JPH01221374A

JPH01221374A - 光学活性を有する４−オキソ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸誘導体の製法、その合成用中間体並びに該中間体の製法

Info

Publication number: JPH01221374A
Application number: JP63044644A
Authority: JP
Inventors: Masatsune Kurono; 昌庸黒野; Yasuaki Kondo; 近藤　保昭; Kenji Miura; 健志三浦; Toshinao Usui; 臼井　敏直; Ryoichi Unno; 良一海野; Takuji Kakiue; 卓司垣上; Kiichi Sawai; 喜一澤井
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 1988-02-29
Filing date: 1988-02-29
Publication date: 1989-09-04
Anticipated expiration: 2014-03-10
Also published as: AU3072889A; AU616480B2; JP2868183B2; KR890012991A; EP0331078A3; EP0331078A2; CN1035827A; ZA891534B; NZ228116A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は光学活性を有する４−オキソ−１−ベンゾビラ
ン−２−カルボン酸誘導体の製法、その合成用中間体並
びに該中間体の製法に係る。

本発明方法の最終目的生成物である４−オキソ−１−ベ
ンゾビラン−２−カルボン酸誘導体は一般式（式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素、ハロゲンまたはアルキ
ル基を意味し、Ｒ，は水素又はアルキル基を意味する）にて示される化合物である。

この−数式Ｉにて示される化合物自体は公知であり、薬
理活性物質合成用の中間体として、殊に下記の式にて示
され、強いアルドースリダクターゼ阻害活性を有し、従
って難治性疾患である糖尿病合併症の治療剤における有
効成分として有望な、光学活性を有する６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−２”、５′−ジオキソ−スピロ（４
Ｈ−１−ベンゾビラン−４’　、４’−イミダゾリジン
）−２−カルボキサミド（特願昭６１−１９９９２４明
細書）合成用の中間体として有用である。

（従来の技術）式Ｉにて示される化合物であって、Ｒ１が水素である化
合物（Ｉ−ａ）については、本出願人が特願昭６２−８
４５７７明細書において開示しており、該明細書によれ
ば以下の反応式で示されるようにして合成される。

（ニーΔ°）（Ｉ−ａ）（上記諸式中においてＸ及びＹは前記の意味を有し、Ｐ
ｈはフェニル基を意味する）尚、４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸誘導体（ＩＶ）を製造する方法としては、下記の反
応式により示されるように、２−ヒドロキシアセトフェ
ノン誘導体のクライゼン縮合反応を経由する方法が一般
に採用されている［　ｒ　Ｐｒｏｇｒ、　Ｍｅｄ、　Ｃ
ｈｅｍ、」第９巻第６５−１１６頁（１９７３年）　コ
　。

（■ン（式中Ｘ、Ｙ及びＲ１は前記の意味を有し、Ｅｔはエチ
ル基を意味する）更に、４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カル
ボン酸（Ｖｌ−ａ）の製法として、Ｊ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、第７７巻第１１７９頁（１９００
年）には、硫酸酸性下にフェノキシフマル酸を閉環させ
る下記の方法が報告されているが、該文獣には具体的操
作条件及び収率が記載されていない。

○ 又、式にて示される６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−カルボン酸（ＩＶ−ｂ）は特開昭６０
−１３２９７７公報に開示されているが、該公報にはそ
の合成法が示されていない。

（発明が解決しようとする課題及び発明の目的）上記諸
方法の内で、光学活性を有する４−オキソ−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボン酸誘導体、（Ｉ−ａ）の製法であ
って、本出願人の提案に係る特願昭６２−８４５７７明
細書に開示の方法は、その反応過程において、生成する
ラセミ体の４−オキソ−１−ベンゾ−２−カルボン酸誘
導体（Ｉ−ａ＞を活性化させた後に（Ｓ＞−（−）−１
−メチルベンジルアミンと反応させて（Ｓ）−１−メチ
ルベンジルアミドのジアステレオマー混合物に誘導し、
光学分割して目的とする（＋）−体を得るものであり、
従って目的とされていない（−）一体が当モル製造され
る点において経済的に不利である。

一方、前記のｒＰｒｏｇｒ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｊ第９巻第６５−１１６頁（１９７３年）に開示されて
いるようなりライゼン縮合反応を経由する方法は、無水
溶媒を必要とする点及び原料としての２−ヒドロキシア
セトフェノン誘導体が高価である点において、コスト面
から工業的に不利である。

従って、本発明の主たる目的は、光学活性を有する４−
オキソ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸誘導体（Ｉ
）を経済的に合成することができ、その工業的製造を可
能ならしめる方法を提供することにある。

本発明の付随的目的は、上記の主目的を達成するために
、上記誘導体（１）合成用の中間体及びその製法を提供
することにある。

（課題を解決し、目的を達成する手段及び作用）本発明
者等は原料コスト、試薬コスト、収率等を含めた経済性
を主眼として鋭意検討を重ねた結果、フェノキシフマル
酸誘導体（Ｖｌ）から出発して、光学活性を有する４−
オキソ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸誘導体（Ｉ
）に至る下記の合成ルートを開発し、本発明を完成する
に至った。

（上記諸式中においてＸ、Ｙ及びＲ１は前記の意味を有
し、ＡはＮＨ又は０を意味し、Ｒ２はフェニル基、置換
フェニル基又はナフチル基を意味し、Ｒ３はアルキル基
又はフェニル基を意味し、但しＲ２とＲ３とが同時に同
じ基を意味することはない）即ち、出発物質であるフェノキシフマル酸誘導体（Ｖｌ
）を酸性条件下に閉環させれば、４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾビラン−２−カルボン酸誘導体（ＩＶ）が高収
率にて得られることが先ず判明した。

更に、この化合物ＮＶ）と−最大（Ｖ）にて示される光
学活性アミン又はアルコールとを常法により縮合させれ
ば光学活性を有する化合物（１）が得られ、この化合物
（ＩＩ［）を不斉水素添加すれば高ジアステレオ選択的
に還元されて光学活性化合物（ＩＩ）が高収率にて得ら
れ、この化合物（ｎ）を酸性条件下に加水分解させれば
、所望の光学活性誘導体（Ｉ）の得られることが判明し
、又化合物（ＩＶ＞を不斉水素添加すれば、高エナンチ
オ選択的に二重結合が還元されて所望の光学活性誘導体
（Ｉ）を高収率で得られることが判明したのである。

上記合成ルートにおいて、出発物質であるフェノキシフ
マル酸誘導体（ＶＩ）は新規物質であるが、例えばｒ　
Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ、　Ｃｈｅｖａ、」第７巻第９７１−
９７６頁（１９６９年）に記載の方法に準じて合成する
ことができる。

該誘導体（Ｖｌ＞を４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラ
ン誘導体（ＩＶ）に導く閉環反応は適当な酸の存在下に
無溶媒中で行うことができる。この場合の酸としては濃
硫酸、ポリ燐酸等が好ましく、その使用量は１−１０当
量で充分である。温度に格別の限定は存しないが、１０
〜１００℃で反応は円滑に進行し、１〜４時間で完結す
゛る。

光学活性化合物（Ｉ［［＞への誘導は、原料化合物（Ｉ
Ｖ）がカルボン酸体（Ｒｔ　＝Ｈ）の場合には、活性化
のために酸ハライド例えば酸クロライドになした後に、
塩基の存在下で且つ適当な溶媒中で光学活性アミン又は
アルコール（Ｖ）と反応させることにより実施すること
ができる。酸クロライドへの変換は常法によりクロル化
剤例えば塩化チオニル、五塩化燐等を用いて実施するこ
とができ、クロル化剤の使用量は１〜３当量である。こ
の活性化反応において溶媒は用いなくとも反応は円滑に
進行するが、溶媒としてベンゼン、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン等を用いることもできる０反応温度に格別
の条件はないが、一般には１０℃から溶媒の沸点迄の間
の温度が採用される０反反応終了後に溶媒又は過剰のク
ロル化剤を留去させれば化合物（ＩＶ）の酸クロライド
を定量的に得ることができる。この酸クロライドを光学
活性化合物（Ｉ［［）に導く際に用いられる塩基として
はトリエチルアミン、ピリジン等を例示することができ
るが、トリエチルアミンが殊に好ましい、この場合の溶
媒としてはジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド等を例示することができるが、ジ
クロロメタンが殊に好ましい。反応温度に格別の限定は
ないが、−ｉ的には０〜２０℃で実施され、この場合に
反応は約１時間で完結する。

一方、原料（ＩＶ）がエステル体（Ｒ１＝アルキル基）
の場合には、塩基の存在下に適当な溶媒中で１当量の光
学活性アミン（Ｖ）と反応させることにより光学活性化
合物（Ｉ［［）に導くことができる。この場合の塩基と
してはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等
を用いるのが好ましく、その使用量は微量（０，０５〜
１．０当量）で充分である。溶媒としてはベンゼン、ト
ルエン、エーテル等を例示することができるが、ベンゼ
ンが殊に好ましい。反応温度に格別の限定はないが、−
般的には１０℃から溶媒の沸点迄の温度が採用され、反
応所要時間は１〜４時間である。

光学活性化合物（ＩＩ）は原料（［［）を不斉還元する
ことによりジアステレオ選択的に得ることができる。即
ち、原料（ＤＩ）の二重結合を分子内に導入した不斉炭
素原子に対するジアステレオ面選択性を利用して不斉水
素添加すれば、目的とする（＋）一体の光学活性化合物
（ＩＩ）が高選択的に得られるのである。不斉水素添加
用の触媒とじては酸化白金（Ｐシ０２）、白金黒、５％
白金付き活性炭（５％Ｐｔ／Ｃ）、パラジウム黒、５％
パラジウム付き活性炭（５％Ｐｄ／Ｃ）、酸化ロジウム
（ＲｈＯ２）、ラネーニッケル等を例示することができ
るが、酸化白金が殊に好ましい。触媒の量に格別の限定
はないが、１〜１０％程度が好ましい、この水素添加に
際しての溶媒としては酢酸、メタノール、エタノール、
酢酸エチル、ベンゼン等を例示することができるが、酢
酸やメタノールが殊に好ましい。

反応圧力に格別の制限はないが、１−３０気圧程度の範
囲内が好ましい。反応温度にも格別の限定はないが、１
０−１００℃で反応は円滑に進行し、１５−２０℃程度
であれば２−２４時間で反応は完結する。

ジアステレオマーとの分離は適当な溶媒を用いて再結晶
させるか、或はカラムクロマトグラフィーにより行うこ
とができる。

目的化合物であり、光学活性を有する４−オキソ−１−
ベンゾピラン−２−カルボン酸（Ｉ）は化合物（ｎ）を
酸性条件下に加水分解することにより製造されるが、こ
の場合の酸としては塩酸、臭酸、硫酸等の鉱酸を例示す
ることができ、殊に塩酸が好ましい、溶媒としてはメタ
ノール、エタノール、ジオキサン、酢酸等を例示するこ
とができるが、殊にジオキサンが好ましい０反応温度に
格別な制限はないが、例えば１００℃を採択すれば反応
は約２０時間で完結する０反応後に例えばジクロロメタ
ン等の有機溶媒で目的化合物（Ｉ）を抽出することがで
き、その光学純度は９９％ｅ、ｅ、以上となる。

尚、前記の合成ルートから明らかなように、化合物（Ｉ
）は化合物（ＩＶ）を不斉水素添加することにより直接
的に得ることもできる。この場合には、触媒として、光
学活性ホスフィン−ロジウム錯体が用いられる。この触
媒における光学活性ホフィンとしては、下記に示される
（　Ｓ、５）−ＤＩＯＰ（■−ａ）　、　　（Ｓ　）−
ＢＩＮＡＰ（■−ｂ）又は（Ｓ、Ｓ）−ＢＰＰＭ（■−
Ｃ）が好ましい。

（■−八）（■−ｂ）（ｖＴＩｌ−Ｃ）触媒の使用量に
格別の制限はないが、０．１−５ｍｍｏ１％程度が好ま
しい、溶媒としてはメタノール、エタノール等が好まし
い９反応圧力に格別の制限はないが１−３０気圧程度迄
の範囲内が好ましい０反応温度にも格別の制限はないが
、１０−１００℃で反応は円滑に進行し、１５−２０℃
の温度を採用用する場合の反応所要時間は２−２４時間
である。

この場合の生成物の光学純度は２０％ｅ、ｅ、程度であ
るが、特願昭６２−８４５７７明細書に記載の方法と同
様にして分別再結晶を繰り返して精製すれば光学純度を
９９％ｅ、ｅ、以上に上昇させることができる。

本発明による最終目的生成物である４−オキソ−１−ベ
ンゾピラン−２−カルボン酸誘導体（Ｉ）から、光学活
性を有し且つ薬理活性を有する６−フルオロ−２，３−
ジヒドロ−２′、５゜−ジオキソ−スピロ（４Ｈ−１−
ベンゾビラン−４’　、４’−イミダゾリジン）−２−
カルボキサミド（■）に導くには、特願昭６１−１９９
９２４明細書に記載されているように、シアン化ナトリ
ウム及び炭酸アンモニウムの存在下に化合物（Ｉ）を加
熱し、所謂ビュッヘラー（Ｂｕｃｈｅｒｅｒ　）合成を
利用してヒダントイン環を形成した後に、２−位のカル
ボン酸基をアミド化すれば良い。

（実施例等）次に、製造例により、本発明を更に詳細に説明する。

４−フルオロフェノール２２．４ｇ　（０，２００＋＋
＋ｏｌ）とジメチルアセチレンジカルホキシレー）２８
．４ｇ＜０．２００ｍｏｌ　）をメタノール２０ｍ　ｌ
に溶解し、これにトリエチルアミン１．００ｇ（１０，
０ｍｍｏｌ　）を加えて１０〜３０℃で１時間攪拌した
。

反応混合物を水浴上で冷却し、析出した結晶を濾取し、
少量のメタノールで洗浄後、減圧下に乾燥して、無色結
晶として所望の化合物を２０．０ｇ（収率３９．４％）
得た。

濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒ニジクロロメタン）により精製して所望
の化合物を１６．０ｇ得た。計３６．０ｇ（収率７０．
９％＞。

ｍｐ　：　６０〜６１℃ Ｍａｓｓ　：　Ｅｌ／Ｄｉ　（ｍ／ｚ）　：　２５４（
Ｍ”）、　２２３（Ｍ−ＯＭｅ）。

１９５（Ｍ−ＣＯＯＭｅ、ベースピーク）ＩＲニジＡ’
ａ’ｘ（ｃｍ−１）　；　１７３０（ＣＯＯＭｅ）、　
１６５５（Ｃ＝Ｃ）。

１５０５　（芳香環）ＬＨ−ＮＭＲ：　ＣＤＣｌ３　（δｐｐｒ１１＞　；３
．７２　　（３Ｈ，ｓ、　Ｃ００ＣＨ３）３．７４　　
（３Ｈ，Ｓ、　Ｃ００ＣＨ３）６．５９　　（ＬＨ，ｓ
、　）＝＜”　）６．９−７．０　　（４Ｈ，ｍ、　Ａ
ｒ−Ｈ）艷ｌ蝕え（Ｚ　　−２−４−フル　ロフェノ　シ　−２−プーン
ーｌ　４−ジ　ルボン（Ｚ）−ジメチル　２−（４−フルオロフェノキシ）−
２−ブテン−１，４−ジオニー）−２５，４ｇ　（０，
１００ｍｏｌ）をメタノール１００１に溶解し、これに
４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１００１（０，４００ｍ
ｏ　Ｉ　）を加え、２５〜３０℃で３時間攪拌した。

反応混合物を減圧下に濃縮してメタノールを留去し、濃
塩酸を加えて酸性とした後、冷浴上で冷却した。析出し
た結晶を濾取し、メタノールから再結晶し、無色結晶と
して所望の化合物を１９．２ｇ（収率８５．０％）得た
。

ｍｐ　：　２４０−２４５℃　（分解）Ｍａｓｓ　：　
Ｅｌ／Ｄｉ　（ｍ／ｚ）　；　２２６（Ｍ”）、　１８
１（Ｍ−ＣＯＯＨ）。

１１２（ベースピーク）ＩＲニジ：ａ’ｘ（ｃｍ−”）；　　３４００〜２４０
０（ＯＨ）、１７０９（ＣＯＯＨ）。

１６６０（Ｃ＝Ｃ）、　１５０７（芳香環）。

’Ｈ−ＮＭＲ：　　ＤＭＳＯ−ｄ６　（δｐｐｍ）；６
．５４（ＩＨ，ｓ、　”ｙ＜’　）６．９４．２（４Ｈ，ｍ、Ａｒ］）製ＭΣ （Ｚ）−ジメチル　２−（４−フルオロフェノキシ−２
−ブテン−１，４−ジオニー）２．５４ｇ（１０，０＋
＊ｍｏ１）を濃硫酸４．０１に溶解し２５−３５℃で４
時間攪拌した。

反応混合物を氷水中に注入し、酢酸エチル（１００ｍｌ
Ｘ２１回）で抽出した。酢酸エチル層を水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた
租結晶をメタノールから再結晶し、無色結晶として所望
の代金物を１．２３ｇ（収率５６．０％）得た６ｍｐ　：　１３８−１３９℃ Ｍａｓｓ　　：　　Ｅｌ／ＤＩ（ｍ／ｚ）；　　２２２
（Ｍ”、ベースピーク）１９１　（Ｍ−ＯＭｅ）、　１
６３（Ｍ−ＣＯＯＭｅ）ＩＲニジ’４’Ｘ（ｃｍ−’）
　；　１７４４（ＣＯＯＭｅ＞、　１６６３（Ｃ・ｏ）
。

１６２３（Ｃ＝Ｃン、１４８０（芳香環）。

’Ｈ−Ｎ’ＭＲ：　ＣＤＣｌ３　（δｐｐｍ）　；４．
０３　＜３Ｈ，Ｓ、　ＣＯＯＣＨ３）７．１１　（ＩＨ
，ｓ、　　戸−）７．４−７．９　　（３Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）製ｊ４Ｊ１
４（別法）（Ｚ）−ジメチル　２−（４−フルオロフェノキシ−２
−ブテン−１，４−ジオニー）２．５４ｇ（１０，０ｍ
ｍｏｌ）をポリ燐酸１抛１に溶解し８０℃で１時間攪拌
した。次いで実施例３と全く同様に熱処理して所望の代
金物を１．０２ｇ　（収率４５．０％）得た。

（Ｚ）−２−（４−フルオロフェノキシ）−２−ブテン
−１，４−ジカルボン酸１０．０ｇ　（４４，２ｍｍｏ
１）を濃硫酸２０．０ｍｌに溶解し、２０−４０℃で３
０分間攪拌した。

反応混合物を氷水中に注入し、析出した結晶を濾取し、
メタノールから再結晶し、無色結晶として所望の代金物
を８．６４ｇ　（収率９３．９％）得た。

ｍρ：　２６１−２℃ Ｍａｓｓ　　：　　Ｅｌ／Ｄｉ（ｍ／ｚ）；　　２０８
（Ｍ”、ベースピーク）ＩＲニジ９’ｘ（ｃｍ−１）；
　３１００−２４００（ＯＨ）、１７３６（ＣＯＯＨ）
。

’Ｈ−ＮＭＲ？　ＤＭＳＯ−ｄ６（δｐｐｍ）　：６．
９０　　（ＩＨ，ｓ、　　ン＝＝＜）７．７−７．９　
（３Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）（Ｚ）−２−（４−フルオロフ
ェノキシ）−２−ブテン−１，４−ジカルボン１．１３
ｇ　（１０，０ｍｍｏ１）をポリ燐酸１０１に溶解し、
８０°Ｃで１時間攪拌した０次いで実施例５と全く同様
に後処理して、所望の代金物を９５０ｍｇ（収率９１．
：３％）得た。

ロベンジル　−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−カルホキ　ミド６−フルオロ−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸１．
０　ｇ　（４，８Ｃ１ｍｍｏｌ）を１．２−ジクロロエ
タン３　、　ＯＯｍ　ｌに懸濁させ、室温（２０℃）に
て塩化チオニル５７１ｍｇ（４，８０ｍｍｏｌ　）を加
え、２時間環流した０反応混合物を減圧濃縮し、残渣を
ジクロロメタン３，０１に溶解した後、水冷下に攪拌し
ながら、（Ｒ）−α−メチル−ｐ−クロロベンジルアミ
ン７４８ｍｇ（４，８０ｍｍｏｌ　）とトリエチルアミ
ン４８６ｍｇ（４，８抛ｍｏｌ）のジクロロメタン６．
０　ｍｌ溶液を１時間で滴下し、更に室温で一夜攪拌し
た。

反応混合物を５％塩酸で洗浄し、水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮して、淡黄色粉末として、所
望のアミドを１．５８ｇ（収率９５．０％）得た。

ＭＳ　：　Ｅｌ／ＤＩ　（ｍ／ｚ）　；　３４５（Ｍ”
）１）１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δＰＰｍ　；１．６５
（３）（、ｄ、Ｊ＝６．８）１ｘ。

−ＣＨ５）、　５．２３−５．３４（ＩＨ，ｍ、−ＣＨ
−）。

７．１３（ＩＨ，Ｓ、−Ｃ）（＝）、　７．１３−７．
８４（８Ｈ，ｍ、Ｃ０ＮＨ，Ａｒ−Ｈ）ＩＲニジ、；ｇ−（ｃｍ−”）　：　１６５０（Ｃ；Ｃ
）、１６５７．１６７７（Ｃ□０）元素分析（Ｃ１ｇＨ
１ｓＣＩＦＮＯ３）：計算、　Ｃ６２，５３，Ｈ３，７
９，Ｎ４．０５実測、　Ｃ６２，６２，Ｈ３，８０，Ｎ
４．０３［ａ　］　２１．’ニー２８．５’　（ｃ＝０
．５２７．ＭｅＯＨ）。

互」を製造例７における（Ｒ＞−α−メチル−ｐ−クロロベン
ジルアミンの代わりに（Ｒ）−α−メチル−ｐ−メチル
ベンジルアミン６５０ｍｇ（４，８０ｍｍ＋ｏｌ）を用
いる以外は、製造例７と全く同様に操作し、淡黄色粉末
として、所望のアミドを１．５０ｇ（収率９２．７％）
得た。

ＭＳ　：　Ｅｌ／ＤＩ　（ｍ／ｚ）　；　３２５（Ｍ”
）ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）δＰＰｆｉｌ：　１．
６５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ。

−Ｃ）＋３＞、　２．３５（３Ｈ，Ｓ、−ＣＨ５）、５
．２４−５．３５（ＩＨ，ｍ、−ＣＨｌ、　　７．０８
（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝７．８Ｈｚ。

Ｃ０ＮＨ）、７．１５（ＩＨ，ｓ、−ＣＨ−）、７．１
８−７．８５（７Ｈ，ｍ、Ａｒ−）１）ＩＲ：Ｌ’ＡａｖＸ（ｃｍ−’）　　：　　１６５７，
１６７７（Ｃ；０）元素分析（０１９Ｈ１６ＦＮＯ３）
：計算、　Ｃ７０，１５，Ｈ４，９６，Ｈ４，３１実測、
　Ｃ７０，２２，、Ｈ４，８５，Ｈ４，２３［α　コ　
”ニー１３．５　°　（ｃｍ０．５１７．ＭｅＯＨ）　
。

製造例７における（Ｒ）−α−メチル−ρ−クロロベン
ジルアミンの代わりに、（Ｒ）−α−メチルベンジルア
ミン５８２ｒＨを用いる以外は、製造例７と全く同様に
操作し、更にＥｔ、ＯＨから再結晶して、所望のアミド
を１．２２ｇ（収率８１．３％）得た。

ｍｐ：１２７℃ ＭＳ　：　Ｅｌ／ＤＩ　（ｍ／ｚ）　：　３１１（Ｍ”
）ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　δｐｐｆｆｉ　；’１
．６６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ。

−ＣＨ５）、　５．２８−５．３８（ＩＨ，ｍ、−ＣＨ
−）、７．１５（ＩＨ，ｓ、−ＣＨ＝）、７．１５−７
．８４（９Ｈ，ｍ、Ｃ０ＮＨ。

Ａｒ−Ｈ）ＩＲニジｑ’、’、（ｃａ＋−１）：　１６５７，１６
７７（Ｃ＝Ｏ）元素分析（Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ３）：計算、　Ｃ６９，４５，Ｈ４，５３，Ｈ４，５０実測、
　Ｃ６９，２２，Ｈ４，４１，Ｈ４，５１［ｃｔ　］　
２＋、’ニー３５．３°（ｃｍ０．７６４．ＭｅＯＨ）
−（別法）メチル　６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ
ビラン−２−カルボキシレート２．２２ｇ（１０，０ｍ
ｍｏｌ）と（Ｒ）　　　（＋）　　１−７ｚニルエチル
アミン１．２１ｇ（１０，０ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン
２０ｍ　ｌに溶解し、これにナトリウムメトキシド５４
０ｍｇ（１０，０ｍｍｏｌ　）を加えて２時間加熱環流
した。

反応混合物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
セラフイー（展開溶媒ニジクロロメタン）にて精製し、
無色結晶として所望の代金物を１．９０ｇ（収率６１．
１％）得た。

翅五製造例７における（Ｒ）−α−メチル−ｐ　−クロロベ
ンジルアミンの代わりに、（Ｒ）−α−（ｎ−プロピル
）ベンジルアミン７１７ｍｇ（４，８０ｍｍｏｌ）を用
いる以外は、製造例７と全く同様に操作し、淡黄色粉末
として、所望のアミドを１．５０ｇ（収率９１．８％）
得た。

ＭＳ　：　Ｅｌ／ＤＩ　（ｍ／Ｚ）　；　３３９（Ｍ＋
）ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　；　０．９７
＜３８．ｔ、、Ｊ＝７．３Ｈｚ。

−ＣＨｌ）、　１．２１−１．４９（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ
２−）。

１．８５−２．０４（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ２−）　、５．
１１−５．２０（ＬＨ，ｍ、　−ＣＨ−）　、７．１３
（ＬＨ，ｓ、−ＣＨ＝）。

７．１０−７．８４（８Ｈ，ｍ、Ｃ０ＮＨ、Ａｒ−Ｈ）
ＩＲニジζｊ’−（ａｍ−’）　：　１６５７，１６７
７（Ｃ＝Ｏ）元素分析（Ｃ２０Ｈ１８ＦＮＯ３）：計算、　Ｃ７０，７８，Ｈ５，３５，Ｈ４，１３実測、
　Ｃ７０，７５，Ｈ５，２９，Ｈ４，２０［α］　”ｐ
　：　−１６−６’　（ｃ４−０２２ＭｅＯＨ）−五製造例７における（Ｒ）−α−メチル−ｐ　−クロロベ
ンジルアミンの代わりに、（Ｒ＞−１−（α−ナフチル
）エチルアミン８２３ｍｇ　（４，８０ｍｍｏｌ）を用
いる以外は、製造例７と全く同様に操作し、更にＥｔＯ
）Ｉから再結晶し、無色結晶として、所望のアミドを１
　、５１　ｇ（収率８７．２％）得た。

ｍｐ　　：　　１７５℃ ＭＳ　：　　Ｅｌ／ＤＩ　　（ｍ／ｚ）　　；　　３６
１（Ｍ＋）”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δＰＰｍ　
　：　　１．７６（３Ｈ，ｄ、Ｊ：６．８Ｈｚ。

−ＣＨ５）、　５．９６−６．０７（ＩＨ，ｍ、−ＣＨ
−）、７．１３（ＩＨ，ｓ、−ＣＨｚ）　、７．２６−
８．０４（ＩＩＨ，ｍ、Ｃ０ＮＨ。

Ａｒ−Ｈ）ＩＲ：し？；ｅｘ　（ロー”）　：　１６９５，１６６
６（Ｃ＝Ｏ）元素分析（Ｃ２２Ｈ１６ＦＮＯ３）：計算、　Ｃ７３，１２，Ｈｌ、４６．Ｎ３．８６実測、
　Ｃ７３，１４，Ｈ４，６０，Ｎ３．６９［α　コ　ち
４ニー１６．９　＠　（ｃｍ０．５９１．ＣＨＣｌ３）
。

製造例１３製造例７における（Ｒ）−α−メチル−ｐ　−クロロベ
ンジルアミンの代わりに、（Ｒ）−α−メチル−Ｐ−メ
トキシベン、ジルアミン７２６ｍｇ（４，８０ｍｍｏｌ
）を用いる以外は、製造例７と全く同様に操作し、淡黄
色粉末として、所望のアミドを１．５３ｇ（収率９３．
７％；）得た。

ＭＳ　　：　　Ｅｌ／Ｄｉ　　（＋ａ／ｚ）　　；　　
３４１（Ｍ”）ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δＰＰ
ｍ　　；　　１．６４（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ。

−ＣＨ５）、３．８０（３Ｈ，ｓ、−ＱＣ）Ｉｓ）、５
．２３−５．３４（ＩＨ劃、−ＣＨ−）、　７．１４（
ＬＨ，ｓ、−ＣＨｚ）、　６．８４−７．８４（８Ｈ，
ｍ、Ｃ０ＮＨ，Ａｒ−Ｈ）ＩＲニジＡ’；ｘ（ｃｍ−”
）’：　　１６５７，１６７７（Ｃ□０）元素分析（Ｃ
１９Ｈ１６ＦＮＯ４）：計算、　Ｃ６６，８６，Ｈ４，７２，Ｈ４，１０実測；
　Ｃ６６，７５，Ｈ４，５６，Ｈ４，０４［α　コ　２
４　：±Ｏ（ｃ　：０．５０４．ＭｅＯＨ）。

サミド製造例７における（Ｒ）−α−メチル−ｐ　−クロロベ
ンジルアミンの代わりに、（Ｒ）−α〜フェニルーｐ−
クロロベンジルアミン８８０ｍｇ（４，８０ｍｍｏ　Ｉ
　）を用いる以外は、製造例７と全く同様に操作し、更
にＥｔＯＨから再結晶し、無色結晶として所望のアミド
を１．６８ｇ（収率８５．６％）得た。

ｍｐ　：　１９３℃ ＭＳ　：　Ｅｌ／ＤＩ　（＋＋＋／ｚ）　；　４０７（
Ｍ”）”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δＰｐｍ　；　６．
４４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ。

−ＣＨ−）、　６．９３（ＩＨ，ｓ、−ＣＨｚ）、７．
３１−７．９２（１２Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）、　９．９３
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ。

Ｃ０ＮＨ）ＩＲ：　νＰ、’、＜ｃｔｓ−”）　　二　１６５７，
１６７７（Ｃ＝Ｏ）元素分析（Ｃ２３Ｈ１５ｃｌＦＮＯ
ｓ）：計算、　Ｃ６７，７３，Ｈ３，７１，Ｎ３．４３
実測、　Ｃ６７，７１，Ｈ３，６ｇ、Ｎ３．３７［α　
コ　６　　ニー１２．８　　°　（ｃｍ０．５７０．Ｄ
ＭＦ）。

製造例７における（Ｒ）−α−メチル−ｐ　−クロロベ
ンジルアミンの代わりに、（Ｒ）−α−メチルベンジル
アルコール５８７ｍｇ（４，８０ｍｍｏ　Ｉ　）を用い
る以外は、製造例７と全く同様に操作し淡黄色粘調性油
状の所望のエステルを１．４３ｇ（収率９５．０％＞得
た。

ＭＳ　：　Ｅｌ／ＤＩ　（！１／Ｚ）　；　３１２（Ｍ
”）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δｐｐｍ　；　１．７
２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ。

−ＣＨ５）　、６．１５（１）１．ｑ、Ｊ’６．８Ｈｚ
、−ＣＨｚ−）、７．１４（ＩＨ，ｓ、−ＣＨｚ）、７
．２６−７．８４（８Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）ＩＲニジ訳’
ｘ（ｃａ＋−’）　：　１７４４．１６６４（Ｃ：０）
元素分析（Ｃ１８８１３ＦＮＯ４）：計算、　Ｃ６９，２３，Ｈ４，２０，Ｈ４，４９実測、
　Ｃ６９，１４，Ｈ４，４１，Ｈ４，５９［α　コ　２
４　ニー４５．９　　°　（ｃｍ１．０．ＭｅＯＨ）　
。

（−）−Ｎ−［（Ｒ）−α−メチル−ｐ−クロロベンジ
ルコ−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボキサミド１．００ｇ（２，８９ｍｍｏ
ｌ　）を酢酸２０ｍ１に溶解し、酸化白金５０ｍｇ（０
，２２０ｍｍｏｌ　）を加えて、２０°Ｃ１水素圧４気
圧で１８時間水素添加した。還元生成物についてＩＨ−
ＮＭＲを測定した結果、（＋）一体と、（−）一体の生
成比はく＋）一体：（−）−体＝　４．１：　１　（６
１％ｄ、ｅ、）であった。

触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製し、無色結晶として所望の
光学活性アミドを７２８ｍｇ（収率７２．４％）得た。

又、上記化合物のジアステレオマーである（−）−Ｎ−
［（Ｒ）−α−メチル−ｐ−クロロペンジルコ−６−フ
ルオロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２８−１−ベ
ンゾビラン−２−カルボキサミドを１７７Ｂ（収率１７
．６％）得た。

ｍｐ：１５９℃ ＭＳ　：　Ｅｌ／Ｄｉ　（ｍ／ｚ）　；　３４７（Ｍ”
）’Ｈ−Ｎ）４Ｒ（ＣＤＣｌ２）δＰＰＩｎ　；　１．
６０（３Ｈ，ｄ、、Ｊニア、３Ｈｚ。

−ＣＨ５）、　２．８３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１７．１，
１２．７Ｈｚ。

−ＣＨｚ−９Ｈａｘ）＋　３．１４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ４
７．１．３．４Ｈｚ、−ＣＩ（２−、Ｈｅｑ）、　４．
９３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２．７゜３．４Ｈｚ、−Ｃ）
１−）、５．１１−５．２２（１）１．ｍ、−ＣＨ−）
。

６．８２−７．５８（８ｔ（、ｍ、Ｃ０ＮＨ，Ａｒ−Ｈ
）。

ＩＲニジご９．ＹＸ（ｃｍ−’）　　：　　１６９５，
１６６０（Ｃ・０）元素分析（ＣｔａＨｔ　５ＣＩＦＮ
Ｏ３）：計算、　Ｃ６２，１７，Ｈ４，３５，Ｈ４，０
３実測、　Ｃ６２，４５，Ｈ４，２Ｂ、８４．０２［α
　コ　”、’　　：＋１０８　°　（ｃｍ０．５３５．
ｈｌｅＯＨ）−製造例１６における（−）−Ｎ−［（Ｒ
）−α−メチル−ｐ−クロロベンジルコ−６−フルオロ
−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボキ
サミドの代わりに、（−）−Ｎ−［（Ｒ）−α−メチル
−ｐ−メチルベンジルコ−６−フルオロ−４−オキソ−
４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボキサミド１．０Ｏ
Ｋ（３，０７ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例１６と
全く同様に操作して還元生成物を得、その生成比は（＋
）一体：（−）一体＝３．１：１（５１％ｄ、ｅ、）で
あった、製造例１６と同様に精製して、無色結晶として
所望の光学活性アミドを６６２ｍｇ（収率６５．１％）
得た。

ｍｐ　：　１５７℃ ＭＳ　：　Ｅｌ／Ｄｉ　（ｍ／ｚ）　：　３２７（Ｍ”
）ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δＰＰＪＩＩ　；１．５
９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ。

−ＣＨ５）、　２．３５＜３Ｈ，５−ＣＨｓ）、　２．
８７（ＩＨ。

ｄｄ　、Ｊ＝１７．１　、１２．７Ｈｚ、　−ＣＨ２−
、Ｈａｘ）　、　３．１７（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ４７．１．
３．４Ｈｚ、−ＣＨ２−、）Ｉｅｑ）。

４．９３（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ４２．７，３．４Ｈｚ、−Ｃ
Ｈ−）。

５．１３−５．２４（ＩＨ，ｍ、−ＣＨ−）、　６．８
７−７．５９（８Ｈ，ｍ　Ｃ０ＮＨ，Ａｒ−Ｈ）。

ＩＲニジ！ｃＦｘ（ｃｍ−’）　：　１６９５，１６６
７（Ｃ＝Ｏ）元素分析（Ｃ１９８１８ＦＮＯ３）：計算、　Ｃ６９，７１，Ｈ５，５４，Ｈ４，２８実測、
　Ｃ６９，４５，Ｈ５，４３，Ｈ４，１２［α　コ　”
　　：＋１１７　°　（ｃｍ０．５１５．ＭｅＯＨ）　
−ア鼠Ｌｊｕ盈（＋）　−Ｎ−Ｌ　　（Ｒ−α−メチｌレベンジル　−
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４製造例１６におけ
る（−）−Ｎ−［（Ｒ）−α−メチル−ｐ−クロロベン
ジルコ−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ
ビラン−２−カルボキサミドの代わりに、（−）−Ｎ−
［（Ｒ）−α−メチルベンジル］−６−フルオロ−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボキサミド
１．０Ｏｇ（３，２１ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造
例１６と全く同様に操作して還元生成物を得、その生成
比はく＋）一体：（−）一体＝２．９：１（４９Ｘｄ、
ｅ、）であった、製造例１６と同様に精製して、無色結
晶として所望の光学活性アミドを６７０ｍｇ（収率６６
．６％）得た。

ｖａｐ　：　１４０℃ ＭＳ　：　Ｅｌ／Ｄｉ　（ｍ／ｚ）　；　３１３（Ｍ”
）’Ｈ−Ｎ１４Ｒ（ＣＤＣｈ　）δＰＰｍ　；　１．５
９（３Ｈ，ｄ、Ｊニア、３Ｈｚ。

−ＣＨ５）、　２．８５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ４７．１，
１２．７Ｈｚ。

−ＣＨ２−、Ｈａｘ）、３．１９（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１
７．１，３．４Ｈｚ。

−ＣＨ２−Ｈｅｑ）、４．９１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２
．７．３．４Ｈｚ。

−ＣＨ−）、５．１４−５．２５（ＬＨ，ｍ、−ＣＨ−
）、６．８９−７．５７（９Ｈ，ｍ、Ｃ０ＮＨ，Ａｒ−
Ｈ）。

ＩＲ：ｖｒｔ’Ｘ＜ａｍ−’＞　　：　　１６９５，１
６６６（Ｃ＝Ｏ）元素分析（Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ３）：計算、　Ｃ６９，００，Ｈ５，１５，Ｈ４，４７実測、
　Ｃ６９，１５，Ｈ５，２９，Ｈ４，２２［ｃｔ　］　
”、’　：＋１０５°（ｃｍ０．５２６．ＭｅＯＨ）。

製造例１６における（−）−Ｎ−［（Ｒ）−α−メチル
−ｐ−クロロペンジルコ−６−フルオロ−４−オキソ−
４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボキサミドの代わり
に、（−）−Ｎ−［（Ｒ）−α−（ｎ−プロピル）ベン
ジルコ−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ
ビラン−２−カルボキサミド１．０ＯＫ（２，９５ｍｍ
ｏ　Ｉ　）を用いる以外は、製造例１６と全く同様に操
作して還元生成物を得、その生成比は（＋）一体：（−
）一体＝２．５：１（４３％ｄ、ｅ、）であった、製造
例１６と同様に精製して、無色結晶として所望の光活性
アミドを６６．３ｍｇ（収率６５．９％）得た。

ｍｐ：１３８℃ ＭＳ　：　Ｅｌ／Ｄｉ　（ｍ／ｚ）　；　３４ＨＭ”）
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ　）δＰＰｍ　；　０．９６（
３Ｈ，ｔ、Ｊニア、３Ｈｚ。

−ＣＤ５）、１．２４−１．９２（４）１．ｍ、−ＣＨ
２−）、２．８２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１７．６．１２．
７Ｈｚ、−ＣＨ２−、Ｈａｘ）。

３．１４（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ４７．６，３．４Ｈｚ、−
ＣＨ２−。

Ｈｅｑ）、　４．９３＜１８．　ｄｄ、　Ｊ＝１２．７
．３．４Ｈｚ。

−ＣＨ−）、　４．９９−５．０８（ＬＨ，ｍ、−ＣＨ
−）、６．８１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｃ０ＮＨ
）、　７．０５−７．５７（８Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）。

■ＲニジＲ’Ｘ（ａｍ−１）　：　１６９５，１６６６
（Ｃ＝Ｏ）元素分析（Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ３）・計算、　Ｃ６１，２５，Ｈ５，１４，Ｈ５，１４，Ｎ３
．５７実測；　Ｃ６１，４１，Ｈ５，２９，Ｎ３．４２
゜［α］　”　：＋８７．０°（ｃ　＝０　、５４０　
、　ＭｅＯＨ）　。

艷Ｕ段製造例１６における（−）−Ｎ−［（Ｆ）−α−メチル
−ｐ−クロロペンジルコ−６−フルオロ−４−オキソ−
４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボキサミドの代わり
に、（−）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（α−ナフチル）エチ
ルコー６−フルオロー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビ
ラン−２−カルボキサミド１．０Ｈｇ（２，７７ｍｍｏ
　ｌ　）を用いる以外は、製造例１６と全く同様に操作
して還元生成物を得、その生成比は（＋）一体＝（−）
一体＝２．３：１（３９％ｄ、ｅ、）であった、製造例
１６と同様に精製して、無色結晶として所望の光学活性
アミドを６４．５ｍｇ（収率６４．１％）得た。

ｍｐ　：　１９０℃ ＭＳ　：　Ｅｌ／ＤＩ　（ｍ／ｚ）　：　３６３（Ｍ”
）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ　）δＰＰｍ　；　１．７５
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ。

−ＣＤ５）、２．８２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ４７，１．１１
．７Ｈｚ。

−ＣＨ２−０Ｈａｘ）、３．１７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１
７．１゜３．４Ｈｚ、−ＣＨｚ−Ｈｅｑ）、４．９５（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．７，３．４Ｈｚ、−ＣＨｌ、５
．９１−６．０３（１８，ｍ。

−ＣＨ−）、６．７３−７．９７（ＩＩＨ，ｍ、Ｃ０Ｎ
Ｈ，Ａｒ−Ｈ）ＩＲニジ！”！’ｘ（ｃｍ−’）　　：
　　１６９５，１６６６　（Ｃ＝Ｏ）元素分析（Ｃ２□
Ｈ１８ＦＮＯ３）：計算、　Ｃ７２，７２，Ｈ４，９９，Ｎ３．８５実測、
　Ｃ７２，５１，Ｈ５，ＯＯ，Ｎ３．８２゜［α　］　
シ４　：＋１７．７　　°　（ｃｍ０．５０９．ＣＨＣ
ｌ３）。

製造例２１製造例１６における（−）−［（Ｒ）−α−メチル−ρ
−クロロベンジル］−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾビラン−２−力ルポキサミドの代わりに、
（−）−Ｎ−［（Ｒ）−α−メチル−ｐ−メトキシベン
ジル１−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ
ビラン−２−カルボキサミド１．０ＯＫ（２，９３ｍｍ
ｏｌ）を用いる以外は、製造例１６と全く同様に操作し
て還元生成物を得、その生成比は（＋）一体：（−）一
体＝１．４：Ｈ１７％ｄ、ｅ、）であった。製造例１６
と同様に精製して、無色結晶として所望の光学活性アミ
ドを５２０ｍｇ（収率５１．７Ｘ）得た。

ｍｐ　：　１４５℃ ンイＳ　　：　　Ｅｌ／ＤＩ　　（ｍ／ｚ）　　；　　
３４３（Ｍ”）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　
；　１．５７（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，８Ｈｚ。

−ＣＤ５）、　２．８４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１７．１．
１２．７Ｈｚ。

−ＣＨ２−、Ｈａｘ）　、３．１６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
１７．１．３゜４Ｈｚ、−ＣＨ２−Ｈｅｑン、　　３．
７９（３Ｈ，ｓ、−０ＣＨ３）。

４．９１　（ＩＨ，ｄｄ　、Ｊ＝１２．’７．３．４Ｈ
ｚ、　−ＣＨ−）、５．１３−５．１８（ＬＨ，ｍ、−
ＣＨ−）、　６．８１−７．８４（８Ｈ，ｍ、Ｃ０ＮＨ
，Ａｒ−）１）。

ＩＲ：ｖＨ’−（ｃｓ−”）　：　　１６９５，１６６
８　（Ｃ＝０）元素分析＜Ｃｌ９Ｈ１８ＦＮＯ４）：計算、　Ｃ６６，６６、Ｈ５，３０，Ｈ４，０９実測、
　Ｃ６６，７１，Ｈ５，２９，Ｈ４，１２゜［α　コ　
”ｐ’　　：　＋　１１３　”　　（ｃ　；０．５０２
１ＭｅＯＨ）　。

製造例１６における（−）−Ｎ−［（Ｒ）−α−メチル
−ｐ−クロロペンジルコ−６−フルオロ−４−オキソ−
４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボキサミドの代わり
に、（−）−Ｎ−Ｅ（Ｒ）−α−フェニル−ｐ−クロロ
ベンジルコ−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベ
ンゾビラン−２−カルボキサミド１．０Ｈｇ＜２．４５
ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例１６と全く同様に操
作して還元生成物を得、その生成比は（＋）一体：（−
）一体＝１．１：１（５Ｘｄ、ｅ、）であった、製造例
１６と同様に精製して、無色結晶として所望の光学活性
アミドを４７３ｍｇ（収率４７．１％）得た。

ｍｐ　　：　　１６７℃ ＭＳ　：　Ｅｌ／ＤＩ　（ｍ／ｚ）　；　４０９（Ｍ”
）ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　；　２．９２
（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１７．１゜１２．２Ｈｚ、−ＣＨ
２−、ＨａＸ）、　３．１８（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１７−１ｊ、９Ｈｚ、−ＣＨ２−、Ｈｅｑ）、４．
９８（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝１２．２，３．９Ｈｚ、−ＣＨ−）、６．２
７（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８．３Ｈｚ、−ＣＨ−）、　７．１３−７．５９（
１３Ｈ，ｍ。

Ｃ０ＮＨ，Ａｒ−Ｈ）。

ＩＲ：　Ｗ　ｆ’Ｆｘ（０１１−リ：　１６９５，１６
６５（Ｃ＝Ｏ）元素分析（Ｃ２３）Ｊ１７ＣＩＦＮＯ，
）：計算、　Ｃ６７，４１，Ｈ４，１８，Ｎ３．４２ぺ実測、　Ｃ６７，４１，Ｈ４，２９，Ｎ３．４２゜［ｔ
ｘ　］　２４：＋８１．４°（ｃ＝０．５５３．ＭｅＯ
Ｈ）　。

＝」Σ 製造例托における（−）−Ｎ−［（Ｒ）−α−メチル−
ｐ−クロロペンジルコ−６−フルオロ−４−オキソ−４
Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボキサミドの代わりに
、（−）−（Ｒ）−α−メチルベンジル　６−フルオロ
−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボキ
シレート１．００ｇ（３，２０ｍｍｏｌ　）を用いる以
外は、製造例１６と全く同様に操作して還元生成物を得
、その生成比は（＋）一体：（−）一体＝１．４：１（
１７Ｘｄ、ｅ、　）であった、製造例１６と同様に精製
して、無色結晶の所望のエステルを４９９ｍｇ（収率４
９．６％）得た。

＋＊ｐ　　：　　９８　　℃ ＭＳ　：　Ｅｌ／ＤＩ　（ｍ／ｚ）　：　３１４（Ｍ”
）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）８９９Ｍ　：　１．５７
（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ。

−ＣＤ５）、　３．０９（ＩＨ，ｄ、、Ｊニア、８Ｈｚ
、−ＣＨ２−。

Ｈａｘ）、　３．０８（１１（、ｄ、　Ｊ＝５．９Ｈｚ
、−ＣＨ２−。

Ｈｅｑ）、　５．０８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．８，５
．９Ｈｚ。

−ＣＨｌ、　５．９６（Ｉｆ（、ｑ、’Ｊ＝６．８Ｈｚ
、　ＣＨ）。

７．０５−７．５２（８Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）　。

ＩＲニジ、に、’；（ｃｍ−１）　：　１７３５，１６
９２（Ｃ＝０）元素分析（Ｃ□８ＨＩ５ＦＮＯ４）：計算；　Ｃ６８，７８，Ｈ４，８１，Ｈ４，４６実測：
　Ｃ６ｇ、６２．１（４，８０，Ｈ４，４３゜［α　コ
　％４　　：＋１２９　°　（ｃ＝１．０１．）４ｅＯ
Ｈ）。

製造例１６における（’−）−Ｎ−［（Ｒ）−α−メチ
ル−ｐ−夕ロロペンジルコ−６−フルオロー４−オキソ
−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボキサミドの代わ
り番こ、（−）−Ｎ−［（Ｒ）−α−メチルベンジル−
６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−カルボキサミド１．ＯＯｇ（３，２１ｍｍｏｌ　）
を用い、酸化白金の代わりに５ｘ白金炭素１００ｍｇを
用いる以外は、製造例１６と全く同様に操作して還元生
成物を得、その生成比はく＋）一体：（−）一体＝１．
１：１（５Ｘｄ、ｅ、　）であった、製造例１６と同様
に精製して、無色結晶の所望の光学活性アミドを４６９
ｍｇ（収率４６．６％＞得た。

ｍＰ　：　１４０℃ ＭＳ　　：　　Ｅｌ／ＤＩ　　（ｍ／ｚ）　　：　　３
１３（Ｍ”）止ＪむＬ丈］」ｔ（−）−Ｎ−［（Ｒ）−α−メチルペンジルコ−６−フ
ルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カ
ルボキサミド１．ＯＯｇ（２，８９ｍｒＱｏｆ）をエタ
ノール２０ｍ１に溶解し、ラネーＮ　ｉ　１００ｍｇを
加えて、５５〜６０℃、水素圧１気圧で１時間水素添加
した。還元生成物についてＩＨ−ＮＭＲを測定した結果
、（＋）一体と（−）一体の生成比は、（＋）一体＝（
−）一体＝１．４：１（２６％ｄ、ｅ、）であった。

触媒を濾去し濾液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製して、無色結晶として所望の
光学活性アミドを５２８ｍｇ（収率５２．５％）得た。

ｍＰ　：　１４０℃ ＭＳ　　：　　Ｅｌ／Ｄｉ　　（ｉ／ｚ）　　；　　３
１３（Ｍ”）次ルＪし」１ジクロロ−ビス［（１，５）−シクロオクタジエンコー
ジロジウム（Ｉ　）　５９．２ｍｇ（０，０１２０＋＋
＋＋＋＋ｏｌ）のベンゼン０．５１溶液に、アルゴン気
流下で（＋）−２，３−０−イソプロピリデン−２，３
−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルフォスフイ
ノ）ブタン１２０ｍｇ（０，０２４０ｍｍｏｌ）を加え
、１５分間攪拌し、光学活性ロジウム触媒を調製した。

６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−カルボン酸１．０Ｏｆ（４，８０ｍｍｏｌ　）のメ
タノール３０１懸濁液に、アルゴン気流下で先に調製し
た触媒のベンゼン溶液を加え、気相を水素置換し、水素
圧４気圧、４０℃で２４時間水素添加した。

反応混合物を減圧濃縮した後、飽和重曹水に溶解し、不
溶物を濾去し、濾液に濃塩酸を加えてｐＨ１とした。生
成した結晶を濾取し水洗した後乾燥して、無色結晶の所
望のカルボン酸を７５７ｍｇ（収率７５．０％）得た。

比旋光度を測定し、原車サンプルと比較したところ光学
純度は１９％ｅ、ｅ、であった。

ｕｐ　：　１７８℃ ＭＳ　：　Ｅｌ／ＤＩ　（ｍ／ｚ）　；　２１０（Ｍ”
）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ　；　２．
９９（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１７．１゜７．３Ｈｚ、−ＣＨ
２−、Ｈａｘ　）、　３．１３（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１７．１，５．３Ｈｚ、−ＣＨ２−、Ｈｅｑ）、５
．３５（ＬＨ。

ｄｄ、Ｊ＝７．３，５．３Ｈｚ、−ＣＨ−）、　７．１
６−７．５３（３Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）。

［α　コ　”、’　　：　＋１６．０　　°　（ｃ＝０
．６２４．ＤＭＦ）。

（参考）標準サンプル；［αコ”　：＋８３．０　’り（ｃ＝１．ｏｏ、ＤＭＦ）。

（発明の効果）本発明は医薬として有望な化合物（■）を合成するため
の出発原料化合物（１）の製法、この化合物（１）合成
用の中間体（化合物■、■及び■）並びにこれらの中間
体の製法を提供する０本発明方法によれば出発物質であ
る化合物■は自体周知の方法により容易に合成すること
ができ、この化合物■が直接的に化合物Ｉに変換され或
は化合物■及び■を経て化合物■に変換される０本発明
によれば、この合成ルートにおける各化合物の収率が良
好であり、また、合成操作において格別に高価な特殊試
薬を必要としない。

従って、本発明は、最終的には薬理活性物臂（化合物■
）の製造コスト低減を特徴とする特許出願人　　　株式
会社三和化学研究所手続補正書く自発）平成１年４月６日

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中ＡはＮＨ又はＯを意味し、Ｘ及びＹはそれぞれ水
素、ハロゲン又はアルキル基を意味し、Ｒ＿２はフェニ
ル基、置換フェニル基又はナフチル基を意味し、Ｒ＿３
はアルキル基又はフェニル基を意味するが、Ｒ＿２とＲ
＿３が同時に同じ基を意味することはない）にて示され、光学活性を有する化合物を加水分解させる
ことを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｘ及びＹは前記の意味を有し、Ｒ＿１は水素又は
アルキル基を意味する。）にて示され、光学活性を有する４−オキソ−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボン酸誘導体の製法。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中ＡはＮＨ又はＯを意味し、Ｘ及びＹはそれぞれ水
素、ハロゲン又はアルキル基を意味し、Ｒ＿２はフェニ
ル基、置換フェニル基又はナフチル基を意味し、Ｒ＿３
はアルキル基又はフェニル基を意味するが、Ｒ＿２とＲ
＿３が同時に同じ基を意味することはない）にて示され、光学活性を有する化合物に不斉水素添加す
ることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ＿２及びＲ＿３は前記の意味を有
する）にて示され、光学活性を有する化合物の製法。
（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素、ハロゲン又はアルキル
基を意味し、Ｒ＿１は水素又はアルキル基を意味する）にて示される化合物と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中ＡはＮＨ又はＯを意味し、Ｒ＿２はフェニル基、
置換フェニル基又はナフチル基を意味し、Ｒ＿３はアル
キル基又はフェニル基を意味するが、Ｒ＿２とＲ＿３が
同時に同じ基を意味することはない）にて示され、光学活性を有する化合物とを縮合反応させ
ることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ＿２及びＲ＿３は前記の意味を有
する）にて示され、光学活性を有する化合物の製法。
（４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）（式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素、ハロゲン又はアルキル
基を意味し、Ｒ＿１は水素又はアルキル基を意味する）にて示される化合物を酸性条件下で閉環させることを特
徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中Ｘ、Ｙ及びＲ＿１は前記の意味を有する）にて示
される化合物の製法。
（５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素、ハロゲン又はアルキル
基を意味し、Ｒ＿１は水素又はアルキル基を意味する）にて示される化合物に不斉水素添加することを特徴とす
る、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｘ、Ｙ及びＲ＿１は前記の意味を有する）にて示
され、光学活性を有する４−オキソ−１−ベンゾピラン
−２−カルボン酸誘導体の製法。
（６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）（式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素、ハロゲン又はアルキル
基を意味し、Ｒ＿１は水素又はアルキル基を意味する）にて示される化合物。
（７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中ＡはＮＨ又はＯを意味し、Ｘ及びＹはそれぞれ水
素、ハロゲン又はアルキル基を意味し、Ｒ＿２はフェニ
ル基、置換フェニル基又はナフチル基を意味し、Ｒ＿３
はアルキル基又はフェニル基を意味するが、Ｒ＿２とＲ
＿３が同時に同じ基を意味することはない）にて示され、光学活性を有する化合物。
（８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中ＡはＮＨ又はＯを意味し、Ｘ及びＹはそれぞれ水
素、ハロゲン又はアルキル基を意味し、Ｒ＿２はフェニ
ル基、置換フェニル基又はナフチル基を意味し、Ｒ＿３
はアルキル基又はフェニル基を意味するが、Ｒ＿２とＲ
＿３が同時に同じ基を意味することはない）にて示され、光学活性を有する化合物。