JP2596979B2 - アゼチジノン誘導体の製造法 - Google Patents
アゼチジノン誘導体の製造法Info
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- JP2596979B2 JP2596979B2 JP63158949A JP15894988A JP2596979B2 JP 2596979 B2 JP2596979 B2 JP 2596979B2 JP 63158949 A JP63158949 A JP 63158949A JP 15894988 A JP15894988 A JP 15894988A JP 2596979 B2 JP2596979 B2 JP 2596979B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 [目的] (産業上の利用分野) 本発明は、優れた抗菌活性を有するβ−ラクタム系抗
生物質の合成中間体とし有用なアゼチジノン誘導体の製
造法に関する。
生物質の合成中間体とし有用なアゼチジノン誘導体の製
造法に関する。
(従来の技術) 従来、種々の方法で、エステル及びシッフ塩基を原料
として、アゼチジノン誘導体が合成されている。例え
ば、向山等(ケミストリーレターズ、1013(1986))
は、2価の錫アルコラート若しくは2価の錫チオラート
の存在下、シッフ塩基にケテン類を反応させ、次いで水
銀塩を作用させ、アゼチジノン誘導体を合成しており、
又、ジョージ等(ジャーナル オブ アメリカン ケミ
カル ソシエティー 109、1129(1987))は、リチウ
ムジイソプロピルアミドの存在下、エステルにシッフ塩
基を作用させ、アゼチジノン誘導体を合成している。
として、アゼチジノン誘導体が合成されている。例え
ば、向山等(ケミストリーレターズ、1013(1986))
は、2価の錫アルコラート若しくは2価の錫チオラート
の存在下、シッフ塩基にケテン類を反応させ、次いで水
銀塩を作用させ、アゼチジノン誘導体を合成しており、
又、ジョージ等(ジャーナル オブ アメリカン ケミ
カル ソシエティー 109、1129(1987))は、リチウ
ムジイソプロピルアミドの存在下、エステルにシッフ塩
基を作用させ、アゼチジノン誘導体を合成している。
しかしながら、これらの方法では、出発物質としてケ
テン化合物を用いる必要があるため原料に大きな制限が
あるか、2段階の反応工程を要するか、又は、強塩基性
条件下での反応に耐え得る特殊なシッフ塩基に限られる
ものであるか、又は、反応に関与してしまう、α水素を
有しないシッフ塩基に限られるものであった。
テン化合物を用いる必要があるため原料に大きな制限が
あるか、2段階の反応工程を要するか、又は、強塩基性
条件下での反応に耐え得る特殊なシッフ塩基に限られる
ものであるか、又は、反応に関与してしまう、α水素を
有しないシッフ塩基に限られるものであった。
(当該発明が解決しようとする課題) 本発明者等が、アゼチジノン誘導体の合成について永
年に亘り鋭意研究を行なった結果、錫トリフレートの存
在下に、α位に一般式−XR1を有する基が置換した新規
なα−置換カルボン酸エステル誘導体とシッフ塩基を反
応させることにより、温和な中性の条件下で、高収率及
び簡便性をもってアゼチジノン誘導体を製造できること
を見出し本発明を完成した。
年に亘り鋭意研究を行なった結果、錫トリフレートの存
在下に、α位に一般式−XR1を有する基が置換した新規
なα−置換カルボン酸エステル誘導体とシッフ塩基を反
応させることにより、温和な中性の条件下で、高収率及
び簡便性をもってアゼチジノン誘導体を製造できること
を見出し本発明を完成した。
[構成] 本発明のアゼチジノン誘導体の新規な製造法は、 一般式 [式中、R1は、一般式−XHを有する基の保護基を示し、
R2は、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基
(置換基としては、シクロアルキル基、アリール基、複
素環基若しくは一般式−XR1を有する基を示す。)、シ
クロアルキル基、アリル基、アリール基又は複素環基を
示し、R3は、カルボキシ基の保護基を示し、R4及びR
5は、同一又は異なって、水素原子若しくは上記R2と同
様の基を示す。但し、同時に水素原子を示すことはな
い。Xは、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、スルホキ
シド基、スルホン基又はセレンオキシド基を示し、Z
は、アミノ基の保護基を示す。)で表わされるアゼチジ
ノン誘導体の製造において、 一般式 (式中、R1、R2、R3及びXは、前記と同意義を示す。)
で表わされる化合物と 一般式 (式中、R4、R5及びZは、前記と同意義を示す。)で表
わされる化合物とを、錫トリフレート及び塩基の存在下
に反応させることを特徴とするものである。
R2は、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基
(置換基としては、シクロアルキル基、アリール基、複
素環基若しくは一般式−XR1を有する基を示す。)、シ
クロアルキル基、アリル基、アリール基又は複素環基を
示し、R3は、カルボキシ基の保護基を示し、R4及びR
5は、同一又は異なって、水素原子若しくは上記R2と同
様の基を示す。但し、同時に水素原子を示すことはな
い。Xは、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、スルホキ
シド基、スルホン基又はセレンオキシド基を示し、Z
は、アミノ基の保護基を示す。)で表わされるアゼチジ
ノン誘導体の製造において、 一般式 (式中、R1、R2、R3及びXは、前記と同意義を示す。)
で表わされる化合物と 一般式 (式中、R4、R5及びZは、前記と同意義を示す。)で表
わされる化合物とを、錫トリフレート及び塩基の存在下
に反応させることを特徴とするものである。
上記一般式(I)、(II)及び(III)において、R1
の定義における「一般式−XHを有する基の保護基」と
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルのような低級アルキル基;ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペ
ンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オ
クタノイル、ラウロイル、ミリストイル、トリデカノイ
ル、パルミトイル、ステアロイルのようなアルキルカル
ボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン
化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低
級アルコキシアルキルカルボニル基、(E)−2−メチ
ル−2−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル
基等の脂肪酸アシル基;ベンゾイル、α−ナフトイル、
β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、2−ブ
ロモベンゾイル、4−クロロベンゾイルのようなハロゲ
ン化アリールカルボニル基、2,4,6−トリメチルベンゾ
イル、4−トルオイルのような低級アルキル化アリール
カルボニル基、4−アニソイルのような低級アルコキシ
化アリールカルボニル基、4−ニトロベンゾイル、2−
ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル
基、2−(メトキシカルボニル)ベンゾイルのような低
級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、4−
フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボ
ニル基等の芳香族アシル基;テトラヒドロピラン−2−
イル、3−ブロモテトラヒドロピラン−2−イル、4−
メトキシテトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ
チオピラン−2−イル、4−メトキシテトラヒドロチオ
ピラン−4−イルのようなテトラヒドロピラニル又はテ
トラヒドロチオピラニル基;テトラヒドロフラン−2−
イル、テトラヒドロチオフラン−2−イルのようなテト
ラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基;ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメ
チルシリル、t−ブチルジメチルシリル、メチルジイソ
プロピルシリル、メチルジ−t−ブチルシリル、トリイ
ソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、
ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジ
フェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピル
シリルのような1乃至2個のアリール基で置換されたト
リ低級アルキルシリル基等のシリル基;メトキシメチ
ル、1,1−ジメチル−1−メトキシメチル、エトキシメ
チル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブト
キシメチル、t−ブトキシメチルのような低級アルコキ
シメチル基、2−メトキシエトキシメチルのような低級
アルコキシ化低級アルコキシメチル基、2,2,2−トリク
ロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチ
ルのようなハロゲン化低級アルコキシメチル等のアルコ
キシメチル基;1−エトキシエチル、1−メチル−1−メ
トキシエチル、1−(イソプロポキシ)エチルのような
低級アルコキシ化エチル基、2,2,2−トリクロロエチル
のようなハロゲン化エチル基、2−(フェニルセレニ
ル)エチルのようなアリールセレニル化エチル基等の置
換エチル基;ベンジル、フェネチル、3−フェニルプロ
ピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフ
ェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフ
ェニルメチル、9−アンスリルメチルのような1乃至3
個のアリール基で置換された低級アルキル基、4−メチ
ルベンジル、2、4、6−トリメチルベンジル、3,4,5
−トリメチルベンジル、4−メトキシベンジル、4−メ
トキシフェニルジフェニルメチル、2−ニトロベンジ
ル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、4−ブ
ロモベンジル、4−シアノベンジル、4−シアノベンジ
ルジフェニルメチル、ビス(2−ニトロフェニル)メチ
ル、ピペロニルのような低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換さ
れた1乃至3個のアリール基で置換された低級アルキル
基等のアラルキル基;メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、t−ブトキシカルボニル、イソブトキシカル
ボニルのような低級アルコキシカルボニル基、2,2,2−
トリクロロエトキシカルボニル、2−トリメチルシリル
エトキシカルボニルのようなハロゲン若しくはトリ低級
アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニ
ル基等のアルコキシカルボニル基;ビニルオキシカルボ
ニル、アリルオキシカルボニルのようなアルケニルオキ
シカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル、4−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベ
ンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニルのよう
な、1乃至2個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリー
ル環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニ
ル基のような反応における保護基を示す。
の定義における「一般式−XHを有する基の保護基」と
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルのような低級アルキル基;ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペ
ンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オ
クタノイル、ラウロイル、ミリストイル、トリデカノイ
ル、パルミトイル、ステアロイルのようなアルキルカル
ボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン
化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低
級アルコキシアルキルカルボニル基、(E)−2−メチ
ル−2−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル
基等の脂肪酸アシル基;ベンゾイル、α−ナフトイル、
β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、2−ブ
ロモベンゾイル、4−クロロベンゾイルのようなハロゲ
ン化アリールカルボニル基、2,4,6−トリメチルベンゾ
イル、4−トルオイルのような低級アルキル化アリール
カルボニル基、4−アニソイルのような低級アルコキシ
化アリールカルボニル基、4−ニトロベンゾイル、2−
ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル
基、2−(メトキシカルボニル)ベンゾイルのような低
級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、4−
フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボ
ニル基等の芳香族アシル基;テトラヒドロピラン−2−
イル、3−ブロモテトラヒドロピラン−2−イル、4−
メトキシテトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ
チオピラン−2−イル、4−メトキシテトラヒドロチオ
ピラン−4−イルのようなテトラヒドロピラニル又はテ
トラヒドロチオピラニル基;テトラヒドロフラン−2−
イル、テトラヒドロチオフラン−2−イルのようなテト
ラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基;ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメ
チルシリル、t−ブチルジメチルシリル、メチルジイソ
プロピルシリル、メチルジ−t−ブチルシリル、トリイ
ソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、
ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジ
フェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピル
シリルのような1乃至2個のアリール基で置換されたト
リ低級アルキルシリル基等のシリル基;メトキシメチ
ル、1,1−ジメチル−1−メトキシメチル、エトキシメ
チル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブト
キシメチル、t−ブトキシメチルのような低級アルコキ
シメチル基、2−メトキシエトキシメチルのような低級
アルコキシ化低級アルコキシメチル基、2,2,2−トリク
ロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチ
ルのようなハロゲン化低級アルコキシメチル等のアルコ
キシメチル基;1−エトキシエチル、1−メチル−1−メ
トキシエチル、1−(イソプロポキシ)エチルのような
低級アルコキシ化エチル基、2,2,2−トリクロロエチル
のようなハロゲン化エチル基、2−(フェニルセレニ
ル)エチルのようなアリールセレニル化エチル基等の置
換エチル基;ベンジル、フェネチル、3−フェニルプロ
ピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフ
ェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフ
ェニルメチル、9−アンスリルメチルのような1乃至3
個のアリール基で置換された低級アルキル基、4−メチ
ルベンジル、2、4、6−トリメチルベンジル、3,4,5
−トリメチルベンジル、4−メトキシベンジル、4−メ
トキシフェニルジフェニルメチル、2−ニトロベンジ
ル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、4−ブ
ロモベンジル、4−シアノベンジル、4−シアノベンジ
ルジフェニルメチル、ビス(2−ニトロフェニル)メチ
ル、ピペロニルのような低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換さ
れた1乃至3個のアリール基で置換された低級アルキル
基等のアラルキル基;メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、t−ブトキシカルボニル、イソブトキシカル
ボニルのような低級アルコキシカルボニル基、2,2,2−
トリクロロエトキシカルボニル、2−トリメチルシリル
エトキシカルボニルのようなハロゲン若しくはトリ低級
アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニ
ル基等のアルコキシカルボニル基;ビニルオキシカルボ
ニル、アリルオキシカルボニルのようなアルケニルオキ
シカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル、4−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベ
ンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニルのよう
な、1乃至2個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリー
ル環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニ
ル基のような反応における保護基を示す。
R2の定義における「低級アルキル基」又は「置換低級
アルキル基」の「低級アルキル基」は、前記「低級アル
キル基」と同様の基を示す。
アルキル基」の「低級アルキル基」は、前記「低級アル
キル基」と同様の基を示す。
R2、R4及びR5の定義における「シクロアルキル基」と
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダ
マンチル、2−インダニルのような3乃至10員環状飽和
炭化水素基を示し、好適には5乃至7員環状飽和炭化水
素基である。
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダ
マンチル、2−インダニルのような3乃至10員環状飽和
炭化水素基を示し、好適には5乃至7員環状飽和炭化水
素基である。
R2の定義における「不飽和低級アルキル基」とは、例
えば、ビニル、アリルのような炭素数2乃至6個のアル
ケニル又はアルキニル基を示す。
えば、ビニル、アリルのような炭素数2乃至6個のアル
ケニル又はアルキニル基を示す。
R2の定義における「アリール基」とは、例えばフェニ
ル、ナフチルのような炭素数5乃至12個の芳香族炭化水
素基を挙げることができ、好適にはフェニル基である。
かかる「アリール基」は、その環上に1乃至4個の下記
より選択される置換基を有していてもよく、該置換基と
しては、アミノ基;ニトロ基;シアノ基;前記低級アル
キル、後記ハロゲン化低級アルキル若しくは前記アラル
キルで置換されていてもよいカルボキシ基;カルバモイ
ル基;弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子のよう
なハロゲン原子;前記低級アルキル基;メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオ
キシのような低級アルコキシ基;トリフルオロメチル、
トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチ
ル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2、2、2−ト
リクロロエチル、2、2、2−トリフルオロエチル、2
−ブロモエチル、2−クロロエチル、2−フルオロエチ
ル、2、2−ジブロモエチルのようなハロゲン化低級ア
ルキル基;前記脂肪族アシル基及びメチレンジオキシ、
エチレンジオキシ、プロピレンジオキシのような炭素数
1乃至4個のアルキレンジオキシ基を挙げることができ
る。
ル、ナフチルのような炭素数5乃至12個の芳香族炭化水
素基を挙げることができ、好適にはフェニル基である。
かかる「アリール基」は、その環上に1乃至4個の下記
より選択される置換基を有していてもよく、該置換基と
しては、アミノ基;ニトロ基;シアノ基;前記低級アル
キル、後記ハロゲン化低級アルキル若しくは前記アラル
キルで置換されていてもよいカルボキシ基;カルバモイ
ル基;弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子のよう
なハロゲン原子;前記低級アルキル基;メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオ
キシのような低級アルコキシ基;トリフルオロメチル、
トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチ
ル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2、2、2−ト
リクロロエチル、2、2、2−トリフルオロエチル、2
−ブロモエチル、2−クロロエチル、2−フルオロエチ
ル、2、2−ジブロモエチルのようなハロゲン化低級ア
ルキル基;前記脂肪族アシル基及びメチレンジオキシ、
エチレンジオキシ、プロピレンジオキシのような炭素数
1乃至4個のアルキレンジオキシ基を挙げることができ
る。
R2の定義における「複素環基」とは、例えばフリル、
チエニル、ピロリル、アゼピニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,
2,3−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル及びこれらの基に対応す
る、部分若しくは完全還元型の基のような硫黄原子、酸
素原子又は/及び窒素原子を1乃至3個含む5乃至7員
複素環基を示し、好適には、例えば、ピロリル、アゼピ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、
イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾ
リル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びこれ
らの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基のよう
な窒素原子を少なくとも1個含み、酸素原子又は硫黄原
子を含んでいてもよい5乃至7員複素環基を挙げること
ができ、さらに好適には、ピリジル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びこれらの
基に対応する、部分若しくは完全還元型の基である。
チエニル、ピロリル、アゼピニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,
2,3−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル及びこれらの基に対応す
る、部分若しくは完全還元型の基のような硫黄原子、酸
素原子又は/及び窒素原子を1乃至3個含む5乃至7員
複素環基を示し、好適には、例えば、ピロリル、アゼピ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、
イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾ
リル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びこれ
らの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基のよう
な窒素原子を少なくとも1個含み、酸素原子又は硫黄原
子を含んでいてもよい5乃至7員複素環基を挙げること
ができ、さらに好適には、ピリジル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びこれらの
基に対応する、部分若しくは完全還元型の基である。
R3の定義における「カルボキシ基の保護基」とは、例
えば、前記低級アルキル基;前記ハロゲノ低級アルキル
基又は前記アラルキル基等の反応における保護基を挙げ
ることができ、好適には低級アルキル基である。
えば、前記低級アルキル基;前記ハロゲノ低級アルキル
基又は前記アラルキル基等の反応における保護基を挙げ
ることができ、好適には低級アルキル基である。
本発明に使用される錫トリフレートとは、 一般式 を有する化合物である。
本発明で使用される塩基としては、生成するトリフル
オロメタンスルホン酸を中和できるものであれば特に限
定はないが、好適にはメチルアミン、エチルアミン、ジ
メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ピリジン、キノリン、アニリン、N,N
−ジメチルアニリン、ピペリジン、ジイソプロピルエチ
ルアミンのような有機塩基を挙げることができ、更に好
適にはトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミンのような3級の有機塩基である。
オロメタンスルホン酸を中和できるものであれば特に限
定はないが、好適にはメチルアミン、エチルアミン、ジ
メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ピリジン、キノリン、アニリン、N,N
−ジメチルアニリン、ピペリジン、ジイソプロピルエチ
ルアミンのような有機塩基を挙げることができ、更に好
適にはトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミンのような3級の有機塩基である。
本発明の化合物(I)、(II)及び(III)は、分子
内に不斉炭素を有し、各々がR配位、S配位である立体
異性体が存在するが、その各々、或いはそれらの混合物
のいずれも本発明に包含される。
内に不斉炭素を有し、各々がR配位、S配位である立体
異性体が存在するが、その各々、或いはそれらの混合物
のいずれも本発明に包含される。
本発明の製造法において、好適な基としては、 (1)R1基として、低級アルキル基、 (2)R2基として、アリール基、 (3)R3基として、低級アルキル基、 (4)Xとして、硫黄原子又は酸素原子、 (5)R4基として、アリール基又は低級アルキル基、 (6)R5基として、アリール基又は低級アルキル基、 (7)Z基として、アリール基又はアラルキル基 を挙げることができる。
本発明のアゼチジノン誘導体の製造法は、以下に記載
する方法によって実施することができる。
する方法によって実施することができる。
錫トリフレートの溶液に、窒素気流下、−100℃〜20
℃[好適には、−70℃〜−40℃]で、塩基を撹拌しなが
ら加え、次にα−置換カルボン酸エステル(I)の溶液
を滴下する。
℃[好適には、−70℃〜−40℃]で、塩基を撹拌しなが
ら加え、次にα−置換カルボン酸エステル(I)の溶液
を滴下する。
滴下が終了したら、反応液を、−70℃〜20℃[好適に
は、−40℃〜−20℃]として、30分〜3時間[好適に
は、1〜2時間」撹拌する。特に、エチル フェニルメ
チルチオ酢酸をα−置換カルボン酸エステル(I)とし
て使用する場合には、−20℃で、1.5時間撹拌するのが
好適である。
は、−40℃〜−20℃]として、30分〜3時間[好適に
は、1〜2時間」撹拌する。特に、エチル フェニルメ
チルチオ酢酸をα−置換カルボン酸エステル(I)とし
て使用する場合には、−20℃で、1.5時間撹拌するのが
好適である。
次に、シッフ塩基(II)の溶液を、−100℃〜20℃
「好適には、−70℃〜0℃」にて、撹拌しながら滴下す
る。滴下が終了したら、反応液をこのまま、1時間乃至
5日間撹拌した後、通常の後処理、例えばリン酸緩衝液
(pH7)を加え、ジエチルエーテル抽出を行ない、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲル
クロマトグラフィーで分離精製する方法等を行なうこと
により、目的とするアゼチジノン誘導体を得ることがで
きる。
「好適には、−70℃〜0℃」にて、撹拌しながら滴下す
る。滴下が終了したら、反応液をこのまま、1時間乃至
5日間撹拌した後、通常の後処理、例えばリン酸緩衝液
(pH7)を加え、ジエチルエーテル抽出を行ない、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲル
クロマトグラフィーで分離精製する方法等を行なうこと
により、目的とするアゼチジノン誘導体を得ることがで
きる。
このとき使用される反応溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、1,2−ジ
クロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素類;酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類;
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタンのようなエーテル類;メタノール、エタノー
ル、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノ
ール、イソブタノール、イソアミルアルコールのような
アルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミ
ド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;
アセトニトリルのようなニトリル類を挙げることがで
き、好適にはハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、1,2−ジ
クロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素類;酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類;
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタンのようなエーテル類;メタノール、エタノー
ル、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノ
ール、イソブタノール、イソアミルアルコールのような
アルコール類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミ
ド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;
アセトニトリルのようなニトリル類を挙げることがで
き、好適にはハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
尚、所望により、−XH基の保護基R1及び/又はアミノ
基の保護基Zを除去することができる。
基の保護基Zを除去することができる。
保護基の除去は、一般にこの分野の技術において周知
の方法によって以下の様に実施される。
の方法によって以下の様に実施される。
R1基が、低級アルキル基の場合には、例えば、酸又は
塩基で処理することにより除去することができる。酸と
しては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸が用いられ、
塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないもの
であれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物
又は濃アンモニア−メタノールを用いて実施される。
尚、塩基による加水分解では異性化が起こることがあ
る。使用される溶媒としては通常の加水分解反応に使用
されるものであれば特に限定はなく、水又は水とメタノ
ール、エタノール、n−プロパノールのようなアルコー
ル類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類のような有機溶媒との混合溶媒が好適であ
る。反応温度及び反応時間は出発物質及び用いる塩基等
によって異なり特に限定はないが、副反応を抑制するた
めに、通常は0℃乃至150℃で、1乃至10時間である。
塩基で処理することにより除去することができる。酸と
しては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸が用いられ、
塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないもの
であれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物
又は濃アンモニア−メタノールを用いて実施される。
尚、塩基による加水分解では異性化が起こることがあ
る。使用される溶媒としては通常の加水分解反応に使用
されるものであれば特に限定はなく、水又は水とメタノ
ール、エタノール、n−プロパノールのようなアルコー
ル類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類のような有機溶媒との混合溶媒が好適であ
る。反応温度及び反応時間は出発物質及び用いる塩基等
によって異なり特に限定はないが、副反応を抑制するた
めに、通常は0℃乃至150℃で、1乃至10時間である。
R1基が、脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコ
キシカルボニル基である場合には、例えば、溶媒の存在
下に、塩基で処理することにより除去することができ
る。塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えない
ものであれば特に限定はないが、好適にはナトリウムメ
トキシドのような金属アルコラート類、アンモニア水、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭
酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアル
カリ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノールを用い
て実施される。使用される溶媒としては通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水、メ
タノール、エタノール、n−プロパノールのようなアル
コール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類のような有機溶媒又は水と有機溶媒との
混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は出発物
質及び用いる塩基等によって異なり特に限定はないが、
副反応を抑制するために、通常は0℃乃至150℃で、1
乃至10時間である。
キシカルボニル基である場合には、例えば、溶媒の存在
下に、塩基で処理することにより除去することができ
る。塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えない
ものであれば特に限定はないが、好適にはナトリウムメ
トキシドのような金属アルコラート類、アンモニア水、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭
酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアル
カリ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノールを用い
て実施される。使用される溶媒としては通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水、メ
タノール、エタノール、n−プロパノールのようなアル
コール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類のような有機溶媒又は水と有機溶媒との
混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は出発物
質及び用いる塩基等によって異なり特に限定はないが、
副反応を抑制するために、通常は0℃乃至150℃で、1
乃至10時間である。
R1基が、トリ低級アルキルシリル基を使用した場合に
は、通常弗化テトラブチルアンモニウムのような弗素ア
ニオンを生成する化合物で処理することにより除去す
る。反応溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定
はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類が好適である。反応温度及び反応時間は特に限
定はないが、通常室温で10乃至18時間反応させる。
は、通常弗化テトラブチルアンモニウムのような弗素ア
ニオンを生成する化合物で処理することにより除去す
る。反応溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定
はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類が好適である。反応温度及び反応時間は特に限
定はないが、通常室温で10乃至18時間反応させる。
R1基が、アラルキルオキシカルボニル基又はアラルキ
ル基である場合には、通常、還元剤と接触させることに
より除去することができる。例えば、パラジウム炭素、
白金、ラネーニッケルのような触媒を用い、常温にて接
触還元を行なうことにより達成される。反応は溶媒の存
在下に行なわれ、使用される反応溶媒としては本反応に
関与しないものであれば特に限定はないが、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂
肪酸又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適であ
る。反応温度及び反応時間は出発物質及び使用する還元
剤等によって異なるが、通常は0℃乃至室温で、5分乃
至12時間である。
ル基である場合には、通常、還元剤と接触させることに
より除去することができる。例えば、パラジウム炭素、
白金、ラネーニッケルのような触媒を用い、常温にて接
触還元を行なうことにより達成される。反応は溶媒の存
在下に行なわれ、使用される反応溶媒としては本反応に
関与しないものであれば特に限定はないが、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂
肪酸又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適であ
る。反応温度及び反応時間は出発物質及び使用する還元
剤等によって異なるが、通常は0℃乃至室温で、5分乃
至12時間である。
又、液体アンモニア中若しくはメタノール、エタノー
ルのようなアルコール中において、−78℃〜−20℃で、
金属リチウム若しくはナトリウムを作用させることによ
っても除去できる。
ルのようなアルコール中において、−78℃〜−20℃で、
金属リチウム若しくはナトリウムを作用させることによ
っても除去できる。
更に、塩化アルミニウム−沃化ナトリウム又はトリメ
チルシリルイオダイドのようなアルキルシリルハライド
類を用いても除去することができる。反応は溶媒の存在
下に行なわれ、使用される反応溶媒としては本反応に関
与しないものであれば特に限定はないが、好適には、ア
セトニトリルのようなニトリル類、メチレンクロリド、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類又はこれら
の混合溶媒が使用される。反応温度は出発物質等によっ
て異なるが、通常は0℃乃至50℃である。
チルシリルイオダイドのようなアルキルシリルハライド
類を用いても除去することができる。反応は溶媒の存在
下に行なわれ、使用される反応溶媒としては本反応に関
与しないものであれば特に限定はないが、好適には、ア
セトニトリルのようなニトリル類、メチレンクロリド、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類又はこれら
の混合溶媒が使用される。反応温度は出発物質等によっ
て異なるが、通常は0℃乃至50℃である。
尚、反応基質が硫黄原子を有する場合においては、好
適には、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用いられ
る。
適には、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用いられ
る。
R1基が、アルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル
基、テトラヒドロフラニル基又は置換されたエチル基で
ある場合には、通常溶媒中で酸で処理することにより除
去することができる。使用される酸としては、好適には
塩酸、酢酸−硫酸、p−トルエンスルホン酸又は酢酸等
である。使用される溶媒としては本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、メタノール、エタノール
のようなアルコール類;テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類又はこれらの有機溶媒と水との混
合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は出発物質
及び用いる酸の種類等によって異なるが、通常は0℃乃
至50℃で、10分乃至18時間である。
基、テトラヒドロフラニル基又は置換されたエチル基で
ある場合には、通常溶媒中で酸で処理することにより除
去することができる。使用される酸としては、好適には
塩酸、酢酸−硫酸、p−トルエンスルホン酸又は酢酸等
である。使用される溶媒としては本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、メタノール、エタノール
のようなアルコール類;テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類又はこれらの有機溶媒と水との混
合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は出発物質
及び用いる酸の種類等によって異なるが、通常は0℃乃
至50℃で、10分乃至18時間である。
R1基が、アルケニルオキシカルボニル基である場合
は、通常R1基が脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はア
ルコキシカルボニル基である場合の除去反応の条件と同
様にして塩基と処理することにより脱離させることがで
きる。尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特にパラ
ジウム及びトリフェニルホスフィン若しくはニッケルテ
トラカルボニルを使用して除去する方法が簡便で、副反
応が少なく実施することができる。
は、通常R1基が脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はア
ルコキシカルボニル基である場合の除去反応の条件と同
様にして塩基と処理することにより脱離させることがで
きる。尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特にパラ
ジウム及びトリフェニルホスフィン若しくはニッケルテ
トラカルボニルを使用して除去する方法が簡便で、副反
応が少なく実施することができる。
尚、上記のようなR1基を除去する操作によって、アミ
ノ基の保護基Zが同時に除去されることもある。
ノ基の保護基Zが同時に除去されることもある。
Z基の除去は、R1基が相当する基の場合と同様にして
実施される。
実施される。
上記のR1基及びZ基の保護基の除去反応は、順不同で
希望する除去反応を順次実施することができる。
希望する除去反応を順次実施することができる。
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反
応混合物から採取される。例えば、反応混合物に水と混
和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去すること
によって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、
常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
応混合物から採取される。例えば、反応混合物に水と混
和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去すること
によって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、
常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
尚、R4基、R5基又は/及びZ基に不斉化合物を導入す
ることにより、目的化合物(III)の不斉炭素原子につ
き、不斉合成を行なうことができる。
ることにより、目的化合物(III)の不斉炭素原子につ
き、不斉合成を行なうことができる。
目的化合物(III)の一般式R2−X−を有する基は、
所望により、例えば有機水素化錫試薬又はラネーニッケ
ルで処理することにより水素原子と置換することができ
る。
所望により、例えば有機水素化錫試薬又はラネーニッケ
ルで処理することにより水素原子と置換することができ
る。
[効果] 本発明は前述した従来技術に比べて次のような効果を
有するものである。
有するものである。
(1)穏和な条件下(中性条件下)での合成が可能にな
った。このことにより反応に供することのできるシッフ
塩基に対する制限が大幅に緩和された。つまり従来より
広範な化合物に対する適用が可能になった。
った。このことにより反応に供することのできるシッフ
塩基に対する制限が大幅に緩和された。つまり従来より
広範な化合物に対する適用が可能になった。
(2)従来法と異なり、ケテンあるいはチオールエステ
ルのような不安定な原料を用いないため、操作が極めて
容易になり収率も向上した。
ルのような不安定な原料を用いないため、操作が極めて
容易になり収率も向上した。
(3)単一工程で各種アゼチジノン誘導体が合成可能に
なった。
なった。
次に実施例により、本発明を更に具体的に説明する。
実施例1 4−フェニル−3−フェニルメチルチオ−1−フェニル
メチル−2−アゼチジノン 2価錫トリフラート624mgの塩化メチレン溶液(5ml)
を−78℃に冷却し、撹拌しつつジイソプロピルエチルア
ミン(348ml)を滴下した。その反応液にα−フェニル
メチルチオ酢酸エチルエステル(210mg)の塩化メチレ
ン溶液(2ml)をゆっくり滴下した。反応液を−45℃に
昇温させ3時間撹拌した後、N−ベンジル−(フェニル
メチル)イミン95mgのトルエン溶液(2ml)をゆっくり
滴下した。
メチル−2−アゼチジノン 2価錫トリフラート624mgの塩化メチレン溶液(5ml)
を−78℃に冷却し、撹拌しつつジイソプロピルエチルア
ミン(348ml)を滴下した。その反応液にα−フェニル
メチルチオ酢酸エチルエステル(210mg)の塩化メチレ
ン溶液(2ml)をゆっくり滴下した。反応液を−45℃に
昇温させ3時間撹拌した後、N−ベンジル−(フェニル
メチル)イミン95mgのトルエン溶液(2ml)をゆっくり
滴下した。
−45℃で1時間撹拌した後、反応液は0℃まで徐々に
昇温させ、3時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化
アンモニウム、次いでエチルエーテルを加えてしばらく
撹拌した。不溶物をセライトで瀘別した後、瀘液を分液
し、水層を再びエチルエーテルで抽出し、有機層を合わ
せて、冷0.2規定塩酸水溶液、飽和重そう水、飽和食塩
水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムによる乾燥後、溶媒
を留去して得られる。残さをシリカゲル(25g)のカラ
ムに吸着させ、分離精製することにより目的化合物を無
色のシロップとして得た。
昇温させ、3時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化
アンモニウム、次いでエチルエーテルを加えてしばらく
撹拌した。不溶物をセライトで瀘別した後、瀘液を分液
し、水層を再びエチルエーテルで抽出し、有機層を合わ
せて、冷0.2規定塩酸水溶液、飽和重そう水、飽和食塩
水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムによる乾燥後、溶媒
を留去して得られる。残さをシリカゲル(25g)のカラ
ムに吸着させ、分離精製することにより目的化合物を無
色のシロップとして得た。
NMRスペクトラム(270MHz,CDCl3)δppm:1.56(1H,s);
3.48(1H,d,J=13.0Hz);3.69(1H,d,J=13.0Hz);3.86
(1H,d,J=14.7Hz);4.25(1H,d,J=5.1Hz);4.61(1H,
d,J=5.1Hz);4.87(1H,d,J=14.7Hz);7.10−7.39(15
H,m). マススペクトルm/e:359(M+),268[M+(−PhCH
2)],226(PhCH2SCH2CH2Ph) 実施例2 4−(2−メチルプロピル)−3−メチル−3−フェニ
ルメチルチオ−1−フェニルメチル−2−アゼチジノン 2価錫トリフラート624mgの塩化メチレン溶液(5ml)
を−78℃に冷却し、撹拌しつつジイソプロピルエチルア
ミン(348ml)を滴下した。この反応液にα−フェニル
メチルチオプロピオン酸エチルエステル(224mg)の塩
化メチレン溶液(2ml)をゆっくり滴下した。反応液を
−40℃に昇温させ1.5時間撹拌した後、N−ベンジル−
(2−メチルブチル)イミン175mgのトルエン溶液(2m
l)をゆっくり滴下した。−45℃で1時間撹拌した後、
反応液を0℃まで徐々に昇温させ3時間撹拌した。実施
例1と同様に後処理を行ない目的化合物を無色のシロッ
プとして得た。
3.48(1H,d,J=13.0Hz);3.69(1H,d,J=13.0Hz);3.86
(1H,d,J=14.7Hz);4.25(1H,d,J=5.1Hz);4.61(1H,
d,J=5.1Hz);4.87(1H,d,J=14.7Hz);7.10−7.39(15
H,m). マススペクトルm/e:359(M+),268[M+(−PhCH
2)],226(PhCH2SCH2CH2Ph) 実施例2 4−(2−メチルプロピル)−3−メチル−3−フェニ
ルメチルチオ−1−フェニルメチル−2−アゼチジノン 2価錫トリフラート624mgの塩化メチレン溶液(5ml)
を−78℃に冷却し、撹拌しつつジイソプロピルエチルア
ミン(348ml)を滴下した。この反応液にα−フェニル
メチルチオプロピオン酸エチルエステル(224mg)の塩
化メチレン溶液(2ml)をゆっくり滴下した。反応液を
−40℃に昇温させ1.5時間撹拌した後、N−ベンジル−
(2−メチルブチル)イミン175mgのトルエン溶液(2m
l)をゆっくり滴下した。−45℃で1時間撹拌した後、
反応液を0℃まで徐々に昇温させ3時間撹拌した。実施
例1と同様に後処理を行ない目的化合物を無色のシロッ
プとして得た。
NMRスペクトラム(60MHz,CDCl3)δppm:0.75(6H,br.d,
J=6.0Hz);1.17−1.65(3H,m);1.49(3H,s);3.40(1
H,t,J=6.4Hz);3.92(2H,s);4.07(1H,d,J=14.2H
z);4.62(1H,d,J=14.2Hz);7.28(5H,s);7.31(5H,
s). マススペクトルm/e:354(M+);262[M+(−PhCH
2)];220(OCNCH2Ph). 赤外吸収スペクトル νmax(neat)cm−1:2960,1748,1
497,1455,1396. 実施例3 4−フェニル−3−メチル−3−フェニルメチルチオ−
1−フェニルメチル−2−アゼチジノン 2価錫トリフラート624mgの塩化メチレン溶液(5ml)
を−78℃に冷却し、撹拌しつつジイソプロピルエチルア
ミン(348ml)を滴下した。この反応液にα−フェニル
メチルチオプロピオン酸エチルエステル(224mg)の塩
化メチレン溶液(2ml)をゆっくり滴下した。反応液を
−40℃に昇温させ1.5時間撹拌した後、N−ベンジル−
(フェニルメチル)イミン213mgのトルエン溶液(2ml)
をゆっくり滴下した。−45℃で1時間撹拌した後、反応
液を0℃まで徐々に昇温させ3時間撹拌した。実施例1
と同様に後処理を行ない目的化合物を無色のシロップと
して得た。
J=6.0Hz);1.17−1.65(3H,m);1.49(3H,s);3.40(1
H,t,J=6.4Hz);3.92(2H,s);4.07(1H,d,J=14.2H
z);4.62(1H,d,J=14.2Hz);7.28(5H,s);7.31(5H,
s). マススペクトルm/e:354(M+);262[M+(−PhCH
2)];220(OCNCH2Ph). 赤外吸収スペクトル νmax(neat)cm−1:2960,1748,1
497,1455,1396. 実施例3 4−フェニル−3−メチル−3−フェニルメチルチオ−
1−フェニルメチル−2−アゼチジノン 2価錫トリフラート624mgの塩化メチレン溶液(5ml)
を−78℃に冷却し、撹拌しつつジイソプロピルエチルア
ミン(348ml)を滴下した。この反応液にα−フェニル
メチルチオプロピオン酸エチルエステル(224mg)の塩
化メチレン溶液(2ml)をゆっくり滴下した。反応液を
−40℃に昇温させ1.5時間撹拌した後、N−ベンジル−
(フェニルメチル)イミン213mgのトルエン溶液(2ml)
をゆっくり滴下した。−45℃で1時間撹拌した後、反応
液を0℃まで徐々に昇温させ3時間撹拌した。実施例1
と同様に後処理を行ない目的化合物を無色のシロップと
して得た。
NMRスペクトラム(60MHz,CDCl3)δppm:1.10(3H,s);
3.31(2H,s);3.91(1H,d,J=14.5Hz);4.34(1H,s);
4.94(1H,d,J=14.5Hz);6.97−7.58(15H,m). マススペクトルm/e:373(M+);282[M+−(PHCH
2)]. 赤外吸収スペクトル νmax(neat)cm−1:3040,1752,1
498,1452,1393. 実施例4 4−(2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−エチ
ル−3−エチル−3−フェニルメチルチオ−1−フェニ
ルメチル−2−アゼチジノン 2価錫トリフラート460mgの塩化メチレン溶液(5ml)
を−78℃に冷却し、撹拌しつつジイソプロピルエチルア
ミン(213ml)を滴下した。この反応液にα−フェニル
メチルチオプロピオン酸エチルエステル(371mg)の塩
化メチレン溶液(2ml)をゆっくり滴下した。反応液を
−40℃に昇温させ1.5時間撹拌した後、−10℃でN−ベ
ンジル−[(3−t−ブチルジメチルシリルオキシ)プ
ロピル]イミン490mgのトルエン溶液(2ml)をゆっくり
滴下した。−45℃で1時間撹拌した後、反応液を−20℃
まで徐々に昇温させ、一夜間撹拌した。実施例1と同様
に後処理を行ない目的化合物を無色のシロップとして得
た。
3.31(2H,s);3.91(1H,d,J=14.5Hz);4.34(1H,s);
4.94(1H,d,J=14.5Hz);6.97−7.58(15H,m). マススペクトルm/e:373(M+);282[M+−(PHCH
2)]. 赤外吸収スペクトル νmax(neat)cm−1:3040,1752,1
498,1452,1393. 実施例4 4−(2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−エチ
ル−3−エチル−3−フェニルメチルチオ−1−フェニ
ルメチル−2−アゼチジノン 2価錫トリフラート460mgの塩化メチレン溶液(5ml)
を−78℃に冷却し、撹拌しつつジイソプロピルエチルア
ミン(213ml)を滴下した。この反応液にα−フェニル
メチルチオプロピオン酸エチルエステル(371mg)の塩
化メチレン溶液(2ml)をゆっくり滴下した。反応液を
−40℃に昇温させ1.5時間撹拌した後、−10℃でN−ベ
ンジル−[(3−t−ブチルジメチルシリルオキシ)プ
ロピル]イミン490mgのトルエン溶液(2ml)をゆっくり
滴下した。−45℃で1時間撹拌した後、反応液を−20℃
まで徐々に昇温させ、一夜間撹拌した。実施例1と同様
に後処理を行ない目的化合物を無色のシロップとして得
た。
NMRスペクトラム(270MHz,CDCl3)δppm:−0.02(3H,
s);−0.01(3H,s);0.84(9H,s);1.52(3H,s);1.74
(2H,ddd,J=6.5HZ);3.52(2H,dd,J=6.5Hz);3.58(1
H,dd,J=6.5Hz);3.89(2H,s);4.18(1H,d,J=15.2H
z);4.61(1H,d,J=15.2Hz);7.25−7.35(10H,m). マススペクトルm/e:456(M+). 赤外吸収スペクトル νmax(neat)cm−1:2920,1752,1
498,1456,1396,1099. 実施例5 4−(2−ジメチルフェニルシリル)エチル−3−エチ
ル−3−フェニルチオ−1−フェニルメチル−2−アゼ
チジノン 2価錫トリフラート1.40gの塩化メチレン溶液(30m
l)を−70℃に冷却し、撹拌しつつジイソプロピルエチ
ルアミン(780ml)を滴下した。この反応液にα−フェ
ニルチオブタン酸エチルエステル(601mg)の塩化メチ
レン溶液(2ml)をゆっくり滴下した。反応液を−45℃
に昇温させ3時間撹拌した後、−78℃で、N−ベンジル
−[3−(ジメチルフェニルシリル)プロピル]イミン
670mgのトルエン溶液(8ml)をゆっくり滴下した。−78
℃で1時間撹拌した後、反応液は0℃まで徐々に昇温さ
せ、一夜撹拌した。実施例1と同様に後処理を行ない目
的化合物を無色のシロップとして得た。
s);−0.01(3H,s);0.84(9H,s);1.52(3H,s);1.74
(2H,ddd,J=6.5HZ);3.52(2H,dd,J=6.5Hz);3.58(1
H,dd,J=6.5Hz);3.89(2H,s);4.18(1H,d,J=15.2H
z);4.61(1H,d,J=15.2Hz);7.25−7.35(10H,m). マススペクトルm/e:456(M+). 赤外吸収スペクトル νmax(neat)cm−1:2920,1752,1
498,1456,1396,1099. 実施例5 4−(2−ジメチルフェニルシリル)エチル−3−エチ
ル−3−フェニルチオ−1−フェニルメチル−2−アゼ
チジノン 2価錫トリフラート1.40gの塩化メチレン溶液(30m
l)を−70℃に冷却し、撹拌しつつジイソプロピルエチ
ルアミン(780ml)を滴下した。この反応液にα−フェ
ニルチオブタン酸エチルエステル(601mg)の塩化メチ
レン溶液(2ml)をゆっくり滴下した。反応液を−45℃
に昇温させ3時間撹拌した後、−78℃で、N−ベンジル
−[3−(ジメチルフェニルシリル)プロピル]イミン
670mgのトルエン溶液(8ml)をゆっくり滴下した。−78
℃で1時間撹拌した後、反応液は0℃まで徐々に昇温さ
せ、一夜撹拌した。実施例1と同様に後処理を行ない目
的化合物を無色のシロップとして得た。
NMRスペクトラル(270MHz,CDCl3)δppm:0.21(3H,s);
0.23(3H,s);0.44−0.61(2H,m);0.91(3H,t,J=7.3H
z);0.40−0.95(4H,m);3.29(1H,dd,J=5.3,8.8Hz);
4.15(1H,d,J=15.2HZ);4.50(1H,d,J=15.2Hz);6.74
−7.75(15H,m). マススペクトルm/e:460(M+). 赤外吸収スペクトル νmax(neat)cm−1:2960,1948,1
880,1748,1392,1248,1110.
0.23(3H,s);0.44−0.61(2H,m);0.91(3H,t,J=7.3H
z);0.40−0.95(4H,m);3.29(1H,dd,J=5.3,8.8Hz);
4.15(1H,d,J=15.2HZ);4.50(1H,d,J=15.2Hz);6.74
−7.75(15H,m). マススペクトルm/e:460(M+). 赤外吸収スペクトル νmax(neat)cm−1:2960,1948,1
880,1748,1392,1248,1110.
Claims (1)
- 【請求項1】一般式 [式中、R1は一般式−XHを有する基の保護基を示し、R2
は、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基
(置換基としては、シクロアルキル基、アリール基、複
素環基若しくは一般式−XR1を有する基を示す。)、シ
クロアルキル基、不飽和低級アルキル基、アリール基又
は複素環基を示し、R3は、カルボキシ基の保護基を示
し、Xは、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、スルホキ
シド基、スルホン基又はセレンオキシド基を示す。]で
表わされる化合物と 一般式 (式中、R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子若し
くは上記R2と同様の基を示す。但し、同時に水素原子を
示すことはない。Zは、アミノ基の保護基を示す。)で
表わされる化合物とを、錫トリフレート及び塩基の存在
下に反応させることを特徴とする 一般式 (式中、R1、R2、R3、R4、R5、X及びZは、前記と同意
義を示す。)で表わされるアゼチジノン誘導体の製造
法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63158949A JP2596979B2 (ja) | 1988-06-27 | 1988-06-27 | アゼチジノン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63158949A JP2596979B2 (ja) | 1988-06-27 | 1988-06-27 | アゼチジノン誘導体の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH029862A JPH029862A (ja) | 1990-01-12 |
JP2596979B2 true JP2596979B2 (ja) | 1997-04-02 |
Family
ID=15682855
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63158949A Expired - Lifetime JP2596979B2 (ja) | 1988-06-27 | 1988-06-27 | アゼチジノン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2596979B2 (ja) |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS56125361A (en) * | 1980-03-07 | 1981-10-01 | Sagami Chem Res Center | Azetidinone compound |
JPS5814655A (ja) * | 1981-07-20 | 1983-01-27 | Nec Corp | フアクシミリ通信方式 |
EP0180398A1 (en) * | 1984-10-26 | 1986-05-07 | The Regents Of The University Of California | Synthesis of beta-lactam |
JPS6242964A (ja) * | 1985-08-19 | 1987-02-24 | Nippon Redarii Kk | 光学活性の2−アゼチジノン誘導体およびその製造方法 |
GB8607921D0 (en) * | 1986-04-01 | 1986-05-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,4-disubstituted-2-azetidinone derivatives |
-
1988
- 1988-06-27 JP JP63158949A patent/JP2596979B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH029862A (ja) | 1990-01-12 |
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