrógeno) ] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. 16. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 13, en donde, en la fórmula (I), R2 es - HC0NH2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. 17. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 2, en donde el compuesto de la fórmula (I) es cualquiera de los siguientes (l)-(5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (1) N- (5-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetil-l-propilindolin-7-il ) -2,2 -dimetilpropanamida, (2) N- [ 5-metanosulfonilamino-4 , 6 -dimetí1 - 1 - (2-metilpropil) indol in- 7 - il ] -2 , 2 -dimetilpropanamida, (3 ) N- (1-butil -5-metanosulfonilamino- , 6-dimetilindolin-7-il) -2-2 -dimetilpropanamida, (4) N- [5-metanosulfonilamino- , 6-dimetíl-l- (3-raetilbutí1 ) indol in- 7 - il] -2,2 -dimet lpropanamida , (5) N- (5-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetil -1-pent ilindolin- 7-il ) - 2 , 2 -dimetílpropanamida .
18. 18. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 2, en donde el compuesto de la fórmula (I) es los siguientes (1) o (2) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (1) N- (5-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetil-l-octilindolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida , (2) N- (l-hexil-5-metanosulfonilamino-4, 6-dimetilindolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida .
19. 19. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 2, en donde el compuesto de la fórmula (I) es los siguientes (1) o (2) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (1) N- (l-etil-5 -metanosu1 fonilamino-4 , 6 -dimetilindolin-7 - il) -2 , 2-dimetilpropanamida, (2 ) N- (5-metanosulfonil - 1,4, 6 -trimetilindolin- 7-il ) -2 , 2-dimetilpropanamida .
20. 20. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 2, en donde el compuesto de la fórmula (I) es cualquiera de los siguientes (1) - (6) , o una sal f rmacéuticamente aceptable de los mismos: (1) N- (4, 6-dimetil-octil-5-sulfamoilaminoindolin-7- il ) -2,2 -dimetilpropanamida, (2) N- (4 , 6-dimetil - 1 -propil - 5 - sulfamoilaminoindolin-7-il) -2 , 2-dimetilpropanamida, (3) N- (4 , 6 -dimetil - 1-pentil - 5 -sulfamoilaminoindolin-7-il) -2 , 2-dimetilpropanamida, (4) N- [4, 6-dimetil-l- (2-metilpropil) -5-sulfamoiulaminoindolin-7-il] -2, 2-dimetilpropanamida, (5) N- ( 1 -bu il - 4 , 6 -dimetil - 5 -sulfamoilaminoindolin-7-il) -2 , 2-dimetilpropanamida, (6) N- [4, 6-dimetil-l- (3 -metilbut il ) -5-sulfamoilindolin-7-il] -2 , 2-dimetilpropanamida .
21. 21. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 2, en donde el compuesto de la fórmula (I) es cualquiera de los siguientes (1) - (7) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (1) N- ( 7-metanosuilfonilamino-1 , 4,6-trimetilindolin-5-il) -2 , 2 -dimetilundecanamida, (2) N- ( 7-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetilindolin-5-il) - 2 , 2 -dimetilundecanamida , (3) N- [7- (2 -propanosulfoni lamino) -4, 6-dimetilindolin-5-il] -2, 2 -dimetilundecanamida , (4) N- [7 -propanosulfonilamino) - , 6 -dimetilindolin-5-il] -2 , 2-dimetiloctanamida, (5) N- [4, 6-dimetil-7- (p-tolueno) sulfonilaminoindolin-5-il] -2 , 2 -dimetilundecanamida, (6) N- ( , 6 -dimetil -7 -sulfamoilaminoindolin- 5 - il ) -2 , 2-dimetilundecanamida, (7) N- (4, 6-dimetil-7-ureidoindolin-5-il) -2,2-dimetilundecanamida .
22. 22. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 2, en donde el compuesto de la fórmula (I) es cualquiera de los siguientes (1) - (5) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (1) N- (4, 6-dimetil-5-nitro-l-octilindolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanarriida , (2) N- (5-metanosulfonilaminometil -4 , 6 -dimetil- 1 -octil indolin- - il ) -2 , 2 -di metilpropanamida , (3) N- (4, 6-dimetil-l-octil-5-ureidoindolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanarriida , (4) N- [5- (N-acetilsulfamoilamino) -4 , 6-dimetil-l-octilindolin-7-il] -2,2 -dimetilpropanarriida , (5) N- [5- (N-metoxicarbonilsulfamoilamino) -4 , 6-dimetil- 1 -octi1indolin- 7- il] -2 , 2 -dimetilpropanarriida .
23. 23. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 9 ó 12, en donde, en la fórmula (I) , R2 es -NHS02Re (R6 es grupo alquilo) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. 24. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 9 ó 12, en donde, en la fórmula (I), R2 es -NHR7 (R7 es átomo de hidrógeno) ] , p una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. 25. tíl nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 2, en donde el compuesto de la fórmula (I) es cualquiera de los siguientes (l)-(6) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: ( 1 ) N- (l-isopropil-5 -metanosulfonilamino-4 , 6 -dimetilindolina-7-il) -2 , 2-dimetilpropanamida, (2) N- [1- (2 , 2 -dimetilpropil ) -5-met nosulfonil mino-4 , 6 -dime ilindolin- 7 - il ] -2,2-dimetilpropanamida , (3) N- (l-ciclobutilmetil-5-metanosulfonilamino- , 6-dimetilindolin-7-il) -2 , 2-dimetilpropanamida, (4 ) N- (1-ciclopentil - 5 -metanosulfonilamino-4 , 6-dimetilindolin-7-il) -2, 2-dime ilpropanamida, (5) N- (1-ciclopentil -4, 6-dimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il) -2 , 2-dimetilpropanamida, (6) N- (l-ciclopropilmetil-5-metanosulfonilamino- 4 , 6-dimetilindolin-7-il) -2 , 2-dimetilpropanamida .
26. 26. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 3, en donde el compuesto de la fórmula (I) es N- [5-metanosulfonilamino-4, 6-dimetil-l- (3-metil-2-butenil) indolin-7-il] -2 , 2-dimetilpropanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. 27. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 3, en donde el compuesto de la fórmula (I) es cualquiera de los siguientes (l)-(6), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (1) N- [1- (2-etoxietil) -4 , 6-dimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il] -2 , 2-dimetilpropanamida, (2) N- [1- (2-etoxietil) -2,4, 6 - trimetil - 5-sulfamoilaminoindolin-7-il] -2 , 2 -diraet i lpropanamida , (3) N- ( 1 - (2 -metoxie il ) -4 , 6 -dimet il - 5 -sulfamoilaminoindolin-7-il] -2 , 2 -dime ilpropanamida , (4) N- [1- (2 -metoxietil) -2,4, 6 -trimetil - 5 -sulfamoilaminoindolin-7-il] -2 , 2 -dimetilpropanamida, (5) clorhidrato de N- [1- (2 -etiltioetil) -4,6-dimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il] -2 , 2 -dimetilpropanamida (6) clorhidrato de N- [4 , 6-dimetil-l- (2-metiltioetil ) -5-sulfamoilaminoindolin-7-il] -2,2-dimetilpropanamida .
28. 28. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 3, en donde el compuesto de la fórmula (I) es cualquiera de los siguientes (l)-(4), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (1) N- (2-metoximetil- , 6-dimetil-l-propil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il) -2 , 2-dimetilpropanamida, (2) N- (2-etoximetil-4, 6 -dimetil - 1 -propil -5-sulfamoilaminoindolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida , (3) N- (2-metiltiometil-4, 6-dimetil-l-propil-5-sul amoilaminoindolin-7-il) -2 , 2-dimetilpropanamida, (4) N- (2 -etiltiometil -4 , 6-dimetil- 1-propil -5-sulfamoilaminoindolin-7-il) -2 , 2 -dimetilpropanamida .
29. 29. El nuevo compuesto de indolina según la reivindicación 3, en donde el compuesto de la fórmula (I) es los siguientes (1) ó (2), o una sal f rmacéuticamente aceptable de los mismos: (1) N- [1- (2 -etoxietil ) -5-metanosulfonilamino-4 , 6-dimetilindolin-7-il] -2 , 2-dimetilpropanamida, (2) N- [1- (2-metoxietil) - 5 -metanosulfonilamino-4 , 6-dimetilindolin-7-il] -2 , 2-dimetilpropanamida .
30. 30. Una composición farmacéutica que comprende un nuevo compuesto de indolina según cualquiera de las reivindicaciones 1-29, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
31. 31. Un acil -coenzima A: inhibidor de colesterol-acil -transferasa que comprende un nuevo compuesto de indolina según cualquiera de las reivindicaciones 1-29, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
32. 32. Un inhibidor de 1 ipoperoxidación que comprende un nuevo compuesto de indolina según cualquiera de las reivindicaciones 1-29, mencionados anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.