JPH029862A

JPH029862A - アゼチジノン誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH029862A
Application number: JP63158949A
Authority: JP
Inventors: Shunji Naruto; 俊二成戸; Yuichi Sugano; 祐一菅野
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1988-06-27
Filing date: 1988-06-27
Publication date: 1990-01-12
Anticipated expiration: 2012-04-02
Also published as: JP2596979B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［目的コ（産業上の利用分野）本発明は、優れた抗菌活性を有するβ−ラクタム系抗生
物質の合成中間体とし有用なアゼチジノン誘導体の製造
法に関する。

（従来の技術）従来、種々の方法で、エステル及びシップ塩基を原料と
して、アゼチジノン誘導体が合成されている。例えば、
向山等（ケミストリーレターズ、１０１３　（１９８６
））は、２価の錫アルコラード若しくは２価の錫チオラ
ートの存在下、シップ塩基にケテン類を反応させ、次い
で水銀塩を作用させ、アゼチジノン誘導体を合成してお
り、又、ジョージ等（ジャーナル　オブ　アメリカン　
ケミカル　ソシエティ−１０９，１１２９（１９８７）
）は、リチウムジイソプロピルアミドの存在下、エステ
ルにシップ塩基を作用させ、アゼチジノン誘導体を合成
している。

しかしながら、これらの方法では、出発物質としてケテ
ン化合物を用いる必要があるため原料に大きな制限があ
るか、２段階の反応工程を要するか、又は、強塩基性条
件下での反応に耐え得る特殊なシッフ塩基に限られるも
のであるか、又は、反応に関与してしまう、α水素を有
しないシッフ塩基に限られるものであった。

（当該発明が解決しようとする課題）本発明者等は、アゼチジノン誘導体の合成について永年
に亘り鋭意研究を行なった結果、錫トリフレートの存在
下に、α位に一数式−ＸＲ’を有する基が置換した新規
なα−置換カルボン酸エステル誘導体とシッフ塩基を反
応させることにより、温和な中性の条件下で、高収率及
び簡便性をもってアゼチジノン誘導体を製造できること
を見出し本発明を完成した。

［構成］本発明のアゼチジノン誘導体の新規な製造法は、［式中
、Ｒ１は、一般式−ＸＨを有する基の保護基を示し、Ｒ
２は、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基
（置換基としては、シクロアルキル基、アリール基、複
素環基若しくは一数式−ＸＲ’を有する基を示す。）、
シクロアルキル基、アリル基、アリール基又は複素環基
を示し、Ｒ３は、カルボキシ基の保護基を示し、Ｒ４及
びＲ５は、同−又は異なって、水素原子若しくは上記Ｒ
＝と同様の基を示す。但し、同時に水素原子を示すこと
はない。又は、酸素原子、硫黄原子、ゼレン原子、スル
ホキシド基、スルホン基又はゼレンオキシド基を示し、
Ｚは、アミノ基の保護基を示す。）で表わされるアゼチ
ジノン誘導体の製造において、（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、前記と同意義を示
す。）で表わされる化合物と（式中、Ｒ４、Ｒ５及び２は、前記と同意義を示す。）
で表わされる化合物とを、錫トリフレート及び塩基の存
在下に反応させることを特徴とするものである。

上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）において、
Ｒ１の定義における「一般式−ＸＨを有する基の保護基
」とは１例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシルのような低級アルキル基；ホルミル
、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、
ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、
オクタノイル、ラウロイル、ミリストイル、トリデカノ
イル、バルミトイル、ステアコイルのようなアルキルカ
ルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリ
クロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲ
ン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような
低級アルコキシアルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メ
チル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニ
ル基等の脂肪族アシル基；ベンゾイル、α−ナフトイル
、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−
ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロ
ゲン化アリールカルボニル基、２，４．６−ドリメチル
ベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化ア
リールカルボニル基、４−アニソイルのような低級アル
コキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル
、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカル
ボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのよ
うな低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基
、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリール
カルボニル基等の芳香族アシル基；テトラヒドロピラン
−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル
、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラ
ヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒド
ロチオピラン−４−イルのようなテトラヒドロピラニル
又はテトラヒドロチオピラニル基；テトラヒドロフラン
−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのよう
なテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル
基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピ
ルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチル
ジイソプロピルシリル、メチルジーし一ブチルシリル、
トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリ
ル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリ
ル、ジフェニルイソプロピルシリル、フエニルジイソプ
ロピルシリルのような１乃至２個のアリール基で置換さ
れたトリ低級アルキルシリル基等のシリル′基；メトキ
シメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エ
トキシメチル、プロポキシメチル、インプロポキシメ云
、ル誓ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低
級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルの
ような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，
２，２．。

−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキ
シ）メチルのようなハロゲン化低級アルコキシメチル等
のアルコキシメチル基；１−エトキシエチル、１−メチ
ル−１−メトキシエチル、１−（インプロポキシ）エチ
ルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２．２−ト
リクロロエチルのようなハロゲン化エチル基、２−（フ
ェニルゼレニル）エチルのようなアリールゼレニル化エ
チル基等の置換エチル基；ベンジル、フェネチル、３−
フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチル
メチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−
ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのよ
うな１乃至３個のアリール基で置換された低級アルキル
基、４−メチルベンジル、２．４．６−トリメチルベン
ジル、３゜４．５−トリメチルベンジル、４−メトキシ
ベンジル、４−メトキシフエニルジフェニルメチル、２
−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベ
ンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、４
−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス（２−ニトロ
フェニル）メチル、ピペロ二ルのような低級アルキル、
低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリー
ル環が置換された１乃至３個のアリール基で置換された
低級アルキル基等のアラルキル基；メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル
基、２，２．２−トリクロロエトキシカルボニル、２−
トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン
若しくはトリ低級アルキルシリル基で置換された低級ア
ルコキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ビ
ニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのよう
なアルケニルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカ
ルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニルニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニト
ロペンジルオキシ力ルポニルのような、１乃至２個の低
級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換されてい
てもよいアラルキルオキシカルボニル基のような反応に
おける保護基を示す。

Ｒ２の定義における「低級アルキル基」又は「置換低級
アルキル基」の「低級アルキル基」は、前記「低級アル
キル基」と同様の基を示す。

Ｒ：、Ｒ４及びＲ５の定義における「シクロアルキル基
」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、
アダマンチル、２−インダニルのような３乃至１０員環
状飽和炭化水素基を示し、好適には５乃至７員環状飽和
炭化水素基である。

Ｒ″−の定義における「不飽和低級アルキル基」とは、
例えば、ビニル、アリルのような炭素数２乃至６個のア
ルケニル又はアルキニル基を示す。

Ｒ′！の定義における「アリール基」とは、例えばフェ
ニル、ナフチルのような炭素数５乃至１２個の芳香族炭
化水素基を挙げることができ、好適にはフェニル基であ
る。かかる「アリール基」は、その環上に１乃至４個の
下記より選択される置換基を有していてもよく、該置換
基としては、アミノ基；ニトロ基；シアノ基；前記低級
アルキル、後記ハロゲン化低級アルキル若しくは前記ア
ラルキルで置換されていてもよいカルボキシ基；カルバ
モイル基；弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子の
ようなハロゲン原子；前記低級アルキル基；メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシ
ルオキシのような低級アルコキシ基；トリフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメ
チル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２．２．２−
トリクロロエチル、２．２．２−トリフルオロエチル、
２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエ
チル、２．２−ジブロモエチルのようなハロゲン化低級
アルキル基；前記脂肪族アシル基及びメチレンジオキシ
、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシのような炭素
数１乃至４個のアルキレンジオキシ基を挙げることがで
きる。

Ｒ２の定義における「複素環基」とは、例えばフリル、
チエニル、ピロリル、アゼピニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシリ
ル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１
，２．３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニル及びこれらの基に対応
する、部分若しくは完全還元型の基のような硫黄原子、
酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至７
員複素環基を示し、好適には、例えば、ピロリル、アゼ
ピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリル
、イミダゾリル、オキサシリル、イソキサゾリル、チア
ゾリル、インチアゾリル、１，２．３−オキサジアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピ
リジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及び
これらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基の
ような窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫
黄原子を含んでいてもよい５乃至７員複素環基を拳げる
ことができ、さらに好適には、ピリジル、イミダゾリル
、オキサシリル、インキサゾリル、チアゾリル及びこれ
らの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基である
。

Ｒ３の定義における「カルボキシ基の保護基」とは、例
えば、前記低級アルキル基；前記ハロゲノ低級アルキル
基又は前記アラルキル基等の反応における保護基を拳げ
ることかでき、好適には低級アルキル基である。

本発明に使用される錫トリフレートとは、を有する化合
物である。

本発明で使用される塩基としては、生成するトリフルオ
ロメタンスルホン酸を中和できるものであれば特に限定
はないが、好適にはメチルアミン、エチルアミン、ジメ
チルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ピリジン、キノリン、アニリン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアニリン、ピペリジン、ジイソプロピルエチ
ルアミンのような有機塩基を拳げることかでき、更に好
適にはトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミンのような３Ｒの有機塩基である。

本発明の化合物（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）は、分
子内に不斉炭素を有し、各々がＲ配位、Ｓ配位である立
体異性体が存在するが、その各々、或いはそれらの混合
物のいずれも本発明に包含される。

本発明の製造法において、好適な基としては。

（１）Ｒ”基として、低級アルキル基、（２）　Ｒ’基
として、アリール基、（３）Ｒ”基として、低級アルキル基、（４）Ｘとして
、硫黄原子又は酸素原子、（５）Ｒ’基として、アリー
ル基又は低級アルキル基、（６）　Ｒ５基として、アリ
ール基又は低級アルキル基、（７）Ｚ基として、アリー
ル基又はアラルキル基を挙げることができる。

本発明のアゼチジノン誘導体の製造法は、以下に記載す
る方法によって実施することができる。

錫トリフレートの溶液に、窒素気流下、−１００℃〜２
０℃［好適には、−７０℃〜−４０℃］で、塩基を攪拌
しながら加え、次にα−置換カルボン酸エステル（１）
の溶液を滴下する。

滴下が終了したら、反応液を、−７０℃〜２０℃［好適
には、−４０℃〜−２０℃］として、３０分〜３時間［
好適には、１〜２時間］攪拌する。特に、エチル　フェ
ニルメチルチオ酢酸をα−置換カルボン酸エステル（Ｉ
）として使用する場合には、−２０℃で、１．５時間攪
拌するのが好適である。

次に、シッフ塩基（ＩＩ）の溶液を、−１００℃〜２０
℃［好適には、−７０℃〜０℃］にて、攪拌しながら滴
下する。滴下が終了したら、反応液をこのまま、１時間
乃至５日間攪拌した後、通常の後処理、例えばリン酸緩
衝液（ｐＨ７）を加え、ジエチルエーテル抽出を行ない
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリ
カゲルグロマトグラフイーで分離精製する方法等を行な
うことにより、目的とするアゼチジノン誘導体を得るこ
とができる。

このとき使用される反応溶媒としては、反応を阻害せず
、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定は
ないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのよ
うな芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、１，２−ジ
クロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタンのようなエーテル類：メタノール、エタノール
、ｎ−プロパツール、イソプロパツール、ｎ−ブタノー
ル、インブタノール、イソアミルアルコールのようなア
ルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド
類；ジメチルスルホ千シトのようなスルホキシド類；ア
セトニトリルのようなニトリル類を挙げることができ、
好適にはハロゲン化炭化水素類が挙げられる。

尚、所望により、−ＸＨ基の保護基Ｒ１及び／又はアミ
ノ基の保護基Ｚを除去することができる。

保護基の除去は、一般にこの分野の技術において周知の
方法によって以下の様に実施される。

Ｒ１基が、低級アルキル基の場合には、例えば、酸又は
塩基で処理することにより除去することができる。酸と
しては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸が用いられ、
塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないもの
であれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物
又は濃アンモニア−メタノールを用いて実施される。

尚、塩基による加水分解では異性化が起こることがある
。使用される溶媒としては通常の加水分解反応に使用さ
れるものであれば特に限定はなく、水又は水とメタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパツールのようなアルコール
類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類のような有機溶媒との混合溶媒が好適である。

反応温度及び反応時間は出発物質及び用いる塩基等によ
って異なり特に限定はないが、副反応を抑制するために
、通常は０℃乃至１５０℃で、■乃至１０時間である。

Ｒ１基が、脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコ
キシカルボニル基である場合には、例えば、溶媒の存在
下に、塩基で処理することにより除去することができる
。塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないも
のであれば特に限定はないが、好適にはナトリウムメト
キシドのような金属アルコラード類、アンモニア水、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノールを用いて
実施される。使用される溶媒としては通常の加水分解反
応に使用されるものであれば特に限定はなく、水、メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパツールのようなアルコ
ール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類のような有機溶媒又は水と有機溶媒との混
合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は出発物質
及び用いる塩基等によって異なり特に限定はないが、副
反応を抑制するために、通常は０℃乃至１５０℃で、１
乃至１０時間である。

Ｒ１基が、トリ低級アルキルシリル基を使用した場合に
は、通常弗化テトラブチルアンモニウムのような弗素ア
ニオンを生成する化合物で処理することにより除去する
。反応溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定は
ないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類が好適である。反応温度及び反応時間は特に限定
はないが、通常室温で１０乃至１８時間反応させる。

Ｒ１基が、アラルキルオキシカルボニル基又はアラルキ
ル基である場合には、通常、還元剤と接触させることに
より除去することができる。例えば、パラジウム炭素、
白金、ラネーニッケルのような触媒を用い、常温にて接
触還元を行なうことにより達成される。反応は溶媒の存
在下に行なわれ、使用される反応溶媒としては本反応に
関与しないものであれば特に限定はないが、メタノール
、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪
酸又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適である
。反応温度及び反応時間は出発物質及び使用する還元剤
等によって異なるが、通常は０℃乃至室温で、５分乃至
１２時間である。

又、液体アンモニア中若しくはメタノール、エタノール
のようなアルコール中において、−７８℃〜−２０℃で
、金属リチウム若しくはナトリウムを作用させることに
よっても除去できる。

更に、塩化アルミニウムー沃化ナトリウム又はトリメチ
ルシリルイオダイドのようなアルキルシリルハライド類
を用いても除去することができる。

反応は溶媒の存在下に行なわれ、使用される反応溶媒と
しては本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、好適には、アセトニトリルのようなニトリル類、メ
チレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化
水素類又はこれらの混合溶媒が使用される。反応温度は
出発物質等によって異なるが、通常は０℃乃至５０℃で
ある。

尚、反応基質が硫黄原子を有する場合においては、好適
には、塩化アルミニウムー沃化ナトリウムが用いられる
。

Ｒ１基が、アルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル
基、テトラヒドロフラニル基又は置換されたエチル基で
ある場合には、通常溶媒中で酸で処理することにより除
去することができる。使用される酸としては、好適には
塩酸、酢酸−硫酸、Ｐ−トルエンスルホン酸又は酢酸等
である。使用される溶媒としては本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、メタノール、エタノール
のようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類又はこれらの有機溶媒と水との混
合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は出発物質
及び用いる酸の種類等によって異なるが、通常は０℃乃
至５０℃で、１０分乃至１８時間である。

Ｒ１基が、アルケニルオキシカルボニル基である場合は
、通常Ｒ１基が脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はア
ルコキシカルボニル基である場合の除去反応の条件と同
様にして塩基と処理することにより脱離させることがで
きる。尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特にパラ
ジウム及びトリフェニルホスフィン若しくはニッケルテ
トラカルボニルを使用して除去する方法が簡便で、副反
応が少な〈実施することができる。

尚、上記のようなＲ１基を除去する操作によって、アミ
ノ基の保護基Ｚが同時に除去されることもある。

２基の除去は、Ｒ１基が相当する基の場合と同様にして
実施される。

上記のＲ１基及びＺ基の保護基の除去反応は、順不同で
希望する除去反応を順次実施することができる。

反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応
混合物から採取される。例えば、反応混合物に水と混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去することに
よって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常
法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製できる。

尚、Ｒ４基、Ｒ５基又は／及び２基に不斉化合物を導入
することにより、目的化合物（ＩＩＩ）の不斉炭素原子
につき、不斉合成を行なうことができる。

目的化合物（ＩＩＩ）の−数式Ｒ”−Ｘ−を有する基は
、所望により、例えば有機水素化錫試薬又はラネーニッ
ケルで処理することにより水素原子と置換することがで
きる。

［効果］本発明は前述した従来技術に比べて次のような効果を有
するものである。

（１）穏和な条件下（中性条件下）での合成が可能にな
った。このことにより反応に供することのできるシッフ
塩基に対する制限が大幅に緩和された。つまり従来より
広範な化合物に対する適用が可能になった。

（２）従来法と異なり、ケテンあるいはチオールエステ
ルのような不安定な原料を用いないため、操作が極めて
容易になり収率も向上した。

（３）単一工程で各種アゼチジノン誘導体が合成可能に
なった。

次に実施例により、本発明を更に具体的に説明する。

２価錫トリフラート６２４　ｍｇの塩化メチレン溶液（
５ｍｌ）を−７８℃に冷却し、攪拌しつつジイソプロピ
ルエチルアミン（３４８ｍｌ）を滴下した。この反応液
にα−フェニルメチルチオ酢酸エチルエステル（２１０
ｍｇ）の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）をゆっくり滴下し
た。反応液を一４５℃に昇温させ３時間攪拌した後、Ｎ
−ベンジル−（フェニルメチル）イミン９５　ｍｇのト
ルエン溶液（２ｍｌ）をゆっくり滴下した。

−４５℃で１時間攪拌した後、反応液は０℃まで徐々に
昇温させ、３時間攪拌した。反応液を水冷し、飽和塩化
アンモニウム、次いでエチルエーテルを加えてしばらく
攪拌した。不溶物をセライトで濾別した後、濾液を分液
し、水層を再びエチルエーテルで抽出し、有機層を合わ
せて、冷０．２規定塩酸水溶液、飽和重そう水、飽和食
塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムによる乾燥後、溶
媒を留去して得られる、残さをシリカゲル（２５ｇ）の
カラムに吸着させ、分離精製することにより目的化合物
を無色のシロップとして得た。

ＮＭＲスペクトラム（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）δ
ｐｐｍ：１．５６（ＬＨ，ｓ）；　３．４８（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１３．０　Ｈｚ）；　３．６９（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１３．０　Ｈｚ）；　３．８６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
４．７　Ｈｚ）；　４．２５（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５．１　Ｈｚ）；　４．６１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．
１　Ｈｚ）；　４．８７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４．７　Ｈ
ｚ）；　７．１０−７．３９（１５Ｈ，ｍ）。

マススペクトルｍ／ｅ：　３５９（Ｍ＋）、　２６８［
Ｍ”（−ＰｈＣＨ２）コ。

２２６（ＰｈＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）２価錫トリフ
ラート６２４　ｍｇの塩化メチレン溶液（５ｍｌ）を−
７８℃に冷却し、攪拌しつつジイソプロピルエチルアミ
ン（３４８ｍｌ）を滴下した。この反応液にα−フェニ
ルメチルチオプロピオン酸エチルエステル（２２４ｍｇ
）の塩化メチレン溶液（２ｍｉ）をゆっくり滴下した。

反応液を一４０℃に昇温させ１．５時間攪拌した後、Ｎ
−ベンジル−（２−メチルブチル）イミン１７５　ｍｇ
のトルエン溶液（２ｍｌ）をゆっくり滴下した。−４５
℃で１時間攪拌した後、反応液を０℃まで徐々に昇温さ
せ３時間攪拌した。実施例１と同様に後処理を行ない目
的化合物を無色のシロップとして得た。

ＮＭＲスペクトラム（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　δ
ｐｐｍ：０．７５（６Ｈ，ｂｒ、ｄ、Ｊ＝６．０　Ｈｚ
）；　１．１７−１．６５（３Ｈ，ｍ）；　１．４９（
３Ｈ，ｓ）；　３．４０（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝６．４　Ｈｚ
）；　３．９２（２Ｈ，ｓ）；　４゜０７（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１４．２　Ｈｚ）；　４．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
４．２　Ｈｚ）；　７゜２８（５Ｈ，ｓ）；　７．３１
（５Ｈ，ｓ）。

マススペクトルｍ／ｅ：　３５４（Ｍ＋）；　２６２［
Ｍ”（−ＰｈＣＨ２）］；　２２０（ＯＣＮＣＨ２Ｐｈ
）。

赤外吸収スペクトル　νｗａｘ（ｎｅａｔ）　ａｍ−１
：２９６０、１７４８．１４９７．１４５５．１３９６
゜実施に１４−フェニル−３−メチル−３−フェニルメチルチオ−
１−フェニルメチル−２−アゼチジノン２価錫トリフラート６２４　ｍｇの塩化メチレン溶液（
５ｍｌ）を−７８℃に冷却し、攪拌しつつジイソプロピ
ルエチルアミン（３４８ｍｌ）を滴下した。この反応液
にα−フェニルメチルチオプロピオン酸エチルエステル
（２２４ｍｇ）の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）をゆっく
り滴下した。反応液を一４０℃に昇温させ１．５時間攪
拌した後、Ｎ−ベンジル−（フェニルメチル）イミン２
１３　ｍｇのトルエン溶液（２ｍｌ）をゆっくり滴下し
た。−４５℃で１時間攪拌した後、反応液を０℃まで徐
々に昇温させ３時間攪拌した。実施例１と同様に後処理
を行ない目的化合物を無色のシロップとして得た。

ＮＭＲスペクトラム（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　δ
　ｐｐｍ　：１．１０（３Ｈ，ｓ）；　３．３１（２Ｈ
，ｓ）；　３．９１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４．５　Ｈｚ）
：　４．３４（ＩＨ，ｓ）；　４．９４（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１４．５　Ｈｚ）；　６．９７−７．５８（１５Ｈ，
ｍ）　。

マススペクトルｍ／ｅ：　３７３（Ｍ＋）；　２８２［
Ｍ”−（ＰＨＣＨ２）］。

赤外吸収スペクトル　νｍａｘ（ｎｅａｔ）　ｃｍ−１
：３０４０、１７５２．１４９８．１４５２．１３９３
゜実施（８）Ａ２価錫トリフラート４６０　ｍｇの塩化メチレン溶液（
５ｍｌ）を−７８℃に冷却し、攪拌しつつジイソプロピ
ルエチルアミン（２１３ｍｌ）を滴下した。この反応液
にα−フェニルメチルチオプロピオン酸エチルエステル
（３７１ｍｇ）の塩化メチレン溶液（２ｎ１ｌ）をゆっ
くり滴下した。反応液を一４０℃に昇温させ１．５時間
攪拌した後、−１０℃でＮ−ベンジル−［（３−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）プロピル］イミン４９０　
ｍｇのトルエン溶液（２ｍｌ）をゆっくり滴下した。−
４５℃で１時間攪拌した後、反応液を一２０℃まで徐々
に昇温させ、−夜間攪拌した。実施例１と同様に後処理
を行ない目的化合物を無色のシロップとして得た。

ＮＭＲスペクトラム（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　
　δ　ＰＰ！ｌ　ニー０．０２（３Ｈ，ｓ）；　−０，
０１（３Ｈ，ｓ）；　０．８４（９Ｂ、ｓ）；　１．５
２（３Ｈ，ｓ）；　１．７４（２１，ｄｄｄ、Ｊ＝６．
５　Ｈｚ）；　３．５２（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６゜５　Ｈ
ｚ）；　３．５＆（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．５　Ｈｚ）；
　３．８９（２Ｈ，ｓ）；　４．１８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
１５．２　Ｈｚ）；　４．６１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．
２　Ｈｚ）；　７．２５−７．３５（ＩＯＨ，ｍ）。

マススペクトルｍ／ｅ：　４５６（Ｍ＋）。

赤外吸収スペクトル　νｍａｘ（ｎｅａｔ）　ｃｍ−１
：２９２０、１７５２．１４９８．１４５６．１３９６
．１０９９゜ン２価錫トリフラート１．４０　ｇの塩化メチレン溶液（
３０ｍｌ）を−７０℃に冷却し、攪拌しつつジイソプロ
ピルエチルアミン（７８０ｍｌ）を滴下した。この反応
液にα−フェニルチオブタン酸エチルエステル（６０１
ｍｇ）の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）をゆっくり滴下し
た。反応液を一４５℃に昇温させ３時間攪拌した後、−
７８℃で、Ｎ−ベンジル−［３−（ジメチルフェニルシ
リル）プロピル］イミン６７０　ｍｇのトルエン溶液（
８ｍｌ）をゆっくり滴下した。−７８℃で１時間攪拌し
た後、反応液は０℃まで徐々に昇温させ、−夜攪拌した
。実施例１と同様に後処理を行ない目的化合物を無色の
シロップとして得た。

ＮＭＲスペクトラム（２７０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δｐ
ｐｍ　：０．２１（３Ｈ，ｓ）；　０．２３（３Ｈ，ｓ
）：　０．４４−０．６１（２Ｈ，ｍ）；　０．９１（
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３　Ｈｚ）；　０．４０−０．９５
（４Ｈ，ｍ）；　３．２９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．３，
８．８　Ｈｚ）；　４．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．２
　Ｈ２）；　４．５０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１５．２　Ｈｚ
）；　６．７４−７．７５（１５Ｈ，ｍ）。

マススペクトルｍ／ｅ：　４６０（Ｍ＋）。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｒ＾１は、一般式−ＸＨを有する基の保護基を
示し、Ｒ＾２は、水素原子、低級アルキル基、置換低級
アルキル基（置換基としては、シクロアルキル基、アリ
ール基、複素環基若しくは一般式−ＸＲ＾１を有する基を示す。）、シクロアルキ
ル基、不飽和低級アルキル基、アリール基又は複素環基
を示し、Ｒ＾３は、カルボキシ基の保護基を示し、Ｘは
、酸素原子、硫黄原子、ゼレン原子、スルホキシド基、
スルホン基又はゼレンオキシド基を示す。］で表わされ
る化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾４及びＲ＾５は、同一又は異なって、水素
原子若しくは上記Ｒ＾２と同様の基を示す。但し、同時
に水素原子を示すことはない。Ｚは、アミノ基の保護基
を示す。）で表わされる化合物とを、錫トリフレート及
び塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｘ
及びＺは、前記と同意義を示す。）で表わされるアゼチ
ジノン誘導体の製造法。