JP2596979B2 - アゼチジノン誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［目的］ （産業上の利用分野） 本発明は、優れた抗菌活性を有するβ−ラクタム系抗
生物質の合成中間体とし有用なアゼチジノン誘導体の製
造法に関する。

（従来の技術） 従来、種々の方法で、エステル及びシッフ塩基を原料
として、アゼチジノン誘導体が合成されている。例え
ば、向山等（ケミストリーレターズ、1013（1986））
は、２価の錫アルコラート若しくは２価の錫チオラート
の存在下、シッフ塩基にケテン類を反応させ、次いで水
銀塩を作用させ、アゼチジノン誘導体を合成しており、
又、ジョージ等（ジャーナル オブ アメリカン ケミ
カル ソシエティー 109、1129（1987））は、リチウ
ムジイソプロピルアミドの存在下、エステルにシッフ塩
基を作用させ、アゼチジノン誘導体を合成している。

しかしながら、これらの方法では、出発物質としてケ
テン化合物を用いる必要があるため原料に大きな制限が
あるか、２段階の反応工程を要するか、又は、強塩基性
条件下での反応に耐え得る特殊なシッフ塩基に限られる
ものであるか、又は、反応に関与してしまう、α水素を
有しないシッフ塩基に限られるものであった。

（当該発明が解決しようとする課題） 本発明者等が、アゼチジノン誘導体の合成について永
年に亘り鋭意研究を行なった結果、錫トリフレートの存
在下に、α位に一般式−XR¹を有する基が置換した新規
なα−置換カルボン酸エステル誘導体とシッフ塩基を反
応させることにより、温和な中性の条件下で、高収率及
び簡便性をもってアゼチジノン誘導体を製造できること
を見出し本発明を完成した。

［構成］ 本発明のアゼチジノン誘導体の新規な製造法は、 一般式 ［式中、R¹は、一般式−XHを有する基の保護基を示し、
R²は、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基
（置換基としては、シクロアルキル基、アリール基、複
素環基若しくは一般式−XR¹を有する基を示す。）、シ
クロアルキル基、アリル基、アリール基又は複素環基を
示し、R³は、カルボキシ基の保護基を示し、R⁴及びR
⁵は、同一又は異なって、水素原子若しくは上記R²と同
様の基を示す。但し、同時に水素原子を示すことはな
い。Ｘは、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、スルホキ
シド基、スルホン基又はセレンオキシド基を示し、Ｚ
は、アミノ基の保護基を示す。）で表わされるアゼチジ
ノン誘導体の製造において、 一般式 （式中、R¹、R²、R³及びＸは、前記と同意義を示す。）
で表わされる化合物と 一般式 （式中、R⁴、R⁵及びＺは、前記と同意義を示す。）で表
わされる化合物とを、錫トリフレート及び塩基の存在下
に反応させることを特徴とするものである。

上記一般式（Ｉ）、（II）及び（III）において、R¹
の定義における「一般式−XHを有する基の保護基」と
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルのような低級アルキル基；ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペ
ンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オ
クタノイル、ラウロイル、ミリストイル、トリデカノイ
ル、パルミトイル、ステアロイルのようなアルキルカル
ボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン
化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低
級アルコキシアルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチ
ル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル
基等の脂肪酸アシル基；ベンゾイル、α−ナフトイル、
β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブ
ロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲ
ン化アリールカルボニル基、2,4,6−トリメチルベンゾ
イル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリール
カルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ
化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−
ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル
基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低
級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−
フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボ
ニル基等の芳香族アシル基；テトラヒドロピラン−２−
イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−
メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロ
チオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオ
ピラン−４−イルのようなテトラヒドロピラニル又はテ
トラヒドロチオピラニル基；テトラヒドロフラン−２−
イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのようなテト
ラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基；ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソ
プロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイ
ソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、
ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジ
フェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピル
シリルのような１乃至２個のアリール基で置換されたト
リ低級アルキルシリル基等のシリル基；メトキシメチ
ル、1,1−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメ
チル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブト
キシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキ
シメチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級
アルコキシ化低級アルコキシメチル基、2,2,2−トリク
ロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチ
ルのようなハロゲン化低級アルコキシメチル等のアルコ
キシメチル基;1−エトキシエチル、１−メチル−１−メ
トキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような
低級アルコキシ化エチル基、2,2,2−トリクロロエチル
のようなハロゲン化エチル基、２−（フェニルセレニ
ル）エチルのようなアリールセレニル化エチル基等の置
換エチル基；ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロ
ピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフ
ェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフ
ェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３
個のアリール基で置換された低級アルキル基、４−メチ
ルベンジル、２、４、６−トリメチルベンジル、3,4,5
−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メ
トキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジ
ル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブ
ロモベンジル、４−シアノベンジル、４−シアノベンジ
ルジフェニルメチル、ビス（２−ニトロフェニル）メチ
ル、ピペロニルのような低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換さ
れた１乃至３個のアリール基で置換された低級アルキル
基等のアラルキル基；メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカル
ボニルのような低級アルコキシカルボニル基、2,2,2−
トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリル
エトキシカルボニルのようなハロゲン若しくはトリ低級
アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニ
ル基等のアルコキシカルボニル基；ビニルオキシカルボ
ニル、アリルオキシカルボニルのようなアルケニルオキ
シカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル、４−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベ
ンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのよう
な、１乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリー
ル環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニ
ル基のような反応における保護基を示す。

R²の定義における「低級アルキル基」又は「置換低級
アルキル基」の「低級アルキル基」は、前記「低級アル
キル基」と同様の基を示す。

R²、R⁴及びR⁵の定義における「シクロアルキル基」と
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダ
マンチル、２−インダニルのような３乃至10員環状飽和
炭化水素基を示し、好適には５乃至７員環状飽和炭化水
素基である。

R²の定義における「不飽和低級アルキル基」とは、例
えば、ビニル、アリルのような炭素数２乃至６個のアル
ケニル又はアルキニル基を示す。

R²の定義における「アリール基」とは、例えばフェニ
ル、ナフチルのような炭素数５乃至12個の芳香族炭化水
素基を挙げることができ、好適にはフェニル基である。
かかる「アリール基」は、その環上に１乃至４個の下記
より選択される置換基を有していてもよく、該置換基と
しては、アミノ基；ニトロ基；シアノ基；前記低級アル
キル、後記ハロゲン化低級アルキル若しくは前記アラル
キルで置換されていてもよいカルボキシ基；カルバモイ
ル基；弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子のよう
なハロゲン原子；前記低級アルキル基；メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオ
キシのような低級アルコキシ基；トリフルオロメチル、
トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチ
ル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２、２、２−ト
リクロロエチル、２、２、２−トリフルオロエチル、２
−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチ
ル、２、２−ジブロモエチルのようなハロゲン化低級ア
ルキル基；前記脂肪族アシル基及びメチレンジオキシ、
エチレンジオキシ、プロピレンジオキシのような炭素数
１乃至４個のアルキレンジオキシ基を挙げることができ
る。

R²の定義における「複素環基」とは、例えばフリル、
チエニル、ピロリル、アゼピニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,
2,3−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル及びこれらの基に対応す
る、部分若しくは完全還元型の基のような硫黄原子、酸
素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員
複素環基を示し、好適には、例えば、ピロリル、アゼピ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、
イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾ
リル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びこれ
らの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基のよう
な窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原
子を含んでいてもよい５乃至７員複素環基を挙げること
ができ、さらに好適には、ピリジル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びこれらの
基に対応する、部分若しくは完全還元型の基である。

R³の定義における「カルボキシ基の保護基」とは、例
えば、前記低級アルキル基；前記ハロゲノ低級アルキル
基又は前記アラルキル基等の反応における保護基を挙げ
ることができ、好適には低級アルキル基である。

本発明に使用される錫トリフレートとは、 一般式 を有する化合物である。

本発明で使用される塩基としては、生成するトリフル
オロメタンスルホン酸を中和できるものであれば特に限
定はないが、好適にはメチルアミン、エチルアミン、ジ
メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ピリジン、キノリン、アニリン、N,N
−ジメチルアニリン、ピペリジン、ジイソプロピルエチ
ルアミンのような有機塩基を挙げることができ、更に好
適にはトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミンのような３級の有機塩基である。

本発明の化合物（Ｉ）、（II）及び（III）は、分子
内に不斉炭素を有し、各々がＲ配位、Ｓ配位である立体
異性体が存在するが、その各々、或いはそれらの混合物
のいずれも本発明に包含される。

本発明の製造法において、好適な基としては、 （１）R¹基として、低級アルキル基、 （２）R²基として、アリール基、 （３）R³基として、低級アルキル基、 （４）Ｘとして、硫黄原子又は酸素原子、 （５）R⁴基として、アリール基又は低級アルキル基、 （６）R⁵基として、アリール基又は低級アルキル基、 （７）Ｚ基として、アリール基又はアラルキル基 を挙げることができる。

本発明のアゼチジノン誘導体の製造法は、以下に記載
する方法によって実施することができる。

錫トリフレートの溶液に、窒素気流下、−100℃〜20
℃［好適には、−70℃〜−40℃］で、塩基を撹拌しなが
ら加え、次にα−置換カルボン酸エステル（Ｉ）の溶液
を滴下する。

滴下が終了したら、反応液を、−70℃〜20℃［好適に
は、−40℃〜−20℃］として、30分〜３時間［好適に
は、１〜２時間」撹拌する。特に、エチル フェニルメ
チルチオ酢酸をα−置換カルボン酸エステル（Ｉ）とし
て使用する場合には、−20℃で、1.5時間撹拌するのが
好適である。

次に、シッフ塩基（II）の溶液を、−100℃〜20℃
「好適には、−70℃〜０℃」にて、撹拌しながら滴下す
る。滴下が終了したら、反応液をこのまま、１時間乃至
５日間撹拌した後、通常の後処理、例えばリン酸緩衝液
（pH7）を加え、ジエチルエーテル抽出を行ない、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲル
クロマトグラフィーで分離精製する方法等を行なうこと
により、目的とするアゼチジノン誘導体を得ることがで
きる。

このとき使用される反応溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、1,2−ジ
クロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノ
ール、イソブタノール、イソアミルアルコールのような
アルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミ
ド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；
アセトニトリルのようなニトリル類を挙げることがで
き、好適にはハロゲン化炭化水素類が挙げられる。

尚、所望により、−XH基の保護基R¹及び／又はアミノ
基の保護基Ｚを除去することができる。

保護基の除去は、一般にこの分野の技術において周知
の方法によって以下の様に実施される。

R¹基が、低級アルキル基の場合には、例えば、酸又は
塩基で処理することにより除去することができる。酸と
しては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸が用いられ、
塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないもの
であれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物
又は濃アンモニア−メタノールを用いて実施される。
尚、塩基による加水分解では異性化が起こることがあ
る。使用される溶媒としては通常の加水分解反応に使用
されるものであれば特に限定はなく、水又は水とメタノ
ール、エタノール、ｎ−プロパノールのようなアルコー
ル類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類のような有機溶媒との混合溶媒が好適であ
る。反応温度及び反応時間は出発物質及び用いる塩基等
によって異なり特に限定はないが、副反応を抑制するた
めに、通常は０℃乃至150℃で、１乃至10時間である。

R¹基が、脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコ
キシカルボニル基である場合には、例えば、溶媒の存在
下に、塩基で処理することにより除去することができ
る。塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えない
ものであれば特に限定はないが、好適にはナトリウムメ
トキシドのような金属アルコラート類、アンモニア水、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭
酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアル
カリ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノールを用い
て実施される。使用される溶媒としては通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノールのようなアル
コール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類のような有機溶媒又は水と有機溶媒との
混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は出発物
質及び用いる塩基等によって異なり特に限定はないが、
副反応を抑制するために、通常は０℃乃至150℃で、１
乃至10時間である。

R¹基が、トリ低級アルキルシリル基を使用した場合に
は、通常弗化テトラブチルアンモニウムのような弗素ア
ニオンを生成する化合物で処理することにより除去す
る。反応溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定
はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類が好適である。反応温度及び反応時間は特に限
定はないが、通常室温で10乃至18時間反応させる。

R¹基が、アラルキルオキシカルボニル基又はアラルキ
ル基である場合には、通常、還元剤と接触させることに
より除去することができる。例えば、パラジウム炭素、
白金、ラネーニッケルのような触媒を用い、常温にて接
触還元を行なうことにより達成される。反応は溶媒の存
在下に行なわれ、使用される反応溶媒としては本反応に
関与しないものであれば特に限定はないが、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂
肪酸又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適であ
る。反応温度及び反応時間は出発物質及び使用する還元
剤等によって異なるが、通常は０℃乃至室温で、５分乃
至12時間である。

又、液体アンモニア中若しくはメタノール、エタノー
ルのようなアルコール中において、−78℃〜−20℃で、
金属リチウム若しくはナトリウムを作用させることによ
っても除去できる。

更に、塩化アルミニウム−沃化ナトリウム又はトリメ
チルシリルイオダイドのようなアルキルシリルハライド
類を用いても除去することができる。反応は溶媒の存在
下に行なわれ、使用される反応溶媒としては本反応に関
与しないものであれば特に限定はないが、好適には、ア
セトニトリルのようなニトリル類、メチレンクロリド、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類又はこれら
の混合溶媒が使用される。反応温度は出発物質等によっ
て異なるが、通常は０℃乃至50℃である。

尚、反応基質が硫黄原子を有する場合においては、好
適には、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用いられ
る。

R¹基が、アルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル
基、テトラヒドロフラニル基又は置換されたエチル基で
ある場合には、通常溶媒中で酸で処理することにより除
去することができる。使用される酸としては、好適には
塩酸、酢酸−硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は酢酸等
である。使用される溶媒としては本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、メタノール、エタノール
のようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類又はこれらの有機溶媒と水との混
合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は出発物質
及び用いる酸の種類等によって異なるが、通常は０℃乃
至50℃で、10分乃至18時間である。

R¹基が、アルケニルオキシカルボニル基である場合
は、通常R¹基が脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はア
ルコキシカルボニル基である場合の除去反応の条件と同
様にして塩基と処理することにより脱離させることがで
きる。尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特にパラ
ジウム及びトリフェニルホスフィン若しくはニッケルテ
トラカルボニルを使用して除去する方法が簡便で、副反
応が少なく実施することができる。

尚、上記のようなR¹基を除去する操作によって、アミ
ノ基の保護基Ｚが同時に除去されることもある。

Ｚ基の除去は、R¹基が相当する基の場合と同様にして
実施される。

上記のR¹基及びＺ基の保護基の除去反応は、順不同で
希望する除去反応を順次実施することができる。

反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反
応混合物から採取される。例えば、反応混合物に水と混
和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去すること
によって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、
常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。

尚、R⁴基、R⁵基又は／及びＺ基に不斉化合物を導入す
ることにより、目的化合物（III）の不斉炭素原子につ
き、不斉合成を行なうことができる。

目的化合物（III）の一般式R²−Ｘ−を有する基は、
所望により、例えば有機水素化錫試薬又はラネーニッケ
ルで処理することにより水素原子と置換することができ
る。

［効果］ 本発明は前述した従来技術に比べて次のような効果を
有するものである。

（１）穏和な条件下（中性条件下）での合成が可能にな
った。このことにより反応に供することのできるシッフ
塩基に対する制限が大幅に緩和された。つまり従来より
広範な化合物に対する適用が可能になった。

（２）従来法と異なり、ケテンあるいはチオールエステ
ルのような不安定な原料を用いないため、操作が極めて
容易になり収率も向上した。

（３）単一工程で各種アゼチジノン誘導体が合成可能に
なった。

次に実施例により、本発明を更に具体的に説明する。

実施例１ ４−フェニル−３−フェニルメチルチオ−１−フェニル
メチル−２−アゼチジノン ２価錫トリフラート624mgの塩化メチレン溶液（5ml）
を−78℃に冷却し、撹拌しつつジイソプロピルエチルア
ミン（348ml）を滴下した。その反応液にα−フェニル
メチルチオ酢酸エチルエステル（210mg）の塩化メチレ
ン溶液（2ml）をゆっくり滴下した。反応液を−45℃に
昇温させ３時間撹拌した後、Ｎ−ベンジル−（フェニル
メチル）イミン95mgのトルエン溶液（2ml）をゆっくり
滴下した。

−45℃で１時間撹拌した後、反応液は０℃まで徐々に
昇温させ、３時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化
アンモニウム、次いでエチルエーテルを加えてしばらく
撹拌した。不溶物をセライトで瀘別した後、瀘液を分液
し、水層を再びエチルエーテルで抽出し、有機層を合わ
せて、冷0.2規定塩酸水溶液、飽和重そう水、飽和食塩
水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムによる乾燥後、溶媒
を留去して得られる。残さをシリカゲル（25g）のカラ
ムに吸着させ、分離精製することにより目的化合物を無
色のシロップとして得た。

NMRスペクトラム（270MHz,CDCl₃）δppm:1.56（1H,s）;
3.48（1H,d,J＝13.0Hz）;3.69（1H,d,J＝13.0Hz）;3.86
（1H,d,J＝14.7Hz）;4.25（1H,d,J＝5.1Hz）;4.61（1H,
d,J＝5.1Hz）;4.87（1H,d,J＝14.7Hz）;7.10−7.39（15
H,m）． マススペクトルm/e:359（Ｍ＋）,268［M⁺（−PhCH
2）］,226（PhCH2SCH2CH2Ph） 実施例２ ４−（２−メチルプロピル）−３−メチル−３−フェニ
ルメチルチオ−１−フェニルメチル−２−アゼチジノン ２価錫トリフラート624mgの塩化メチレン溶液（5ml）
を−78℃に冷却し、撹拌しつつジイソプロピルエチルア
ミン（348ml）を滴下した。この反応液にα−フェニル
メチルチオプロピオン酸エチルエステル（224mg）の塩
化メチレン溶液（2ml）をゆっくり滴下した。反応液を
−40℃に昇温させ1.5時間撹拌した後、Ｎ−ベンジル−
（２−メチルブチル）イミン175mgのトルエン溶液（2m
l）をゆっくり滴下した。−45℃で１時間撹拌した後、
反応液を０℃まで徐々に昇温させ３時間撹拌した。実施
例１と同様に後処理を行ない目的化合物を無色のシロッ
プとして得た。

NMRスペクトラム（60MHz,CDCl₃）δppm:0.75（6H,br.d,
J＝6.0Hz）;1.17−1.65（3H,m）;1.49（3H,s）;3.40（1
H,t,J＝6.4Hz）;3.92（2H,s）;4.07（1H,d,J＝14.2H
z）;4.62（1H,d,J＝14.2Hz）;7.28（5H,s）;7.31（5H,
s）． マススペクトルm/e:354（Ｍ＋）;262［M⁺（−PhCH
2）］;220（OCNCH2Ph）． 赤外吸収スペクトル νmax（neat）cm−1:2960,1748,1
497,1455,1396. 実施例３ ４−フェニル−３−メチル−３−フェニルメチルチオ−
１−フェニルメチル−２−アゼチジノン ２価錫トリフラート624mgの塩化メチレン溶液（5ml）
を−78℃に冷却し、撹拌しつつジイソプロピルエチルア
ミン（348ml）を滴下した。この反応液にα−フェニル
メチルチオプロピオン酸エチルエステル（224mg）の塩
化メチレン溶液（2ml）をゆっくり滴下した。反応液を
−40℃に昇温させ1.5時間撹拌した後、Ｎ−ベンジル−
（フェニルメチル）イミン213mgのトルエン溶液（2ml）
をゆっくり滴下した。−45℃で１時間撹拌した後、反応
液を０℃まで徐々に昇温させ３時間撹拌した。実施例１
と同様に後処理を行ない目的化合物を無色のシロップと
して得た。

NMRスペクトラム（60MHz,CDCl₃）δppm:1.10（3H,s）;
3.31（2H,s）;3.91（1H,d,J＝14.5Hz）;4.34（1H,s）;
4.94（1H,d,J＝14.5Hz）;6.97−7.58（15H,m）． マススペクトルm/e:373（Ｍ＋）;282［M⁺−（PHCH
2）］． 赤外吸収スペクトル νmax（neat）cm−1:3040,1752,1
498,1452,1393. 実施例４ ４−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチ
ル−３−エチル−３−フェニルメチルチオ−１−フェニ
ルメチル−２−アゼチジノン ２価錫トリフラート460mgの塩化メチレン溶液（5ml）
を−78℃に冷却し、撹拌しつつジイソプロピルエチルア
ミン（213ml）を滴下した。この反応液にα−フェニル
メチルチオプロピオン酸エチルエステル（371mg）の塩
化メチレン溶液（2ml）をゆっくり滴下した。反応液を
−40℃に昇温させ1.5時間撹拌した後、−10℃でＮ−ベ
ンジル−［（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プ
ロピル］イミン490mgのトルエン溶液（2ml）をゆっくり
滴下した。−45℃で１時間撹拌した後、反応液を−20℃
まで徐々に昇温させ、一夜間撹拌した。実施例１と同様
に後処理を行ない目的化合物を無色のシロップとして得
た。

NMRスペクトラム（270MHz,CDCl₃）δppm:−0.02（3H,
s）；−0.01（3H,s）;0.84（9H,s）;1.52（3H,s）;1.74
（2H,ddd,J＝6.5HZ）;3.52（2H,dd,J＝6.5Hz）;3.58（1
H,dd,J＝6.5Hz）;3.89（2H,s）;4.18（1H,d,J＝15.2H
z）;4.61（1H,d,J＝15.2Hz）;7.25−7.35（10H,m）． マススペクトルm/e:456（Ｍ＋）． 赤外吸収スペクトル νmax（neat）cm−1:2920,1752,1
498,1456,1396,1099. 実施例５ ４−（２−ジメチルフェニルシリル）エチル−３−エチ
ル−３−フェニルチオ−１−フェニルメチル−２−アゼ
チジノン ２価錫トリフラート1.40gの塩化メチレン溶液（30m
l）を−70℃に冷却し、撹拌しつつジイソプロピルエチ
ルアミン（780ml）を滴下した。この反応液にα−フェ
ニルチオブタン酸エチルエステル（601mg）の塩化メチ
レン溶液（2ml）をゆっくり滴下した。反応液を−45℃
に昇温させ３時間撹拌した後、−78℃で、Ｎ−ベンジル
−［３−（ジメチルフェニルシリル）プロピル］イミン
670mgのトルエン溶液（8ml）をゆっくり滴下した。−78
℃で１時間撹拌した後、反応液は０℃まで徐々に昇温さ
せ、一夜撹拌した。実施例１と同様に後処理を行ない目
的化合物を無色のシロップとして得た。

NMRスペクトラル（270MHz,CDCl₃）δppm:0.21（3H,s）;
0.23（3H,s）;0.44−0.61（2H,m）;0.91（3H,t,J＝7.3H
z）;0.40−0.95（4H,m）;3.29（1H,dd,J＝5.3,8.8Hz）;
4.15（1H,d,J＝15.2HZ）;4.50（1H,d,J＝15.2Hz）;6.74
−7.75（15H,m）． マススペクトルm/e:460（Ｍ＋）． 赤外吸収スペクトル νmax（neat）cm−1:2960,1948,1
880,1748,1392,1248,1110.

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、R¹は一般式−XHを有する基の保護基を示し、R²
   は、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基
   （置換基としては、シクロアルキル基、アリール基、複
   素環基若しくは一般式−XR¹を有する基を示す。）、シ
   クロアルキル基、不飽和低級アルキル基、アリール基又
   は複素環基を示し、R³は、カルボキシ基の保護基を示
   し、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、スルホキ
   シド基、スルホン基又はセレンオキシド基を示す。］で
   表わされる化合物と 一般式 （式中、R⁴及びR⁵は、同一又は異なって、水素原子若し
   くは上記R²と同様の基を示す。但し、同時に水素原子を
   示すことはない。Ｚは、アミノ基の保護基を示す。）で
   表わされる化合物とを、錫トリフレート及び塩基の存在
   下に反応させることを特徴とする 一般式 （式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Ｘ及びＺは、前記と同意
   義を示す。）で表わされるアゼチジノン誘導体の製造
   法。