JP3655311B2 - フタリド化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
発明の詳細な説明
本発明はフタリド化合物の新規な製造方法に関する。より詳細には、本発明は、トリアルコキシ安息香酸誘導体とジアルコキシベンズアルデヒドとを酸により縮合させることを特徴とする、一工程でペンタアルコキシフタリド化合物を製造する方法に関する。
産業上の利用分野
本発明により製造されるペンタアルコキシフタリド化合物は、本出願人により特開平５−310634号、WO93/08155号に開示されている、抗高脂血症剤として有用な化合物であるリグナン誘導体の製造原料である。
従来技術および発明が解決しようとする課題
従来、本発明に係るペンタアルコキシフタリド化合物の製法としては、前記特開平５−310634号の参考例16に記載の方法が知られている。しかし、該方法は、多工程を要する上に、ｎ−BuLi等の高価な試薬を用いる必要があり、工業的製法として望ましいものではなかった。
課題を解決するための手段
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ポリリン酸又はメタンスルホン酸を縮合剤として用いることにより、トリアルコキシ安息香酸誘導体及びジアルコキシベンズアルデヒドよりペンタアルコキシフタリド化合物が一工程で製造できることを見いだした。
発明の詳しい説明
本発明は式（II）：
［式中、R1及びR2は個別に低級アルキル基であり、R3はヒドロキシ基又はハロゲン原子である］
で示されるトリアルコキシ安息香酸誘導体と式（III）：
［式中、R4及びR5は個別に低級アルキル基である］
で示されるジアルコキシベンズアルデヒドとをポリリン酸又はメタンスルホン酸の存在下に反応させることにより式（Ｉ）：
［式中、R1、R2、R4及びR5は前記の定義と同意義である］
で示されるペンタアルコキシフタリド化合物を製造する方法を提供するものである。本発明方法により、ペンタアルコキシフタリド化合物を安価で大量に製造することが可能となる。
R1、R2、R4及びR5の定義における「低級アルキル基」とは、直鎖又は分枝鎖状のC1−C6アルキルを意味し、それにはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が例示される。好ましくは、C1−C3アルキルである。より好ましくは、R1、R2、R4及びR5がメチル基である。
R3の定義におけるハロゲン原子としては、塩素、臭素等が例示される。本発明には、以下の態様が含まれる：
（１）R3がヒドロキシ基である時、ポリリン酸の存在下に反応させる方法。
（２）R3がハロゲン原子である時、メタンスルホン酸の存在下に反応させる方法。
反応条件
化合物（II）及び化合物（III）の使用割合は特に制限されないが、通常は、化合物（III）を化合物（II）に対して等量もしくは過剰量、好ましくは1:1〜1:3で使用する。
使用する縮合剤としては、ポリリン酸、メタンスルホン酸を用いることができ、好ましくは、化合物（II）のR3がヒドロキシ基の時にはポリリン酸を、化合物（II）のR3がハロゲン原子の時にはメタンスルホン酸を用いる。ポリリン酸の使用量は、化合物（II）に対して等量以上、好ましくは２倍から３倍を用い、メタンスルホン酸の使用量は、化合物（II）に対して0.5倍量から５倍量、好ましくは等量を用いる。
反応溶媒は、例えば、塩化メチレン、臭化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロ７ベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル、安息香酸メチル等のエステル類を単独で、又は混合して使用できる。好ましくは、ポリリン酸の時はクロロベンゼン、1,2−ジクロロエタンを用い、他方メタンスルホン酸の時は1,2−ジクロロエタンを用いる。
本反応は、通常、室温から150℃、好ましくは50℃から100℃、さらに好ましくは60℃から90℃にて、数十分から数十時間で完結する。
本発明方法の製造原料である化合物（II）及び化合物（III）は常法により製造することができる。本発明方法に使用する縮合剤は市販されている。
尚、本発明者らは、本反応における縮合剤として、多くの公知の縮合剤を検討した結果、ポリリン酸またはメタンスルホン酸を使用した時にのみ、目的化合物（Ｉ）を比較的収率よく得ることが出来た。本縮合反応においては、ポリリン酸、メタンスルホン酸は、その他の公知縮合剤（たとえばP2O5、H2SO4、H2SO4/P2O5、パラトルエンスルホン酸、CF3CO2H、HCl、（CF3CO）2O/H2SO4、無水酢酸、無水ホウ酸、ルイス酸（CF3SO3SiMe3、TiCl4、AlCl3、SnCl4、ZnCl2、BF3・OEt2等））に比べて、原料基質に対する特異性が高いといえる。
以下に実施例を記載し、本発明をさらに詳細に説明するが、これらは本範囲の限定を意図するものでない。
実施例１
３−（3,4−ジメトキシフェニル）−4,5,6−トリメトキ シ−１（3H）−イソベンゾフラノン:1の合成
3,4,5−トリメトキシ安息香酸254.4gと3,4−ジメトキシベンズアルデヒド240gのクロロベンゼン750ml溶液にポリリン酸（85％市販品）600gを加え、80℃で４時間攪拌する。反応液に水を加え、クロロベンゼンで抽出する。減圧濃縮した反応液残渣をメタノール900mlより結晶化して融点:139〜141℃の目的とするフタリド化合物１を211g得る。さらに、メタノールより再結晶して融点:141〜142℃の結晶を200g得る。
1H−NMR:δ（CDCl3）3.52（3H,s）3.83（3H,s）3.89（3H,s）3.92（3H,s）3.95（3H,s）6.32（1H,s）6.72（1H,s）6.86（2H,s）7.21（1H,s）
実施例２
３−（3,4−ジメトキシフェニル）−4,5,6−トリメトキ シ−１（3H）−イソベンゾフラノン:1の合成
3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリド2.30gと3,4−ジメトキシベンズアルデヒド4.98gの1,2−ジクロロエタン10ml溶液にメタンスルホン酸0.65mlを加え、70℃で６時間攪拌する。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出する。減圧濃縮した残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル;60g,酢酸エチル−ｎ−ヘキサン＝1:2）し、更にメタノールより結晶化して目的とするフタリド化合物１を1.12g得る。融点:141〜142℃。
1H−NMR:実施例１に同じ
本発明はフタリド化合物の新規な製造方法に関する。より詳細には、本発明は、トリアルコキシ安息香酸誘導体とジアルコキシベンズアルデヒドとを酸により縮合させることを特徴とする、一工程でペンタアルコキシフタリド化合物を製造する方法に関する。
産業上の利用分野
本発明により製造されるペンタアルコキシフタリド化合物は、本出願人により特開平５−310634号、WO93/08155号に開示されている、抗高脂血症剤として有用な化合物であるリグナン誘導体の製造原料である。
従来技術および発明が解決しようとする課題
従来、本発明に係るペンタアルコキシフタリド化合物の製法としては、前記特開平５−310634号の参考例16に記載の方法が知られている。しかし、該方法は、多工程を要する上に、ｎ−BuLi等の高価な試薬を用いる必要があり、工業的製法として望ましいものではなかった。
課題を解決するための手段
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ポリリン酸又はメタンスルホン酸を縮合剤として用いることにより、トリアルコキシ安息香酸誘導体及びジアルコキシベンズアルデヒドよりペンタアルコキシフタリド化合物が一工程で製造できることを見いだした。
発明の詳しい説明
本発明は式（II）：
で示されるトリアルコキシ安息香酸誘導体と式（III）：
で示されるジアルコキシベンズアルデヒドとをポリリン酸又はメタンスルホン酸の存在下に反応させることにより式（Ｉ）：
で示されるペンタアルコキシフタリド化合物を製造する方法を提供するものである。本発明方法により、ペンタアルコキシフタリド化合物を安価で大量に製造することが可能となる。
R1、R2、R4及びR5の定義における「低級アルキル基」とは、直鎖又は分枝鎖状のC1−C6アルキルを意味し、それにはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が例示される。好ましくは、C1−C3アルキルである。より好ましくは、R1、R2、R4及びR5がメチル基である。
R3の定義におけるハロゲン原子としては、塩素、臭素等が例示される。本発明には、以下の態様が含まれる：
（１）R3がヒドロキシ基である時、ポリリン酸の存在下に反応させる方法。
（２）R3がハロゲン原子である時、メタンスルホン酸の存在下に反応させる方法。
反応条件
化合物（II）及び化合物（III）の使用割合は特に制限されないが、通常は、化合物（III）を化合物（II）に対して等量もしくは過剰量、好ましくは1:1〜1:3で使用する。
使用する縮合剤としては、ポリリン酸、メタンスルホン酸を用いることができ、好ましくは、化合物（II）のR3がヒドロキシ基の時にはポリリン酸を、化合物（II）のR3がハロゲン原子の時にはメタンスルホン酸を用いる。ポリリン酸の使用量は、化合物（II）に対して等量以上、好ましくは２倍から３倍を用い、メタンスルホン酸の使用量は、化合物（II）に対して0.5倍量から５倍量、好ましくは等量を用いる。
反応溶媒は、例えば、塩化メチレン、臭化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロ７ベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル、安息香酸メチル等のエステル類を単独で、又は混合して使用できる。好ましくは、ポリリン酸の時はクロロベンゼン、1,2−ジクロロエタンを用い、他方メタンスルホン酸の時は1,2−ジクロロエタンを用いる。
本反応は、通常、室温から150℃、好ましくは50℃から100℃、さらに好ましくは60℃から90℃にて、数十分から数十時間で完結する。
本発明方法の製造原料である化合物（II）及び化合物（III）は常法により製造することができる。本発明方法に使用する縮合剤は市販されている。
尚、本発明者らは、本反応における縮合剤として、多くの公知の縮合剤を検討した結果、ポリリン酸またはメタンスルホン酸を使用した時にのみ、目的化合物（Ｉ）を比較的収率よく得ることが出来た。本縮合反応においては、ポリリン酸、メタンスルホン酸は、その他の公知縮合剤（たとえばP2O5、H2SO4、H2SO4/P2O5、パラトルエンスルホン酸、CF3CO2H、HCl、（CF3CO）2O/H2SO4、無水酢酸、無水ホウ酸、ルイス酸（CF3SO3SiMe3、TiCl4、AlCl3、SnCl4、ZnCl2、BF3・OEt2等））に比べて、原料基質に対する特異性が高いといえる。
以下に実施例を記載し、本発明をさらに詳細に説明するが、これらは本範囲の限定を意図するものでない。
実施例１
３−（3,4−ジメトキシフェニル）−4,5,6−トリメトキ シ−１（3H）−イソベンゾフラノン:1の合成
3,4,5−トリメトキシ安息香酸254.4gと3,4−ジメトキシベンズアルデヒド240gのクロロベンゼン750ml溶液にポリリン酸（85％市販品）600gを加え、80℃で４時間攪拌する。反応液に水を加え、クロロベンゼンで抽出する。減圧濃縮した反応液残渣をメタノール900mlより結晶化して融点:139〜141℃の目的とするフタリド化合物１を211g得る。さらに、メタノールより再結晶して融点:141〜142℃の結晶を200g得る。
1H−NMR:δ（CDCl3）3.52（3H,s）3.83（3H,s）3.89（3H,s）3.92（3H,s）3.95（3H,s）6.32（1H,s）6.72（1H,s）6.86（2H,s）7.21（1H,s）
実施例２
３−（3,4−ジメトキシフェニル）−4,5,6−トリメトキ シ−１（3H）−イソベンゾフラノン:1の合成
3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリド2.30gと3,4−ジメトキシベンズアルデヒド4.98gの1,2−ジクロロエタン10ml溶液にメタンスルホン酸0.65mlを加え、70℃で６時間攪拌する。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出する。減圧濃縮した残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル;60g,酢酸エチル−ｎ−ヘキサン＝1:2）し、更にメタノールより結晶化して目的とするフタリド化合物１を1.12g得る。融点:141〜142℃。
1H−NMR:実施例１に同じ
Claims (4)
- 式（II）：
［式中、R1及びR2は個別に低級アルキル基であり、R3はヒドロキシ基又はハロゲン原子である］
で示されるトリアルコキシ安息香酸誘導体と式（III）：
［式中、R4及びR5は低級アルキル基である］
で示されるジアルコキシベンズアルデヒドとをポリリン酸又はメタンスルホン酸の存在下に反応させることにより式（Ｉ）：
［式中、R1、R2、R4及びR5は前記の定義と同意義である］
で示されるフタリド化合物を製造する方法。 - R1、R2、R4及びR5がメチル基である請求項１に記載の方法。
- R3がヒドロキシ基である時、ポリリン酸の存在下に反応させる請求項１又は請求項２に記載の方法。
- R3がハロゲン原子である時、メタンスルホン酸の存在下に反応させる請求項１又は請求項２に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14006194 | 1994-06-22 | ||
| PCT/JP1995/000850 WO1995035291A1 (fr) | 1994-06-22 | 1995-04-28 | Procede de production d'un compose de phtalide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP3655311B2 true JP3655311B2 (ja) | 2005-06-02 |
Family
ID=15260076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50191796A Expired - Fee Related JP3655311B2 (ja) | 1994-06-22 | 1995-04-28 | フタリド化合物の製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3655311B2 (ja) |
| AU (1) | AU2353095A (ja) |
| WO (1) | WO1995035291A1 (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63301878A (ja) * | 1987-05-30 | 1988-12-08 | Ricoh Co Ltd | 新規なフタリド化合物及びその製造方法 |
| EP0597107B1 (en) * | 1991-10-17 | 1996-07-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Lignan analog, production thereof, and hypolipidemic drug |
-
1995
- 1995-04-28 AU AU23530/95A patent/AU2353095A/en not_active Abandoned
- 1995-04-28 JP JP50191796A patent/JP3655311B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-28 WO PCT/JP1995/000850 patent/WO1995035291A1/ja active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2353095A (en) | 1996-01-15 |
| WO1995035291A1 (fr) | 1995-12-28 |
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Legal Events
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