JP3085698B2 - チオフェン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
チオフェン誘導体およびその製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規化合物であるβ−オキソ−チオフェンプ
ロピオン酸エステル誘導体およびその製造方法、さらに
これより容易に得られるアセチルチオフェン誘導体の製
造方法に関する。これらアセチルチオフェン誘導体は、
医薬，農薬，高分子材料等を製造するための重要な中間
体として広く用いることができる。例えば、５−アセチ
ル−２−チオフェンカルボン酸は特開昭50−25562号公
報や特開昭50−76069号公報に記載されている不整脈、
各種心疾患及び高血圧治療剤であるチエニルチアゾリル
チオアミノアルコール誘導体 の重要な中間体である。
ロピオン酸エステル誘導体およびその製造方法、さらに
これより容易に得られるアセチルチオフェン誘導体の製
造方法に関する。これらアセチルチオフェン誘導体は、
医薬，農薬，高分子材料等を製造するための重要な中間
体として広く用いることができる。例えば、５−アセチ
ル−２−チオフェンカルボン酸は特開昭50−25562号公
報や特開昭50−76069号公報に記載されている不整脈、
各種心疾患及び高血圧治療剤であるチエニルチアゾリル
チオアミノアルコール誘導体 の重要な中間体である。
［従来の技術・発明が解決しようとする課題］ 従来、５−アセチル−２−チオフェンカルボン酸及び
そのエステル、また2,5−ジアセチルチオフェンを工業
的に容易に且つ高収率にて製造し得る方法は知られてい
ない。例えば、５−アセチル−２−チオフェンカルボン
酸の製造方法として、５−シアノ−２−アセチルチオフ
ェンの加水分解による方法（J.Chem.Soc.,1937,911）、
2,5−ジアセチルチオフェンの酸化による方法（J.Am.Ch
em.Soc.,69,1012（1947））、２−テノイル酸エステル
のアシル化による方法（Ann.der Chem.,1（1962））、
２−メチル−２′−チエニル−1,3−ジオキソランのカ
ルボキシル化反応による方法、２−チエニル酢酸のアセ
チル化によって得られる５−アセチル−２−チエニル酢
酸又はそのエステルを酸化する方法（特開昭53−141264
号公報）等が知られているが、いずれも工業的には原
料、反応の安全性や制御性からみて好ましい方法ではな
い。
そのエステル、また2,5−ジアセチルチオフェンを工業
的に容易に且つ高収率にて製造し得る方法は知られてい
ない。例えば、５−アセチル−２−チオフェンカルボン
酸の製造方法として、５−シアノ−２−アセチルチオフ
ェンの加水分解による方法（J.Chem.Soc.,1937,911）、
2,5−ジアセチルチオフェンの酸化による方法（J.Am.Ch
em.Soc.,69,1012（1947））、２−テノイル酸エステル
のアシル化による方法（Ann.der Chem.,1（1962））、
２−メチル−２′−チエニル−1,3−ジオキソランのカ
ルボキシル化反応による方法、２−チエニル酢酸のアセ
チル化によって得られる５−アセチル−２−チエニル酢
酸又はそのエステルを酸化する方法（特開昭53−141264
号公報）等が知られているが、いずれも工業的には原
料、反応の安全性や制御性からみて好ましい方法ではな
い。
そこで、これらの方法における問題を解決するため
に、特開昭63−107974号公報や特開昭62−265282号公報
に記載されているように、２−（α−アルコキシイミ
ノ）エチルチオフェンをアセチル化する方法が提案され
ているが、この方法は反応工程数が多く、決して工業的
に有利な方法ではない。
に、特開昭63−107974号公報や特開昭62−265282号公報
に記載されているように、２−（α−アルコキシイミ
ノ）エチルチオフェンをアセチル化する方法が提案され
ているが、この方法は反応工程数が多く、決して工業的
に有利な方法ではない。
また、前記2,5−ジアセチルチオフェンの製造方法と
しては、例えば、２−アセチルチオフェンをアセチル化
する方法（J.Am.Chem.Soc.,69,1012（1947））が知られ
ているが、収率が極めて低く工業的に有利な方法ではな
い。
しては、例えば、２−アセチルチオフェンをアセチル化
する方法（J.Am.Chem.Soc.,69,1012（1947））が知られ
ているが、収率が極めて低く工業的に有利な方法ではな
い。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、例えば、前記した５−アセチル−２−
チオフェンカルボン酸及びそのエステル、また2,5−ジ
アセチルチオフェンの工業的に有利な製造方法を見出す
べく鋭意研究し、出発原料として2,5−チオフェンジカ
ルボン酸ジエステルに着目した。
チオフェンカルボン酸及びそのエステル、また2,5−ジ
アセチルチオフェンの工業的に有利な製造方法を見出す
べく鋭意研究し、出発原料として2,5−チオフェンジカ
ルボン酸ジエステルに着目した。
すなわち、出発原料である2,5−チオフェンジカルボ
ン酸ジエステルと酢酸エステルとの反応で得られる新規
なβ−オキソ−チオフェンプロピオン酸エステル誘導体
は、加水分解及び脱炭酸により、容易に目的とするアセ
チルチオフェン誘導体を与えることを見い出した。
ン酸ジエステルと酢酸エステルとの反応で得られる新規
なβ−オキソ−チオフェンプロピオン酸エステル誘導体
は、加水分解及び脱炭酸により、容易に目的とするアセ
チルチオフェン誘導体を与えることを見い出した。
本発明は、上記の知見に基づいて、新規化合物である
β−オキソ−チオフェンプロピオン酸エステル誘導体お
よびその製造方法、さらにβ−オキソ−チオフェンプロ
ピオン酸エステル誘導体の加水分解及び脱炭酸によるア
セチルチオフェン誘導体の製造方法に関する。
β−オキソ−チオフェンプロピオン酸エステル誘導体お
よびその製造方法、さらにβ−オキソ−チオフェンプロ
ピオン酸エステル誘導体の加水分解及び脱炭酸によるア
セチルチオフェン誘導体の製造方法に関する。
本発明の新規化合物であるβ−オキソ−チオフェンプ
ロピオン酸エステル誘導体は、一般式（Ｉ） （式中、Ｙは、−ORを示し、Ｒは炭素数１〜４のアルキ
ル基を示す。） で表わされる。
ロピオン酸エステル誘導体は、一般式（Ｉ） （式中、Ｙは、−ORを示し、Ｒは炭素数１〜４のアルキ
ル基を示す。） で表わされる。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒは炭素数１〜４のアル
キル基を示し、このアルキル基は直鎖状でも分岐状でも
よい。従って、かかるアルキル基の具体例としては、メ
チル基，エチル基,n−プロピル基，イソプロピル基,n−
ブチル基，イソブチル基、ｓ−ブチル基及びｔ−ブチル
基を挙げることができる。
キル基を示し、このアルキル基は直鎖状でも分岐状でも
よい。従って、かかるアルキル基の具体例としては、メ
チル基，エチル基,n−プロピル基，イソプロピル基,n−
ブチル基，イソブチル基、ｓ−ブチル基及びｔ−ブチル
基を挙げることができる。
また本発明の好ましい化合物の具体例としては、次の
ようなものを例示することができる。
ようなものを例示することができる。
５−メトキシカルボニル−β−オキソ−２−チオフェン
プロピオン酸メチルエステル ５−エトキシカルボニル−β−オキソ−２−チオフェン
プロピオン酸エチルエステル ５−ｎ−プロポキシカルボニル−β−オキソ−２−チオ
フェンプロピオン酸ｎ−プロピルエステル ５−イソプロポキシカルボニル−β−オキソ−２−チオ
フェンプロピオン酸イソプロピルエステル ５−ｎ−ブトキシカルボニル−β−オキソ−２−チオフ
ェンプロピオン酸ｎ−ブチルエステル 本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされるβ−オキソ−
チオフェンプロピオン酸エステル誘導体は、一般式（I
I） （式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表
わされる2,5−チオフェンジカルボン酸ジエステルに、
一般式（III） CH3COOR （III） （式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表
わされる酢酸エステルを塩基の存在下に反応させること
によって得ることができる。
プロピオン酸メチルエステル ５−エトキシカルボニル−β−オキソ−２−チオフェン
プロピオン酸エチルエステル ５−ｎ−プロポキシカルボニル−β−オキソ−２−チオ
フェンプロピオン酸ｎ−プロピルエステル ５−イソプロポキシカルボニル−β−オキソ−２−チオ
フェンプロピオン酸イソプロピルエステル ５−ｎ−ブトキシカルボニル−β−オキソ−２−チオフ
ェンプロピオン酸ｎ−ブチルエステル 本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされるβ−オキソ−
チオフェンプロピオン酸エステル誘導体は、一般式（I
I） （式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表
わされる2,5−チオフェンジカルボン酸ジエステルに、
一般式（III） CH3COOR （III） （式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表
わされる酢酸エステルを塩基の存在下に反応させること
によって得ることができる。
一般式（II）で表わされる2,5−チオフェンジカルボ
ン酸ジエステルの具体例としては、2,5−チオフェンジ
カルボン酸ジメチルエステル、2,5−チオフェンジカル
ボン酸ジエチルエステル、2,5−チオフェンジカルボン
酸ジ−ｎ−プロピルエステル、2,5−チオフェンジカル
ボン酸ジ−イソプロピルエステル、2,5−チオフェンジ
カルボン酸ジ−ｎ−ブチルエステル等を挙げることがで
きる。
ン酸ジエステルの具体例としては、2,5−チオフェンジ
カルボン酸ジメチルエステル、2,5−チオフェンジカル
ボン酸ジエチルエステル、2,5−チオフェンジカルボン
酸ジ−ｎ−プロピルエステル、2,5−チオフェンジカル
ボン酸ジ−イソプロピルエステル、2,5−チオフェンジ
カルボン酸ジ−ｎ−ブチルエステル等を挙げることがで
きる。
2,5−チオフェンジカルボン酸ジエステルは、例えば
特願平１−61185号に記載されている製造方法又はこれ
に準じる方法により、アジピン酸から容易に合成するこ
とができる。即ち、アジピン酸から誘導されるα、α′
−ジハロアジピン酸ジエステルと無機硫化塩とを水不溶
性溶媒と水からなる２相系溶媒中で反応させて得られる
テトラヒドロチオフェンジカルボン酸ジエステルをハロ
ゲン化し、引き続き脱ハロゲン化水素反応させることに
より得られる。
特願平１−61185号に記載されている製造方法又はこれ
に準じる方法により、アジピン酸から容易に合成するこ
とができる。即ち、アジピン酸から誘導されるα、α′
−ジハロアジピン酸ジエステルと無機硫化塩とを水不溶
性溶媒と水からなる２相系溶媒中で反応させて得られる
テトラヒドロチオフェンジカルボン酸ジエステルをハロ
ゲン化し、引き続き脱ハロゲン化水素反応させることに
より得られる。
（式中、ＸはClまたはBrを示し、Ｒは炭素数１〜４のア
ルキル基を示す。） また、一般式（III）で表わされる酢酸エステルの具
体例としては、酢酸メチル，酢酸エチル，酢酸−ｎ−プ
ロピル，酢酸−イソプロピル，酢酸−ｎ−ブチル等を挙
げることができ、好ましくは酢酸メチル、酢酸エチルで
ある。
ルキル基を示す。） また、一般式（III）で表わされる酢酸エステルの具
体例としては、酢酸メチル，酢酸エチル，酢酸−ｎ−プ
ロピル，酢酸−イソプロピル，酢酸−ｎ−ブチル等を挙
げることができ、好ましくは酢酸メチル、酢酸エチルで
ある。
上記塩基としては、水素化ナトリウム，水素化カリウ
ム等の水素化アルカリ金属，ナトリウムメチラート，ナ
トリウムエチラート，カリウムエチラート，カリウム−
ｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート，ナトリ
ウムアミド，カリウムアミド等のアルカリ金属アミド等
を用いることができるが、特に水素化アルカリ金属を用
いると好結果が得られる。
ム等の水素化アルカリ金属，ナトリウムメチラート，ナ
トリウムエチラート，カリウムエチラート，カリウム−
ｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート，ナトリ
ウムアミド，カリウムアミド等のアルカリ金属アミド等
を用いることができるが、特に水素化アルカリ金属を用
いると好結果が得られる。
塩基および酢酸エステルの使用量は、目的により異な
る。即ち、2,5−チオフェンジカルボン酸ジエステルの
片方のエステルをβ−オキソ−プロピオン酸エステルに
変換し、一般式（Ｉ）′ （式中、Ｒは前記と同じである。） で表わされる５−アルコキシカルボニル−β−オキソ−
２−チオフェンプロピオン酸エステルを主に得る場合、
塩基および酢酸エステルの使用量は2,5チオフェンジカ
ルボン酸ジエステルに対し、いずれも1.5〜4.0倍モル、
好ましくは、2.0〜4.0倍モルの範囲である。
る。即ち、2,5−チオフェンジカルボン酸ジエステルの
片方のエステルをβ−オキソ−プロピオン酸エステルに
変換し、一般式（Ｉ）′ （式中、Ｒは前記と同じである。） で表わされる５−アルコキシカルボニル−β−オキソ−
２−チオフェンプロピオン酸エステルを主に得る場合、
塩基および酢酸エステルの使用量は2,5チオフェンジカ
ルボン酸ジエステルに対し、いずれも1.5〜4.0倍モル、
好ましくは、2.0〜4.0倍モルの範囲である。
反応温度は、使用する塩基および酢酸エステルの種類
により異なるが、通常20℃〜120℃の範囲であり、好ま
しくは30℃〜100℃の範囲である。反応温度が120℃より
も高いときは副反応が起こり、他方、反応温度が20℃よ
りも低いときは反応速度が実用上遅すぎるので好ましく
ない。
により異なるが、通常20℃〜120℃の範囲であり、好ま
しくは30℃〜100℃の範囲である。反応温度が120℃より
も高いときは副反応が起こり、他方、反応温度が20℃よ
りも低いときは反応速度が実用上遅すぎるので好ましく
ない。
反応時間は、反応温度により一概には言えないが、通
常１〜24時間の範囲である。
常１〜24時間の範囲である。
反応溶媒としては、本反応において不活性である限り
は特に限定されるものではないが、メタノール，エタノ
ール，イソプロパノール等の低級脂肪族アルコール類，
エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等の
エーテル類，ジクロロエタン，クロロホルム，四塩化炭
素，クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類，ベンゼ
ン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N−
ジメチルホルムアミド,N,N−ジメチルアセトアミド等の
酸アミド類、及びこれらの２以上の混合物を挙げること
ができるが、当該溶媒としては後処理の容易な点からク
ロロベンゼン、トルエン等を使用するのが好ましい。
は特に限定されるものではないが、メタノール，エタノ
ール，イソプロパノール等の低級脂肪族アルコール類，
エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等の
エーテル類，ジクロロエタン，クロロホルム，四塩化炭
素，クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類，ベンゼ
ン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N−
ジメチルホルムアミド,N,N−ジメチルアセトアミド等の
酸アミド類、及びこれらの２以上の混合物を挙げること
ができるが、当該溶媒としては後処理の容易な点からク
ロロベンゼン、トルエン等を使用するのが好ましい。
溶媒の使用量は、原料の2,5−チオフェンジカルボン
酸ジエステルの重量に対して、通常３〜20倍量である。
酸ジエステルの重量に対して、通常３〜20倍量である。
このようにして得られる本発明の新規なβ−オキソ−
チオフェンプロピオン酸エステル誘導体を、加水分解及
び脱炭酸することにより容易に公知の一般式（IV） （式中、Ｚは−OH又は−ORを示し、Ｒは炭素数１〜４の
アルキル基を示す。） で表わされるアセチルチオフェン誘導体を得ることがで
きる。
チオフェンプロピオン酸エステル誘導体を、加水分解及
び脱炭酸することにより容易に公知の一般式（IV） （式中、Ｚは−OH又は−ORを示し、Ｒは炭素数１〜４の
アルキル基を示す。） で表わされるアセチルチオフェン誘導体を得ることがで
きる。
加水分解は、アルカリ加水分解又は酸加水分解のいず
れも可能である。脱炭酸は、加水分解とほぼ同時にもし
くは加水分解後に起こる。
れも可能である。脱炭酸は、加水分解とほぼ同時にもし
くは加水分解後に起こる。
一般式（Ｉ）′で表わされる５−アルコキシカルボニ
ル−β−オキソ−２−チオフェンプロピオン酸エステル
をアルカリ加水分解及び脱炭酸すると、５−アセチル−
２−チオフェンカルボン酸が、酸加水分解及び脱炭酸す
ると５−アセチル−２−チオフェンカルボン酸エステル
が得られる。
ル−β−オキソ−２−チオフェンプロピオン酸エステル
をアルカリ加水分解及び脱炭酸すると、５−アセチル−
２−チオフェンカルボン酸が、酸加水分解及び脱炭酸す
ると５−アセチル−２−チオフェンカルボン酸エステル
が得られる。
アルカリ加水分解及び脱炭酸の場合、アルカリ源とし
ては特に限定されるものではないが、水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属，ナトリウ
ムメチラート，ナトリウムエチラート等のアルカリ金属
アルコラート、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等の炭酸
アルカリ金属等が挙げられるが、経済的見地からは水酸
化ナトリウムが好ましく用いられる。
ては特に限定されるものではないが、水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属，ナトリウ
ムメチラート，ナトリウムエチラート等のアルカリ金属
アルコラート、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等の炭酸
アルカリ金属等が挙げられるが、経済的見地からは水酸
化ナトリウムが好ましく用いられる。
β−オキソ−チオフェンプロピオン酸エステル誘導体
を単離することなく、2,5−チオフェンジカルボン酸ジ
エステルから直接アセチルチオフェン誘導体を製造する
場合は、アルカリ源としてβ−オキソ−チオフェンプロ
ピオン酸エステル誘導体を製造する場合に用いる塩基を
そのまま使用することができる。
を単離することなく、2,5−チオフェンジカルボン酸ジ
エステルから直接アセチルチオフェン誘導体を製造する
場合は、アルカリ源としてβ−オキソ−チオフェンプロ
ピオン酸エステル誘導体を製造する場合に用いる塩基を
そのまま使用することができる。
一方、酸加水分解及び脱炭酸の場合、酸源としては特
に限定されるものではないが、通常、塩酸，硫酸，リン
酸等が用いられる。
に限定されるものではないが、通常、塩酸，硫酸，リン
酸等が用いられる。
反応温度は、アルカリ加水分解及び脱炭酸、酸加水分
解及び脱炭酸のいずれの場合も30℃〜120℃、好ましく
は40℃〜90℃の範囲である。反応温度が120℃よりも高
いときには副反応が起こり、他方、反応温度が30℃より
も低いときには反応速度が実用上遅すぎるので好ましく
ない。反応時間は反応温度により一概には言えないが、
通常１〜24時間の範囲である。
解及び脱炭酸のいずれの場合も30℃〜120℃、好ましく
は40℃〜90℃の範囲である。反応温度が120℃よりも高
いときには副反応が起こり、他方、反応温度が30℃より
も低いときには反応速度が実用上遅すぎるので好ましく
ない。反応時間は反応温度により一概には言えないが、
通常１〜24時間の範囲である。
反応溶媒としては、水あるいは水と本反応において不
活性である溶媒例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等の低級脂肪族アルコール類、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ジクロロエタン、クロロホルム、四塩基炭素、クロロベ
ンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の酸アミド
類、及びこれらの２以上の混合物を挙げることができる
が、当該溶媒としては溶剤回収の必要がない点から水単
独あるいは水と先の酢酸エステルとの反応に用いた溶媒
をそのまま使用するのが好ましい。溶媒の使用量は、原
料のβ−オキソ−チオフェンプロピオン酸エステルある
いは2,5−チオフェンジカルボン酸ジエステルの重量に
対し、３〜20倍量である。
活性である溶媒例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等の低級脂肪族アルコール類、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ジクロロエタン、クロロホルム、四塩基炭素、クロロベ
ンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の酸アミド
類、及びこれらの２以上の混合物を挙げることができる
が、当該溶媒としては溶剤回収の必要がない点から水単
独あるいは水と先の酢酸エステルとの反応に用いた溶媒
をそのまま使用するのが好ましい。溶媒の使用量は、原
料のβ−オキソ−チオフェンプロピオン酸エステルある
いは2,5−チオフェンジカルボン酸ジエステルの重量に
対し、３〜20倍量である。
このようにして得られるアセチルチオフェン誘導体
は、通常の処理により例えば酸析あるいはそのまま濾過
することにより単離することができる。
は、通常の処理により例えば酸析あるいはそのまま濾過
することにより単離することができる。
［発明の効果］ 本発明のβ−オキソ−チオフェンプロピオン酸エステ
ル誘導体は新規化合物であり、医薬、農薬等の製造のた
めの重要な中間体として広く用いることができる。また
本新規化合物を用いて、短い工程数で容易にかつ高収率
で目的のアセチルチオフェン誘導体を製造することがで
き、経済的にも有利である。
ル誘導体は新規化合物であり、医薬、農薬等の製造のた
めの重要な中間体として広く用いることができる。また
本新規化合物を用いて、短い工程数で容易にかつ高収率
で目的のアセチルチオフェン誘導体を製造することがで
き、経済的にも有利である。
［実施例］ 以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものでは
ない。
本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものでは
ない。
製造例１ 2,5−チオフェンジカルボン酸ジメチルエステルの製造 攪拌機、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備えた30
0ml容量４ツロフラスコにα，α′−ジブロモアジピン
酸ジメチルエステル33.2g（0.10モル）、クロルベンゼ
ン100mlおよび相間移動触媒としてベンザルコニウムク
ロライド（C1480％以上）0.3gを仕込み、攪拌下これに6
0％市販硫化ナトリウム13.65g（0.105モル）を水100ml
に溶解した溶液を40℃〜50℃の範囲で１時間を要して滴
下し、さらに同温度で２時間攪拌した。その後分液し、
クロルベンゼン溶液を水洗、乾燥し、テトラヒドロチオ
フェン−2,5−ジカルボン酸ジメチルエステルのクロル
ベンゼン溶液を得た。引き続き−10℃〜−５℃にて塩素
14.9g（0.21モル）を１時間で導入した。その後同温度
で１時間熟成し、塩素化反応を行なった。添加剤とし
て、メタノール35gを加え、80℃にて６時間攪拌し、脱
塩化水素反応を行なった。
0ml容量４ツロフラスコにα，α′−ジブロモアジピン
酸ジメチルエステル33.2g（0.10モル）、クロルベンゼ
ン100mlおよび相間移動触媒としてベンザルコニウムク
ロライド（C1480％以上）0.3gを仕込み、攪拌下これに6
0％市販硫化ナトリウム13.65g（0.105モル）を水100ml
に溶解した溶液を40℃〜50℃の範囲で１時間を要して滴
下し、さらに同温度で２時間攪拌した。その後分液し、
クロルベンゼン溶液を水洗、乾燥し、テトラヒドロチオ
フェン−2,5−ジカルボン酸ジメチルエステルのクロル
ベンゼン溶液を得た。引き続き−10℃〜−５℃にて塩素
14.9g（0.21モル）を１時間で導入した。その後同温度
で１時間熟成し、塩素化反応を行なった。添加剤とし
て、メタノール35gを加え、80℃にて６時間攪拌し、脱
塩化水素反応を行なった。
反応終了後、反応液を冷却し、折出した結晶を濾過、
洗浄、乾燥し、2,5−チオフェンジカルボン酸ジメチル
エステル13.2gを得た。α，α′−ジブロモアジピン酸
ジメチルエステルに対する収率は66.0％であった。
洗浄、乾燥し、2,5−チオフェンジカルボン酸ジメチル
エステル13.2gを得た。α，α′−ジブロモアジピン酸
ジメチルエステルに対する収率は66.0％であった。
実施例１ ５−メトキシカルボニル−β−オキソ−２−チオフェン
プロピオン酸メチルエステルの合成 2,5−チオフェンジカルボン酸ジメチルエステル30.0g
（0.15モル）、60％水素化ナトリウム18g（0.45モ
ル）、モノクロルベンゼン255gを１４ツロフラスコに
仕込み、撹拌下、85〜90℃にて酢酸メチル33.3g（0.45
モル）を約30分を要して滴下し、更に90〜95℃にて３時
間反応させた。反応後、10〜15℃にて希塩酸400g（0.45
モル）で中和し、水層とモノクロルベンゼン層とに分液
した。このモノクロルベンゼン溶液を水洗した後、モノ
クロルベンゼンを留去して、粗５−メトキシカルボニル
−β−オキソ−２−チオフェンプロピオン酸メチルエス
テル34.5gを得た。これをメタノール−水混合溶媒から
再結晶し、白色結晶32.8g（収率90.3％）を得た。
プロピオン酸メチルエステルの合成 2,5−チオフェンジカルボン酸ジメチルエステル30.0g
（0.15モル）、60％水素化ナトリウム18g（0.45モ
ル）、モノクロルベンゼン255gを１４ツロフラスコに
仕込み、撹拌下、85〜90℃にて酢酸メチル33.3g（0.45
モル）を約30分を要して滴下し、更に90〜95℃にて３時
間反応させた。反応後、10〜15℃にて希塩酸400g（0.45
モル）で中和し、水層とモノクロルベンゼン層とに分液
した。このモノクロルベンゼン溶液を水洗した後、モノ
クロルベンゼンを留去して、粗５−メトキシカルボニル
−β−オキソ−２−チオフェンプロピオン酸メチルエス
テル34.5gを得た。これをメタノール−水混合溶媒から
再結晶し、白色結晶32.8g（収率90.3％）を得た。
この化合物の融点、元素分析値、Ｈ−核磁気共鳴吸収
スペクトルデータ及び質量分析による分子量を示す。
スペクトルデータ及び質量分析による分子量を示す。
融 点:54.6〜55.5℃ 元素分析値： Ｃ Ｈ Ｓ 測定値 49.45 4.10 13.18 計算値 49.59 4.13 13.22 NMR（δppm CDCl3）： 3.80（S.2H）、3.95（S.6H）、7.65−7.85（dd.2H） 分子量:242 実施例２ ５−エトキシカルボニル−β−オキソ−２−チオフェン
プロピオン酸エチルエステルの合成 実施例１において2,5−チオフェンジカルボン酸ジメ
チルエステルを2,5−チオフェンジカルボン酸ジエチル
エステル34.2g（0.15モル）に、また、酢酸メチル39.6g
（0.45モル）に変え、実施例１と同じ処法にて、白色結
晶の５−エトキシカルボニル−β−オキソ−２−チオフ
ェンプロピオン酸エチルエステル32.8g（収率81.0％）
を得た。
プロピオン酸エチルエステルの合成 実施例１において2,5−チオフェンジカルボン酸ジメ
チルエステルを2,5−チオフェンジカルボン酸ジエチル
エステル34.2g（0.15モル）に、また、酢酸メチル39.6g
（0.45モル）に変え、実施例１と同じ処法にて、白色結
晶の５−エトキシカルボニル−β−オキソ−２−チオフ
ェンプロピオン酸エチルエステル32.8g（収率81.0％）
を得た。
この化合物の融点、元素分析値、Ｈ−NMR、及び質量
分析による分子量を示す。
分析による分子量を示す。
融 点:42〜44℃ 元素分析値： Ｃ Ｈ Ｓ 測定値 53.18 5.10 11.81 計算値 53.33 5.19 11.85 NMR（δppm CDCl3）： 1.2−1.5（t.6H）、3.80（S.2H） 4.05−4.40（q.4H）、7.60−7.80（dd.2H） 分子量:270 実施例３〜５ 実施例１において、下表に示す塩基と反応溶媒に変え
る以外は、全て同様の反応を行い下表の結果を得た。５
−メトキシカルボニル−β−オキソ−２−チオフェンプ
ロピオン酸メチルエステルの単離精製は通常の方法によ
り行った。
る以外は、全て同様の反応を行い下表の結果を得た。５
−メトキシカルボニル−β−オキソ−２−チオフェンプ
ロピオン酸メチルエステルの単離精製は通常の方法によ
り行った。
実施例６ ５−アセチル−２−チオフェンカルボン酸の合成 実施例１で得られた５−メトキシカルボニル−β−オ
キソ−２−チオフェンプロピオン酸メチルエステル24.2
g（0.1モル）、水酸化ナトリウム12g（0.3モル）、水25
0gを、500ml4ツロフラスコに仕込み、撹拌下、80〜90℃
にて、２時間加水分解、脱炭酸反応させた。反応後、室
温まで冷却し、反応液に36％塩酸30.4g（0.3モル）を滴
下しながら加えて、５−アセチル−２−チオフェンカル
ボン酸を析出させた。析出物を、濾取、水洗浄、乾燥し
て、淡黄白色固体として16.2g（収率92.3％）を得た。
キソ−２−チオフェンプロピオン酸メチルエステル24.2
g（0.1モル）、水酸化ナトリウム12g（0.3モル）、水25
0gを、500ml4ツロフラスコに仕込み、撹拌下、80〜90℃
にて、２時間加水分解、脱炭酸反応させた。反応後、室
温まで冷却し、反応液に36％塩酸30.4g（0.3モル）を滴
下しながら加えて、５−アセチル−２−チオフェンカル
ボン酸を析出させた。析出物を、濾取、水洗浄、乾燥し
て、淡黄白色固体として16.2g（収率92.3％）を得た。
実施例７ 実施例６において、５−メトキシカルボニル−β−オ
キソ−２−チオフェンプロピオン酸メチルエステルを実
施例２で得られた５−エトキシカルボニル−β−オキソ
−２−プロピオン酸エチルエステル27.0g（0.1モル）に
変え、実施例６と同じ処法にて５−アセチル−２−チオ
フェンカルボン酸15.6g（収率91.8％）を得た。
キソ−２−チオフェンプロピオン酸メチルエステルを実
施例２で得られた５−エトキシカルボニル−β−オキソ
−２−プロピオン酸エチルエステル27.0g（0.1モル）に
変え、実施例６と同じ処法にて５−アセチル−２−チオ
フェンカルボン酸15.6g（収率91.8％）を得た。
実施例８ 2,5−チオフェンジカルボン酸ジメチルエステル30.0g
（0.15モル）、60％水素化ナトリウム18g（0.45モ
ル）、モノクロルベンゼン255gを１４ツロフラスコに
仕込み、撹拌下、85〜90℃にて酢酸メチル33.3g（0.45
モル）を、約30分を要して滴下し、更に90〜95℃にて３
時間反応させた。
（0.15モル）、60％水素化ナトリウム18g（0.45モ
ル）、モノクロルベンゼン255gを１４ツロフラスコに
仕込み、撹拌下、85〜90℃にて酢酸メチル33.3g（0.45
モル）を、約30分を要して滴下し、更に90〜95℃にて３
時間反応させた。
反応後、反応混合物に水375gを加え、ついで還流下、
60％水素化ナトリウムをそのままアルカリ源として用い
て２時間加水分解、脱炭酸させた。その後反応液を室温
にて、水層とモノクロルベンゼン層とに分液し、この水
層に36％塩酸45.6g（0.45モル）を加えて酸析させた。
析出物を濾取、水洗浄、乾燥して、５−アセチル−２−
チオフェンカルボン酸23.5g（収率92.0％）を得た。
60％水素化ナトリウムをそのままアルカリ源として用い
て２時間加水分解、脱炭酸させた。その後反応液を室温
にて、水層とモノクロルベンゼン層とに分液し、この水
層に36％塩酸45.6g（0.45モル）を加えて酸析させた。
析出物を濾取、水洗浄、乾燥して、５−アセチル−２−
チオフェンカルボン酸23.5g（収率92.0％）を得た。
実施例９ ５−アセチル−２−チオフェンカルボン酸メチルエステ
ルの合成 実施例１で得られた５−メトキシカルボニル−β−オ
キソ−２−チオフェンプロピオン酸メチルエステル24.2
g（0.1モル）、濃硫酸30.6g（0.3モル）、水300gを500m
l4ツロフラスコに仕込み、撹拌下、80〜90℃にて２時間
加水分解、脱炭酸させた。反応後、室温まで冷却し、析
出物を濾取、水洗浄、乾燥して、淡黄白色固体として５
−アセチル−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル
16.1g（収率87.5％）を得た。
ルの合成 実施例１で得られた５−メトキシカルボニル−β−オ
キソ−２−チオフェンプロピオン酸メチルエステル24.2
g（0.1モル）、濃硫酸30.6g（0.3モル）、水300gを500m
l4ツロフラスコに仕込み、撹拌下、80〜90℃にて２時間
加水分解、脱炭酸させた。反応後、室温まで冷却し、析
出物を濾取、水洗浄、乾燥して、淡黄白色固体として５
−アセチル−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル
16.1g（収率87.5％）を得た。
実施例10 ５−アセチル−２−チオフェンカルボン酸エチルエステ
ルの合成 実施例９において、５−メトキシカルボニル−β−オ
キソ−２−チオフェンプロピオン酸メチルエステルを実
施例２で得られた５−エトキシ−β−オキソ−２−チオ
フェンプロピオン酸エチルエステル27.0g（0.1モル）に
変える以外は、全て同じ処法にて、５−アセチル−２−
チオフェンカルボン酸エチルエステル17.2g（収率86.9
％）を得た。
ルの合成 実施例９において、５−メトキシカルボニル−β−オ
キソ−２−チオフェンプロピオン酸メチルエステルを実
施例２で得られた５−エトキシ−β−オキソ−２−チオ
フェンプロピオン酸エチルエステル27.0g（0.1モル）に
変える以外は、全て同じ処法にて、５−アセチル−２−
チオフェンカルボン酸エチルエステル17.2g（収率86.9
％）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 西独国特許1076133（ＤＥ，Ｂ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 333/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、Ｙは−ORを示し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル
基を示す。） で表わされるβ−オキソ−チオフェンプロピオン酸エス
テル誘導体。 - 【請求項２】一般式（Ｉ）において、Ｒがメチル基又は
エチル基である請求項（１）記載の化合物。 - 【請求項３】一般式（II） （式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。） で表わされる2,5−チオフェンジカルボン酸ジエステル
に、一般式（III） CH3COOR （III） （式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。） で表わされる酢酸エステルを塩基の存在下に反応させる
ことを特徴とする一般式（Ｉ） （式中、Ｙは−ORを示し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル
基を示す。） で表わされるβ−オキソ−チオフェンプロピオン酸エス
テル誘導体の製造方法。 - 【請求項４】一般式（Ｉ），（II）及び（III）におい
て、Ｒがメチル基又はエチル基である請求項（３）記載
の製造方法。 - 【請求項５】塩基が水素化アルカリ金属である請求項
（３）記載の製造方法。 - 【請求項６】水素化アルカリ金属が水素化ナトリウムで
ある請求項（５）記載の製造方法。 - 【請求項７】一般式（Ｉ）で表わされるβ−オキソ−チ
オフェンプロピオン酸エステル誘導体を加水分解及び脱
炭酸することを特徴とする一般式（IV） （式中、Ｚは−OH又は−ORを示し、Ｒは炭素数１〜４の
アルキル基を示す。） で表わされるアセチルチオフェン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP02262282A JP3085698B2 (ja) | 1990-09-29 | 1990-09-29 | チオフェン誘導体およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP02262282A JP3085698B2 (ja) | 1990-09-29 | 1990-09-29 | チオフェン誘導体およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04139181A JPH04139181A (ja) | 1992-05-13 |
| JP3085698B2 true JP3085698B2 (ja) | 2000-09-11 |
Family
ID=17373627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02262282A Expired - Fee Related JP3085698B2 (ja) | 1990-09-29 | 1990-09-29 | チオフェン誘導体およびその製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3085698B2 (ja) |
-
1990
- 1990-09-29 JP JP02262282A patent/JP3085698B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04139181A (ja) | 1992-05-13 |
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