JP4368494B2 - カルボン酸３級アルキルエステルの製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、カルボン酸３級アルキルエステルの製造方法に関する。さらに詳しくは、その保護基として有用な３級アルキルエステル部分を有するカルボン酸３級アルキルエステルの製造方法に関する。また、該カルボン酸３級アルキルエステルは、抗生物質などの医薬、化学薬品の原料、中間体などに使用される有用な化合物でもある。
【０００２】
【従来の技術】
カルボン酸の３級アルキルエステルの製造方法としては、▲１▼カルボン酸の酸クロリドと、３級アルコールとをジメチルアニリンの存在下に反応させる方法〔オーガニック・シンセシス（Organic Synthesis)、III 、142 〕や、▲２▼硫酸の存在下でビニリデン化合物としてイソブチレンをマロン酸に作用させる方法〔オーガニック・シンセシス（Organic Synthesis)、IV、261 〕などが知られている。
しかしながら、前記▲１▼の方法には、カルボン酸の酸クロリドを調製する必要があるので、工程が長くなり、また操作が煩雑であるという欠点や、またジメチルアニリンなどの高価な塩基を必要とするため、経済的ではないという欠点がある。また、前記▲２▼の方法には、反応処理に使用した硫酸により加水分解を受けやすく、またこの反応条件下でビニリデン化合物が重合しやすいという欠点がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、カルボン酸３級アルキルエステルを簡便かつ高収率で工業的に有利に製造しうる方法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の要旨は、
式（Ｉ）：
【０００５】
【化４】

【０００６】
（式中、Ｒ¹ は有機基を示す）
で表されるカルボン酸と、式(II)：
【０００７】
【化５】

【０００８】
（式中、Ｒ² およびＲ³はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル基を示す）
で表されるビニリデン化合物とを、オキシ三塩化リン、五塩化リンおよびジクロロホスホン酸からなる群より選ばれた少なくとも１種であるリンハロゲン化物および触媒量の水の存在下で反応させることを特徴とする式(III) ：
【０００９】
【化６】

【００１０】
（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は前記と同じ）
で表されるカルボン酸３級アルキルエステルの製造方法
に関する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法によれば、前記したように、式（Ｉ）：
【００１２】
【化７】

【００１３】
（式中、Ｒ¹ は有機基を示す）
で表されるカルボン酸と、式(II)：
【００１４】
【化８】

【００１５】
（式中、Ｒ² およびＲ³ はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表されるビニリデン化合物とを、リンハロゲン化物の存在下で反応させることにより、式(III) ：
【００１６】
【化９】

【００１７】
（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は前記と同じ）
で表されるカルボン酸３級アルキルエステルが得られる。
【００１８】
式（Ｉ）で表されるカルボン酸は、本発明の目的が阻害されないのであればよく、特に限定がない。式（Ｉ）において、Ｒ¹ としては、例えば、置換基を有していてもよい、アルキル基、アラルキル基、アリール基、複素環基などが挙げられる。
【００１９】
前記アルキル基の代表例としては、置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜８のアルキル基が挙げられる。かかるアルキル基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘプチル基などが挙げられる。
【００２０】
前記アラルキル基の代表例としては、置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数７〜２０、好ましくは炭素数７〜１０のアラルキル基が挙げられる。かかるアラルキル基の具体例としては、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基などが挙げられる。
【００２１】
前記アリール基の代表例としては、置換基を有していてもよい芳香環を１〜５個有するアリール基が挙げられる。かかるアリール基の具体例としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、フェナンスリル基などの炭素数６〜２０のアリール基が挙げられる。
【００２２】
前記複素環基の代表例としては、置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれた１種以上を１〜３個含む複素環基が挙げられる。かかる複素環基の具体例としては、例えば、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、オキサゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、ベンゾフラニル基、キノリニル基、８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−２−イル基などが挙げられる。
【００２３】
また、Ｒ¹ が有していてもよい置換基は、本発明の目的を阻害しない置換基であればよく、特に限定がない。かかる置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基などの直鎖または分岐鎖状の置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基；フェニル基、ナフチル基などの置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基；ベンジル基、フェニルエチル基などの直鎖または分岐鎖状の置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基；フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、オキサゾリル基、チエニル基、チアジアゾリル基、ベンゾフラニル基などの酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれた１種以上を１〜３個含む置換基を有していてもよい複素環基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基などの置換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜１０のアルコキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子に代表されるハロゲン原子；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基などの置換基を有していてもよいアルキルエステル基、フェノキシカルボニル基などのアリールエステル基、ベンジルオキシカルボニル基、ニトロベンジルオキシカルボニル基などの置換基を有していてもよいアラルキルエステル基；アセチル基、プロピオニル基などの置換基を有していてもよいアルキルケトン；ベンゾイル基などの置換基を有していてもよいアリールケトン；カルバモイル基、アセトアミノ基、ベンズアミドなどのアミド基；カルバモイルアミノ基、フェニルアミノカルバモイル基などのウレイド基などが挙げられる。
【００２４】
式(II)で表されるビニリデン化合物において、Ｒ² およびＲ³ は、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル基である。かかるアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基などが挙げられる。該ビニリデン化合物の代表例としては、イソブチレン、２−メチルプロペン、２−メチル−１−ブテン、２−メチル−１−ペンテンなどが挙げられ、これらの中では、イソブチレンは、好適に使用しうるものである。
【００２５】
式(II)で表されるビニリデン化合物の量は、特に限定がないが、通常、式（Ｉ）で表されるカルボン酸１モルに対して、反応性の観点から、１．５モル以上、好ましくは１．８モル以上であることが望ましく、経済性の観点から、１０モル以下、好ましくは３モル以下であることが望ましい。
【００２６】
本発明においては、前記カルボン酸とビニリデン化合物とを反応させる際に、リンハロゲン化物を存在させる点に、１つの大きな特徴がある。該リンハロゲン化物が使用されていることにより、カルボン酸３級アルキルエステルを簡便かつ高収率で工業的に有利に製造することができる。
【００２７】
リンハロゲン化物としては、例えば、オキシ三塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、ジクロロホスホン酸などのリンハロゲン化物が挙げられる。これらのリンハロゲン化物のなかでは、反応性の観点から、オキシ三塩化リン、三塩化リンおよびジクロロホスホン酸が好ましい。
【００２８】
リンハロゲン化物の量は、カルボン酸１モルに対して、反応性の観点から、０．０５モル以上、好ましくは０．１５モル以上であることが望ましく、経済性の観点から、１モル以下、好ましくは０．４モル以下であることが望ましい。
【００２９】
カルボン酸とリンハロゲン化物との反応の際には、溶媒を用いることができる。該溶媒は、反応を阻害しないものであればよく、特に限定がない。該溶媒としては、例えば、ヘプタン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒などが挙げられる。これらの溶媒の中では、芳香族系溶媒、特にトルエンが経済性の観点から好ましい。該溶媒の量は、通常、カルボン酸１００重量部に対して、１０〜２０００重量部程度、好ましくは５０〜２００重量部であることが望ましい。
【００３０】
また、カルボン酸とリンハロゲン化物との反応の際には、触媒量の水を使用することが反応を促進させる観点から好ましい。かかる水の量は、反応を迅速に行なう観点から、通常、カルボン酸１モルに対して、０．０５〜０．１５モル、好ましくは０．７〜０．１２モルであることが望ましい。
【００３１】
カルボン酸とリンハロゲン化物との反応温度は、一概には決定するができないが、通常、反応速度およびエステル分解阻止の観点から、０〜４０℃程度、好ましくは１０〜３０℃程度であることが望ましい。
【００３２】
反応時間は、反応温度などの条件によって異なるので一概には決定することができないが、反応が終了する程度の時間であればよく、通常、１〜２４時間程度である。なお、反応の終了は、例えば、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などを用いて確認することができる。
【００３３】
かくして得られた反応生成物は、式(III) で表されるカルボン酸３級アルキルエステルである。
【００３４】
反応終了後には、例えば、攪拌下で反応溶液を水またはアルカリ水溶液に滴下したり、あるいは反応溶液に水またはアルカリ水溶液を滴下し、分液する。有機層は、水またはアルカリ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で乾燥し、そのまま使用したり、有機溶媒を留去して結晶化させたりして使用することができる。
【００３５】
本発明によって得られるカルボン酸３級アルキルエステルは、例えば、抗生物質などの医薬の製造中間体として好適に使用し得るものである。また、本発明の製造方法は、カルボン酸のカルボキシル基を保護する方法としても好適に利用することができる。
【００３６】
【実施例】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００３７】
実施例１
２００ｍｌ容の四つ口フラスコに、ブロム酢酸１３．９ｇ、イソブチレン１１．３ｇをトルエン３２ｍｌに溶解させた溶液、および水０．１８ｇを添加した。１０℃でオキシ三塩化リン３．１ｇをフラスコ内に滴下し、２５℃で攪拌した。
【００３８】
次に、ガスクロマトグラフィーで反応を追跡しながら、反応開始から６時間経過後に反応溶液を飽和重曹水６５ｍｌに滴下した。
【００３９】
次に、有機層を回収し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で留去し、オイル状の残渣１９ｇを得た（粗収率９５％）。得られた残渣をＮＭＲとＩＲで調べた。その結果を以下に示す。以下の結果から、得られた化合物は、ブロム酢酸ターシャリーブチルであることが確認された。
【００４０】
（１）ＩＲ（ｎｅａｔ）ν（ｃｍ^-1）：１７４０
（２） ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｓ，９Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）
【００４１】
実施例２
１リットル容の四つ口フラスコに、シアノ酢酸８５ｇ（１．０モル）、トルエン２００ｍｌ、イソブチレン１１２ｇ（２モル）および水１．８ｍｌを添加した。１０℃でオキシ三塩化リン３０．６ｇをフラスコ内に滴下し、２０℃で攪拌した。
【００４２】
次に、ガスクロマトグラフィーで反応を追跡しながら、反応開始から９時間経過後に反応溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。
【００４３】
次に、有機層を回収し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で留去し、残渣１３０ｇを得た（粗収率９２％）。得られた残渣をＩＲで調べた。その結果を以下に示す。以下の結果から、得られた化合物は、シアノ酢酸ターシャリーブチルであることが確認された。
【００４４】
（１）沸点：９０℃〔１６００Ｐａ（１２ｍｍＨｇ）〕
（２）ＩＲ（ｎｅａｔ）ν（ｃｍ^-1）：２２５０、１７３０
【００４５】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、カルボン酸３級アルキルエステルを簡便かつ高収率で工業的に有利に製造することができるという効果が奏される。

Claims (2)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   （式中、Ｒ¹ は有機基を示す）
   で表されるカルボン酸と、式(II)：
   

   

   （式中、Ｒ² およびＲ³はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル基を示す）
   で表されるビニリデン化合物とを、オキシ三塩化リン、五塩化リンおよびジクロロホスホン酸からなる群より選ばれた少なくとも１種であるリンハロゲン化物および触媒量の水の存在下で反応させることを特徴とする式(III) ：
   

   

   （式中、Ｒ¹ 、Ｒ²およびＲ³ は前記と同じ）
   で表されるカルボン酸３級アルキルエステルの製造方法。
2. ビニリデン化合物がイソブチレンである請求項１記載の製造方法。