JP2685241B2 - α−置換β−アミノカルボン酸エステルの製造法 - Google Patents
α−置換β−アミノカルボン酸エステルの製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 [目的] (産業上の利用分野) 本発明は、β−アミノ酸であるイソセリンの誘導体
(例えば、ベスタチン)、即ち、α−置換β−アミノカ
ルボン酸エステルの新規な製造法に関する。
(例えば、ベスタチン)、即ち、α−置換β−アミノカ
ルボン酸エステルの新規な製造法に関する。
(従来の技術) 従来、α−置換β−アミノカルボン酸エステルは、α
−アミノ酸より導かれるアミノ基が保護されたα−アミ
ノアルデヒドに、例えばシアン化ナトリウムを作用させ
て炭素鎖を伸長したのち加水分解する方法{例えば、梅
沢等[ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオテイクス,
29,600(1976)]}、アクリル酸誘導体を酸化して得ら
れるエポキシカルボン酸を例えばアンモニアと反応させ
る方法{例えば、K.B.シャープレス等[Pure & App
l.Chem.,55,589(1983)]}等により合成されていた。
−アミノ酸より導かれるアミノ基が保護されたα−アミ
ノアルデヒドに、例えばシアン化ナトリウムを作用させ
て炭素鎖を伸長したのち加水分解する方法{例えば、梅
沢等[ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオテイクス,
29,600(1976)]}、アクリル酸誘導体を酸化して得ら
れるエポキシカルボン酸を例えばアンモニアと反応させ
る方法{例えば、K.B.シャープレス等[Pure & App
l.Chem.,55,589(1983)]}等により合成されていた。
しかしながら、上記のシアン化ナトリウムを使用する
方法では、目的とするα−置換β−アミノカルボン酸エ
ステルに対応する適当なα−アミノ酸が得にくく、一
方、アクリル酸誘導体を使用する方法においては、対応
するエポキシドがシス体の場合やエポキシドの開環反応
の位置選択性が充分でない場合には適用が困難であっ
た。
方法では、目的とするα−置換β−アミノカルボン酸エ
ステルに対応する適当なα−アミノ酸が得にくく、一
方、アクリル酸誘導体を使用する方法においては、対応
するエポキシドがシス体の場合やエポキシドの開環反応
の位置選択性が充分でない場合には適用が困難であっ
た。
そこで、α−アミノ酸に比較して、多様な置換基を持
つものがはるかに容易に合成し得る、アルデヒド体乃至
ケトン体を原料として用いることによる適用化合物の範
囲の拡大を目的として、ボロントリフレートによる縮合
反応が用いられることとなった。
つものがはるかに容易に合成し得る、アルデヒド体乃至
ケトン体を原料として用いることによる適用化合物の範
囲の拡大を目的として、ボロントリフレートによる縮合
反応が用いられることとなった。
しかしながら、このボロントリフレート法を適用する
場合には、相当するカルボキシ基をチオールエステル体
としなければ反応が進行せず、不要な多工程を経る必要
があり、又、こうした反応は必ずしも所望の相対配位の
生成物を与えないため、更に立体反転等により数工程を
経て導くか、別法を用いる必要があり煩雑であった。
場合には、相当するカルボキシ基をチオールエステル体
としなければ反応が進行せず、不要な多工程を経る必要
があり、又、こうした反応は必ずしも所望の相対配位の
生成物を与えないため、更に立体反転等により数工程を
経て導くか、別法を用いる必要があり煩雑であった。
(当該発明が解決しようとする課題) 本発明者等は、ボロントリフレート及びα−置換カル
ボン酸エステル誘導体を出発原料とした、α−置換β−
アミノカルボン酸エステル誘導体の合成について、永年
に亘り鋭意研究を行なった結果、原料として、α位に一
般式−XR1を有する基が置換したα−置換カルボン酸エ
ステル誘導体を使用することにより、チオールエステル
体を経ることなく、高収率及び簡便性をもって目的化合
物を製造できること、更に、適当なカルボキシ置換基及
びボロントリフレートを選択することでα−置換基とβ
−アミノ基の相対配置を制御して各異性体を立体選択的
に製造し得ることを見出し本発明を完成した。
ボン酸エステル誘導体を出発原料とした、α−置換β−
アミノカルボン酸エステル誘導体の合成について、永年
に亘り鋭意研究を行なった結果、原料として、α位に一
般式−XR1を有する基が置換したα−置換カルボン酸エ
ステル誘導体を使用することにより、チオールエステル
体を経ることなく、高収率及び簡便性をもって目的化合
物を製造できること、更に、適当なカルボキシ置換基及
びボロントリフレートを選択することでα−置換基とβ
−アミノ基の相対配置を制御して各異性体を立体選択的
に製造し得ることを見出し本発明を完成した。
[構成] 本発明のα−置換β−アミノカルボン酸エステルの新
規な製造法は、 一般式 [式中、R1は、一般式−XHを有する基の保護基を示し、
R2は、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基
(置換基としては、シクロアルキル基、アリル基、アリ
ール基、複素環基若しくは一般式−XR1を有する基を示
す。)、シクロアルキル基、アリール基又は複素環基を
示し、R3は、カルボキシ基の保護基を示し、R4は、R2と
同様の基を示し、R5は、水素原子若しくはR2と同様の基
を示し、R6は、アミノ基の保護基を示し、Xは、酸素原
子、硫黄原子、ゼレン原子、スルホキシド基、スルホン
基又はゼレンオキシド基を示す。]で表わされる化合物
を製造するために、 一般式 [式中、R1、R2、R3及びXは、前記と同意義を示す。]
で表わされる化合物と 一般式 [式中、R4、R5及びR6は、前記と同意義を示す。]で表
わされる化合物とを、ボロントリフレート及び塩基の存
在下に反応させることを特徴とするものである。
規な製造法は、 一般式 [式中、R1は、一般式−XHを有する基の保護基を示し、
R2は、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基
(置換基としては、シクロアルキル基、アリル基、アリ
ール基、複素環基若しくは一般式−XR1を有する基を示
す。)、シクロアルキル基、アリール基又は複素環基を
示し、R3は、カルボキシ基の保護基を示し、R4は、R2と
同様の基を示し、R5は、水素原子若しくはR2と同様の基
を示し、R6は、アミノ基の保護基を示し、Xは、酸素原
子、硫黄原子、ゼレン原子、スルホキシド基、スルホン
基又はゼレンオキシド基を示す。]で表わされる化合物
を製造するために、 一般式 [式中、R1、R2、R3及びXは、前記と同意義を示す。]
で表わされる化合物と 一般式 [式中、R4、R5及びR6は、前記と同意義を示す。]で表
わされる化合物とを、ボロントリフレート及び塩基の存
在下に反応させることを特徴とするものである。
上記一般式(I)、(II)及び(III)において、 R1の定義における「一般式−XHを有する基の保護基」と
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルのような低級アルキル基;ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペ
ンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オ
クタノイル、ラウロイル、ミリストイル、トリデカノイ
ル、パルミトイル、ステアロイルのようなアルキルカル
ボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン
化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低
級アルコキシアルキルカルボニル基、(E)−2−メチ
ル−2−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル
基等の脂肪族アシル基;ベンゾイル、α−ナフトイル、
β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、2−ブ
ロモベンゾイル、4−クロロベンゾイルのようなハロゲ
ン化アリールカルボニル基、2,4,6−トリメチルベンゾ
イル、4−トルオイルのような低級アルキル化アリール
カルボニル基、4−アニソイルのような低級アルコキシ
化アリールカルボニル基、4−ニトロベンゾイル、2−
ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル
基、2−(メトキシカルボニル)ベンゾイルのような低
級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、4−
フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボ
ニル基等の芳香族アシル基;テトラヒドロピラン−2−
イル、3−ブロモテトラヒドロピラン−2−イル、4−
メトキシテトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ
チオピラン−2−イル、4−メトキシテトラヒドロチオ
ピラン−4−イルのようなテトラヒドロピラニル又はテ
トラヒドロチオピラニル基;テトラヒドロフラン−2−
イル、テトラヒドロチオフラン−2−イルのようなテト
ラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基;ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメ
チルシリル、t−ブチルジメチルシリル、メチルジイソ
プロピルシリル、メチルジ−t−ブチルシリル、トリイ
ソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、
ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジ
フェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピル
シリルのような1乃至2個のアリール基で置換されたト
リ低級アルキルシリル基等のシリル基;メトキシメチ
ル、1,1−ジメチル−1−メトキシメチル、エトキシメ
チル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブト
キシメチル、t−ブトキシメチルのような低級アルコキ
シメチル基、2−メトキシエトキシメチルのような低級
アルコキシ化低級アルコキシメチル基、2,2,2−トリク
ロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチ
ルのようなハロゲン化低級アルコキシメチル等のアルコ
キシメチル基;1−エトキシエチル、1−メチル−1−メ
トキシエチル、1−(イソプロポキシ)エチルのような
低級アルコキシ化エチル基、2,2,2−トリクロロエチル
のようなハロゲン化エチル基、2−(フェニルゼレニ
ル)エチルのようなアリールゼレニル化エチル基等の置
換エチル基;ベンジル、フェネチル、3−フェニルプロ
ピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフ
ェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフ
ェニルメチル、9−アンスリルメチルのような1乃至3
個のアリール基で置換された低級アルキル基、4−メチ
ルベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、3,4,5−トリ
メチルベンジル、4−メトキシベンジル、4−メトキシ
フェニルジフェニルメチル、2−ニトロベンジル、4−
ニトロベンジル、4−クロロベンジル、4−ブロモベン
ジル、4−シアノベンジル、4−シアノベンジルジフェ
ニルメチル、ビス(2−ニトロフェニル)メチル、ピペ
ロニルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
ロ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された1乃
至3個のアリール基で置換された低級アルキル基等のア
ラルキル基;メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、t−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル
のような低級アルコキシカルボニル基、2,2,2−トリク
ロロエトキシカルボニル、2−トリメチルシリルエトキ
シカルボニルのようなハロゲン若しくはトリ低級アルキ
ルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等
のアルコキシカルボニル基;ビニルオキシカルボニル、
アリルオキシカルボニルのようなアルケニルオキシカル
ボニル基又はベンジルオキシカルボニル、4−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジル
オキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、4−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、1
乃至2個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が
置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基の
ような反応における保護基を示す。
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルのような低級アルキル基;ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペ
ンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オ
クタノイル、ラウロイル、ミリストイル、トリデカノイ
ル、パルミトイル、ステアロイルのようなアルキルカル
ボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン
化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低
級アルコキシアルキルカルボニル基、(E)−2−メチ
ル−2−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル
基等の脂肪族アシル基;ベンゾイル、α−ナフトイル、
β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、2−ブ
ロモベンゾイル、4−クロロベンゾイルのようなハロゲ
ン化アリールカルボニル基、2,4,6−トリメチルベンゾ
イル、4−トルオイルのような低級アルキル化アリール
カルボニル基、4−アニソイルのような低級アルコキシ
化アリールカルボニル基、4−ニトロベンゾイル、2−
ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル
基、2−(メトキシカルボニル)ベンゾイルのような低
級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、4−
フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボ
ニル基等の芳香族アシル基;テトラヒドロピラン−2−
イル、3−ブロモテトラヒドロピラン−2−イル、4−
メトキシテトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ
チオピラン−2−イル、4−メトキシテトラヒドロチオ
ピラン−4−イルのようなテトラヒドロピラニル又はテ
トラヒドロチオピラニル基;テトラヒドロフラン−2−
イル、テトラヒドロチオフラン−2−イルのようなテト
ラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基;ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメ
チルシリル、t−ブチルジメチルシリル、メチルジイソ
プロピルシリル、メチルジ−t−ブチルシリル、トリイ
ソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、
ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジ
フェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピル
シリルのような1乃至2個のアリール基で置換されたト
リ低級アルキルシリル基等のシリル基;メトキシメチ
ル、1,1−ジメチル−1−メトキシメチル、エトキシメ
チル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブト
キシメチル、t−ブトキシメチルのような低級アルコキ
シメチル基、2−メトキシエトキシメチルのような低級
アルコキシ化低級アルコキシメチル基、2,2,2−トリク
ロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチ
ルのようなハロゲン化低級アルコキシメチル等のアルコ
キシメチル基;1−エトキシエチル、1−メチル−1−メ
トキシエチル、1−(イソプロポキシ)エチルのような
低級アルコキシ化エチル基、2,2,2−トリクロロエチル
のようなハロゲン化エチル基、2−(フェニルゼレニ
ル)エチルのようなアリールゼレニル化エチル基等の置
換エチル基;ベンジル、フェネチル、3−フェニルプロ
ピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフ
ェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフ
ェニルメチル、9−アンスリルメチルのような1乃至3
個のアリール基で置換された低級アルキル基、4−メチ
ルベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、3,4,5−トリ
メチルベンジル、4−メトキシベンジル、4−メトキシ
フェニルジフェニルメチル、2−ニトロベンジル、4−
ニトロベンジル、4−クロロベンジル、4−ブロモベン
ジル、4−シアノベンジル、4−シアノベンジルジフェ
ニルメチル、ビス(2−ニトロフェニル)メチル、ピペ
ロニルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
ロ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された1乃
至3個のアリール基で置換された低級アルキル基等のア
ラルキル基;メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、t−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル
のような低級アルコキシカルボニル基、2,2,2−トリク
ロロエトキシカルボニル、2−トリメチルシリルエトキ
シカルボニルのようなハロゲン若しくはトリ低級アルキ
ルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等
のアルコキシカルボニル基;ビニルオキシカルボニル、
アリルオキシカルボニルのようなアルケニルオキシカル
ボニル基又はベンジルオキシカルボニル、4−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジル
オキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、4−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、1
乃至2個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が
置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基の
ような反応における保護基を示す。
R2、R4及びR5の定義における「低級アルキル基」又は
「置換基低級アルキル基」の「低級アルキル基」は、前
記「低級アルキル基」と同様の基を示す。
「置換基低級アルキル基」の「低級アルキル基」は、前
記「低級アルキル基」と同様の基を示す。
R2、R4及びR5の定義における「シクロアルキル基」と
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダ
マンチル、2−インダニルのような3乃至10員飽和環状
炭化水素基を示し、好適には5乃至7員飽和環状炭化水
素基である。
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダ
マンチル、2−インダニルのような3乃至10員飽和環状
炭化水素基を示し、好適には5乃至7員飽和環状炭化水
素基である。
R2の定義における「アリール基」とは、例えばフェニ
ル、ナフチルのような炭素数5乃至12個の芳香族炭化水
素基を挙げることができ、好適にはフェニル基である。
かかる「アリール基」は、その環上に1乃至4個の下記
より選択される置換基を有していてもよく、該置換基と
しては、アミノ基;ニトロ基;シアノ基;前記低級アル
キル、後記ハロゲン化低級アルキル若しくは前記アラル
キルで置換されていてもよいカルボキシ基;カルバモイ
ル基;弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子のよう
なハロゲン原子;前記低級アルキル基;メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオ
キシのような低級アルコキシ基;トリフルオロメチル、
トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチ
ル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2−トリク
ロロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ブロモ
エチル、2−クロロエチル、2−フルオロエチル、2,2
−ジブロモエチルのようなハロゲン化低級アルキル基;
前記脂肪族アシル基及びメチレンジオキシ、エチレンジ
オキシ、プロピレンジオキシのような炭素数1乃至4個
のアルキレンジオキシ基を挙げることができる。
ル、ナフチルのような炭素数5乃至12個の芳香族炭化水
素基を挙げることができ、好適にはフェニル基である。
かかる「アリール基」は、その環上に1乃至4個の下記
より選択される置換基を有していてもよく、該置換基と
しては、アミノ基;ニトロ基;シアノ基;前記低級アル
キル、後記ハロゲン化低級アルキル若しくは前記アラル
キルで置換されていてもよいカルボキシ基;カルバモイ
ル基;弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子のよう
なハロゲン原子;前記低級アルキル基;メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオ
キシのような低級アルコキシ基;トリフルオロメチル、
トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチ
ル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2−トリク
ロロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ブロモ
エチル、2−クロロエチル、2−フルオロエチル、2,2
−ジブロモエチルのようなハロゲン化低級アルキル基;
前記脂肪族アシル基及びメチレンジオキシ、エチレンジ
オキシ、プロピレンジオキシのような炭素数1乃至4個
のアルキレンジオキシ基を挙げることができる。
R2の定義における「複素環基」とは、例えばフリル、
チエニル、ピロリル、アゼピニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,
2,3−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル及びこれらの基に対応す
る、部分若しくは完全還元型の基のような硫黄原子、酸
素原子又は/及び窒素原子を1乃至3個含む5乃至7員
複素環基を示し、好適には、例えば、ピロリル、アゼピ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、
イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾ
リル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びこれ
らの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基のよう
な窒素原子を少なくとも1個含み、酸素原子又は硫黄原
子を含んでいてもよい5乃至7員複素環基を挙げること
ができ、さらに好適には、ピリジル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びこれらの
基に対応する、部分若しくは完全還元型の基である。
チエニル、ピロリル、アゼピニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,
2,3−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル及びこれらの基に対応す
る、部分若しくは完全還元型の基のような硫黄原子、酸
素原子又は/及び窒素原子を1乃至3個含む5乃至7員
複素環基を示し、好適には、例えば、ピロリル、アゼピ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、
イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾ
リル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びこれ
らの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基のよう
な窒素原子を少なくとも1個含み、酸素原子又は硫黄原
子を含んでいてもよい5乃至7員複素環基を挙げること
ができ、さらに好適には、ピリジル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びこれらの
基に対応する、部分若しくは完全還元型の基である。
R3の定義における「カルボキシ基の保護基」とは、例
えば、前記低級アルキル基;前記ハロゲノ低級アルキル
基又は前記アラルキル基等の反応における保護基を挙げ
ることができ、好適には低級アルキル基である。
えば、前記低級アルキル基;前記ハロゲノ低級アルキル
基又は前記アラルキル基等の反応における保護基を挙げ
ることができ、好適には低級アルキル基である。
R6の定義における「アミノ基の保護基」とは、通常ア
ミノ基の保護基として使用するものであれば限定はない
が、好適には、前記「脂肪族アシル基」、前記「芳香族
アシル基」、前記「アルコキシカルボニル基」、前記
「アルケニルオキシカルボニル基」、前記「アラルキル
オキシカルボニル基」、前記「シリル基」及び前記「ア
ラルキル基」である。
ミノ基の保護基として使用するものであれば限定はない
が、好適には、前記「脂肪族アシル基」、前記「芳香族
アシル基」、前記「アルコキシカルボニル基」、前記
「アルケニルオキシカルボニル基」、前記「アラルキル
オキシカルボニル基」、前記「シリル基」及び前記「ア
ラルキル基」である。
本発明に使用されるボロントリフレートとは、一般式 [式中、R7及びR8は、同一又は異なって、R2で定義され
た基と同様の基を示す。]を有する化合物である。
た基と同様の基を示す。]を有する化合物である。
本発明で使用される塩基としては、生成するトリフル
オロメタンスルホン酸を中和できるものであれば特に限
定はないが、好適にはメチルアミン、エチルアミン、ジ
メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ピリジン、キノリン、アニリン、N,N
−ジメチルアニリン、ピペリジン、ジイソプロピルエチ
ルアミンのような有機塩基を挙げることができ、更に好
適にはトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミンのような3級の有機塩基である。
オロメタンスルホン酸を中和できるものであれば特に限
定はないが、好適にはメチルアミン、エチルアミン、ジ
メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ピリジン、キノリン、アニリン、N,N
−ジメチルアニリン、ピペリジン、ジイソプロピルエチ
ルアミンのような有機塩基を挙げることができ、更に好
適にはトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミンのような3級の有機塩基である。
本発明の化合物(I)、(II)及び(III)は、分子
内に不斉炭素を有し、各々がR配位、S配位である立体
異性体が存在するが、その各々、或いはそれらの混合物
のいずれも本発明に包含される。
内に不斉炭素を有し、各々がR配位、S配位である立体
異性体が存在するが、その各々、或いはそれらの混合物
のいずれも本発明に包含される。
本発明の製造法において、好適な基としては、 (1)R1基として、アラルキル基、 (2)R2基として、水素原子、 (3)R3基として、低級アルキル基、 (4)Xとして、硫黄原子又は酸素原子、 (5)R4基として、アリール基又は低級アルキル基、 (6)R5基として、水素原子、 (7)R6基として、アリール基又はアラルキル基 (8)R7基及びR8基として、低級アルキル基又はシクロ
アルキル基、 を挙げることができる。
アルキル基、 を挙げることができる。
本発明のα−置換β−アミノカルボン酸エステルの製
造法は、例えば、以下に記載する方法によって実施する
ことができる。
造法は、例えば、以下に記載する方法によって実施する
ことができる。
ボロントリフレートの溶液に、窒素気流下、−100〜2
0℃[好適には、−70〜−40℃]で、塩基を攪拌しなが
ら加え、次にα−置換カルボン酸エステル(I)の溶液
を滴下する。
0℃[好適には、−70〜−40℃]で、塩基を攪拌しなが
ら加え、次にα−置換カルボン酸エステル(I)の溶液
を滴下する。
滴下が終了したら、反応液を、−70〜20℃[好適に
は、−20℃]として、30分〜3時間[好適には、1.5時
間]攪拌する。
は、−20℃]として、30分〜3時間[好適には、1.5時
間]攪拌する。
次に、例えば、フレッド等{Fred H.Suydam Analytic
al Chemistry 35,195(1963)}の方法でカルボニル化
合物及び第一アミンから調製したイミン(II)の溶液
を、−100〜20℃[好適には、−70〜−20℃]にて、攪
拌しながら滴下する。このまま、1時間乃至48時間攪拌
した後、通常の後処理、例えばリン酸緩衝液(pH7)を
加え、ジエチルエーテル抽出を行ない、溶媒を留去して
得られる残渣を、メタノールに溶解し、0℃で、30%過
酸化水素水を加え、室温として1〜2時間攪拌した後、
水を加え、ジエチルエーテル抽出を行なう。これを、水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲル
クロマトグラフィーで分離精製する方法等を行なうこと
により、目的とするα−置換β−アミノカルボン酸エス
テルを得ることができる。
al Chemistry 35,195(1963)}の方法でカルボニル化
合物及び第一アミンから調製したイミン(II)の溶液
を、−100〜20℃[好適には、−70〜−20℃]にて、攪
拌しながら滴下する。このまま、1時間乃至48時間攪拌
した後、通常の後処理、例えばリン酸緩衝液(pH7)を
加え、ジエチルエーテル抽出を行ない、溶媒を留去して
得られる残渣を、メタノールに溶解し、0℃で、30%過
酸化水素水を加え、室温として1〜2時間攪拌した後、
水を加え、ジエチルエーテル抽出を行なう。これを、水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲル
クロマトグラフィーで分離精製する方法等を行なうこと
により、目的とするα−置換β−アミノカルボン酸エス
テルを得ることができる。
溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ルのようなエーテル類、メチレンクロリド、ジクロロエ
タンのようなハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、トルエ
ン、ペンタンのような炭化水素類、アセトニトリルのよ
うなニトリル類等の極性、非極性の溶媒を挙げることが
でき、更に好適にはエーテル類である。
いが、好適には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ルのようなエーテル類、メチレンクロリド、ジクロロエ
タンのようなハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、トルエ
ン、ペンタンのような炭化水素類、アセトニトリルのよ
うなニトリル類等の極性、非極性の溶媒を挙げることが
でき、更に好適にはエーテル類である。
得られるα−置換β−アミノカルボン酸エステルに
は、α位、β位の相対配置についてシン体及びアンチ体
が存在するがこれらは次の方法で選択して製造すること
ができる。
は、α位、β位の相対配置についてシン体及びアンチ体
が存在するがこれらは次の方法で選択して製造すること
ができる。
即ち、アンチ体を選択的に製造するには、原料となる
α−置換カルボン酸エステル(I)のカルボキシ基の保
護基(R3)に嵩高い基を、ボロントリフレートのR7基及
びR8基に立体的に小さい基を用い、溶媒にはエーテル類
を用いて行なう。例えばα−置換カルボン酸エステル
(I)として、t−ブチル ベンジルオキシ酢酸、ボロ
ントリフレートとしてジn−ブチルボリルトリフレー
ト、溶媒にジエチルエーテルを用いることにより実施さ
れる。
α−置換カルボン酸エステル(I)のカルボキシ基の保
護基(R3)に嵩高い基を、ボロントリフレートのR7基及
びR8基に立体的に小さい基を用い、溶媒にはエーテル類
を用いて行なう。例えばα−置換カルボン酸エステル
(I)として、t−ブチル ベンジルオキシ酢酸、ボロ
ントリフレートとしてジn−ブチルボリルトリフレー
ト、溶媒にジエチルエーテルを用いることにより実施さ
れる。
一方、シン体を選択的に製造するには、原料となるα
−置換カルボン酸エステル(I)のカルボキシ基の保護
基(R3)及びボロントリフレートのR7基及び/又はR8基
として立体的に嵩高い基を用い、溶媒には炭化水素類又
はハロゲン化炭化水素類を用いて行なう。例えばα−置
換カルボン酸エステル(I)として、t−ブチル ベン
ジルオキシ酢酸、ボロントリフレートとしてジシクロペ
ンチルボリルトリフレート、溶媒にトルエンを用いるこ
とにより実施される。
−置換カルボン酸エステル(I)のカルボキシ基の保護
基(R3)及びボロントリフレートのR7基及び/又はR8基
として立体的に嵩高い基を用い、溶媒には炭化水素類又
はハロゲン化炭化水素類を用いて行なう。例えばα−置
換カルボン酸エステル(I)として、t−ブチル ベン
ジルオキシ酢酸、ボロントリフレートとしてジシクロペ
ンチルボリルトリフレート、溶媒にトルエンを用いるこ
とにより実施される。
いずれの異性体を得る場合も充分な選択性のために
は、アミノ基の保護基の選択を含め反応条件を注意深く
決定しなくてはならない場合がある。
は、アミノ基の保護基の選択を含め反応条件を注意深く
決定しなくてはならない場合がある。
尚、所望により、−XH基の保護基R1、カルボキシ基の
保護基R3及び/又はアミノ基の保護基R6を除去すること
ができる。
保護基R3及び/又はアミノ基の保護基R6を除去すること
ができる。
保護基の除去は、一般にこの分野の技術において周知
の方法によって以下の様に実施される。
の方法によって以下の様に実施される。
R1基が、低級アルキル基の場合には、例えば、酸又は
塩基で処理することにより除去することができる。酸と
しては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸が用いられ、
塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないもの
であれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物
又は濃アンモニア−メタノールを用いて実施される。
尚、塩基による加水分解では異性化が起こることがあ
る。使用される溶媒としては通常の加水分解反応に使用
されるものであれば特に限定はなく、水又は水とメタノ
ール、エタノール、n−プロパノールのようなアルコー
ル類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類のような有機溶媒との混合溶媒が好適であ
る。反応温度及び反応時間は出発物質及び用いる塩基等
によって異なり特に限定はないが、副反応を抑制するた
めに、通常は0乃至150℃で、1乃至10時間である。
塩基で処理することにより除去することができる。酸と
しては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸が用いられ、
塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないもの
であれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物
又は濃アンモニア−メタノールを用いて実施される。
尚、塩基による加水分解では異性化が起こることがあ
る。使用される溶媒としては通常の加水分解反応に使用
されるものであれば特に限定はなく、水又は水とメタノ
ール、エタノール、n−プロパノールのようなアルコー
ル類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類のような有機溶媒との混合溶媒が好適であ
る。反応温度及び反応時間は出発物質及び用いる塩基等
によって異なり特に限定はないが、副反応を抑制するた
めに、通常は0乃至150℃で、1乃至10時間である。
R1基が、脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコ
キシカルボニル基である場合には、例えば、溶媒の存在
下に、塩基で処理することにより除去することができ
る。塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えない
ものであれば特に限定はないが、好適にはナトリウムメ
トキシドのような金属アルコラート類、アンモニア水、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭
酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアル
カリ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノールを用い
て実施される。使用される溶媒としては通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水、メ
タノール、エタノール、n−プロパノールのようなアル
コール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類のような有機溶媒又は水と有機溶媒との
混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は出発物
質及び用いる塩基等によって異なり特に限定はないが、
副反応を抑制するために、通常は0乃至150℃で、1乃
至10時間である。
キシカルボニル基である場合には、例えば、溶媒の存在
下に、塩基で処理することにより除去することができ
る。塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えない
ものであれば特に限定はないが、好適にはナトリウムメ
トキシドのような金属アルコラート類、アンモニア水、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭
酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアル
カリ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノールを用い
て実施される。使用される溶媒としては通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水、メ
タノール、エタノール、n−プロパノールのようなアル
コール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類のような有機溶媒又は水と有機溶媒との
混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は出発物
質及び用いる塩基等によって異なり特に限定はないが、
副反応を抑制するために、通常は0乃至150℃で、1乃
至10時間である。
R1基が、トリ低級アルキルシリル基を使用した場合に
は、通常弗化テトラブチルアンモニウムのような弗素ア
ニオンを生成する化合物で処理することにより除去す
る。反応溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定
はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類が好適である。反応温度及び反応時間は特に限
定はないが、通常室温で10乃至18時間反応させる。
は、通常弗化テトラブチルアンモニウムのような弗素ア
ニオンを生成する化合物で処理することにより除去す
る。反応溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定
はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類が好適である。反応温度及び反応時間は特に限
定はないが、通常室温で10乃至18時間反応させる。
R1基が、アラルキルオキシカルボニル基又はアラルキ
ル基である場合には、通常、還元剤と接触させることに
より除去することができる。例えば、パラジウム炭素、
白金、ラネーニッケルのような触媒を用い、常温にて接
触還元を行なうことにより達成される。反応は溶媒の存
在下に行なわれ、使用される反応溶媒としては本反応に
関与しないものであれば特に限定はないが、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂
肪酸又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適であ
る。反応温度及び反応時間は出発物質及び使用する還元
剤等によって異なるが、通常は0℃乃至室温で、5分乃
至12時間である。
ル基である場合には、通常、還元剤と接触させることに
より除去することができる。例えば、パラジウム炭素、
白金、ラネーニッケルのような触媒を用い、常温にて接
触還元を行なうことにより達成される。反応は溶媒の存
在下に行なわれ、使用される反応溶媒としては本反応に
関与しないものであれば特に限定はないが、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂
肪酸又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適であ
る。反応温度及び反応時間は出発物質及び使用する還元
剤等によって異なるが、通常は0℃乃至室温で、5分乃
至12時間である。
又、液体アンモニア中若しくはメタノール、エタノー
ルのようなアルコール中において、−78〜−20℃で、金
属リチウム若しくはナトリウムを作用させることによっ
ても除去できる。
ルのようなアルコール中において、−78〜−20℃で、金
属リチウム若しくはナトリウムを作用させることによっ
ても除去できる。
更に、塩化アルミニウム−沃化ナトリウム又はトリメ
チルシリルイオダイドのようなアルキルシリルハライド
類を用いても除去することができる。反応は溶媒の存在
下に行なわれ、使用される反応溶媒としては本反応に関
与しないものであれば特に限定はないが、好適には、ア
セトニトリルのようなニトリル類、メチレンクロリド、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類又はこれら
の混合溶媒が使用される。反応温度は出発物質等によっ
て異なるが、通常は0乃至50℃である。
チルシリルイオダイドのようなアルキルシリルハライド
類を用いても除去することができる。反応は溶媒の存在
下に行なわれ、使用される反応溶媒としては本反応に関
与しないものであれば特に限定はないが、好適には、ア
セトニトリルのようなニトリル類、メチレンクロリド、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類又はこれら
の混合溶媒が使用される。反応温度は出発物質等によっ
て異なるが、通常は0乃至50℃である。
尚、反応基質が硫黄原子を有する場合においては、好
適には、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用いられ
る。
適には、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用いられ
る。
R1基が、アルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル
基、テトラヒドロフラニル基又は置換されたエチル基で
ある場合には、通常溶媒中で酸で処理することにより除
去することができる。使用される酸としては、好適には
塩酸、酢酸−硫酸、p−トルエンスルホン酸又は酢酸等
である。使用される溶媒としては本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、メタノール、エタノール
のようなアルコール類;テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類又はこれらの有機溶媒と水との混
合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は出発物質
及び用いる酸の種類等によって異なるが、通常は0乃至
50℃で、10分乃至18時間である。
基、テトラヒドロフラニル基又は置換されたエチル基で
ある場合には、通常溶媒中で酸で処理することにより除
去することができる。使用される酸としては、好適には
塩酸、酢酸−硫酸、p−トルエンスルホン酸又は酢酸等
である。使用される溶媒としては本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、メタノール、エタノール
のようなアルコール類;テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類又はこれらの有機溶媒と水との混
合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は出発物質
及び用いる酸の種類等によって異なるが、通常は0乃至
50℃で、10分乃至18時間である。
R1基が、アルケニルオキシカルボニル基である場合
は、通常R1基が脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はア
ルコキシカルボニル基である場合の除去反応の条件と同
様にして塩基と処理することにより脱離させることがで
きる。尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特にパラ
ジウム及びトリフェニルホスフィン若しくはニッケルテ
トラカルボニルを使用して除去する方法が簡便で、副反
応が少なく実施することができる。
は、通常R1基が脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はア
ルコキシカルボニル基である場合の除去反応の条件と同
様にして塩基と処理することにより脱離させることがで
きる。尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特にパラ
ジウム及びトリフェニルホスフィン若しくはニッケルテ
トラカルボニルを使用して除去する方法が簡便で、副反
応が少なく実施することができる。
上記のようなR1基を除去する操作によって、アミノ基
の保護基R6が同時に除去されることもある。
の保護基R6が同時に除去されることもある。
R6基の除去は、R1基が相当する基の場合と同様にして
実施される。
実施される。
上記のR1基及びR6基の保護基の除去反応は、順不同で
希望する除去反応を順次実施することができる。
希望する除去反応を順次実施することができる。
尚、所望により、カルボキシ基の保護基(R3)も上記
と同様にして、除去することができる。, 反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反
応混合物から採取される。例えば、反応混合物に水と混
和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去すること
によって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、
常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
と同様にして、除去することができる。, 反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反
応混合物から採取される。例えば、反応混合物に水と混
和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去すること
によって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、
常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
目的化合物(III)の一般式R1−X−を有する基は、
所望により、例えば有機水素化錫試薬又はラネーニッケ
ルで処理することにより水素原子と置換することができ
る。
所望により、例えば有機水素化錫試薬又はラネーニッケ
ルで処理することにより水素原子と置換することができ
る。
[効果] 本発明の製造法により、 (1)α−アミノ酸に比べ、多様の置換基に対応する原
料が得られやすいカルボニル化合物を出発物質にするた
め、適用化合物の範囲の拡大をすることができた。
料が得られやすいカルボニル化合物を出発物質にするた
め、適用化合物の範囲の拡大をすることができた。
(2)新規なα−置換カルボン酸エステル誘導体を原料
として使用することにより、チオールエステル体を経る
ことなく、高収率及び簡便性をもって目的化合物を製造
できることができた。
として使用することにより、チオールエステル体を経る
ことなく、高収率及び簡便性をもって目的化合物を製造
できることができた。
(3)本願発明の原料化合物(I)のカルボキシ基の保
護基(R3)及びボロントリフレートを適宜選択すること
によって各立体異性体を選択的に製造することができ
た。
護基(R3)及びボロントリフレートを適宜選択すること
によって各立体異性体を選択的に製造することができ
た。
次に実施例により、本発明を更に具体的に説明する。
実施例1 窒素気流下、ジn−ブチルボリルトリフレート0.768g
(2.8mmol)のトルエン(5ml)溶液に、−78℃でジイソ
プロピルエチルアミン0.465g(3.6mmol)を攪拌しなが
ら加え、更にメチル ベンジルオキシアセテート0.400g
(2.2mmol)のトルエン(5ml)溶液を加えた。この溶液
を−20℃として1.5時間攪拌した後、N−ベンジル−ベ
ンジルイミン0.433g(2.2mmol)のトルエン(3ml)溶液
を加え、1.5時間攪拌した。リン酸緩衝液(pH7)を加
え、ジエチルエーテル抽出を行ない、溶媒を留去して得
られた残さを、メタノール20mlに溶解した。これに0℃
で、30%過酸化水素水5mlを加え、室温として1時間攪
拌したのち、水を加えジエチルエーテルで抽出を行な
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮した。
これをシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製するこ
とによりシン体のメチル3−フェニル−ベンジルアミノ
−2−ベンジルオキシプロピオネート0.804g(97%)を
得た。
(2.8mmol)のトルエン(5ml)溶液に、−78℃でジイソ
プロピルエチルアミン0.465g(3.6mmol)を攪拌しなが
ら加え、更にメチル ベンジルオキシアセテート0.400g
(2.2mmol)のトルエン(5ml)溶液を加えた。この溶液
を−20℃として1.5時間攪拌した後、N−ベンジル−ベ
ンジルイミン0.433g(2.2mmol)のトルエン(3ml)溶液
を加え、1.5時間攪拌した。リン酸緩衝液(pH7)を加
え、ジエチルエーテル抽出を行ない、溶媒を留去して得
られた残さを、メタノール20mlに溶解した。これに0℃
で、30%過酸化水素水5mlを加え、室温として1時間攪
拌したのち、水を加えジエチルエーテルで抽出を行な
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮した。
これをシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製するこ
とによりシン体のメチル3−フェニル−ベンジルアミノ
−2−ベンジルオキシプロピオネート0.804g(97%)を
得た。
NMRスペクトラム(270MHz) 2.04(1H,br.s);3.47(1H,d,J=13.2Hz);3.54(3H,
s);3.71(1H,d,J=13.2Hz);4.05(3H,s),4.37(1H,
d,J=11.4Hz);4.64(1H,d,J=11.4Hz);7.14−7.37(1
5H,m) マススペクトラム 376(M+);196(PhCH2NHCHPh). 実施例2 窒素気流下,ジn−ブチルボリルトリフレート0.548g
(2.0mmol)のジエチルエーテル(4ml)溶液に、−78℃
でジイソプロピルエチルアミン0.386g(3.0mmol)を攪
拌しながら加え、更に、t−ブチル ベンジルオキシア
セテート0.400g(1.8mmol)のジエチルエーテル(5ml)
溶液を加えた。この溶液を−20℃として1.5時間攪拌し
た後、N−ベンジル−3−メチルブチルイミン0.320g
(1.8mmol)のジエチルエーテル(3ml)溶液を加え1.5
時間攪拌した。これを実施例1と同様に処理することで
アンチ体のt−ブチル5−メチル−3−ベンジルアミノ
−2−ベンジルオキシヘキサノエート0.520g(72%)を
得た。
s);3.71(1H,d,J=13.2Hz);4.05(3H,s),4.37(1H,
d,J=11.4Hz);4.64(1H,d,J=11.4Hz);7.14−7.37(1
5H,m) マススペクトラム 376(M+);196(PhCH2NHCHPh). 実施例2 窒素気流下,ジn−ブチルボリルトリフレート0.548g
(2.0mmol)のジエチルエーテル(4ml)溶液に、−78℃
でジイソプロピルエチルアミン0.386g(3.0mmol)を攪
拌しながら加え、更に、t−ブチル ベンジルオキシア
セテート0.400g(1.8mmol)のジエチルエーテル(5ml)
溶液を加えた。この溶液を−20℃として1.5時間攪拌し
た後、N−ベンジル−3−メチルブチルイミン0.320g
(1.8mmol)のジエチルエーテル(3ml)溶液を加え1.5
時間攪拌した。これを実施例1と同様に処理することで
アンチ体のt−ブチル5−メチル−3−ベンジルアミノ
−2−ベンジルオキシヘキサノエート0.520g(72%)を
得た。
NMRスペクトラム(60MHz) 0.75(3H,d,J=7Hz);0.88(3H,d,J=7z);1.10−1.58
(3H,m);1.48(9H,s);2.73−3.14(1H,m);3.49(1H,
d,J=14Hz);3.71(1H,d,J=14Hz);4.12(1H,d,J=4H
z);4.37(1H,d,J=12Hz);4.87(1H,d,J=12Hz);7.29
(5H,s);7.38(5H,s). マススペクトラム 398(M+). 実施例3 窒素気流下,ジシクロペンチルボリルトリフレート1.
49g(5.0mmol)の塩化メチレン(23ml)溶液に−78℃で
ジイソプロピルエチルアミン0.97g(7.5mmol)を攪拌し
ながら加え、更にメチル ベンジルオキシアセテート0.
90g(4.0mmol)の塩化メチレン(8ml)溶液を加えた。
この溶液を−20℃として1.5時間攪拌した後、N−ベン
ジル−3−メチルブチルイミン0.70g(4.0mmol)の塩化
メチレン(8ml)溶液を加え24時間攪拌した。これを実
施例1と同様に処理することでシン体のt−ブチル5−
メチル−3−ベンジルアミノ−2−ベンジルオキシヘキ
サノエート0.64g(40%)を得た。
(3H,m);1.48(9H,s);2.73−3.14(1H,m);3.49(1H,
d,J=14Hz);3.71(1H,d,J=14Hz);4.12(1H,d,J=4H
z);4.37(1H,d,J=12Hz);4.87(1H,d,J=12Hz);7.29
(5H,s);7.38(5H,s). マススペクトラム 398(M+). 実施例3 窒素気流下,ジシクロペンチルボリルトリフレート1.
49g(5.0mmol)の塩化メチレン(23ml)溶液に−78℃で
ジイソプロピルエチルアミン0.97g(7.5mmol)を攪拌し
ながら加え、更にメチル ベンジルオキシアセテート0.
90g(4.0mmol)の塩化メチレン(8ml)溶液を加えた。
この溶液を−20℃として1.5時間攪拌した後、N−ベン
ジル−3−メチルブチルイミン0.70g(4.0mmol)の塩化
メチレン(8ml)溶液を加え24時間攪拌した。これを実
施例1と同様に処理することでシン体のt−ブチル5−
メチル−3−ベンジルアミノ−2−ベンジルオキシヘキ
サノエート0.64g(40%)を得た。
NMRスペクトラム(60MHz) 0.78(3H,d,J=3Hz);0.89(3H,d,J=3Hz);1.23−1.65
(3H,m);1.46(9H,s);2.85−3.19(1H,m);3.74(2H,
s);3.83(1H,d,J=4Hz);4.36(1H,d,J=12Hz);4.81
(1H,d,J=12Hz);7.27(5H,s);7.33(5H,s). マススペクトラム 398(M+).
(3H,m);1.46(9H,s);2.85−3.19(1H,m);3.74(2H,
s);3.83(1H,d,J=4Hz);4.36(1H,d,J=12Hz);4.81
(1H,d,J=12Hz);7.27(5H,s);7.33(5H,s). マススペクトラム 398(M+).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07C 315/04 C07C 315/04 317/44 317/44 319/20 319/20 323/51 323/51 391/00 391/00 // C07B 61/00 300 C07B 61/00 300
Claims (1)
- 【請求項1】一般式 [式中、R1は、一般式−XHを有する基の保護基を示し、
R2は、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基
(置換基としては、シクロアルキル基、アリール基、複
素環基若しくは一般式−XR1を有する基を示す。)、シ
クロアルキル基、アリル基、アリール基又は複素環基を
示し、R3は、カルボキシ基の保護基を示し、Xは、酸素
原子、硫黄原子、ゼレン原子、スルホキシド基、スルホ
ン基又はゼレンオキシド基を示す。]で表わされる化合
物と 一般式 [式中、R4は、上記R2と同様の基を示し、R5は、水素原
子若しくは上記R2と同様の基を示し、R6は、アミノ基の
保護基を示す。]で表わされる化合物とを、ボロントリ
フレート及び塩基の存在下に反応させることを特徴とす
る 一般式 [式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びXは、前記と同意
義を示す。]で表わされるα−置換β−アミノカルボン
酸エステルの製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63224565A JP2685241B2 (ja) | 1988-09-09 | 1988-09-09 | α−置換β−アミノカルボン酸エステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63224565A JP2685241B2 (ja) | 1988-09-09 | 1988-09-09 | α−置換β−アミノカルボン酸エステルの製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0273043A JPH0273043A (ja) | 1990-03-13 |
JP2685241B2 true JP2685241B2 (ja) | 1997-12-03 |
Family
ID=16815764
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63224565A Expired - Fee Related JP2685241B2 (ja) | 1988-09-09 | 1988-09-09 | α−置換β−アミノカルボン酸エステルの製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2685241B2 (ja) |
-
1988
- 1988-09-09 JP JP63224565A patent/JP2685241B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0273043A (ja) | 1990-03-13 |
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