JPH04210947A - エルブスタチン類似体の全合成における改良 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１１本発明は、次式（Ｉ） ［０００２］

【化３】 （、Ｔ） ［式中、Ｒは水素、低級アルキル基又は低級アルカノイ
ル基、ｎは１〜３の整数、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−１Ｒ１は水素又は低級アルキル基、Ｒ２は
水素原子又はハロゲン原子である］により表されるエル
ブスタチン及びエルブスタチン類似体を製造する新しい
方法に関する。 ［０００３１本発明において、低級アルキル基及び低級
アルカノイル基は、アルキル基部分が１〜５の炭素原子
を持つ分枝又は直鎖のアルキル基であることを意味する
。ｎが２又は３である時、各々の−ＯＲ基は同じでも異
なるものであってもよい。ハロゲン原子は、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素のいずれか１つを含む。本発明の範囲
は、式（Ｉ）の化合物の考えられ得る異性体（例えばＺ
異性体とＥ異性体）及びその混合物のすべてを含む。 ［０００４］エルブスタチンはｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
ｔｅｓの菌株から産生される抗生物質であって、　［Ｅ
　Ｐ　−Ａ　−２１３３２０］、チロシン特異的プロテ
ィンキナーゼを阻害する。 例えば上皮成長因子受容体のリン酸化を阻害する［Ｊ、
Ａｎｔｉｂｉｏｔ、　　１９８６．３９．１７０　］　
。上記式（Ｉ）のエルブスタチン類似体はＥ　Ｐ　−Ａ
　−２３８８６８に開示され、同様の生物学的性質をも
つと記載されている。 ［０００５］フ工ノール化合物へのアシルアミノビニル
基の導入は、当業界でよく知られた方法である。今まで
この種の置換反応は多段階法で成し遂げられている。Ｗ
。 Ｋ、Ａｎｄｅｒｓｏｎ他により、１．　Ｏｒｇ、　Ｃｈ
ｅｍ、５２．２９４５　（１９８７）に記載された方法
では、例えば、次の図式Ａ［０００６］

【化４】 巳ＥＡ に示されるように、２，５−ジメトキシベンズアルデヒ
ドをニトロメタンで処理してニトロスチレンとし、それ
にチオフェノールを共役付加してチオエーテルとする。 水素化物還元とＮ−ホルミル化で飽和ホルムアミドにし
、それを酸化脱離法によってエナミドに変える。最後に
エーテル開裂してエルブスタチンを得る。 ［０００７］　ＥＰ−Ａ−２３８８６８に記載された方
法によるアシルアミノビニル化は、次の図式Ｂ ［０００８］

【化５】 夙べＢ に示されるように行われる。上記式中、Ｒ′は低級アル
キル又は低級アルカノイルであり、Ｒ＋　、　Ｒ２及び
ｎは上で定義した通りである。 ［０００９１式（Ｂ１）のベンズアルデヒドを式（Ｂ２
）のイソシアノメチル亜リン酸ジエチルとウイソチヒ反
応させて、式（Ｂ３）のイソシアノビニル−フェノール
化合物を得、それを加水分解して式（Ｂ４）のホルムア
ミノビニル−フェノール化合物を得る。一般式（Ｂ６）
のアシルアミノビニル−フェノール化合物を得るために
は、更に二段階、すなわちアシル化と脱ホルミル化反応
が必要である。アシルアミノエチレン類似体（Ｂ’７）
を得るためには、式（Ｂ４）の化合物を触媒の存在下水
素化して対応する化合物（Ｂ’４）［００１０１

【化６］ （Ｂ’　４） を得、更にアシル化及び脱ホルミル化反応させると式（
７） ％式％］ 【７】 （７ の化合物が得られる。 ［００１２］　ＥＰ−Ａ−２３８８６８に記載された合
成方法は簡単であるという長所があるが、工業的見地か
ら次の欠点がある；ａ）市販されてない試薬、例えば式
（Ｂ２）のイソシアノメチル亜リン酸ジエチルの使用、
ｂ）高価で大変敏感な塩基、例えばウイソチヒ反応で用
いるナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの使用
、Ｃ）実験室規模のクロマトグラフィー手法、すなわち
調製用Ｔ、　Ｌ、　Ｃ，の適用。 ［００１３］エルブスタチンを製造するもう一つの方法
は、Ｄ、　Ｇ、　ＨａｎｇａｕｅｒによってＴｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２７゜５７９９　（１
９８６）に記載されている。注目すべきことは、この場
合、ベンズアルデヒド誘導体の代わりにフェニル酢酸誘
導体を出発物質として用いることである。 ［００１４］

【化８】 ｎ入。 上記式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリルを意味す
る。 ［００１５］市販されているラクトン（Ｃ１）をＤＩＢ
ＡＨで還元してトリオール（Ｃ２）にし、トリシリルエ
ーテル（Ｃ３）に変換して保護する。ＨＦで選択的に開
裂し、塩化クロム酸ピリジニウムで部分的に酸化して、
アルデヒド（Ｃ５）とする。ＤＭＦで縮合して化合物（
Ｃ６）とし、Ｂｕ４ＮＦで脱保護してエルブスタチンを
得る。この方法は、良い全収率（３８％）を有するが、
工業的見地から多くの問題、例えば、数回のクロマトグ
ラフィー精製の適用、腐食性の高いＨＦの使用、特殊な
りロマトグラフィー技術の使用があげられる。 ［００１６１次の図式Ｄ ［００１７］

【化９】 に示す通りの市販されている２、５−ジヒドロキシケイ
皮酸から出発するエルブスタチンの６段階の立体選択的
合成が、Ｒ，Ｌ、　ＤｏｗとＭ、　Ｊ、　Ｆｌｙｎｎ　
（Ｐｆｉｚｅｒ　Ｉｎｃ、）によってＴｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２８．２２１７　（１９８７
）に記載されている。 ［００１８］　この方法では、２，５−ジヒドロキシケ
イ皮酸をアセチル化し、次いでそのアシルクロリドを経
てアシルアジド（Ｄ４）に変換する。熱転移させてイソ
シアナート（Ｄ５）にし、それを選択的に還元してホル
ムアミド（Ｄ６）にする。最後に脱保護してエルブスタ
チンを得る。この合成方法は全収率は良い（３６％）が
、ある条件下で爆発しやすいアジ化ナトリウムを使用す
る欠点を有する。 ［００１９］上記の４つの合成方法のうち、工業的方法
に求められるすべての基準、特に安全性、大規模生産性
、量や価格の面での中間体や試薬の入手しやすさ、工業
的に受けいれられる精製方法の基準を満たすものはない
。それ故、これらの制限にうち勝ち実際の工業的方法の
基準を満たす新しい合成方法を開発する必要がある。 ［００２０１本発明はそのような工業的問題の解決を提
供する。よって、本発明は、すでに定義した通りの式（
Ｉ）の化合物を製造する新しい方法を提供し、その方法
は式（ＩＩ） ［００２１１

【化１０］ （ＩＩ） ［式中、Ｒ′は低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２及びｎ
は上で定義した通りである］のα−アシルアミノ−βヒ
ドロキシ酸を脱水的脱炭酸化し、続いて、もし所望すれ
ば、Ｒ’Ｏ基又は各々のＲ’Ｏ基を水酸基に転換して式
（■）［式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−鎖であり、Ｒ１゜Ｒ
２及びｎは上で定義した通りであり、Ｒは水素又は低級
アルキル基である］の化合物を得、及び、もし所望すれ
ば、式（■）［式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−鎖である］の
化合物を還元して式（■）［式中、Ａは−ＣＨ２ＣＲ２
−鎖である］の対応する化合物を得、及び／又は、もし
所望すれば式（■）［式中、Ｒは水素であり、ｎ。 Ａ、　Ｒ＋及びＲ２は上で定義した通りである］の化合
物をアシル化して式（■）［式中、Ｒは低級アルカノイ
ルであり、ｎ、　Ａ、　Ｒ＋　及びＲ２は上で定義した
通りである］の化合物を得、及び／又は、もし所望すれ
ば、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一の異性体に
分離することから成る。 ［００２２］本発明方法は、特に、Ｒが水素又はＣｌＣ
４のアルキルであり、Ｒ１が水素又はＣＩ　　Ｃ４のア
ルキルであり、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物の製
造に適している。好ましい化合物では、Ｒ，Ｒ＋及びＲ
２はすべて水素原子である。それゆえ本発明の方法はエ
ルブスタチン及びエルブスタチン類似体、すなわちｎが
２であり、Ｒ２は水素であり、二つのＲ’Ｏ基がベンゼ
ン環の２−位と５−位にある式（Ｉ）の化合物の製造に
適用できる。 ［００２３］式（ＩＩ）のα−アシルアミノ−β−ヒド
ロキシ酸の脱水的脱炭酸は新しい方法である。我々の知
る限りでは、α−アシルアミノ−β−ヒドロキシ酸を脱
水的脱炭酸してエナミドを得たことはなかった。各々の
オレフィン誘導体を得るためにβ−ヒドロキシ酸を脱水
的脱炭酸したことは、例えば５ｈｏｊｉ　Ｈａｒａ他に
よりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　１９．
１５４５　（１９７５）に、Ｊｏｈａｎｎ　Ｍｕｌｚｅ
ｒ他によりＡｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ
、　１６．２５５　（１９７７）に記載されている通り
である。 ［００２４］式（ＩＩ）のα−アシルアミノ−β−ヒド
ロキシ酸の脱水的脱炭酸は、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）アセタールと適当な不活性溶媒、例えばクロロホ
ルム、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン中で
反応させて行われる。好ましくは、乾燥クロロホルム溶
液で過剰のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルア
セタール（約６モル当量）と反応させる。反応温度は、
約０〜１００℃の範囲であってよいが、還流温度が好ま
しい。こうして得られた式（Ｉ）のエナミドは、蒸発さ
せ、シリカゲルカラムを用いて濾過することにより単離
され得る。 ［００２５］式（ＩＩ）の化合物の脱水的脱炭酸は、ト
リフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルによ
るレドックス縮合で行うことができる。反応はエーテル
性有機溶媒、例えばジ（低級）アルキルエーテル、特に
ジエチルエーテル中で、又は環状脂肪族エーテル、好ま
しくはテトラヒドロフラン中で、約−１０〜４０℃の範
囲の温度で行われる。反応時間は約１０分から約２時間
かかる。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をペンタン／エ
ーテルで選択的に抽出して、形成したトリフェニルホス
フィン酸化物やヒドラゾエステルから分離してよい。一
方短シリカゲルカラムを通して濾過して、生成物を精製
してもよい。 ［００２６１式（ＩＩ）の化合物中のＲ’Ｏ−基は、エ
ーテル化水酸基の形の保護水酸基とみることもできる。 従って、式（Ｉ）の化合物中の水酸保護基の除去、すな
わちエーテル化された形の水酸基の脱保護は、有機化学
でよく知られた方法で達成できる。例えばフェノール性
メチルエーテルの場合、開裂は例えば三臭化ホウ素によ
り、１．　Ｆ、　Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅによってＴｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　２４．２２８９（１９６８）に記載さ
れているように行うことができる。エーテル基当り１モ
ルの三臭化ホウ素を、潜在的に塩基性のＮ又はＯを含む
各々の基に対して余分のモル数の試薬と合せて用いるこ
とが得策である。反応は、塩化メチレン、ペンタン又は
ベンゼンのような不活性有機溶媒中で、窒素ガス下、約
−７８℃から約室温の範囲の温度で行われる。反応混合
物に水を加えて反応を停止させ、生成物を有機溶媒で抽
出する。生成物を更に結晶化又は類シリカゲルカラムを
通す濾過で精製する。 ［００２７］Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−鎖である式（Ｉ）の化
合物を還元して、Ａが−ＣＨ２ＣＨ２−鎖である式（Ｉ
）の対応する化合物にするには、例えば触媒の存在下で
水素化して行うことができる。水素化は、エチレン鎖の
水素化で一般に用いられるそれ自体既知の反応で行うこ
とができる。例えば酸化白金又はＰｄ／Ｃのような触媒
の存在下で水素と反応させ、溶媒として例えば低級アル
カノール、特にメタノール、エタノール、イソプロパツ
ール又は水を用いて行われる。 ［００２８］Ｒが低級アルカノイル基であり、Ｒ＋　、
　Ｒ２、Ａ及びｎが上で定義した通りである式（Ｉ）の
化合物は、Ｒが水素である式（Ｉ）の対応する化合物を
下記するような無水物又はハロゲン化物のような適当な
脂肪族カルボン酸の反応性誘導体と反応させて得ること
ができる。 ［００２９１式（Ｉ）の化合物の異性体混合物の随意の
分離は、既知の方法で行うことができる。 ［００３０１式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）【０
０３１】

【化１１】 （工ＩＩ） ［式中、Ｒ’、Ｒ２及びｎは上で定義した通りである］
のアミノ化合物を、適当なアシル化剤で既知の方法によ
リアシル化して得ることができる。例えば、Ｒ１が水素
である式（ＩＩ）の化合物は、過剰の酢酸ギ酸無水物と
、約−１５〜２５℃の範囲の温度で反応させて得ること
ができる。Ｒ１が低級アルキルである式（ＩＩ）の化合
物は、例えば適当な脂肪族カルボン酸の無水物又はハロ
ゲン化物のような反応性誘導体と、塩基性試薬の存在下
で約０〜５０℃の範囲の温度で反応させて得られる。好
ましくは、アシル化は各々の無水物とピリジンのような
有機塩基の存在下で反応させて行われる。 ［００３２］式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）［０
０３３］

【化１２】 （工Ｖ） ［式中、Ｒ’　、Ｒ２及びｎは上で定義した通りである
］の化合物をグリシンと反応させて得られる。 ［００３４］この縮合は、例えＩｔ詐、　Ｎ、　Ｆ、　
Ｓｈａｗ他（Ｊ。 Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　７５．３４２１．１９
５３）に従って行ってよい。試薬の割合は重大ではない
が、一般に２モル当量のアルデヒド成分を用いる。縮合
は、水又は水性エタノールのような水性溶媒中で、塩基
触媒の存在下で行われる。好ましくは、水中で１．５モ
ル当量の水酸化ナトリウムの存在下で行う。反応温度は
約Ｏ〜５０℃でよいが、１５℃〜２５℃の範囲の温度が
好ましい。縮合により、トレオとエリトロのジアステレ
オマー混合物が形成され、その比は経時的に増す。トレ
オ型だけを得るためには、２０〜２４時間の範囲の長い
反応時間が選ばれる。縮合反応後形成されたＮ−ベンザ
ル中間体を、単離することなしに、塩酸で約１０〜２５
℃の範囲の温度で処理して加水分解する。 ［００３５］一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（Ｖ）
［００３６］

【化１３】 （Ｖ） ［式中、Ｒ’、Ｒ２及びｎは上で定義した通りである］
の化合物から既知の方法によって得られる。 ［００３７］例えば、式（Ｖ）のフェノール化合物をク
ロロホルムとアルカリ水酸化物で、水又は水性アルコー
ル溶液中Ｒｅ　ｉｍｅｒ−Ｔ　ｉｅｍａ皿のよく知られ
た方法によって処理する。 ［００３８］式（Ｖ）の化合物は、既知であるか、既知
の化合物から既知の方法で得られる。例えば、Ｒ’　＝
Ｒ２＝Ｈ，ｎ＝２である式（Ｖ）の化合物の一つはよく
知られたハイドロキノンである。 ［００３９］ａ）式（Ｖ）の出発化合物が市販されてい
る物質であるか、そのような物質から容易に得られるか
である；ｂ）用いられる試薬や補助剤が安全で廉価であ
る；ｃ）反応や後処理の条件が工業的に許容可能である
；ｄ）カラムクロマトグラフィー又は他の特殊な精製技
術が必要でない；ことを考えると、我々は本発明による
方法が有効で、安全で、経済的で大規模生産に適してい
ると確信している。更に、例えばエルブスタチン、すな
わちＡは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｎは２であり、Ｒ２Ｒ
１及びＲ２は水素である式（Ｉ）の化合物の製造におい
て、本発明による用途の広い立体選択的４段階合成方法
は、市販の２，５−ジメトキシベンズアルデヒドから出
発して４２％の全収率をあげた。更に、本発明方法をＷ
、　Ｋ、　Ａｎｄｅｒｓｏｎ他の方法（図式Ａ）と比較
すると、両方とも同じ出発物質を使用し、同じ収率をあ
げるにもかかわらず、新しい方法は７段階の代りにたっ
た４段階で、ニトロメタンのような試薬を使わない長所
を有する。 ［００４０１本発明の方法で製造される式（Ｉ）の化合
物は、薬剤組成物として調合される。組成物は、製薬上
許容し得る担体又は希釈剤をも含む。 ［００４１１次に、非限定的実施例を示す。 ［００４２］

【実施例】実施例　１ トレオ−３−（２，５−ジメトキシフェニル）セリン（
ＩＩＩ　、　Ｒ’　”ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ，ｎ＝２）グリ
シン（７，５１ｇ、　０．１ｍｏｌ）と２，５−ジメト
キシベンズアルデヒド（３３，２４ｇ、０．　２ｍｏｌ
　）の５０％エタノール（８０ｍｌ）溶液に、水４０ｍ
１に溶かした水酸化ナトリウム（１４ｇ、０．　３５　
ｍｏｌ）を加える。反応混合物を２４時間攪拌し、次い
で５Ｍ　　ＨＣＩ　（９０ｍｌ、０゜４５ｍｏｌ）で約
ｐＨ２に酸性化する。反応混合物をＣＨＣｌ３　で抽出
する。有機相には約７．５１ｇの２，５−ジメトキシベ
ンズアルデヒド（１００％回収）が含まれ、それ以上精
製することなしにリサイクルできる。水相を等重点、す
なわちｐＨ５，５−６にする。その結果中じた沈澱を冷
却後濾過し、水で洗い、減圧で乾燥する。こうして１６
．８９ｇ　（７０％の収率）のほとんど純粋な表題化合
物［融点１７６−８℃（分解）］を得る。 ［００４３］母液から濃縮して他の表題化合物を得られ
る。第２母液には約５−１０％の粗なエリトロ異性体が
含まれる。 ［００４４］反応の進行及びトリオ／エリトロ異性体の
比は、セルロースＴＬＣで展開剤としてｎ−ブタノール
／アセトン／３０％アンモニア／水８：１：１ニアを用
いてモニターする。 ［００４５］ Ｃ□□Ｈ□５ＮＯ３理論値：　Ｃ５４，７６、Ｈ６，２
７、Ｎ　５．８１１−一ミ＾漏り値：　Ｃ５４，５５，
Ｈ６，１３、Ｎ　５．５５ＮＭＲδ　（ＤＭＳＯ−ｄ６
）　　：３．３５　（ｄ、　　Ｊ＝３．２　Ｒ２，ＩＨ
２ＣＨ−ＮＲ２）、３．７０（ｓ、３Ｈ２ＯＣＨ３）、
３．７５　（Ｓ、　　３Ｈ，ＯＣＨ３）、５．４５　（
ｄ、　　Ｊ３．２　Ｈｚ、　　ＬＨ，ＣＨ−ＯＨ）　、
６．６０−７．１０　（ｍ、　　３Ｈ２芳香環） 上記の方法により次の化合物が得られる。 ［００４６］　トレオ−３−（２−メトキシフェニル）
セリン、トレオ−３−（３−メトキシフェニル）セリン
、トレオー３−（４−メトキシフェニル）セリン　トレ
第３−（２，３−ジメトキシフェニル）セリン　トレ第
３−（２，４−ジメトキシフェニル）セリン　トレ第３
−　（２，６−ジメトキシフェニル）セリン　トレ第３
−　（３，４−ジメトキシフェニル）セリン　トレ第３
−（３，５−ジメトキシフェニル）セリン　トレ第３−
（２−メトキシ−５−ブロモフェニル）セリン。 ［００４７］実施例　２ トレオー３−　（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−
ホルミルセリン （ＩＩ、　Ｒ’　”ＣＨ３、Ｒ＋　＝Ｒ２＝Ｈ，ｎ＝２
）トレオー３−　（２，５−ジメトキシフェニル）セリ
ン（２４，１３ｇ、　　０．１　ｍｏｌ）の９９％ギ酸
（２０ｍｌ）溶液に無水酢酸（５ｍｌ）を加え、２時間
室温で攪拌する。次に水を加え、減圧で蒸発させる。残
渣を水から結晶化させて、２２．８９ｇ　（８５％）の
ほとんど純粋な表題化合物［融点１５０−１℃（分解）
］を得る。 ［００４８］ Ｃ□２Ｈ□５ＮＯ８理論値：　Ｃ５３，５３，Ｈ５，６
２、Ｎ　５．２０当−一ミσ漏り値：　Ｃ５３，１５，
Ｈ５，５１、Ｎ　５．０１ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　
）：３．６５　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）、３．７５　（
ｓ、　　３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．６５　（ｄｄ、　　Ｊ
７．５　Ｈｚ、　　Ｊ＝２Ｈｚ、　　ＬＨ，ＣＨＮ）　
、５．４５　（ｄ、　　Ｊ＝２Ｈｚ、ＬＨ，ＣＨ−０−
）、　６．６−７．１　　（ｍ、　　３Ｈ２芳香環）、
７．８−８．７　　（ｍ、　　２Ｈ，ＮＨ，ＣＨＯ）Ｍ
Ｓ　ｍ／ｚ　：　２６９ 同じ方法を用いて、次の化合物が得られる。

【００４９】　トレオー３−（２−メトキシフェニル）
Ｎ−ホルミルセリン、トレオー３−（３−メトキシフェ
ニル）−Ｎ−ホルミルセリン、トレオ−３−（４−メト
キシフェニル）−Ｎ−ホルミルセリン、トレオー３（２
，３−ジメトキシフェニル）−Ｎ−ホルミルセリン、ト
レオー３−　（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎホル
ミルセリン、トレオー３−　（２，６−ジメトキシフェ
ニル）−Ｎ−ホルミルセリン、トレオー３−　（３゜４
−ジメトキシフェニル）−Ｎ−ホルミルセリン、トレオ
ー３−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−ホルミル
セリン、トレオー３−（２−メトキシ−５−ブロモフェ
ニル）−Ｎ−ホルミルセリン。

【００５０】実施例　３ （Ｅ）−Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エ
チニル］ホルムアミド （■、Ｒ＝ＣＨ３、Ｒ＋　＝Ｒ２＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ１ｎ＝２） トレオ−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎホル
ミルセリン（２６，９３ｇ、　０．１ｍｏｌ）とＮ、　
Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７１ｇ
、０．６ｍ。 ｌ）の乾燥クロロホルム（５００ｍ１）溶液を還流温度
で２時間加熱する。反応混合物を減圧で蒸発させ、残渣
をクロロホルムに溶かし、類シリカゲルカラムを通して
濾過する。溶出液を減圧で蒸発させて、はとんど純粋な
表題化合物［融点８４−５℃（分解）］を８５％収率で
（１７，６１ｇ）得る。 ［００５１］ Ｃ□□Ｈ□３ＮＯ３理論値：　Ｃ６３，７５，Ｈ６，３
２、Ｎ　６．７６鄭り値：　Ｃ６３，６５，Ｈ６，２１
、Ｎ　６．６５ＮＭＲδ　（ＣＨＣＩｓ　）　　：　３
．７０　（ｓ、　　３Ｈ，ＱＣＨｓ　）、３．７５　（
ｓ、　　３Ｈ，ＯＣＨ３）、６．５０　（ｄ、　Ｊｌ　
５Ｈｚ、　　ＬＨ，Ｈ−７）　、６．７５　（ｍ、　２
Ｈ，Ｈ−５゜Ｈ−６）　、６．９５　（ｄ、　　Ｊ＝３
Ｈｚ、　　ＬＨ，Ｈ−３）　、７゜６０　（ｄｄ、Ｊ＝
１２Ｈｚ、Ｊ＝１５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ８）　、８．１５　
（ｓ、　　ＬＨ，ＣＨＯ）　、９．２０　（ｂｒ、　　
ＬＨ。 ＮＨ） 同様に進めて次の化合物が製造できる。 ［００５２］　　（Ｅ）−Ｎ−［２−（２−メトキシフ
ェニル）エチニル］ホルムアミド、　（Ｅ）　−Ｎ−［
２−（３メトキシフエニル）エチニル］ホルムアミド、
　（Ｅ）Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチニル
］ホルムアミド、　（Ｅ）−Ｎ−［２−（２，３−ジメ
トキシフェニル）エチニル］ホルムアミド、　（Ｅ）　
−Ｎ−［２（２，４−ジメトキシフェニル）エチニル］
ホルムアミド、　（Ｅ）−Ｎ−［２−（２，６−ジメト
キシフェニル）エチニル］ホルムアミド、　（Ｅ）　−
Ｎ−［２（３，４−ジメトキシフェニル）エチニル］ホ
ルムアミド、　（Ｅ）−Ｎ−［２−（３，５−ジメトキ
シフェニル）エチニル］ホルムアミド、　（Ｅ）　−Ｎ
−［２−（２メトキシ−５−ブロモフェニル）エチニル
］ホルムアミド。 ［００５３］実施例　４ （Ｅ）−Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エ
チニル］ホルムアミド （■、Ｒ＝ＣＨａ　、Ｒ＋　＝Ｒ２＝Ｈ，Ａ＝　−ＣＨ
＝ＣＨ１ｎ＝２） 以下、レドックス縮合の原理を利用する脱水的脱炭酸の
もう一つの方法を記述する。

【００５４】　トレオー３−（２，５−ジメトキシフェ
ニル）−Ｎ−ホルミルセリン（２６，９３ｇ、０．１ｍ
ｏｌ）の無水ＴＨＦ　（１００ｍ１）の攪拌溶液に、ト
リフェニルホスフィン（２６，２３ｇ、０．１ｍｏｌ）
のＴＨＦ　（６０ｍｌ）溶液を、窒素ガス下０−５℃で
加える。その結果得られた混合物に、アゾジカルボン酸
ジエチル（１７，４２ｇ、０．１ｍｏｌ）のＴＨＦ　（
６０ｍｌ）溶液を、０−５℃で２０分間かけて滴下する
。反応の進行は、混合物をわずかに加温した時の脱色に
よって示される。混合物をさらにＯ−５℃で３０分、室
温で３０分攪拌する。減圧で溶媒を除去した後、残渣を
クロロホルムに溶かし、溶液を短シリカゲルカラムを通
して濾過する。濾液を減圧で蒸発乾固して、はとんど純
粋な表題化合物［融点８４−５℃］を７０％の収率で得
る。 ［００５５］同じ方法を用いて次の化合物が製造できる
。 ［００５６］　　（Ｅ）−Ｎ−［２−（２−メトキシフ
ェニル）エチニル］ホルムアミド、　（Ｅ）　−Ｎ−［
２−（３メトキシフエニル）エチニル］ホルムアミド、
　（Ｅ）Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチニル
］ホルムアミド、　（Ｅ）−Ｎ−［２−（２，３−ジメ
トキシフェニル）エチニル］ホルムアミド、　（Ｅ）　
−Ｎ−［２（２，４−ジメトキシフェニル）エチニル］
ホルムアミド、　（Ｅ）−Ｎ−［２−（２，６−ジメト
キシフェニル）エチニル］ホルムアミド、　（Ｅ）　−
Ｎ−［２（３，４−ジメトキシフェニル）エチニル］ホ
ルムアミド、　（Ｅ）−Ｎ−［２−（３，５−ジメトキ
シフェニル）エチニル］ホルムアミド、　（Ｅ）　−Ｎ
−［２−（２メトキシ−５−ブロモフェニル）エチニル
］ホルムアミド。 ［００５７］実施例　５ （Ｅ）−Ｎ−［２−（２，５−ジヒドロキシフェニル）
エチニル］ホルムアミド （エルブスタチン）　　（Ｉ、　Ｒ＝Ｒ＋　＝Ｒ２＝Ｈ
，ＡＣＨ＝ＣＨ−１ｎ＝２）　　（Ｅ）　−Ｎ　−［２
−（２，５ジメトキシフエニル）エチニル］ホルムアミ
ド（２，０７１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタ
ン（１００ｍｌ）の攪拌溶液に、−７８℃で窒素下１０
分間かけて、ジクロロメタン（３０ｍｌ、　３０ｍｍｏ
ｌ）中の三臭化ホウ素の１．０Ｍ溶液を加える。その混
合物をさらに１時間−７８℃で攪拌し、室温に温める。 １．５時間２０−２５℃で攪拌した後、混合物を一１０
℃に冷却し、水（１００ｍｌ）を１０分間かけて滴下し
て反応を停止させる。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え
た後、有機相を分離し、水で洗い、Ｎａ２８０４で乾燥
し、減圧で蒸発乾固する。窒素を排気した後、残渣を８
０ｍ１のＣＨＣｌ３　／ＭｅＯＨ１０％に溶かし、ＣＨ
Ｃｌ　３（６０ｍ１）で希釈するとわずかに濁る。混合
物を５時間０−５℃で放置し、沈澱を濾過し、２０−２
５℃で減圧乾燥する。こうして１４．３４ｇ　（８０％
の収率）の純粋な表題化合物［融点１４９−１５３℃］
を得る。 ［００５８］ Ｃ３Ｈ３ＮＯ３理論値：　Ｃ６０，３３，Ｈ５，０６、
Ｎ　７．８２当−一ミσ漏り値：　Ｃ６０，２５，Ｈ５
，０１、Ｎ　７．７５Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　　：　３６
００−３１００．１６６５．１６３５．１５９５．１５
２５．１５０５．１２５５．１１９０．９４５．７７０
ｃｍ−１ＨＭＲδ　（アセトン−ｄｅ）　　：６．４９
　（ｄ、　　Ｊ＝１５Ｈｚ、Ｈ−７）　、６．５３　（
ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ。 Ｈ−５）　、６．６８　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｈ−６）　
、６．８３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、Ｈ−３）　、７．６２　
（ｄｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、　　Ｊ＝１１Ｈｚ、　　ＬＨ，
Ｈ−８）　、７．６５−７．９７　（Ｓｂｒ、　　２Ｈ
，ＯＨ）　、８．１７　（Ｓ、　　ＬＨ，ＣＨＯ）　、
９．１５９．３０　（Ｓｂｒ、　　ＩＨ，ＮＨ）。 ［００５９］上記の方法により次の化合物が製造できる
。 ［００６０１（Ｅ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェ
ニル）エチニル］ホルムアミド、融点１１９℃ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）　　：３３５０．３２００．１６６０．１６４５
．１５３０．１４５５ｃｎｒ　’ ＮＭＲδ：６．５０　（ｄ、　　ＬＨ）　、６．８２　
（ｄ　ｔ、　　ＬＨ）　、６゜８９　（ｄｄ、　　ＩＨ
）　、６．９９　（ｄ　ｔ、　　ＩＨ）　、７．３２　
（ｄｄ。 ＩＨ）　、７．７２　（ｄｄ、　　ＬＨ）　、８．０１
　（ｂｒ、　　ＬＨ）　、８゜２１　（Ｓ、　　ＬＨ）
　、８．６０　（ｂｒ、　　ＬＨ）。 ［００６１１（Ｅ）−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロキ
シフェニル）エチニル］ホルムアミド ＩＲｃｎｒ’　（ＫＢｒ）　　：３３５０．１６７０．
１６５５．１４８５．１３９ＯＮＭＲδ　（アセトン−
ｄｅ　）　　：６．５０　（ｄ、　　ＩＨ）、６．６７
．０　　（ｍ、　　３Ｈ）　、７．７０　（ｄｄ、　　
ＬＨ）　、８．２０　（Ｓ。 ＬＨ）　、８．５０　（ｂｒ、　　ＬＨ）　、９．２５
　（ｂｒ、　　ＬＨ）。 ［００６２］　　（Ｅ）−Ｎ−［２−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）エチニル］ホルムアミド、融点１８４
−６℃ ＩＲＣｍ−’　（ＫＢｒ）　　：３３４０．３１５０．
１６７０．１６４０．１６００、５０Ｏ ＮＭＲδ　（アセトン−ｄｅ）　　：６．２０　（ｄ、
　　ＩＨ）、６．７６．９　　（ｍ、　　３Ｈ）　、７
．３５　（ｄ、　　ＩＨ）　、８．１９　（Ｓ、　　Ｉ
Ｈ）。 ［００６３］　　（Ｅ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ
−５ブロモフエニル）エチニル］ホルムアミド、融点１
４７℃ ＩＲｃｍ−１（ＫＢｒ）　　：３３７０．３２００．１
６８５．１６７５．１６４０、５１５ ＮＭＲδ　（アセトン−ｄｅ）　　：６．４５　（ｄ、
　　ＩＨ）　、６．８５（ｄ、　　ＩＨ）、　７．１５
　　（ｄｄ、　　ＩＨ）　、７．５０　（ｄ、　　ＩＨ
）　、７．９０　（ｄｄ、　　ＬＨ）　、８．１５　（
ｓ、　　ＬＨ）　、９．００（ｓ、　　ＬＨ）　、９．
３５　（ｂｒ、　　ＩＨ）。 （００６４］　　（Ｅ）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ
フェニル）エチニル］ホルムアミド、　（Ｅ）　−Ｎ−
［２（４−ヒドロキシフェニル）エチニル］ホルムアミ
ド、（Ｅ）　−Ｎ　−［２−（２，４−ジヒドロキシフ
ェニル）エチニル］ホルムアミド、　（Ｅ）−Ｎ−［２
−（２，６ジヒドロキシフエニル）エチニル］ホルムア
ミド、（Ｅ）−Ｎ−［２−（３，５−ジヒドロキシフェ
ニル）エチニル］ホルムアミド。 ［００６５］実施例　６ （２−ホルミルアミノエチル）−２，５−ヒドロキシベ
ンゼン （Ｉ、　Ｒ＝Ｒ＋　＝Ｒ２＝Ｈ，Ａ＝　　ＣＨ２ＣＨ２
ｎ−２） （Ｅ）−Ｎ−［２−（２，５−ジヒドロキシフェニル）
エチニル］ホルムアミド（１，７９２ｇ、１０ｍｍｏｌ
）のメタノール（４０ｍｌ）溶液に、活性炭上パラジウ
ム（０，１８ｇ）を加える。反応混合物を水素ガス中で
約２時間室温で激しく攪拌する。触媒を濾過して除き、
反応溶液を減圧で蒸発させ、残渣を水から結晶化させる
。こうして１．６１３ｇ　（９０％の収率）の純粋な表
題化合物を得る。 ［００６６］ Ｃ，Ｈ□□ＮＯ３理論値：　Ｃ５９，６６、Ｈ６，１２
、Ｎ　７．７３実測値：　Ｃ５９，５９，Ｈ６，０５、
Ｎ　７．６５ＩＲ（ＫＢｒ）　　：３３４０．１６４０
．１５１０ｃｍ　’上記の方法により次の化合物が製造
できる。 ［００６７］　　（２−ホルミルアミノエチル）−２，
３ジヒドロキシベンゼン ＮＭＲδ：２．８１　（ｔ、　　２Ｈ）　、３．４５　
（ｔ、　　２Ｈ）、　６．５６．９　　（ｍ、　　３Ｈ
）　、８．１５　（ｓ、　　ＩＨ）（２−ホルミルアミ
ノエチル）−２−ヒドロキシベンゼン、　（２−ホルミ
ルアミノエチル）−３−ヒドロキシベンゼン、　（２−
ホルミルアミノエチル）−４−ヒドロキシベンゼン、　
（２−ホルミルアミノエチル）−２，４ジヒドロキシベ
ンゼン、　（２−ホルミルアミノエチル）２．６−ジヒ
ドロキシベンゼン、　（２−ホルミルアミノエチル）−
３，４−ジヒドロキシベンゼン、　（２−ホルミルアミ
ノエチル）−３，５−ジヒドロキシベンゼン、　（２−
ホルミルアミノエチル）−２−ヒドロキシ５−ブロモベ
ンゼン。 ［００６８］実施例　７ （Ｅ）−Ｎ−［２−（２，５−ジアセトキシフェニル）
エチニル］ホルムアミド （Ｉ、Ｒ＝Ａｃ、Ｒ＋　　＝Ｒ２＝Ｈ，Ａ＝　　ＣＨ＝
ＣＨ１ｎ＝２） エルブスタチン（１，７９２ｇｌｌ　０ｍｍｏｌ）の乾
燥ピリジン（５ｍｌ）の冷溶液に、無水酢酸（４，０８
４ｇ、　４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＯ−５℃で一
夜放置する。溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタン
に溶かし、有機相を水で洗い、減圧で蒸発させる。粗な
生成物をクロロホルム／メタノールから結晶化させて、
純粋な表題化合物［融点１４６−８℃］を９０％の収率
（２，３７ｇ）で得る。 ［００６９］ Ｃ□３Ｈ□３ＮＯ５理論値：　Ｃ５９，３１，Ｈ４，９
８、Ｎ　５．３２鄭り値：　Ｃ５９，２５，Ｈ４，９５
、Ｎ　５．２６上記の方法により次の化合物が製造でき
る。 ［００７０］　（Ｅ）−Ｎ−［２−（２−アセトキシフ
ェニル）エチニル］ホルムアミド、　（Ｅ）　−Ｎ−［
２（２，３−ジアセトキシフェニル）エチニル］ホルム
アミド、　（Ｅ）−Ｎ−［２−（３，４−ジアセトキシ
フェニル）エチニル］ホルムアミド、　（Ｅ）　−Ｎ−
［２（２−アセトキシ−５−ブロモフェニル）エチニル
］ホルムアミド、　（Ｅ）−Ｎ−［２−（３−アセトキ
シフェニル）エチニル］ホルムアミド、　（Ｅ）　−Ｎ
−［２（４−アセトキシフェニル）エチニル］ホルムア
ミド、（Ｅ）−Ｎ−［２−（２，４−ジアセトキシフェ
ニル）エチニル］ホルムアミド、　（Ｅ）　−Ｎ−［２
−（２，６ジアセトキシフエニル）エチニル］ホルムア
ミド、（Ｅ）−Ｎ−［２−（３，５−ジアセトキシフェ
ニル）エチニル］ホルムアミド。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　式（Ｉ） 【化１】 （、Ｔ） ［式中、Ｒは水素、低級アルキル基又は低級アルカノイ
   ル基、ｎは１〜３の整数、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ
   Ｈ２ＣＨ２−１Ｒ１は水素又は低級アルキル基、Ｒ２は
   水素原子又はハロゲン原子である］の化合物を製造する
   方法であって、式（ＩＩ） 【化２】 （エエ） ［式中、Ｒ′は低級アルキルであり、Ｒ＋　、　Ｒ２及
   びｎは上で定義した通りである］のα−アシルアミノ−
   βヒドロキシ酸を脱水的脱炭酸化し、続いて、もし所望
   すれば、Ｒ’０基又は各々のＲ’Ｏ基を水酸基に転換し
   て式（■）［式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−鎖であり、Ｒ＋
   。 Ｒ２及びｎは上で定義した通りであり、Ｒは水素又は低
   級アルキル基である］の化合物を得、及び、もし所望す
   れば、式（■）［式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−鎖である］
   の化合物を還元して式（■）［式中、Ａは−ＣＨ２ＣＨ
   ２−鎖である］の対応する化合物を得、及び／又は、も
   し所望すれば、式（■）［式中、Ｒは水素であり、ｎ、
   　Ａ、　Ｒ＋　及びＲ２は上で定義した通りである］の
   化合物をアシル化して式（■）［式中、Ｒは低級アルカ
   ノイルであり、ｎ、　Ａ、　Ｒ１及びＲ２は上で定義し
   た通りである］の化合物を得、及び／又は、もし所望す
   れば、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一の異性体
   に分離することから成る方法。
2. 【請求項２】　脱水的脱炭酸化を、ジメチルホルムアミ
   ドアセタールにより、不活性溶媒中、０〜１００℃の範
   囲の温度で行う、請求項１の方法。
3. 【請求項３】　脱水的脱炭酸化を、トリフェニルホスフ
   ィンとアジドカルボン酸ジエチルによるレドックス縮合
   によって、エーテル性有機溶媒中、−１０〜４０℃の範
   囲の温度で行う請求項１の方法。
4. 【請求項４】　製薬上許容し得る担体又は希釈剤及び請
   求項１〜３のいずれかの方法により製造された式（Ｉ）
   の化合物から成る薬剤組成物。
5. 【請求項５】　請求項１において定義した通りの式（Ｉ
   ）の化合物を製造する方法であって、実質上、実施例３
   〜７のいずれか１つに記載されている方法。