JPH0317075A

JPH0317075A - ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH0317075A
Application number: JP14957989A
Authority: JP
Inventors: Toshio Koizumi; 俊雄小泉
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1989-06-14
Filing date: 1989-06-14
Publication date: 1991-01-25
Anticipated expiration: 2013-09-21
Also published as: JP2801647B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は中間体に関する。更に詳しくは本発明は６−フ
ルオロクロモン−２−カルボン酸誘導体の製造法に関す
るものである。

従来の技術本発明で目的とする６−フルオロクロモン２−カルボン
酸誘導体はアルドースリダクターゼ阻害作用を有し糖尿
病合併症の治療剤として有用な６−フルオロ−２．３−
ジヒドロ−２１５′一ジオキソースピロ（　４　ｔＩ−
１−ペンゾピランー４．４′−イミダゾリジン）−２−
カルボン酸誘導体（ＩＶ）（特願昭６１−１．９９９２
４）製造の為の中間体として有用である。

また、Ｐｔａｃｔｉａｌ　Ｉ−１ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ
ｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ａｃａｄｃｍｉｃ（１９６
８），　ｐ．９４によれば、クロモン−２−カルボン酸
は２−ヒドロキシアセトフェノンを塩基存在下でしゅう
酸ジエチルと反応させ、得られる化合物を酢酸と濃塩酸
の混合溶媒中で処理クロモン−２−カルポン酸誘導体の
製造法については既にいくつかの方法が知られている。

例えば、特開昭６４−３８０４５公報記載の方法によれ
ばアセトフェノン誘導体を塩基存在下、しゆう酸ジメチ
ルと反応させ得られる化合物を硫酸で処理することによ
り相応するメチルエステル体が製造される。

することにより製造される。

発明が解決しようとする課題前記化合物（ＩＶ）は６−フルオロ−４−クロマノン−
２−カルボン酸の光学活性体を使用して製造するのが一
般的であるが、不要となった鏡像体をラセミ化する技術
はまだ確立されていない。

一方、本発明者は６−フルオロクロモン−２カルボン酸
誘導体を金属触媒存在下に接触還元に付すことにより６
−７ルオロ−４−クロマン−２−カルボン酸誘導体（■
，後記）が製造できることを別途見出しているので化合
物（ＩＩＩ，後記）の化合物（ＩＩ，後記）への変換が
可能となれば不要となった鏡像体のラセミ化の技術を確
立す栓介出来ることとなり、化合物（ＩＶ）の工業的製
法としての意義は大きい。

課題を解決するための手段本発明者らは上記問題点を解決すべく鋭意検討した結果
６−フルオロ−４−クロマノン−２ーカルボン酸誘導体
のハロゲン化物を脱ハロゲン化水素反応させることにま
り高収率で６−フルオロクロモン−２−カルボン酸誘導
体が得られることを見い出し、本発明を完成させた。

即ち、本発明は式（１）ｎ〔式（Ｉ）中、Ｘはハロゲン、Ｙは−〇Ｒ基（几は置換
されていてもよいアルキル基又はアリールぞれ独立に水
素、置換されていてもよいアルキル基又はアリール基を
意味する）を表す。〕で示される化合物を塩基により脱
ハロゲン化水素させることを特徴とする式（自）（式刊中、Ｙは上記に同じ）で示される化合物の製造法及び式（ｎＩ）で示される化
合物をハロゲン化することを特徴とする化合物（Ｉ）の
製造法を提供する。

本発明を詳細に説明する。

前記式（ｎＩ）で示される出発物質６−フルオロ−４−
クロマノン−２−カルボン酸誘導体は塩基の存在下で５
−フルオロー２−ヒドロキシアセトフェノンどしゅう酸
ジエステルを縮合させ次いで酸で閉環させることにより
製造される６フルオロクロモン−２−カルボン酸ヲ金属
触媒の存在下に接触水素添加反応に付して６−フルオロ
ー４−クロマノン−２−カルボン酸トシた後、文献記載
の方法あるいはそれらと類似の方法、例えば特関昭６３
−２５０３７３公報に記載の方法により酸クロリドを経
て製造することがテキル。６−フルオロ−４−クロマノ
ン−２−カルボン酸誘導体（ＩＩＩ）の６−フルオロク
ロモン＝２−カルボン酸誘導体（ＩＤへの変換は以下の
ようにして行われる。

又６−フルオロクロモンー２−カルボン酸誘導体Ｄの中
間体である前記化合物（Ｉ）は６−フルオロー４−クロ
マノン−２−カルボン酸誘導体のハロゲン化により製造
される。反応に用いられるハロゲン化剤は通常アルデヒ
ド、ケトンのα位をハロゲン化するものでよく、その具
体的な例としては臭素、臭化銅（ＩＤ、ジオキサンジブ
ロミト、フエニルトリメチルアンモニウムトリフロミド
臭化ナトリウム、塩素、塩化銅（自）、塩化鉄（！■）
、塩化スルフリル、ＮＩ３Ｓ　，　ＮＣＳ等を挙げるこ
とができ、臭素を用いたとき最も良い結果を与える。

反応時の溶媒としてはハロゲン化に一般に使用されるも
の、例えば水、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸、酢酸
エチル、エーテル、’ｎ−ＩＦ　，ジオキサン等を単独
あるいは混合して用いることができ、酢酸が最も良い結
果を与える。これらの溶媒は式佃）の化合物に対して通
常５〜２０倍（重量比）用いられる。反応温度は使用す
るハロゲン化剤、溶媒により異ｋるが、通常は−１０〜
１００℃である。一例としてハロゲン化剤に臭素を用い
、酢酸溶媒中で反応を行えば室温下で１〜４時間で完結
する。反応終了後は反応液を氷水に注ぎ、析出した生成
物を済取するか、あるいは生成物が粘稠で炉取が困難な
場合には塩化メチレン、酢酸エチル、エーテル等の通常
の抽出溶媒により抽出し溶媒を留去すれば化合物（１）
を得ることができる。

脱ハロゲン化水素反応の工程では化合物（Ｉ）を塩茫で
処理して目的物である６−フルオロクロモンー２−カル
ボン酸誘導体σＤが製造されるが反応に用いられる塩基
としては一般にハロゲン化アルキルの脱ハロゲン化水素
反応に用いられるものでよく、例えば、水酸化カリウム
、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化マグネ／
ウム、炭酸カルシウム、トリエチルアミン、ビリジン等
を挙げることができ、トリエチルアミンが最も良い結果
を与える。

反応時の溶媒としてはメタノール、エタノール、グロパ
ノール、ブタノールのようなアルカノール類、エーテル
，　ＴＩ−ＩＦ　，　塩化メチレン、トルエン、水等を
単独あるいは混合して用いることができる。しかし、こ
れらに限定されるものではない。これらの溶媒は式（１
）の化合物に対して通常５〜１５倍（重量比）用いられ
る。又、使用する塩基が液体の場合には必ずしも溶媒を
使用しなくても良い。反応は加熱あるいは還流温度下で
０．　５〜２時間で完結するが、特に加温しなくとも反
応は進行する。反応終了後は溶媒を留去し、酸性水溶液
を加え液性な酸性側とした後塩化メチレン、酢酸エチル
、エーテル等の通常の抽出溶媒により抽出し、溶媒を留
去すれば化合物（Ｉｌ１）を得ることができる。目的物
の純度は例えば液体クロマトグラフィーによってＩｊ１
１１定出来る。

本発明の製法によって得られた６−フルオロクロモン−
２−カルボン酸誘導体は十分な純度を有するが必要なら
再結晶法等によりＮ製することも出来る。

実施例以下に、参考例、実施例により本発明の方法を更に具体
的に説明する。

参考例１６−フルオロクロモン−２−カルボン酸の製法金属ナト
リウム２５ｇをエタノール５　０　０　ｍｌに加え溶解
し、これにしゅう酸ジェテル６６．３ｇと５−フルオロ
ー２−ヒドロキシアセトフェノン７０．０ｇを加え、１
時間還流した。冷却後、エタノールを減圧下に留去し、
残留物に２Ｎ−塩酸水溶液５　０　０　ｍｌ加え、塩化
メチレンで抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、塩化メチレンを留去し、残留物に酢酸
２　３　０　ｍｌと濃塩酸２３０ｒｎｌを加え、１．５
時間還流した。冷却後、析出物を沢取し、水洗い、乾燥
することにより６−７ルオロクロモン−２−カルボン酸
８１ｇを得た（収率８６％）。液体クロマトグラフィー
による純度は９９％であった。

融点　２　５　２．０−２　５　３．０℃（分解）参考
例２．６−フルオロ−４−クロマノン−２　−ＩＦルボン酸の
製法６−フルオロクロモン−２−カルボン酸５．　０　ｇを
エタノール２　５　０　ｍｌに溶解させ、これに５％白
金一カーボン０．９ｇ加えた。反応は室温下、水素圧を
７気圧にして開始し、水素の吸収が止まるまで行った。

反応終了後、反応液をＰ過して触媒を除き、減圧下でエ
タノールを留去させることにより６−フルオロー４−ク
ロマノン−２−カルボン酸４．５ｇを得た（収率８９％
）。このものの液体クロマトグラフィーによる純度は９
６％であった。

融点　１　６　２．５　−　１　６　３．５８Ｃ参考例
３６−フルオロ−４−１’ロマノン−２−カルボン酸誘導
体の製造６−７ルオロ−４−クロマノン−２−カルボン酸２０．
０ｇを１．２−ジクロロエタ：７２００ｍｌＶＣ懸濁さ
せ、これに塩化チオニル１　７．　０　ｇ滴下し１．５
時間還流した。冷却後、１．２−ジクロロエタン及び過
剰の塩化チオニルを減圧下で留去し、得られる酸クロリ
ドを塩化メチレン２Ｑｍｌに溶解させた。

次いで、この酸クロリド溶液を１−メチルペンジルアミ
ン１１．５ｇ及びトリエチルアミン９．６ｇを含む塩化
メチレン（　１　９　０　ｍ．ｌ　）溶液に水冷下に滴
下し、１時間撹拌した。反応終了後、塩化メチレン溶液
を水洗いし、塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下で溶媒を留去させることにより目的の
アミド体であるＮ−（１−メチルベンジル）−６−７ル
オロー４−クロマノン−２−カルボキサミド２８．７ｇ
を得た（収率９６％）。

’Ｉｆ−ＮＭＩ’ｔ（ＣＤＣ／！．３）δ１．４　６　
（　ｄ，　３１−Ｉ　Ｌ　２．８−３．３　（ｍ，２１
−１），　　４．６−５．３　（ｍ，　　２Ｈ），　　
６．５−７．６　（ｍ，　９ＩＩ）参考例４〜６参考例３に準じ、種々のアルコール及びアミンを用いて
６−フルオロ−４−クロマノン−２−カルボン酸誘導体
を得た。結果を表にして示す。

実施例１．参考例３で得たアミド体２．０ｇを酢酸ＩＱｍｌに溶解
さセ、これに臭素１．０ｇを滴下し、２時間撹拌した。

反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、析出した結晶をρ取
、済過物を水洗いしたのち乾燥することにより目的の臭
素化物２．５ｇを得た（収率１００％）。このものの液
体クロマトグラフィーによる純度は９８％であった。

’Ｉ　Ｉ　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　ｃｚ３　）δ１．
５６（ｄ，　３Ｉ−Ｉ），　４．７−５．６（ｍ，３１
Ｉ），　６．ｓ−７、８（ｍ，９ｔｌ）実施例２〜８．実施例１に準じ、種々の化合物を用いてハロゲン化を行
った。結果を表にして示す。なお、実施例３４では生成
物が粘稠なため反応液を氷水に注いだ後、塩化メチレン
抽出し、溶媒を留去することにより目的物を得た。

実施例９実施例１で得た臭素化物１．０ｇをトリエチルアミン３
　ｍｌに溶解し、１．５時間還流した。還流後、トリエ
チルアミンを留去し、２ＮＨＣｔ水溶夜２０ｍｌ加え、
塩化メチレン抽出し、溶媒を留去することにより目的の
Ｎ一（ｌ−メチノレベンジノレ）−６−フルオロクロモ
ン−２−カルボキサミド０７７ｇを得た（収率９７％）
。このものの液体クロマトグラフィーによる純度は９９
％であった。

融点１　２　４．０−１　２　５．５°Ｃ’ｌ−１−Ｎ
ＭＲ　（　ＣＤＣｔ．）δ１．６　３　（　ｄ，　３１
−１　），　５．１−５．６　（ｍ，ＩＩ−１），　７
．０−８．０　（ｍ，　１０ｔｌ）実施例１０〜１　１
．実施例９に準じ、実施例１〜８で得た６−７ルオロ−４
−クロマノン−２−カルボン酸誘導体ヲ用いて反応を行
った。結果を表にして示す。

発明の効果糖尿病合併症の治療剤として有効々６−フルオロ−２．
３−ジヒドロー２，′５−ジオキソースビ口（　４　Ｉ
Ｉ　−　１−ペンゾビラン−４．４′−イミダゾリジン
）−２−カルボン酸誘導体の合威原料として有用な６−
フルオロクロモン−２−カルボン酸誘導体の有利な製造
法が確立された。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式（ I ）中、Ｘはハロゲン、Ｙは−ＯＲ基（Ｒは置
換されていてもよいアルキル基又はアリール基を意味す
る）又は▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ＾１
及びＲ＾２はそれぞれ独立に水素、置換されていてもよ
いアルキル基又はアリール基を意味する）を表す。〕で示される化合物を塩基により脱ハロゲン化水素させる
ことを特徴とする式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式（II）中、Ｙは上記に同じ）で示される化合物の製造法。
（２）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式（III）中、Ｙは上記に同じ）で示される化合物をハロゲン化することを特徴とする特
許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）で示される化合
物の製法