JP2002302481A - インドリン誘導体と製造法 - Google Patents
インドリン誘導体と製造法Info
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- JP2002302481A JP2002302481A JP2002024876A JP2002024876A JP2002302481A JP 2002302481 A JP2002302481 A JP 2002302481A JP 2002024876 A JP2002024876 A JP 2002024876A JP 2002024876 A JP2002024876 A JP 2002024876A JP 2002302481 A JP2002302481 A JP 2002302481A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明は、優れたＡＣＡＴ阻害活性を有するイ
ンドリン誘導体を製造するための新規な合成中間体、及
びその製造方法に関する。 【解決手段】一般式（Ｉ）を有する合成中間体又はその
塩。 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、それぞれ、
低級アルキル基を示す。）
ンドリン誘導体を製造するための新規な合成中間体、及
びその製造方法に関する。 【解決手段】一般式（Ｉ）を有する合成中間体又はその
塩。 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、それぞれ、
低級アルキル基を示す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた酵素アシル
コエンザイムＡ：コレステロ−ルアシルトランスフェラ
−ゼ（以下、ＡＣＡＴという。）阻害活性を有する下記
インドリン誘導体（ＩＶ）を製造するための新規な合成
中間体、及びその製造方法に関する。
コエンザイムＡ：コレステロ−ルアシルトランスフェラ
−ゼ（以下、ＡＣＡＴという。）阻害活性を有する下記
インドリン誘導体（ＩＶ）を製造するための新規な合成
中間体、及びその製造方法に関する。
【０００２】
【化９】
【０００３】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びｎＯｃは、前記と同
意義を示す。）
意義を示す。）
【０００４】
【従来の技術】上記インドリン誘導体（ＩＶ）［上記化
合物（ＩＶ）において好適には、Ｒ2及びＲ3が、メチル
基を示す化合物（ＩＶａ）である。］は、優れたＡＣＡ
Ｔ阻害活性を有し、例えば、特許第２９６８０５０号
（ＥＰ８６６，０５９号公報、ＵＳ６，０６３，８０６
号公報）に開示されている。
合物（ＩＶ）において好適には、Ｒ2及びＲ3が、メチル
基を示す化合物（ＩＶａ）である。］は、優れたＡＣＡ
Ｔ阻害活性を有し、例えば、特許第２９６８０５０号
（ＥＰ８６６，０５９号公報、ＵＳ６，０６３，８０６
号公報）に開示されている。
【０００５】上記インドリン誘導体（ＩＶ）の中間体及
び製造方法としては、特開平８−９２２１０号公報（Ｅ
Ｐ７８２，９８６号公報、ＵＳ５，９９０，１５０号公
報）に記載されているが、特に化合物（ＩＶａ）の中間
体及び製造方法としては、特開平８−９２２１０号公報
（ＥＰ７８２，９８６号公報、ＵＳ５，９９０，１５０
号公報）の実施例３（１）及び（２）に、下記の製造方
法が記載されている。
び製造方法としては、特開平８−９２２１０号公報（Ｅ
Ｐ７８２，９８６号公報、ＵＳ５，９９０，１５０号公
報）に記載されているが、特に化合物（ＩＶａ）の中間
体及び製造方法としては、特開平８−９２２１０号公報
（ＥＰ７８２，９８６号公報、ＵＳ５，９９０，１５０
号公報）の実施例３（１）及び（２）に、下記の製造方
法が記載されている。
【０００６】
【化１０】
【０００７】［式中、Ａｃは、アセチル基を示す。］更
に、特許第２９６８０５０号（ＥＰ８６６，０５９号公
報、ＵＳ６，０６３，８０６号公報）の実施例３、４及
び６には、下記の製造方法が記載されている。
に、特許第２９６８０５０号（ＥＰ８６６，０５９号公
報、ＵＳ６，０６３，８０６号公報）の実施例３、４及
び６には、下記の製造方法が記載されている。
【０００８】
【化１１】
【０００９】［式中、Ｅｔは、エチル基を示し、ｔＢｕ
は、ｔ−ブチル基を示し、Ａｃ及びｎＯｃは、前記と同
意義を示す。］ なお、上記工程の各々の収率は以下の通りである。 化合物１から化合物２を製造する工程：８３．４％ 化合物２から化合物３を製造する工程：６３．２％ 化合物３から化合物５を製造する工程：７６．０％ 化合物５から化合物６を製造する工程：９０．０％ 化合物６から化合物７を製造する工程：７５．９％ 化合物７から化合物８を製造する工程：５９．１％ 化合物８から化合物９を製造する工程：７４．８％ 化合物９から化合物１０を製造する工程：７３．２％ 化合物９から化合物ＩＶａを製造する工程：５９．７％ 化合物１から化合物ＩＶａを製造する工程：７．２％ 化合物７から化合物ＩＶａを製造する工程：２６．４
％。
は、ｔ−ブチル基を示し、Ａｃ及びｎＯｃは、前記と同
意義を示す。］ なお、上記工程の各々の収率は以下の通りである。 化合物１から化合物２を製造する工程：８３．４％ 化合物２から化合物３を製造する工程：６３．２％ 化合物３から化合物５を製造する工程：７６．０％ 化合物５から化合物６を製造する工程：９０．０％ 化合物６から化合物７を製造する工程：７５．９％ 化合物７から化合物８を製造する工程：５９．１％ 化合物８から化合物９を製造する工程：７４．８％ 化合物９から化合物１０を製造する工程：７３．２％ 化合物９から化合物ＩＶａを製造する工程：５９．７％ 化合物１から化合物ＩＶａを製造する工程：７．２％ 化合物７から化合物ＩＶａを製造する工程：２６．４
％。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、優れた
ＡＣＡＴ阻害活性を有する上記インドリン誘導体（Ｉ
Ｖ）を製造するための製造方法について永年に亘り鋭意
研究を行なった結果、上記従来方法における化合物７以
降の合成法について、本発明の新規な中間体を用いた新
規な製造方法が、従来法に比べて、 ニトリル基を、最後に加水分解することにより、途中
で加水分解する場合に比べて、更にカルボキシの保護化
工程の必要がないこと、従って、その分の収率低下がな
いこと、 オクチル化の工程において、従来方法では、副生成物
が生じたが、溶媒としてキシレン及び／又は塩基として
ジイソプロピルエチルアミンを用いることにより、副生
成物の産生が全くないことを見出したこと、 カルボン酸を生成する最終工程において、反応条件が
大幅に緩和（水酸化ナトリウム水溶液の濃度削減）でき
たこと、 上記により、従来方法では、化合物７から化合物ＩＶ
を製造する通算収率が２６．４％であったものが、本発
明の方法により８３％となったこと、の点で優れている
ことを見出し、本発明を完成した。
ＡＣＡＴ阻害活性を有する上記インドリン誘導体（Ｉ
Ｖ）を製造するための製造方法について永年に亘り鋭意
研究を行なった結果、上記従来方法における化合物７以
降の合成法について、本発明の新規な中間体を用いた新
規な製造方法が、従来法に比べて、 ニトリル基を、最後に加水分解することにより、途中
で加水分解する場合に比べて、更にカルボキシの保護化
工程の必要がないこと、従って、その分の収率低下がな
いこと、 オクチル化の工程において、従来方法では、副生成物
が生じたが、溶媒としてキシレン及び／又は塩基として
ジイソプロピルエチルアミンを用いることにより、副生
成物の産生が全くないことを見出したこと、 カルボン酸を生成する最終工程において、反応条件が
大幅に緩和（水酸化ナトリウム水溶液の濃度削減）でき
たこと、 上記により、従来方法では、化合物７から化合物ＩＶ
を製造する通算収率が２６．４％であったものが、本発
明の方法により８３％となったこと、の点で優れている
ことを見出し、本発明を完成した。
【００１１】従って、本発明は、上記インドリン誘導体
（ＩＶ）を製造するための新規で有用な合成中間体及び
その製造方法を提供する。
（ＩＶ）を製造するための新規で有用な合成中間体及び
その製造方法を提供する。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明の新規な合成中間
体は、一般式（Ｉ）
体は、一般式（Ｉ）
【００１３】
【化１２】
【００１４】（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっ
て、それぞれ、低級アルキル基を示す。）を有する化合
物又はその塩であるか、或は、一般式（ＩＩ）
て、それぞれ、低級アルキル基を示す。）を有する化合
物又はその塩であるか、或は、一般式（ＩＩ）
【００１５】
【化１３】
【００１６】（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっ
て、それぞれ、低級アルキル基を示し、ｎＯｃは、オク
チル基を示す。）を有する化合物又はその塩である。
て、それぞれ、低級アルキル基を示し、ｎＯｃは、オク
チル基を示す。）を有する化合物又はその塩である。
【００１７】一方、一般式（Ｉ）
【００１８】
【化１４】
【００１９】（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっ
て、それぞれ、低級アルキル基を示す。）を有する合成
中間体又はその塩の新規な製造方法は、一般式（ＩＩ
Ｉ）
て、それぞれ、低級アルキル基を示す。）を有する合成
中間体又はその塩の新規な製造方法は、一般式（ＩＩ
Ｉ）
【００２０】
【化１５】
【００２１】（式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同意義を示
し、Ｒ3は、アミノ基の保護基を示す。）を有する化合
物又はその塩のアミノ基の保護基を脱保護することを特
徴とし、一般式（ＩＩ）
し、Ｒ3は、アミノ基の保護基を示す。）を有する化合
物又はその塩のアミノ基の保護基を脱保護することを特
徴とし、一般式（ＩＩ）
【００２２】
【化１６】
【００２３】（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっ
て、それぞれ、低級アルキル基を示し、ｎＯｃは、オク
チル基を示す。）を有する合成中間体又はその塩の新規
な製造方法は、一般式（Ｉ）
て、それぞれ、低級アルキル基を示し、ｎＯｃは、オク
チル基を示す。）を有する合成中間体又はその塩の新規
な製造方法は、一般式（Ｉ）
【００２４】
【化１７】
【００２５】（式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同意義を示
す。）を有する化合物又はその塩を、オクチル化するこ
とを特徴とし、好適には、キシレンを溶媒として使用す
ることを特徴とするか、及び／又はジイソプロピルエチ
ルアミンを塩基として使用することを特徴とする。
す。）を有する化合物又はその塩を、オクチル化するこ
とを特徴とし、好適には、キシレンを溶媒として使用す
ることを特徴とするか、及び／又はジイソプロピルエチ
ルアミンを塩基として使用することを特徴とする。
【００２６】更に、一般式（ＩＶ）
【００２７】
【化１８】
【００２８】（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっ
て、それぞれ、低級アルキル基を示し、ｎＯｃは、オク
チル基を示す。）を有する化合物の新規な製造方法は、
一般式（ＩＩ）
て、それぞれ、低級アルキル基を示し、ｎＯｃは、オク
チル基を示す。）を有する化合物の新規な製造方法は、
一般式（ＩＩ）
【００２９】
【化１９】
【００３０】（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっ
て、それぞれ、低級アルキル基を示し、ｎＯｃは、オク
チル基を示す。）を有する化合物又はその塩を、加水分
解し、次いで、硫酸塩とすることを特徴とする。
て、それぞれ、低級アルキル基を示し、ｎＯｃは、オク
チル基を示す。）を有する化合物又はその塩を、加水分
解し、次いで、硫酸塩とすることを特徴とする。
【００３１】上記において、Ｒ1及びＲ2の定義における
「低級アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペ
ンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチル
プロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペ
ンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１
−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−
ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジ
メチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメ
チルブチル又は２−エチルブチル基のような炭素数１乃
至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、好適には、
炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、
更に好適には、メチル基又はエチル基であり、最も好適
には、メチル基である。
「低級アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペ
ンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチル
プロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペ
ンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１
−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−
ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジ
メチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメ
チルブチル又は２−エチルブチル基のような炭素数１乃
至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、好適には、
炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、
更に好適には、メチル基又はエチル基であり、最も好適
には、メチル基である。
【００３２】Ｒ3の定義における「アミノ基の保護基」
とは、通常アミノ基の保護基として使用されるものをい
い、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレ
リル、イソバレリル、オクタノイル、ラウロイル、ミリ
ストイル、トリデカノイル、パルミトイル、ステアロイ
ルのようなＣ1−Ｃ20アルキルカルボニル基、クロロア
セチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリ
フルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボ
ニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級
アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテ
ノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪
族アシル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフ
トイルのようなアリ−ルカルボニル基、２−ブロモベン
ゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリ−
ルカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、
４−トルオイルのような低級アルキル化アリ−ルカルボ
ニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリ
−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロ
ベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル基、２
−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アル
コキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニ
ルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基
等の「芳香族アシル基」；メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシ
カルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチ
ルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ
低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカル
ボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；ビニルオキ
シカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アル
ケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−
ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニト
ロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキル
オキシカルボニル基」；トリメチルシリル、トリエチル
シリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−
ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなト
リ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジ
フェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリ
ル、フェニルジイソプロピルシリルのような１乃至２個
のアリ−ル基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等
の「シリル基」；ベンジル、フェネチル、３−フェニル
プロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、
ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチル
ジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃
至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、４−
メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、
３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジ
ル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニト
ロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジ
ル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、４−シ
アノベンジルジフェニルメチル、ビス（２−ニトロフェ
ニル）メチル、ピペロニルのような低級アルキル、低級
アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環
が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級
アルキル基等の「アラルキル基」；エチルカルボニルオ
キシメチル、ピバロイルオキシメチル、ジメチルアミノ
アセチルキシメチル、１−アセトキシエチルのような
「アシルオキシアルキル基」；１−（メトキシカルボニ
ルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）
エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソ
プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブト
キシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ）エチルのような「１−（アルコキシカ
ルボニルオキシ）アルキル基」；「フタリジル基」；又
は、４−メチル−オキソジオキソレニルメチル、４−フ
ェニル−オキソジオキソレニルメチル、オキソジオキソ
レニルメチルのようなオキソジオキソレニルメチル基等
の「カルボニルオキシアルキル基」であり、好適には、
脂肪族アシル基であり、更に好適には、Ｃ1−Ｃ20アル
キルカルボニル基であり、最も好適には、アセチル基で
ある。
とは、通常アミノ基の保護基として使用されるものをい
い、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレ
リル、イソバレリル、オクタノイル、ラウロイル、ミリ
ストイル、トリデカノイル、パルミトイル、ステアロイ
ルのようなＣ1−Ｃ20アルキルカルボニル基、クロロア
セチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリ
フルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボ
ニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級
アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテ
ノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪
族アシル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフ
トイルのようなアリ−ルカルボニル基、２−ブロモベン
ゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリ−
ルカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、
４−トルオイルのような低級アルキル化アリ−ルカルボ
ニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリ
−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロ
ベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル基、２
−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アル
コキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニ
ルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基
等の「芳香族アシル基」；メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシ
カルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチ
ルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ
低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカル
ボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；ビニルオキ
シカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アル
ケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−
ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニト
ロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキル
オキシカルボニル基」；トリメチルシリル、トリエチル
シリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−
ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなト
リ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジ
フェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリ
ル、フェニルジイソプロピルシリルのような１乃至２個
のアリ−ル基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等
の「シリル基」；ベンジル、フェネチル、３−フェニル
プロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、
ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチル
ジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃
至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、４−
メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、
３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジ
ル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニト
ロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジ
ル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、４−シ
アノベンジルジフェニルメチル、ビス（２−ニトロフェ
ニル）メチル、ピペロニルのような低級アルキル、低級
アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環
が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級
アルキル基等の「アラルキル基」；エチルカルボニルオ
キシメチル、ピバロイルオキシメチル、ジメチルアミノ
アセチルキシメチル、１−アセトキシエチルのような
「アシルオキシアルキル基」；１−（メトキシカルボニ
ルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）
エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソ
プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブト
キシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ）エチルのような「１−（アルコキシカ
ルボニルオキシ）アルキル基」；「フタリジル基」；又
は、４−メチル−オキソジオキソレニルメチル、４−フ
ェニル−オキソジオキソレニルメチル、オキソジオキソ
レニルメチルのようなオキソジオキソレニルメチル基等
の「カルボニルオキシアルキル基」であり、好適には、
脂肪族アシル基であり、更に好適には、Ｃ1−Ｃ20アル
キルカルボニル基であり、最も好適には、アセチル基で
ある。
【００３３】「その塩」とは、アミノ基の塩をいい、そ
のような塩としては、好適には、弗化水素酸塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水
素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機
酸塩；及び、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンス
ルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸、りん
ご酸、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩を挙げることが
できる。
のような塩としては、好適には、弗化水素酸塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水
素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機
酸塩；及び、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンス
ルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸、りん
ご酸、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩を挙げることが
できる。
【００３４】又、本発明に関与する化合物は、大気中に
放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付い
たり、水和物となる場合があり、そのような塩も含まれ
る。
放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付い
たり、水和物となる場合があり、そのような塩も含まれ
る。
【００３５】更に、本発明に関与する化合物は、他のあ
る種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そ
のような塩も含まれる。
る種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そ
のような塩も含まれる。
【００３６】
【発明の実施の形態】本発明の合成中間体又はその塩の
製造方法は、以下に記載する方法によって達成すること
ができる。
製造方法は、以下に記載する方法によって達成すること
ができる。
【００３７】
【化２０】
【００３８】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎＯｃは、前
記と同意義を示す。］Ｓｔｅｐ １ は、化合物ＩＩＩのアミノ基の保護基であ
るＲ3を、溶媒中、除去して、化合物Ｉを製造する工程
である。
記と同意義を示す。］Ｓｔｅｐ １ は、化合物ＩＩＩのアミノ基の保護基であ
るＲ3を、溶媒中、除去して、化合物Ｉを製造する工程
である。
【００３９】Ｒ3基の除去はその種類によって異なる
が、一般にこの分野の技術において周知の方法によって
以下の様に実施される。
が、一般にこの分野の技術において周知の方法によって
以下の様に実施される。
【００４０】Ｒ3基として、シリル基を使用した場合に
は、通常、弗化テトラブチルアンモニウムのような弗素
アニオンを生成する化合物で処理することにより除去さ
れる。
は、通常、弗化テトラブチルアンモニウムのような弗素
アニオンを生成する化合物で処理することにより除去さ
れる。
【００４１】反応溶媒は、反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエ−テル類が好適である。
ば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエ−テル類が好適である。
【００４２】反応温度及び反応時間は、特に限定はない
が、通常、室温で１０時間乃至１８時間反応させる。
が、通常、室温で１０時間乃至１８時間反応させる。
【００４３】Ｒ3基が、脂肪族アシル基、芳香族アシル
基又はアルコキシカルボニル基である場合には、溶媒の
存在下に、酸又は塩基で処理することにより除去するこ
とができる。
基又はアルコキシカルボニル基である場合には、溶媒の
存在下に、酸又は塩基で処理することにより除去するこ
とができる。
【００４４】使用される酸としては、通常酸として使用
されるもので、反応を阻害しないものであれば特に限定
はないが、好適には、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸
のような無機酸が用いられ、使用される塩基としては、
化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限
定はないが、好適には、ナトリウムメトキシド（ソジウ
ムメチラート）のような金属アルコキシド類、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ
金属炭酸塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類又はアン
モニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニ
ア類が用いられる。
されるもので、反応を阻害しないものであれば特に限定
はないが、好適には、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸
のような無機酸が用いられ、使用される塩基としては、
化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限
定はないが、好適には、ナトリウムメトキシド（ソジウ
ムメチラート）のような金属アルコキシド類、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ
金属炭酸塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類又はアン
モニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニ
ア類が用いられる。
【００４５】使用される溶媒としては、通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水；メ
タノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ルのようなアル
コ−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
−テル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒との混合溶
媒が好適である。
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水；メ
タノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ルのようなアル
コ−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
−テル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒との混合溶
媒が好適である。
【００４６】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される酸若しくは塩基等により異なり、特に限
定はないが、副反応を抑制するために、通常は０℃乃至
１５０℃で、１時間乃至２０時間実施される。
及び使用される酸若しくは塩基等により異なり、特に限
定はないが、副反応を抑制するために、通常は０℃乃至
１５０℃で、１時間乃至２０時間実施される。
【００４７】Ｒ3基が、アラルキル基又はアラルキルオ
キシカルボニル基である場合には、通常、溶媒中で、還
元剤と接触させることにより（好適には、触媒下に常温
にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて除去す
る方法が好適である。
キシカルボニル基である場合には、通常、溶媒中で、還
元剤と接触させることにより（好適には、触媒下に常温
にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて除去す
る方法が好適である。
【００４８】接触還元による除去において使用される溶
媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル
のようなアルコ−ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、トルエン、
ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エ
チル、酢酸プロピルのようなエステル類、酢酸のような
脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適
である。
媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル
のようなアルコ−ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、トルエン、
ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エ
チル、酢酸プロピルのようなエステル類、酢酸のような
脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適
である。
【００４９】使用される触媒としては、通常、接触還元
反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好
適には、パラジウム炭素、ラネ−ニッケル、酸化白金、
白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホ
スフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが
用いられる。
反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好
適には、パラジウム炭素、ラネ−ニッケル、酸化白金、
白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホ
スフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが
用いられる。
【００５０】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。
０気圧で行なわれる。
【００５１】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０℃乃至１０
０℃で、５分間乃至２４時間実施される。
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０℃乃至１０
０℃で、５分間乃至２４時間実施される。
【００５２】酸化による除去において使用される溶媒と
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。
【００５３】このような有機溶媒として好適には、アセ
トンのようなケトン類、メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、アセト
ニトリルのようなニトリル類、ジエチルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることができ
る。
トンのようなケトン類、メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、アセト
ニトリルのようなニトリル類、ジエチルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることができ
る。
【００５４】使用される酸化剤としては、酸化に使用さ
れる化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫
酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウム
ナイトレイト（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−
ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられる。
れる化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫
酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウム
ナイトレイト（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−
ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられる。
【００５５】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０℃乃至１５
０℃で、１０分間乃至２４時間実施される。
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０℃乃至１５
０℃で、１０分間乃至２４時間実施される。
【００５６】Ｒ3基が、アルケニルオキシカルボニル基
である場合は、通常、アミノ基の保護基が前記の脂肪族
アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基
である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理
することにより達成される。
である場合は、通常、アミノ基の保護基が前記の脂肪族
アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基
である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理
することにより達成される。
【００５７】尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特
に、パラジウム、及びトリフェニルホスフィン若しくは
ニッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が簡
便で、副反応が少なく実施することができる。
に、パラジウム、及びトリフェニルホスフィン若しくは
ニッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が簡
便で、副反応が少なく実施することができる。
【００５８】反応終了後、本反応の目的化合物Ｉは常法
に従って、反応混合物から採取される。
に従って、反応混合物から採取される。
【００５９】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗
浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗
浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。
【００６０】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離
精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アル
ミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのよう
な担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セフ
ァデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバー
ライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、
ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）ような担体を
用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を
使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又
は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順
相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速
液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切
な溶離剤で溶出することによって分離、精製することが
できる。
例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離
精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アル
ミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのよう
な担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セフ
ァデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバー
ライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、
ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）ような担体を
用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を
使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又
は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順
相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速
液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切
な溶離剤で溶出することによって分離、精製することが
できる。
【００６１】Ｓｔｅｐ ２は、化合物Ｉのアミノ基を、
溶媒中、塩基の存在下、オクチル化して、化合物ＩＩを
製造する工程である。
溶媒中、塩基の存在下、オクチル化して、化合物ＩＩを
製造する工程である。
【００６２】使用されるオクチル化試薬としては、通
常、オクチル化反応に使用されるものであれば、特に限
定はなく、好適には、オクチルハライドであり、更に好
適には、オクチルブロミドである。
常、オクチル化反応に使用されるものであれば、特に限
定はなく、好適には、オクチルハライドであり、更に好
適には、オクチルブロミドである。
【００６３】使用される塩基としては、通常、塩基とし
て使用されるものであれば、特に限定はないが、好適に
は、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オ
クタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩
基類であり、更に好適には、ジイソプロピルエチルアミ
ンである。
て使用されるものであれば、特に限定はないが、好適に
は、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オ
クタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩
基類であり、更に好適には、ジイソプロピルエチルアミ
ンである。
【００６４】使用できる溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、イソブチロ
ニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジ
ノン、ヘキサメチルホスホロトリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルイミダゾリジノンのようなアミド類；ジメチルスル
ホキシド、スルホランのようなスルホキシド類であり、
更に好適には、芳香族炭化水素類であり、更に好適に
は、キシレンである。
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、イソブチロ
ニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジ
ノン、ヘキサメチルホスホロトリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルイミダゾリジノンのようなアミド類；ジメチルスル
ホキシド、スルホランのようなスルホキシド類であり、
更に好適には、芳香族炭化水素類であり、更に好適に
は、キシレンである。
【００６５】反応温度は、０℃乃至２００℃で行なわれ
るが、好適には、１３０℃乃至１７０℃である。
るが、好適には、１３０℃乃至１７０℃である。
【００６６】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
使用される塩基又は使用される溶媒の種類によって異な
るが、通常、１時間乃至３日間であり、好適には、３時
間乃至１日間である。
使用される塩基又は使用される溶媒の種類によって異な
るが、通常、１時間乃至３日間であり、好適には、３時
間乃至１日間である。
【００６７】反応終了後、本反応の目的化合物ＩＩは常
法に従って、反応混合物から採取し、次の工程に用いる
ことも、また、常法に従って反応液を水等で洗浄後、脱
水し、次の工程にそのまま用いることもできる。
法に従って、反応混合物から採取し、次の工程に用いる
ことも、また、常法に従って反応液を水等で洗浄後、脱
水し、次の工程にそのまま用いることもできる。
【００６８】反応混合物から採取される場合には、例え
ば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場
合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物
を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
後、溶剤を留去することによって得られる。
ば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場
合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物
を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
後、溶剤を留去することによって得られる。
【００６９】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離
精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アル
ミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのよう
な担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セフ
ァデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバー
ライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、
ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）ような担体を
用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を
使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又
は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順
相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速
液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切
な溶離剤で溶出することによって分離、精製することが
できる。
例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離
精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アル
ミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのよう
な担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セフ
ァデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバー
ライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、
ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）ような担体を
用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を
使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又
は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順
相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速
液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切
な溶離剤で溶出することによって分離、精製することが
できる。
【００７０】Ｓｔｅｐ ３は、化合物ＩＩのシアノ基
を、酸又は塩基による加水分解により、カルボキシ基に
変換し、次いで、硫酸塩とすることにより、化合物ＩＶ
を製造する工程である。
を、酸又は塩基による加水分解により、カルボキシ基に
変換し、次いで、硫酸塩とすることにより、化合物ＩＶ
を製造する工程である。
【００７１】酸による加水分解は、含水塩酸、含水硫
酸、含水硝酸のような含水鉱酸と１時間乃至１０時間
（好適には、３時間乃至７時間）で、室温乃至１００℃
（好適には、５０℃乃至１００℃）で処理することによ
り行われる。
酸、含水硝酸のような含水鉱酸と１時間乃至１０時間
（好適には、３時間乃至７時間）で、室温乃至１００℃
（好適には、５０℃乃至１００℃）で処理することによ
り行われる。
【００７２】生成物は、冷却により反応系中に結晶とし
て析出することもあるが、酢酸エチルのような水不混和
性有機溶媒に抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去することにより単離できる。
て析出することもあるが、酢酸エチルのような水不混和
性有機溶媒に抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去することにより単離できる。
【００７３】塩基による加水分解は、１乃至１０当量
（好適には、１乃至５当量）の水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸
化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ
土類金属水酸化物を、１乃至１０当量（好適には、１乃
至６当量）用いて、不活性溶媒（好適には、水、メタノ
ール、エタノール、プロピルアルコールのようなアルコ
ール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類又はこれら溶媒の混合溶媒）中、０℃乃至２００
℃（好適には、２０℃乃至１７０℃)、０．５時間乃至
４８時間（好適には１時間乃至２４時間）処理すること
により行われる。
（好適には、１乃至５当量）の水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸
化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ
土類金属水酸化物を、１乃至１０当量（好適には、１乃
至６当量）用いて、不活性溶媒（好適には、水、メタノ
ール、エタノール、プロピルアルコールのようなアルコ
ール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類又はこれら溶媒の混合溶媒）中、０℃乃至２００
℃（好適には、２０℃乃至１７０℃)、０．５時間乃至
４８時間（好適には１時間乃至２４時間）処理すること
により行われる。
【００７４】反応終了後、反応生成物は、常法により反
応混合物から採取することがでる。例えば、アルカリに
よる加水分解の場合には、反応液に硫酸を加え、目的化
合物が、溶媒中で沈殿として析出すれば、これを濾取に
より採取できる。この際、目的化合物のみを選択的に濾
取するために、必要ならば、析出時にアセトンの様な水
混和有機溶媒を加えて沈殿として析出させ、濾取するこ
ともできる。
応混合物から採取することがでる。例えば、アルカリに
よる加水分解の場合には、反応液に硫酸を加え、目的化
合物が、溶媒中で沈殿として析出すれば、これを濾取に
より採取できる。この際、目的化合物のみを選択的に濾
取するために、必要ならば、析出時にアセトンの様な水
混和有機溶媒を加えて沈殿として析出させ、濾取するこ
ともできる。
【００７５】又、溶媒を留去し、残留物をカラムクロマ
トグラフィーに付して、目的化合物を単離することで
き、更に、酸性にした後、残留物に水と酢酸エチルのよ
うな水不混和性有機溶媒を加え、有機溶媒で抽出し、無
水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去するこ
とにより、目的化合物を採取することができる。
トグラフィーに付して、目的化合物を単離することで
き、更に、酸性にした後、残留物に水と酢酸エチルのよ
うな水不混和性有機溶媒を加え、有機溶媒で抽出し、無
水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去するこ
とにより、目的化合物を採取することができる。
【００７６】酸による加水分解の場合には、目的化合物
が反応系中に析出しているなら、これを濾取することに
より単離できる。
が反応系中に析出しているなら、これを濾取することに
より単離できる。
【００７７】又、酢酸エチルのような水不混和性有機溶
媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶
媒を留去することにより、目的化合物を得ることができ
る。
媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶
媒を留去することにより、目的化合物を得ることができ
る。
【００７８】後段の硫酸塩化の工程は、アルカリによる
加水分解の場合に、硫酸を酸性にする場合には、そのま
ま、また、硫酸による加水分解の場合にも、そのまま、
硫酸塩が精製する。一方、フリー体又は他の酸の塩とし
て精製した場合には、常法に従って、硫酸塩とすること
ができる。この際、目的化合物のみを選択的に濾取する
ために、必要ならば、析出時にアセトンの様な水混和有
機溶媒を加えて沈殿として析出させ、濾取することもで
きる。
加水分解の場合に、硫酸を酸性にする場合には、そのま
ま、また、硫酸による加水分解の場合にも、そのまま、
硫酸塩が精製する。一方、フリー体又は他の酸の塩とし
て精製した場合には、常法に従って、硫酸塩とすること
ができる。この際、目的化合物のみを選択的に濾取する
ために、必要ならば、析出時にアセトンの様な水混和有
機溶媒を加えて沈殿として析出させ、濾取することもで
きる。
【００７９】以下に、代表的な実施例を示すが、本発明
は、これらに限定されるものではない。
は、これらに限定されるものではない。
【００８０】
【実施例】実施例１ Ｎ−（５−シアノメチル−４，６−ジメチルインドリン
−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド 特許第２９６８０５０号の実施例３（３）に記載されて
いる、Ｎ−（１−アセチル−５−シアノメチル−４，６
−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチル
プロパンアミド５０．００ｇに、メタノール２５０ｍ
ｌ、２８％ソジウムメチラートメタノール溶液１４７．
３ｇを順次加えた。
−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド 特許第２９６８０５０号の実施例３（３）に記載されて
いる、Ｎ−（１−アセチル−５−シアノメチル−４，６
−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチル
プロパンアミド５０．００ｇに、メタノール２５０ｍ
ｌ、２８％ソジウムメチラートメタノール溶液１４７．
３ｇを順次加えた。
【００８１】窒素置換後、６時間加熱還流し、反応液を
常圧濃縮し、得られた残査を５０℃まで冷却した後、水
道水４００ｍｌを加え、内温５℃で１時間攪拌した。結
晶を濾取後、水道水５００ｍｌで洗浄し、表題化合物５
２．９５ｇを湿品結晶として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３５１，２２４２，１６３７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：１．３５（９
Ｈ，singlet），２．２０（３Ｈ，singlet），２．２３
（３Ｈ，singlet），３．０２（２Ｈ，triplet，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，singlet），３．６４
（２Ｈ，triplet，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１（１
Ｈ，broad singlet） ＬＲＭＳ（ＦＡＢ），ｍ／ｚ：２８６（Ｍ+＋Ｈ），２
８５（Ｍ+） Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ17Ｈ33Ｎ3Ｏ：Ｃ：
７１．５５； Ｈ：８．１２； Ｎ：１４．７２． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：７１．４２； Ｈ：８．２３；
Ｎ：１４．７３。
常圧濃縮し、得られた残査を５０℃まで冷却した後、水
道水４００ｍｌを加え、内温５℃で１時間攪拌した。結
晶を濾取後、水道水５００ｍｌで洗浄し、表題化合物５
２．９５ｇを湿品結晶として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３５１，２２４２，１６３７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：１．３５（９
Ｈ，singlet），２．２０（３Ｈ，singlet），２．２３
（３Ｈ，singlet），３．０２（２Ｈ，triplet，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，singlet），３．６４
（２Ｈ，triplet，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１（１
Ｈ，broad singlet） ＬＲＭＳ（ＦＡＢ），ｍ／ｚ：２８６（Ｍ+＋Ｈ），２
８５（Ｍ+） Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ17Ｈ33Ｎ3Ｏ：Ｃ：
７１．５５； Ｈ：８．１２； Ｎ：１４．７２． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：７１．４２； Ｈ：８．２３；
Ｎ：１４．７３。
【００８２】実施例２ Ｎ−（１−オクチル−５−シアノメチル−４，６−ジメ
チルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパ
ンアミド 実施例１で製造した、Ｎ−（５−シアノメチル−４，６
−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチル
プロパンアミドの湿品結晶（５２．９５ｇ、乾品換算４
３．６ｇ）に、キシレン４３６ｍｌを加え、窒素置換し
た後、常圧蒸留し反応系内を脱水した。キシレン４４ｍ
ｌ、ジイソプルピルエチルアミン２３．７ｇ、オクチル
ブロミド３８．３ｇを順次加え、１２時間加熱還流し
た。反応液を内温８０℃まで冷却し、水道水１３１ｍｌ
を加え、有機層を洗浄した。
チルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパ
ンアミド 実施例１で製造した、Ｎ−（５−シアノメチル−４，６
−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチル
プロパンアミドの湿品結晶（５２．９５ｇ、乾品換算４
３．６ｇ）に、キシレン４３６ｍｌを加え、窒素置換し
た後、常圧蒸留し反応系内を脱水した。キシレン４４ｍ
ｌ、ジイソプルピルエチルアミン２３．７ｇ、オクチル
ブロミド３８．３ｇを順次加え、１２時間加熱還流し
た。反応液を内温８０℃まで冷却し、水道水１３１ｍｌ
を加え、有機層を洗浄した。
【００８３】得られた有機層を水道水１３１ｍｌで更に
２回洗浄後、減圧濃縮し、表題化合物のキシレン溶液を
得た。このキシレン溶液をそのまま次工程に用いた。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２８０，２２４５，１６４９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：０．８９（３
Ｈ，triplet，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．３１（１０Ｈ，m
ultiplet），１．３４（９Ｈ，singlet），１．５０
（２Ｈ，multiplet），２．１０（３Ｈ，singlet），
２．１９（３Ｈ，singlet），２．９０（２Ｈ，triple
t，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，triplet，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，triplet，Ｊ＝８．６
Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，singlet），６．８６（１
Ｈ，broad singlet）． ＬＲＭＳ（ＦＡＢ），ｍ／ｚ：３９８（Ｍ+＋Ｈ），３
９７（Ｍ+） Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ25Ｈ39Ｎ3Ｏ：Ｃ：
７５．５２； Ｈ：９．８９； Ｎ：１０．５７． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：７５．２６； Ｈ：９．９３；
Ｎ：１０．４４。
２回洗浄後、減圧濃縮し、表題化合物のキシレン溶液を
得た。このキシレン溶液をそのまま次工程に用いた。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２８０，２２４５，１６４９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：０．８９（３
Ｈ，triplet，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．３１（１０Ｈ，m
ultiplet），１．３４（９Ｈ，singlet），１．５０
（２Ｈ，multiplet），２．１０（３Ｈ，singlet），
２．１９（３Ｈ，singlet），２．９０（２Ｈ，triple
t，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，triplet，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，triplet，Ｊ＝８．６
Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，singlet），６．８６（１
Ｈ，broad singlet）． ＬＲＭＳ（ＦＡＢ），ｍ／ｚ：３９８（Ｍ+＋Ｈ），３
９７（Ｍ+） Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ25Ｈ39Ｎ3Ｏ：Ｃ：
７５．５２； Ｈ：９．８９； Ｎ：１０．５７． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：７５．２６； Ｈ：９．９３；
Ｎ：１０．４４。
【００８４】実施例３ Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−
ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプ
ロパンアミド・硫酸塩 実施例２で得られた、Ｎ−（１−オクチル−５−シアノ
メチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−
２，２−ジメチルプロパンアミドのキシレン溶液に、ｎ
−プロパノ−ル４１０ｍｌ、４８％水酸化ナトリウム水
溶液１６３ｍｌを加え、窒素置換した後、１５時間加熱
還流した。反応液を内温６０℃まで冷却し、水層を分液
した。有機層を常圧にて２６０ｍｌまで濃縮した後、水
道水３２７ｍｌを加え、更に４２０ｍｌまで減圧濃縮し
た。水層を分液した後、アセトン１７４ｍｌ、水道水１
７４ｍｌを加え、７５％硫酸水２２ｍｌで、ｐＨ１．５
に調整した。得られた溶液に、水道水３２７ｍｌを、内
温６０℃で加え、激しく攪拌すると結晶が析出し、続け
て６０℃で３０分、室温で１時間攪拌した。結晶を濾取
し、２０％アセトン水２９２ｍｌで洗浄後、乾燥し、表
題化合物の混合物６５．４ｇを得た。
ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプ
ロパンアミド・硫酸塩 実施例２で得られた、Ｎ−（１−オクチル−５−シアノ
メチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−
２，２−ジメチルプロパンアミドのキシレン溶液に、ｎ
−プロパノ−ル４１０ｍｌ、４８％水酸化ナトリウム水
溶液１６３ｍｌを加え、窒素置換した後、１５時間加熱
還流した。反応液を内温６０℃まで冷却し、水層を分液
した。有機層を常圧にて２６０ｍｌまで濃縮した後、水
道水３２７ｍｌを加え、更に４２０ｍｌまで減圧濃縮し
た。水層を分液した後、アセトン１７４ｍｌ、水道水１
７４ｍｌを加え、７５％硫酸水２２ｍｌで、ｐＨ１．５
に調整した。得られた溶液に、水道水３２７ｍｌを、内
温６０℃で加え、激しく攪拌すると結晶が析出し、続け
て６０℃で３０分、室温で１時間攪拌した。結晶を濾取
し、２０％アセトン水２９２ｍｌで洗浄後、乾燥し、表
題化合物の混合物６５．４ｇを得た。
【００８５】得られた混合物に、アセトン３１７ｍｌ、
水道水１０．５ｍｌを加え、窒素置換した後、室温で３
時間攪拌した。結晶を濾取し、９６．８％アセトン水１
９６．５ｍｌで洗浄後、乾燥し、表題化合物５８．９ｇ
（実施例１からの通算収率は８３％）を白色結晶として
得た。
水道水１０．５ｍｌを加え、窒素置換した後、室温で３
時間攪拌した。結晶を濾取し、９６．８％アセトン水１
９６．５ｍｌで洗浄後、乾燥し、表題化合物５８．９ｇ
（実施例１からの通算収率は８３％）を白色結晶として
得た。
【００８６】この目的物は、特許第２９６８０５０号公
報の実施例６で得られたものと、以下のように同じ物性
値を示した。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ-1：１７１８，１６５４，１６
３７．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：０．７０−１．
１０（３Ｈ，broad singlet），１．１０−１．７０
（１２Ｈ，multiplet），１．３３（９Ｈ，singlet），
２．０２（３Ｈ，singlet），２．１６（３Ｈ，single
t），２．８０−３．３０（４Ｈ，multiplet），３．３
０−３．７０（２Ｈ，broad triplet），３．５９（２
Ｈ，singlet），６．００−７．００（２Ｈ，broad sin
glet），７．２０（１Ｈ，broad singlet），８．３０
（１Ｈ，broad singlet）． ＬＲＭＳ（ＦＡＢ），ｍ／ｚ：４１７（Ｍ+＋Ｈ）。
報の実施例６で得られたものと、以下のように同じ物性
値を示した。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ-1：１７１８，１６５４，１６
３７．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ：０．７０−１．
１０（３Ｈ，broad singlet），１．１０−１．７０
（１２Ｈ，multiplet），１．３３（９Ｈ，singlet），
２．０２（３Ｈ，singlet），２．１６（３Ｈ，single
t），２．８０−３．３０（４Ｈ，multiplet），３．３
０−３．７０（２Ｈ，broad triplet），３．５９（２
Ｈ，singlet），６．００−７．００（２Ｈ，broad sin
glet），７．２０（１Ｈ，broad singlet），８．３０
（１Ｈ，broad singlet）． ＬＲＭＳ（ＦＡＢ），ｍ／ｚ：４１７（Ｍ+＋Ｈ）。
【００８７】
【発明の効果】本発明者等は、優れたＡＣＡＴ阻害活性
を有する上記インドリン誘導体（ＩＶ）を製造するため
の製造方法について永年に亘り鋭意研究を行なった結
果、上記従来方法における化合物７以降の合成法につい
て、本発明の新規な中間体を用いた新規な製造方法が、
従来法に比べて、 ニトリル基を、最後に加水分解することにより、途中
で加水分解する場合に比べて、更にカルボキシの保護化
工程の必要がないこと、従って、その分の収率低下がな
いこと、 オクチル化の工程において、従来方法では、副生成物
が生じたが、溶媒としてキシレン及び／又は塩基として
ジイソプロピルエチルアミンを用いることにより、副生
成物の産生が全くないことを見出したこと、 カルボン酸を生成する最終工程において、反応条件が
大幅に緩和（水酸化ナトリウム水溶液の濃度削減）でき
たこと、 上記により、従来方法では、化合物７から化合物ＩＶ
を製造する通算収率が２６．４％であったものが、本発
明の方法により８３％となったこと、の点で優れてい
る。
を有する上記インドリン誘導体（ＩＶ）を製造するため
の製造方法について永年に亘り鋭意研究を行なった結
果、上記従来方法における化合物７以降の合成法につい
て、本発明の新規な中間体を用いた新規な製造方法が、
従来法に比べて、 ニトリル基を、最後に加水分解することにより、途中
で加水分解する場合に比べて、更にカルボキシの保護化
工程の必要がないこと、従って、その分の収率低下がな
いこと、 オクチル化の工程において、従来方法では、副生成物
が生じたが、溶媒としてキシレン及び／又は塩基として
ジイソプロピルエチルアミンを用いることにより、副生
成物の産生が全くないことを見出したこと、 カルボン酸を生成する最終工程において、反応条件が
大幅に緩和（水酸化ナトリウム水溶液の濃度削減）でき
たこと、 上記により、従来方法では、化合物７から化合物ＩＶ
を製造する通算収率が２６．４％であったものが、本発
明の方法により８３％となったこと、の点で優れてい
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 清田 洋 神奈川県平塚市四之宮１丁目12番１号 三 共株式会社内 Ｆターム(参考） 4C204 AB01 BB04 CB03 DB01 EB01 FB01 FB03 GB03 GB19 GB24
Claims (7)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、それぞれ、
低級アルキル基を示す。）を有する合成中間体又はその
塩。 - 【請求項２】一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、それぞれ、
低級アルキル基を示し、ｎＯｃは、オクチル基を示
す。）を有する合成中間体又はその塩。 - 【請求項３】一般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、それぞれ、
低級アルキル基を示し、Ｒ3は、アミノ基の保護基を示
す。）を有する化合物又はその塩のアミノ基の保護基を
脱保護することを特徴とする一般式（Ｉ） 【化４】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同意義を示す。）を有す
る合成中間体又はその塩の製造方法。 - 【請求項４】一般式（Ｉ） 【化５】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、それぞれ、
低級アルキル基を示す。）を有する化合物又はその塩
を、オクチル化することを特徴とする一般式（ＩＩ） 【化６】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同意義を示し、ｎＯｃ
は、オクチル基を示す。）を有する合成中間体又はその
塩の製造方法。 - 【請求項５】キシレンを溶媒として使用することを特徴
とする請求項４記載の製造方法。 - 【請求項６】ジイソプロピルエチルアミンを塩基として
使用することを特徴とする請求項４又は請求項５記載の
製造方法。 - 【請求項７】一般式（ＩＩ） 【化７】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、それぞれ、
低級アルキル基を示し、ｎＯｃは、オクチル基を示
す。）を有する化合物又はその塩を、加水分解し、次い
で、硫酸塩とすることを特徴とする一般式（ＩＶ） 【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びｎＯｃは、前記と同意義を示
す。）を有する化合物の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002024876A JP2002302481A (ja) | 2001-02-02 | 2002-02-01 | インドリン誘導体と製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001026375 | 2001-02-02 | ||
| JP2001-26375 | 2001-02-02 | ||
| JP2002024876A JP2002302481A (ja) | 2001-02-02 | 2002-02-01 | インドリン誘導体と製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002302481A true JP2002302481A (ja) | 2002-10-18 |
Family
ID=26608825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002024876A Pending JP2002302481A (ja) | 2001-02-02 | 2002-02-01 | インドリン誘導体と製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002302481A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004007450A1 (ja) * | 2002-07-17 | 2004-01-22 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | 新規インドリン化合物およびその医薬用途 |
-
2002
- 2002-02-01 JP JP2002024876A patent/JP2002302481A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004007450A1 (ja) * | 2002-07-17 | 2004-01-22 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | 新規インドリン化合物およびその医薬用途 |
| CN100349868C (zh) * | 2002-07-17 | 2007-11-21 | 京都药品工业株式会社 | 二氢吲哚化合物和其医药用途 |
| US7429612B2 (en) | 2002-07-17 | 2008-09-30 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Indoline compound and medicinal use thereof |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
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