JP2685241B2

JP2685241B2 - α−置換β−アミノカルボン酸エステルの製造法

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Publication number: JP2685241B2
Application number: JP63224565A
Authority: JP
Inventors: 俊二成戸; 祐一菅野
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1988-09-09
Filing date: 1988-09-09
Publication date: 1997-12-03
Anticipated expiration: 2012-12-03
Also published as: JPH0273043A

Description

【発明の詳細な説明】［目的］（産業上の利用分野）本発明は、β−アミノ酸であるイソセリンの誘導体
（例えば、ベスタチン）、即ち、α−置換β−アミノカ
ルボン酸エステルの新規な製造法に関する。

（従来の技術）従来、α−置換β−アミノカルボン酸エステルは、α
−アミノ酸より導かれるアミノ基が保護されたα−アミ
ノアルデヒドに、例えばシアン化ナトリウムを作用させ
て炭素鎖を伸長したのち加水分解する方法｛例えば、梅
沢等［ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオテイクス，
29,600（1976）］｝、アクリル酸誘導体を酸化して得ら
れるエポキシカルボン酸を例えばアンモニアと反応させ
る方法｛例えば、K.B.シャープレス等［Pure ＆ App
l.Chem.,55,589（1983）］｝等により合成されていた。

しかしながら、上記のシアン化ナトリウムを使用する
方法では、目的とするα−置換β−アミノカルボン酸エ
ステルに対応する適当なα−アミノ酸が得にくく、一
方、アクリル酸誘導体を使用する方法においては、対応
するエポキシドがシス体の場合やエポキシドの開環反応
の位置選択性が充分でない場合には適用が困難であっ
た。

そこで、α−アミノ酸に比較して、多様な置換基を持
つものがはるかに容易に合成し得る、アルデヒド体乃至
ケトン体を原料として用いることによる適用化合物の範
囲の拡大を目的として、ボロントリフレートによる縮合
反応が用いられることとなった。

しかしながら、このボロントリフレート法を適用する
場合には、相当するカルボキシ基をチオールエステル体
としなければ反応が進行せず、不要な多工程を経る必要
があり、又、こうした反応は必ずしも所望の相対配位の
生成物を与えないため、更に立体反転等により数工程を
経て導くか、別法を用いる必要があり煩雑であった。

（当該発明が解決しようとする課題）本発明者等は、ボロントリフレート及びα−置換カル
ボン酸エステル誘導体を出発原料とした、α−置換β−
アミノカルボン酸エステル誘導体の合成について、永年
に亘り鋭意研究を行なった結果、原料として、α位に一
般式−XR¹を有する基が置換したα−置換カルボン酸エ
ステル誘導体を使用することにより、チオールエステル
体を経ることなく、高収率及び簡便性をもって目的化合
物を製造できること、更に、適当なカルボキシ置換基及
びボロントリフレートを選択することでα−置換基とβ
−アミノ基の相対配置を制御して各異性体を立体選択的
に製造し得ることを見出し本発明を完成した。

［構成］本発明のα−置換β−アミノカルボン酸エステルの新
規な製造法は、一般式［式中、R¹は、一般式−XHを有する基の保護基を示し、
R²は、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基
（置換基としては、シクロアルキル基、アリル基、アリ
ール基、複素環基若しくは一般式−XR¹を有する基を示
す。）、シクロアルキル基、アリール基又は複素環基を
示し、R³は、カルボキシ基の保護基を示し、R⁴は、R²と
同様の基を示し、R⁵は、水素原子若しくはR²と同様の基
を示し、R⁶は、アミノ基の保護基を示し、Ｘは、酸素原
子、硫黄原子、ゼレン原子、スルホキシド基、スルホン
基又はゼレンオキシド基を示す。］で表わされる化合物
を製造するために、一般式［式中、R¹、R²、R³及びＸは、前記と同意義を示す。］
で表わされる化合物と一般式［式中、R⁴、R⁵及びR⁶は、前記と同意義を示す。］で表
わされる化合物とを、ボロントリフレート及び塩基の存
在下に反応させることを特徴とするものである。

上記一般式（Ｉ）、（II）及び（III）において、 R¹の定義における「一般式−XHを有する基の保護基」と
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルのような低級アルキル基；ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペ
ンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オ
クタノイル、ラウロイル、ミリストイル、トリデカノイ
ル、パルミトイル、ステアロイルのようなアルキルカル
ボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン
化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低
級アルコキシアルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチ
ル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル
基等の脂肪族アシル基；ベンゾイル、α−ナフトイル、
β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブ
ロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲ
ン化アリールカルボニル基、2,4,6−トリメチルベンゾ
イル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリール
カルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ
化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−
ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル
基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低
級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−
フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボ
ニル基等の芳香族アシル基；テトラヒドロピラン−２−
イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−
メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロ
チオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオ
ピラン−４−イルのようなテトラヒドロピラニル又はテ
トラヒドロチオピラニル基；テトラヒドロフラン−２−
イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのようなテト
ラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基；ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソ
プロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイ
ソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、
ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジ
フェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピル
シリルのような１乃至２個のアリール基で置換されたト
リ低級アルキルシリル基等のシリル基；メトキシメチ
ル、1,1−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメ
チル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブト
キシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキ
シメチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級
アルコキシ化低級アルコキシメチル基、2,2,2−トリク
ロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチ
ルのようなハロゲン化低級アルコキシメチル等のアルコ
キシメチル基;1−エトキシエチル、１−メチル−１−メ
トキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような
低級アルコキシ化エチル基、2,2,2−トリクロロエチル
のようなハロゲン化エチル基、２−（フェニルゼレニ
ル）エチルのようなアリールゼレニル化エチル基等の置
換エチル基；ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロ
ピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフ
ェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフ
ェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３
個のアリール基で置換された低級アルキル基、４−メチ
ルベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、3,4,5−トリ
メチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシ
フェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−
ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベン
ジル、４−シアノベンジル、４−シアノベンジルジフェ
ニルメチル、ビス（２−ニトロフェニル）メチル、ピペ
ロニルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
ロ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃
至３個のアリール基で置換された低級アルキル基等のア
ラルキル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル
のような低級アルコキシカルボニル基、2,2,2−トリク
ロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキ
シカルボニルのようなハロゲン若しくはトリ低級アルキ
ルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等
のアルコキシカルボニル基；ビニルオキシカルボニル、
アリルオキシカルボニルのようなアルケニルオキシカル
ボニル基又はベンジルオキシカルボニル、４−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジル
オキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１
乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が
置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基の
ような反応における保護基を示す。

R²、R⁴及びR⁵の定義における「低級アルキル基」又は
「置換基低級アルキル基」の「低級アルキル基」は、前
記「低級アルキル基」と同様の基を示す。

R²、R⁴及びR⁵の定義における「シクロアルキル基」と
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダ
マンチル、２−インダニルのような３乃至10員飽和環状
炭化水素基を示し、好適には５乃至７員飽和環状炭化水
素基である。

R²の定義における「アリール基」とは、例えばフェニ
ル、ナフチルのような炭素数５乃至12個の芳香族炭化水
素基を挙げることができ、好適にはフェニル基である。
かかる「アリール基」は、その環上に１乃至４個の下記
より選択される置換基を有していてもよく、該置換基と
しては、アミノ基；ニトロ基；シアノ基；前記低級アル
キル、後記ハロゲン化低級アルキル若しくは前記アラル
キルで置換されていてもよいカルボキシ基；カルバモイ
ル基；弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子のよう
なハロゲン原子；前記低級アルキル基；メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオ
キシのような低級アルコキシ基；トリフルオロメチル、
トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチ
ル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2−トリク
ロロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、２−ブロモ
エチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、2,2
−ジブロモエチルのようなハロゲン化低級アルキル基；
前記脂肪族アシル基及びメチレンジオキシ、エチレンジ
オキシ、プロピレンジオキシのような炭素数１乃至４個
のアルキレンジオキシ基を挙げることができる。

R²の定義における「複素環基」とは、例えばフリル、
チエニル、ピロリル、アゼピニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,
2,3−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル及びこれらの基に対応す
る、部分若しくは完全還元型の基のような硫黄原子、酸
素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員
複素環基を示し、好適には、例えば、ピロリル、アゼピ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、
イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾ
リル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びこれ
らの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基のよう
な窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原
子を含んでいてもよい５乃至７員複素環基を挙げること
ができ、さらに好適には、ピリジル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びこれらの
基に対応する、部分若しくは完全還元型の基である。

R³の定義における「カルボキシ基の保護基」とは、例
えば、前記低級アルキル基；前記ハロゲノ低級アルキル
基又は前記アラルキル基等の反応における保護基を挙げ
ることができ、好適には低級アルキル基である。

R⁶の定義における「アミノ基の保護基」とは、通常ア
ミノ基の保護基として使用するものであれば限定はない
が、好適には、前記「脂肪族アシル基」、前記「芳香族
アシル基」、前記「アルコキシカルボニル基」、前記
「アルケニルオキシカルボニル基」、前記「アラルキル
オキシカルボニル基」、前記「シリル基」及び前記「ア
ラルキル基」である。

本発明に使用されるボロントリフレートとは、一般式［式中、R⁷及びR⁸は、同一又は異なって、R²で定義され
た基と同様の基を示す。］を有する化合物である。

本発明で使用される塩基としては、生成するトリフル
オロメタンスルホン酸を中和できるものであれば特に限
定はないが、好適にはメチルアミン、エチルアミン、ジ
メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ピリジン、キノリン、アニリン、N,N
−ジメチルアニリン、ピペリジン、ジイソプロピルエチ
ルアミンのような有機塩基を挙げることができ、更に好
適にはトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミンのような３級の有機塩基である。

本発明の化合物（Ｉ）、（II）及び（III）は、分子
内に不斉炭素を有し、各々がＲ配位、Ｓ配位である立体
異性体が存在するが、その各々、或いはそれらの混合物
のいずれも本発明に包含される。

本発明の製造法において、好適な基としては、（１）R¹基として、アラルキル基、（２）R²基として、水素原子、（３）R³基として、低級アルキル基、（４）Ｘとして、硫黄原子又は酸素原子、（５）R⁴基として、アリール基又は低級アルキル基、（６）R⁵基として、水素原子、（７）R⁶基として、アリール基又はアラルキル基（８）R⁷基及びR⁸基として、低級アルキル基又はシクロ
アルキル基、を挙げることができる。

本発明のα−置換β−アミノカルボン酸エステルの製
造法は、例えば、以下に記載する方法によって実施する
ことができる。

ボロントリフレートの溶液に、窒素気流下、−100〜2
0℃［好適には、−70〜−40℃］で、塩基を攪拌しなが
ら加え、次にα−置換カルボン酸エステル（Ｉ）の溶液
を滴下する。

滴下が終了したら、反応液を、−70〜20℃［好適に
は、−20℃］として、30分〜３時間［好適には、1.5時
間］攪拌する。

次に、例えば、フレッド等｛Fred H.Suydam Analytic
al Chemistry 35,195（1963）｝の方法でカルボニル化
合物及び第一アミンから調製したイミン（II）の溶液
を、−100〜20℃［好適には、−70〜−20℃］にて、攪
拌しながら滴下する。このまま、１時間乃至48時間攪拌
した後、通常の後処理、例えばリン酸緩衝液（pH7）を
加え、ジエチルエーテル抽出を行ない、溶媒を留去して
得られる残渣を、メタノールに溶解し、０℃で、30％過
酸化水素水を加え、室温として１〜２時間攪拌した後、
水を加え、ジエチルエーテル抽出を行なう。これを、水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲル
クロマトグラフィーで分離精製する方法等を行なうこと
により、目的とするα−置換β−アミノカルボン酸エス
テルを得ることができる。

溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ルのようなエーテル類、メチレンクロリド、ジクロロエ
タンのようなハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、トルエ
ン、ペンタンのような炭化水素類、アセトニトリルのよ
うなニトリル類等の極性、非極性の溶媒を挙げることが
でき、更に好適にはエーテル類である。

得られるα−置換β−アミノカルボン酸エステルに
は、α位、β位の相対配置についてシン体及びアンチ体
が存在するがこれらは次の方法で選択して製造すること
ができる。

即ち、アンチ体を選択的に製造するには、原料となる
α−置換カルボン酸エステル（Ｉ）のカルボキシ基の保
護基（R³）に嵩高い基を、ボロントリフレートのR⁷基及
びR⁸基に立体的に小さい基を用い、溶媒にはエーテル類
を用いて行なう。例えばα−置換カルボン酸エステル
（Ｉ）として、ｔ−ブチルベンジルオキシ酢酸、ボロ
ントリフレートとしてジｎ−ブチルボリルトリフレー
ト、溶媒にジエチルエーテルを用いることにより実施さ
れる。

一方、シン体を選択的に製造するには、原料となるα
−置換カルボン酸エステル（Ｉ）のカルボキシ基の保護
基（R³）及びボロントリフレートのR⁷基及び／又はR⁸基
として立体的に嵩高い基を用い、溶媒には炭化水素類又
はハロゲン化炭化水素類を用いて行なう。例えばα−置
換カルボン酸エステル（Ｉ）として、ｔ−ブチルベン
ジルオキシ酢酸、ボロントリフレートとしてジシクロペ
ンチルボリルトリフレート、溶媒にトルエンを用いるこ
とにより実施される。

いずれの異性体を得る場合も充分な選択性のために
は、アミノ基の保護基の選択を含め反応条件を注意深く
決定しなくてはならない場合がある。

尚、所望により、−XH基の保護基R¹、カルボキシ基の
保護基R³及び／又はアミノ基の保護基R⁶を除去すること
ができる。

保護基の除去は、一般にこの分野の技術において周知
の方法によって以下の様に実施される。

R¹基が、低級アルキル基の場合には、例えば、酸又は
塩基で処理することにより除去することができる。酸と
しては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸が用いられ、
塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないもの
であれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物
又は濃アンモニア−メタノールを用いて実施される。
尚、塩基による加水分解では異性化が起こることがあ
る。使用される溶媒としては通常の加水分解反応に使用
されるものであれば特に限定はなく、水又は水とメタノ
ール、エタノール、ｎ−プロパノールのようなアルコー
ル類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類のような有機溶媒との混合溶媒が好適であ
る。反応温度及び反応時間は出発物質及び用いる塩基等
によって異なり特に限定はないが、副反応を抑制するた
めに、通常は０乃至150℃で、１乃至10時間である。

R¹基が、脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコ
キシカルボニル基である場合には、例えば、溶媒の存在
下に、塩基で処理することにより除去することができ
る。塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えない
ものであれば特に限定はないが、好適にはナトリウムメ
トキシドのような金属アルコラート類、アンモニア水、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭
酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアル
カリ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノールを用い
て実施される。使用される溶媒としては通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノールのようなアル
コール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類のような有機溶媒又は水と有機溶媒との
混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は出発物
質及び用いる塩基等によって異なり特に限定はないが、
副反応を抑制するために、通常は０乃至150℃で、１乃
至10時間である。

R¹基が、トリ低級アルキルシリル基を使用した場合に
は、通常弗化テトラブチルアンモニウムのような弗素ア
ニオンを生成する化合物で処理することにより除去す
る。反応溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定
はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類が好適である。反応温度及び反応時間は特に限
定はないが、通常室温で10乃至18時間反応させる。

R¹基が、アラルキルオキシカルボニル基又はアラルキ
ル基である場合には、通常、還元剤と接触させることに
より除去することができる。例えば、パラジウム炭素、
白金、ラネーニッケルのような触媒を用い、常温にて接
触還元を行なうことにより達成される。反応は溶媒の存
在下に行なわれ、使用される反応溶媒としては本反応に
関与しないものであれば特に限定はないが、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂
肪酸又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適であ
る。反応温度及び反応時間は出発物質及び使用する還元
剤等によって異なるが、通常は０℃乃至室温で、５分乃
至12時間である。

又、液体アンモニア中若しくはメタノール、エタノー
ルのようなアルコール中において、−78〜−20℃で、金
属リチウム若しくはナトリウムを作用させることによっ
ても除去できる。

更に、塩化アルミニウム−沃化ナトリウム又はトリメ
チルシリルイオダイドのようなアルキルシリルハライド
類を用いても除去することができる。反応は溶媒の存在
下に行なわれ、使用される反応溶媒としては本反応に関
与しないものであれば特に限定はないが、好適には、ア
セトニトリルのようなニトリル類、メチレンクロリド、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類又はこれら
の混合溶媒が使用される。反応温度は出発物質等によっ
て異なるが、通常は０乃至50℃である。

尚、反応基質が硫黄原子を有する場合においては、好
適には、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用いられ
る。

R¹基が、アルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル
基、テトラヒドロフラニル基又は置換されたエチル基で
ある場合には、通常溶媒中で酸で処理することにより除
去することができる。使用される酸としては、好適には
塩酸、酢酸−硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は酢酸等
である。使用される溶媒としては本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、メタノール、エタノール
のようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類又はこれらの有機溶媒と水との混
合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は出発物質
及び用いる酸の種類等によって異なるが、通常は０乃至
50℃で、10分乃至18時間である。

R¹基が、アルケニルオキシカルボニル基である場合
は、通常R¹基が脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はア
ルコキシカルボニル基である場合の除去反応の条件と同
様にして塩基と処理することにより脱離させることがで
きる。尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特にパラ
ジウム及びトリフェニルホスフィン若しくはニッケルテ
トラカルボニルを使用して除去する方法が簡便で、副反
応が少なく実施することができる。

上記のようなR¹基を除去する操作によって、アミノ基
の保護基R⁶が同時に除去されることもある。

R⁶基の除去は、R¹基が相当する基の場合と同様にして
実施される。

上記のR¹基及びR⁶基の保護基の除去反応は、順不同で
希望する除去反応を順次実施することができる。

尚、所望により、カルボキシ基の保護基（R³）も上記
と同様にして、除去することができる。，反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反
応混合物から採取される。例えば、反応混合物に水と混
和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去すること
によって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、
常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。

目的化合物（III）の一般式R¹−Ｘ−を有する基は、
所望により、例えば有機水素化錫試薬又はラネーニッケ
ルで処理することにより水素原子と置換することができ
る。

［効果］本発明の製造法により、（１）α−アミノ酸に比べ、多様の置換基に対応する原
料が得られやすいカルボニル化合物を出発物質にするた
め、適用化合物の範囲の拡大をすることができた。

（２）新規なα−置換カルボン酸エステル誘導体を原料
として使用することにより、チオールエステル体を経る
ことなく、高収率及び簡便性をもって目的化合物を製造
できることができた。

（３）本願発明の原料化合物（Ｉ）のカルボキシ基の保
護基（R³）及びボロントリフレートを適宜選択すること
によって各立体異性体を選択的に製造することができ
た。

次に実施例により、本発明を更に具体的に説明する。

実施例１窒素気流下、ジｎ−ブチルボリルトリフレート0.768g
（2.8mmol）のトルエン（5ml）溶液に、−78℃でジイソ
プロピルエチルアミン0.465g（3.6mmol）を攪拌しなが
ら加え、更にメチルベンジルオキシアセテート0.400g
（2.2mmol）のトルエン（5ml）溶液を加えた。この溶液
を−20℃として1.5時間攪拌した後、Ｎ−ベンジル−ベ
ンジルイミン0.433g（2.2mmol）のトルエン（3ml）溶液
を加え、1.5時間攪拌した。リン酸緩衝液（pH7）を加
え、ジエチルエーテル抽出を行ない、溶媒を留去して得
られた残さを、メタノール20mlに溶解した。これに０℃
で、30％過酸化水素水5mlを加え、室温として１時間攪
拌したのち、水を加えジエチルエーテルで抽出を行な
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮した。
これをシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製するこ
とによりシン体のメチル３−フェニル−ベンジルアミノ
−２−ベンジルオキシプロピオネート0.804g（97％）を
得た。

NMRスペクトラム（270MHz） 2.04（1H,br.s）;3.47（1H,d,J＝13.2Hz）;3.54（3H,
s）;3.71（1H,d,J＝13.2Hz）;4.05（3H,s）,4.37（1H,
d,J＝11.4Hz）;4.64（1H,d,J＝11.4Hz）;7.14−7.37（1
5H,m）マススペクトラム 376（M⁺）;196（PhCH₂NHCHPh）．実施例２窒素気流下，ジｎ−ブチルボリルトリフレート0.548g
（2.0mmol）のジエチルエーテル（4ml）溶液に、−78℃
でジイソプロピルエチルアミン0.386g（3.0mmol）を攪
拌しながら加え、更に、ｔ−ブチルベンジルオキシア
セテート0.400g（1.8mmol）のジエチルエーテル（5ml）
溶液を加えた。この溶液を−20℃として1.5時間攪拌し
た後、Ｎ−ベンジル−３−メチルブチルイミン0.320g
（1.8mmol）のジエチルエーテル（3ml）溶液を加え1.5
時間攪拌した。これを実施例１と同様に処理することで
アンチ体のｔ−ブチル５−メチル−３−ベンジルアミノ
−２−ベンジルオキシヘキサノエート0.520g（72％）を
得た。

NMRスペクトラム（60MHz） 0.75（3H,d,J＝7Hz）;0.88（3H,d,J＝7z）;1.10−1.58
（3H,m）;1.48（9H,s）;2.73−3.14（1H,m）;3.49（1H,
d,J＝14Hz）;3.71（1H,d,J＝14Hz）;4.12（1H,d,J＝4H
z）;4.37（1H,d,J＝12Hz）;4.87（1H,d,J＝12Hz）;7.29
（5H,s）;7.38（5H,s）．マススペクトラム 398（M⁺）．実施例３窒素気流下，ジシクロペンチルボリルトリフレート1.
49g（5.0mmol）の塩化メチレン（23ml）溶液に−78℃で
ジイソプロピルエチルアミン0.97g（7.5mmol）を攪拌し
ながら加え、更にメチルベンジルオキシアセテート0.
90g（4.0mmol）の塩化メチレン（8ml）溶液を加えた。
この溶液を−20℃として1.5時間攪拌した後、Ｎ−ベン
ジル−３−メチルブチルイミン0.70g（4.0mmol）の塩化
メチレン（8ml）溶液を加え24時間攪拌した。これを実
施例１と同様に処理することでシン体のｔ−ブチル５−
メチル−３−ベンジルアミノ−２−ベンジルオキシヘキ
サノエート0.64g（40％）を得た。

NMRスペクトラム（60MHz） 0.78（3H,d,J＝3Hz）;0.89（3H,d,J＝3Hz）;1.23−1.65
（3H,m）;1.46（9H,s）;2.85−3.19（1H,m）;3.74（2H,
s）;3.83（1H,d,J＝4Hz）;4.36（1H,d,J＝12Hz）;4.81
（1H,d,J＝12Hz）;7.27（5H,s）;7.33（5H,s）．マススペクトラム 398（M⁺）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 315/04 Ｃ０７Ｃ 315/04 317/44 317/44 319/20 319/20 323/51 323/51 391/00 391/00 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［式中、R¹は、一般式−XHを有する基の保護基を示し、
R²は、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基
（置換基としては、シクロアルキル基、アリール基、複
素環基若しくは一般式−XR¹を有する基を示す。）、シ
クロアルキル基、アリル基、アリール基又は複素環基を
示し、R³は、カルボキシ基の保護基を示し、Ｘは、酸素
原子、硫黄原子、ゼレン原子、スルホキシド基、スルホ
ン基又はゼレンオキシド基を示す。］で表わされる化合
物と一般式［式中、R⁴は、上記R²と同様の基を示し、R⁵は、水素原
子若しくは上記R²と同様の基を示し、R⁶は、アミノ基の
保護基を示す。］で表わされる化合物とを、ボロントリ
フレート及び塩基の存在下に反応させることを特徴とす
る一般式［式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びＸは、前記と同意
義を示す。］で表わされるα−置換β−アミノカルボン
酸エステルの製造法。