JP4660943B2 - クロモン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、クロモン誘導体の製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
一般式(2)
(式中、R1は水素原子、炭素数1〜10のアルキル基またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数1〜10のアルコキシ基を表わし、R2は炭素数1〜6のアルキル基を表わす。)
で示されるクロモン誘導体は、医薬中間体として有用である(特開平3−95144号公報)。かかる一般式(2)で示されるクロモン誘導体の製造方法としては、入手が容易なp−ハロゲノフェノール類を出発原料とする方法が知られているが、製造工程数が7工程と多く、工業的には必ずしも十分満足しうる製造方法ではなかった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況のもと、本発明者らは、より工業的な上記一般式(2)で示されるクロモン誘導体の製造方法について鋭意検討したところ、入手が容易なo−アミノフェノールから容易に、2工程で製造される一般式(1)
(式中、R1およびR2は上記と同一の意味を表わし、R3は、炭素数1〜6のアルキル基を表わす。)
で示されるフマル酸エステル誘導体と、ハロゲン化リン、五酸化リンおよびハロゲン化チオニルからなる群から選ばれる少なくとも1つとを、メタンスルホン酸中で反応させることにより、一般式(2)で示されるクロモン誘導体が得られることを見出し、本発明に至った。
【0004】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式(1)
(式中、R1は水素原子、炭素数1〜10のアルキル基またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数1〜10のアルコキシ基を表わし、R2およびR3は、それぞれ同一または相異なって、炭素数1〜6のアルキル基を表わす。)
で示されるフマル酸エステル誘導体と、ハロゲン化リン、五酸化リンおよびハロゲン化チオニルからなる群から選ばれる少なくとも一つとをメタンスルホン酸中で反応させることを特徴とする一般式(2)
(式中、R1およびR2は上記と同一の意味を表わす。)
で示されるクロモン誘導体の製造方法を提供するものである。
【0005】
【発明の実施の形態】
一般式(1)
で示されるフマル酸エステル誘導体(以下、フマル酸エステル誘導体(1)と略記する。)の式中、R1は水素原子、炭素数1〜10のアルキル基またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数1〜10のアルコキシ基を表わす。
【0006】
炭素数1〜10のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基、n−ノニル基、n−デシル基等の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
【0007】
フェニル基で置換されていてもよい炭素数1〜10のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ基、n−ヘプチルオキシ基、n−オクチルオキシ基、n−ノニルオキシ基、n−デシルオキシ基、フェニルメトキシ基、2−フェニルエトキシ基、3−フェニルプロポキシ基、4−フェニルブトキシ基、5−フェニルペンチルオキシ基、6−フェニルヘキシルオキシ基、7−フェニルヘプチルオキシ基、8−フェニルオクチルオキシ基、9−フェニルノニルオキシ基等が挙げられる。
【0008】
また、上記式中、R2およびR3は、それぞれ同一または相異なって、炭素数1〜6のアルキル基を表わす。炭素数1〜6のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、n−ヘキシル基等の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
【0009】
かかるフマル酸エステル誘導体(1)としては、例えば2−(2−ベンゾイルアミノ)フェノキシフマル酸ジメチル、2−(2−ベンゾイルアミノ)フェノキシフマル酸ジエチル、2−(2−ベンゾイルアミノ)フェノキシフマル酸ジ(n−プロピル)、2−(2−ベンゾイルアミノ)フェノキシフマル酸ジイソプロピル、2−(2−ベンゾイルアミノ)フェノキシフマル酸ジ(n−ブチル)、2−(2−ベンゾイルアミノ)フェノキシフマル酸ジイソブチル、2−(2−ベンゾイルアミノ)フェノキシフマル酸ジ(tert−ブチル)、2−(2−ベンゾイルアミノ)フェノキシフマル酸ジ(n−ヘキシル)、2−[2−(p−ペンチルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジメチル、2−[2−(p−ペンチルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジエチル、2−[2−(p−ペンチルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−プロピル)、2−[2−(p−ペンチルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジイソプロピル、2−[2−(p−ペンチルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ブチル)、2−[2−(p−ペンチルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジイソブチル、2−[2−(p−ペンチルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(tert−ブチル)、2−[2−(p−ペンチルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ヘキシル)、
【0010】
2−[2−(p−ヘキシルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジメチル、2−[2−(p−ヘキシルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジエチル、2−[2−(p−ヘキシルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−プロピル)、2−[2−(p−ヘキシルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジイソプロピル、2−[2−(p−ヘキシルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ブチル)、2−[2−(p−ヘキシルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジイソブチル、2−[2−(p−ヘキシルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(tert−ブチル)、2−[2−(p−ヘキシルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ヘキシル)、2−[2−(p−ヘプチルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジメチル、2−[2−(p−ヘプチルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジエチル、2−[2−(p−ヘプチルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−プロピル)、2−[2−(p−ヘプチルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジイソプロピル、2−[2−(p−ヘプチルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ブチル)、2−[2−(p−ヘプチルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジイソブチル、2−[2−(p−ヘプチルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(tert−ブチル)、2−[2−(p−ヘプチルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ヘキシル)、
【0011】
2−[2−(p−オクチルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジメチル、2−[2−(p−オクチルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジエチル、2−[2−(p−オクチルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−プロピル)、2−[2−(p−オクチルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジイソプロピル、2−[2−(p−オクチルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ブチル)、2−[2−(p−オクチルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジイソブチル、2−[2−(p−オクチルベンゾイル)アミノフェノキシフマル酸ジ(tert−ブチル)、2−[2−(p−オクチルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ヘキシル)、2−[2−(p−ノニルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジメチル、2−[2−(p−ノニルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジエチル、2−[2−(p−ノニルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−プロピル)、2−[2−(p−ノニルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジイソプロピル、2−[2−(p−ノニルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ブチル)、2−[2−(p−ノニルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジイソブチル、2−[2−(p−ノニルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(tert−ブチル)、2−[2−(p−ノニルベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ヘキシル)、
【0012】
2−[2−(p−ブトキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジメチル、2−[2−(p−ブトキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジエチル、2−[2−(p−ブトキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−プロピル)、2−[2−(p−ブトキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジイソプロピル、2−[2−(p−ブトキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ブチル)、2−[2−(p−ブトキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジイソブチル、2−[2−(p−ブトキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(tert−ブチル)、2−[2−(p−ブトキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ヘキシル)、2−[2−(p−ペンチルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジメチル、2−[2−(p−ペンチルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジエチル、2−[2−(p−ペンチルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−プロピル)、2−[2−(p−ペンチルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジイソプロピル、2−[2−(p−ペンチルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ブチル)、2−[2−(p−ペンチルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジイソブチル、2−[2−(p−ペンチルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(tert−ブチル)、2−[2−(p−ペンチルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ヘキシル)、
【0013】
2−[2−(p−ヘキシルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジメチル、2−[2−(p−ヘキシルオキシベンゾイル)アミノフェノキシフマル酸ジエチル、2−[2−(p−ヘキシルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−プロピル)、2−[2−(p−ヘキシルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジイソプロピル、2−[2−(p−ヘキシルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ブチル)、2−[2−(p−ヘキシルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジイソブチル、2−[2−(p−ヘキシルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(tert−ブチル)、2−[2−(p−ヘキシルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ヘキシル)、2−[2−(p−ヘプチルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジメチル、2−[2−(p−ヘプチルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジエチル、2−[2−(p−ヘプチルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−プロピル)、2−[2−(p−ヘプチルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジイソプロピル、2−[2−(p−ヘプチルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ブチル)、2−[2−(p−ヘプチルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジイソブチル、2−[2−(p−ヘプチルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(tert−ブチル)、2−[2−(p−ヘプチルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ヘキシル)、
【0014】
2−[2−(p−オクチルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジメチル、2−[2−(p−オクチルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジエチル、2−[2−(p−オクチルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−プロピル)、2−[2−(p−オクチルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジイソプロピル、2−[2−(p−オクチルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ブチル)、2−[2−(p−オクチルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジイソブチル、2−[2−(p−オクチルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(tert−ブチル)、2−[2−(p−オクチルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ヘキシル)、2−[2−(p−ノニルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジメチル、2−[2−(p−ノニルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジエチル、2−[2−(p−ノニルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−プロピル)、2−[2−(p−ノニルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジイソプロピル、2−[2−(p−ノニルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ブチル)、2−[2−(p−ノニルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジイソブチル、2−[2−(p−ノニルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(tert−ブチル)、2−[2−(p−ノニルオキシベンゾイル)アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ヘキシル)、
【0015】
2−[2−[p−(3−フェニルプロポキシ)ベンゾイル]アミノ]フェノキシフマル酸ジメチル、2−[2−[p−(3−フェニルプロポキシ)ベンゾイル]アミノ]フェノキシフマル酸ジエチル、2−[2−[p−(3−フェニルプロポキシ)ベンゾイル]アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−プロピル)、2−[2−[p−(3−フェニルプロポキシ)ベンゾイル]アミノ]フェノキシフマル酸ジイソプロピル、2−[2−[p−(3−フェニルプロポキシ)ベンゾイル]アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ブチル)、2−[2−[p−(3−フェニルプロポキシ)ベンゾイル]アミノ]フェノキシフマル酸ジイソブチル、2−[2−[p−(3−フェニルプロポキシ)ベンゾイル]アミノ]フェノキシフマル酸ジ(tert−ブチル)、2−[2−[p−(3−フェニルプロポキシ)ベンゾイル]アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ヘキシル)、
【0016】
2−[2−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ]フェノキシフマル酸ジメチル、2−[2−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ]フェノキシフマル酸ジエチル、2−[2−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−プロピル)、2−[2−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ]フェノキシフマル酸ジイソプロピル、2−[2−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ブチル)、2−[2−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ]フェノキシフマル酸ジイソブチル、2−[2−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ]フェノキシフマル酸ジ(tert−ブチル)、2−[2−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ]フェノキシフマル酸ジ(n−ヘキシル)等が挙げられる。
【0017】
本発明は、フマル酸エステル誘導体(1)と、ハロゲン化リン、五酸化リンおよびハロゲン化チオニルからなる群から選ばれる少なくとも一つとをメタンスルホン酸中で反応させるものであり、メタンスルホン酸の使用量は、フマル酸エステル誘導体(1)に対して、通常2重量倍以上、好ましくは5重量倍以上である。その上限は特にないが、容積効率や経済的な面等を考慮すると、実用的には、フマル酸エステル誘導体(1)に対して、50重量倍以下である。
【0018】
ハロゲン化リンとしては、例えば三塩化リン、三臭化リン等が挙げられ、塩化リンが好ましい。ハロゲン化チオニルとしては、例えば塩化チオニル、臭化チオニル等が挙げられ、塩化チオニルが好ましい。かかるハロゲン化リン、五酸化リンおよびハロゲン化チオニルは、それぞれ単独で用いてもよいし、2つ以上を併用してもよい。かかる試剤の使用量は、フマル酸エステル誘導体(1)に対して、通常2モル倍以上、好ましくは5モル倍以上であり、その上限は特に制限されないが、経済的な面を考慮すると、実用的には、フマル酸エステル誘導体(1)に対して、30モル倍である。
【0019】
本発明の方法は、メタンスルホン酸中で、フマル酸エステル誘導体(1)と、ハロゲン化リン、五酸化リンおよびハロゲン化チオニルからなる群から選ばれる少なくとも一つを混合すればよく、その混合順序は特に制限されない。また、反応温度は、通常0〜80℃、好ましくは10〜60℃、より好ましくは20〜40℃である。
【0020】
反応終了後、一般式(2)
(式中、R1およびR2は上記と同一の意味を表わす。)
で示されるクロモン誘導体(以下、クロモン誘導体(2)と略記する。)を含む反応液が得られ、例えば該反応液と水を混合することにより、クロモン誘導体(2)を結晶として析出させ、濾過等の手段により取り出すことができる。また、該反応液を、アルカリ水溶液で中和処理した後、水に不溶の有機溶媒で抽出処理し、クロモン誘導体(2)を含む有機層を得、該有機層を濃縮処理することにより、クロモン誘導体(2)を取り出すこともできる。
【0021】
抽出処理に用いる水に不溶の有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられ、その使用量は、特に限定されない。
【0022】
取り出したクロモン誘導体(2)は、例えばリスラリー、再結晶、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。
【0023】
かくして得られる一般式(2)で示されるクロモン誘導体は、例えば8−ベンゾイルアミノ−2−メトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−ベンゾイルアミノ−2−エトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−ベンゾイルアミノ−2−n−プロポキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−ベンゾイルアミノ−2−イソプロポキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−ベンゾイルアミノ−2−n−ブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−ベンゾイルアミノ−2−イソブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−ベンゾイルアミノ−2−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−ベンゾイルアミノ−2−n−ペンチルオキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−ベンゾイルアミノ−2−n−ヘキシルオキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、
【0024】
8−(p−ペンチルベンゾイル)アミノ−2−メトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ペンチルベンゾイル)アミノ−2−エトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ペンチルベンゾイル)アミノ−2−n−プロポキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ペンチルベンゾイル)アミノ−2−イソプロポキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ペンチルベンゾイル)アミノ−2−n−ブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ペンチルベンゾイル)アミノ−2−イソブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ペンチルベンゾイル)アミノ−2−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ペンチルベンゾイル)アミノ−2−n−ペンチルオキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ペンチルベンゾイル)アミノ−2−n−ヘキシルオキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、
【0025】
8−(p−ヘキシルベンゾイル)アミノ−2−メトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘキシルベンゾイル)アミノ−2−エトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘキシルベンゾイル)アミノ−2−n−プロポキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘキシルベンゾイル)アミノ−2−イソプロポキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘキシルベンゾイル)アミノ−2−n−ブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘキシルベンゾイル)アミノ−2−イソブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘキシルベンゾイル)アミノ−2−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘキシルベンゾイル)アミノ−2−n−ペンチルオキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘキシルベンゾイル)アミノ−2−n−ヘキシルオキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、
【0026】
8−(p−ヘプチルベンゾイル)アミノ−2−メトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘプチルベンゾイル)アミノ−2−エトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘプチルベンゾイル)アミノ−2−n−プロポキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘプチルベンゾイル)アミノ−2−イソプロポキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘプチルベンゾイル)アミノ−2−n−ブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘプチルベンゾイル)アミノ−2−イソブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘプチルベンゾイル)アミノ−2−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘプチルベンゾイル)アミノ−2−n−ペンチルオキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘプチルベンゾイル)アミノ−2−n−ヘキシルオキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、
【0027】
8−(p−オクチルベンゾイル)アミノ−2−メトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−オクチルベンゾイル)アミノ−2−エトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−オクチルベンゾイル)アミノ−2−n−プロポキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−オクチルベンゾイル)アミノ−2−イソプロポキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−オクチルベンゾイル)アミノ−2−n−ブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−オクチルベンゾイル)アミノ−2−イソブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−オクチルベンゾイル)アミノ−2−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−オクチルベンゾイル)アミノ−2−n−ペンチルオキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−オクチルベンゾイル)アミノ−2−n−ヘキシルオキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、
【0028】
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【0030】
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【0031】
8−(p−ヘキシルオキシベンゾイル)アミノ−2−メトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘキシルオキシベンゾイル)アミノ−2−エトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘキシルオキシベンゾイル)アミノ−2−n−プロポキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘキシルオキシベンゾイル)アミノ−2−イソプロポキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘキシルオキシベンゾイル)アミノ−2−n−ブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘキシルオキシベンゾイル)アミノ−2−イソブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘキシルオキシベンゾイル)アミノ−2−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘキシルオキシベンゾイル)アミノ−2−n−ペンチルオキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘキシルオキシベンゾイル)アミノ−2−n−ヘキシルオキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、
【0032】
8−(p−ヘプチルオキシベンゾイル)アミノ−2−メトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘプチルオキシベンゾイル)アミノ−2−エトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘプチルオキシベンゾイル)アミノ−2−n−プロポキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘプチルオキシベンゾイル)アミノ−2−イソプロポキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘプチルオキシベンゾイル)アミノ−2−n−ブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘプチルオキシベンゾイル)アミノ−2−イソブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘプチルオキシベンゾイル)アミノ−2−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘプチルオキシベンゾイル)アミノ−2−n−ペンチルオキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ヘプチルオキシベンゾイル)アミノ−2−n−ヘキシルオキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、
【0033】
8−(p−オクチルオキシベンゾイル)アミノ−2−メトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−オクチルオキシベンゾイル)アミノ−2−エトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−オクチルオキシベンゾイル)アミノ−2−n−プロポキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−オクチルオキシベンゾイル)アミノ−2−イソプロポキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−オクチルオキシベンゾイル)アミノ−2−n−ブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−オクチルオキシベンゾイル)アミノ−2−イソブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−オクチルオキシベンゾイル)アミノ−2−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−オクチルオキシベンゾイル)アミノ−2−n−ペンチルオキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−オクチルオキシベンゾイル)アミノ−2−n−ヘキシルオキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、
【0034】
8−(p−ノニルオキシベンゾイル)アミノ−2−メトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ノニルオキシベンゾイル)アミノ−2−エトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ノニルオキシベンゾイル)アミノ−2−n−プロポキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ノニルオキシベンゾイル)アミノ−2−イソプロポキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ノニルオキシベンゾイル)アミノ−2−n−ブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ノニルオキシベンゾイル)アミノ−2−イソブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ノニルオキシベンゾイル)アミノ−2−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ノニルオキシベンゾイル)アミノ−2−n−ペンチルオキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−(p−ノニルオキシベンゾイル)アミノ−2−n−ヘキシルオキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、
【0035】
8−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ−2−メトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ−2−エトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ−2−n−プロポキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ−2−イソプロポキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ−2−n−ブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ−2−イソブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ−2−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ−2−n−ペンチルオキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン、8−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ−2−n−ヘキシルオキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン等が挙げられる。
【0036】
なお、本発明の原料の一つである一般式(1)で示されるフマル酸誘導体は、o−アミノフェノールと対応するベンゾイル化剤を反応させて得られる一般式(3)
(式中、R1は上記と同一の意味を表わす。)
で示されるアミノフェノ−ル誘導体(以下、アミノフェノール誘導体(3)と略記する。)と一般式(4)
(式中、R2およびR3はそれぞれ上記と同一の意味を表わす。)
で示されるアセチレンジカルボン酸エステル類(以下、アセチレンジカルボン酸ジエステル類(4)と略記する。)を、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
【0037】
アミノフェノール誘導体(3)としては、例えば2−ベンジルアミノフェノール、2−(p−ペンチルベンゾイル)アミノフェノール、2−(p−ヘキシルベンゾイル)アミノフェノール、2−(p−ヘプチルベンゾイル)アミノフェノール、2−(p−オクチルベンゾイル)アミノフェノール、2−(p−ノニルベンゾイル)アミノフェノール、2−(p−ブトキシベンゾイル)アミノフェノール、2−(p−ペンチルオキシベンゾイル)アミノフェノール、2−(p−ヘキシルオキシベンゾイル)アミノフェノール、2−(p−ヘプチルオキシベンゾイル)アミノフェノール、2−(p−ノニルオキシベンゾイル)アミノフェノール、2−[p−(3−フェニルプロポキシ)ベンゾイル]アミノフェノール、2−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノフェノール等が挙げられる。
【0038】
アセチレンジカルボン酸ジエステル類(4)としては、例えばアセチレンジカルボン酸ジメチル、アセチレンジカルボン酸ジエチル、アセチレンジカルボン酸ジ(n−プロピル)、アセチレンジカルボン酸ジイソプロピル、アセチレンジカルボン酸ジ(n−ブチル)、アセチレンジカルボン酸ジイソブチル、アセチレンジカルボン酸ジ(sec−ブチル)、アセチレンジカルボン酸ジ(tert−ブチル)、アセチレンジカルボン酸ジ(n−ヘキシル)等が挙げられる。
【0039】
塩基としては、例えばトリエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基等が挙げられ、なかでもトリエチルアミン、炭酸カリウム、酢酸ナトリウムが好ましい。その使用量は、アミノフェノール誘導体(3)に対して、通常0.05〜10モル倍、好ましくは0.1〜5モル倍である。
【0040】
アミノフェノール誘導体(3)とアセチレンジカルボン酸ジエステル類(4)との反応においては、アミノフェノール誘導体(3)をアセチレンジカルボン酸ジエステル類(4)に対して、1モル倍以上用いてもよいし、アセチレンジカルボン酸ジエステル類(4)をアミノフェノール誘導体(3)に対して、1モル倍以上用いてもよく、経済的な面等を考慮して、適宜選択すればよい。また、反応温度は、通常0〜100℃の範囲である。
【0041】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明がこれら実施例により限定されるものではない。なお、収率は、高速液体クロマトグラフィー(絶対検量線法)により算出した。
【0042】
実施例1
攪拌装置、冷却管、温度計を付した反応容器に、2−[2−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ]フェノキシフマル酸ジメチル(含量:97.6重量%)5g、三塩化リン20.0gおよびメタンスルホン酸65.2gを加え、内温20〜30℃で16時間攪拌、保持した。その後、反応液を水100gに注加し、析出した結晶を濾取し、乾燥し、8−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ−2−メトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピランの粗結晶8.2gを得た(含量:19.7重量%)。該粗結晶に酢酸エチル148.1gを加え、内温70℃に昇温した後、1時間かけて内温0〜5℃に冷却し、結晶を濾取、乾燥した。8−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ−2−メトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピランの結晶の取得量:1.6g(含量:98.1重量%)。収率:33.2%。
【0043】
実施例2
攪拌装置、冷却管、温度計を付した反応容器に、2−[2−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ]フェノキシフマル酸ジメチル(含量:97.6重量%)2g、三塩化リン36.1gおよびメタンスルホン酸25.2gを加え、内温20〜30℃で16時間攪拌、保持した。その後、反応液を水100gに注加し、析出した結晶を濾取し、乾燥し、8−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ−2−メトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピランの粗結晶4.0gを得た(含量:19.7重量%)。該粗結晶に酢酸エチル72.5gを加え、内温70℃に昇温した後、1時間かけて内温0〜5℃に冷却し、結晶を濾取、乾燥した。8−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ−2−メトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピランの結晶の取得量:0.87g(含量:93.3重量%)。収率:46.5%。
【0044】
実施例3
攪拌装置、冷却管、温度計を付した反応容器に、五酸化リン4gおよびメタンスルホン酸40gを加え、内温20〜30℃で1時間攪拌した後、2−[2−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ]フェノキシフマル酸ジメチル(含量:97.6重量%)1gを加え、内温38〜42℃で2時間攪拌、保持した。その後、反応液を水100gに注加し、酢酸エチル100gを加え、抽出処理し、有機層を分液した。該有機層を水100gで2回洗浄処理し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別した後、減圧条件下で濃縮処理し、8−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ−2−メトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピランの粗結晶0.82gを得た(含量:27.7重量%)。収率:24.9%。
【0045】
実施例4
攪拌装置、冷却管、温度計を付した反応容器に、2−[2−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ]フェノキシフマル酸ジメチル(含量:97.6重量%)0.5g、三塩化リン2gおよびメタンスルホン酸6.5gを加え、内温20〜30℃で8時間攪拌、保持し、8−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ−2−メトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピランを含む反応液7.9gを得た(含量:2.6重量%)。収率:51.3%。
【0046】
実施例5
攪拌装置、冷却管、温度計を付した反応容器に、2−[2−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ]フェノキシフマル酸ジメチル(含量:91.8重量%)0.5g、三塩化リン0.6gおよびメタンスルホン酸6.1gを加え、内温20〜30℃で10時間攪拌、保持し、8−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ−2−メトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピランを含む反応液6.2gを得た(含量:2.7重量%)。収率:42.8%。
【0047】
実施例6
攪拌装置、冷却管、温度計を付した反応容器に、2−[2−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ]フェノキシフマル酸ジメチル(含量:94.4重量%)0.5g、塩化チオニル1.7gおよびメタンスルホン酸6.3gを加え、内温20〜30℃で8時間攪拌、保持し、8−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ−2−メトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピランを含む反応液7.2gを得た(含量:0.56重量%)。収率:9.3%。
【0048】
比較例1
攪拌装置、冷却管、温度計を付した反応容器に、2−[2−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ]フェノキシフマル酸ジメチル(含量:97.6重量%)0.5gおよび三塩化リン2gを加え、内温20〜30℃で8時間攪拌、保持した。反応液を分析したところ、8−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ−2−メトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピランの生成は見られなかった。
【0049】
比較例2
攪拌装置、冷却管、温度計を付した反応容器に、2−[2−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ]フェノキシフマル酸ジメチル(含量:97.6重量%)0.5gおよびメタンスルホン酸6.8gを加え、内温20〜30℃で6時間攪拌、保持した。反応液を分析したところ、8−[p−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ−2−メトキシカルボニル−4−オキソ−4H−1−ベンゾピランの生成は見られなかった。
【0050】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、入手が容易なo−アミノフェノールから、容易に、2工程と少ない工程数で製造可能なフマル酸エステル誘導体と三塩化リン等の特定の試剤とをメタンスルホン酸中で反応させることにより、医薬中間体として有用なクロモン誘導体を製造できるため、工業的に有利である。
Claims (3)
- ハロゲン化リンが、三塩化リンである請求項1に記載のクロモン誘導体の製造方法。
- ハロゲン化チオニルが、塩化チオニルである請求項1に記載のクロモン誘導体の製造方法。
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