CN111039838A - 一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑乙酰巯基‑2‑甲基丙酸的制备方法,包括:它由式I化合物(甲基丙烯酸)与卤代氢反应得到式II化合物,式II化合物通过与硫氢化钠或硫化钠反应得式Ⅲ化合物,再经过乙酰化反应制得式Ⅳ化合物(3‑乙酰巯基‑2‑甲基丙酸)。本合成3‑乙酰巯基‑2‑甲基丙酸的工艺具有成本低、操作简便、收率良好、环境友好、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域。具体而言,涉及一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法。
背景技术
3-乙酰巯基-2-甲基丙酸(3-(acetylthio)-2-methylpropanoic acid),分子量为162.20,是合成卡托普利的中间体。卡托普利(Captopril)是一种血管紧张素转化酶抑制剂(ACE inhibitor或ACEI),被应用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭。作为第一种ACEI类药物,由于其新的作用机制和革命性的开发过程,卡托普利被认为是一个药物治疗上的突破。
从目前的报道的国内外文献,J.Org.Chem.2009,74,3389–3393 3389及CN200710016444报道的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的合成方法主要是以甲基丙烯酸和硫代乙酸为起始原料,经过反应制备。
此路线用到硫代乙酸,成本较高。硫代乙酸有很强的挥发性,很强的臭味及刺激性,很多工厂已经限制使用。
因此,关于3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法尚存在一定的不足,开发其新的制备方法具有重要的现实意义。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的是提供一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸制备方法,该方法操作简便、反应的收率高,并且对环境友好,适合工业化生产。
本发明提供如下的技术方案:
本发明所述的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的结构式如式Ⅳ所示,它由式I化合物(甲基丙烯酸)与卤代氢反应得到式II化合物,式II化合物通过与硫氢化钠或硫化钠反应得式Ⅲ化合物,式Ⅲ化合物通过乙酰化反应,制得式Ⅳ化合物(3-乙酰巯基-2-甲基丙酸)。具体反应路线如下所示:
X=Cl,Br
一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法,所述的制备方法包括:
(1)式Ⅰ化合物与卤代酸反应,得到式Ⅱ化合物:
X=Cl、Br
(2)式Ⅱ化合物与硫化物反应,得到式Ⅲ化合物:
X=Cl、Br
(3)式III化合物通过上乙酰基得到式Ⅳ化合物:
本发明人发现,采用式Ⅰ化合物甲基丙烯酸为起始原料与卤代酸反应,得到式Ⅱ化合物,收率高达85%以上。得到的式Ⅱ化合物通过官能团转化反应,经卤素基团转化为巯基得到3-巯基异丁酸(式Ⅲ化合物),反应收率高达90%以上。3-巯基异丁酸(式Ⅲ化合物)通过乙酰化反应得到3-乙酰巯基-2-甲基丙酸(式Ⅳ化合物),经简单的蒸馏后得到气相色谱纯度高达98.5%以上的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸,收率90%以上。
作为优选方案,本发明中,所述步骤(1)中:卤代酸为盐酸或氢溴酸,盐酸为浓度36%,氢溴酸浓度为40-48%。反应温度为0~100℃,优选为60-70℃,反应时间为2-12小时。卤代酸与式Ⅰ化合物的当量比(以下当量比都指摩尔比)为:0.9:1到10:1,更优选的卤代酸与式Ⅰ化合物的当量比为:3.5:1到6:1。
作为优选方案,本发明中,所述步骤(2)中:式Ⅱ化合物与硫氢化钠或硫化钠的当量比为:1:1到1:5。反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、DMF、水中的至少一种或其混合溶剂,更优选的溶剂为水或DMF。反应需添加相转移催化剂,所述的相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵中的一种,相转移催化剂与式Ⅱ化合物的当量比为:0.02:1到0.5:1,更优选的相转移催化剂与式Ⅱ化合物的当量比为:0.02:1到0.1:1。反应温度为20~100℃,优选为65~85℃,反应时间为5-20小时。
作为优选方案,本发明中,所述步骤(2)中:催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜,更优选的为碘化亚铜。催化剂与式Ⅱ化合物的当量比为:0.01:1到0.5:1,更优选的催化剂与式Ⅱ化合物的当量比为:0.01:1到0.1:1。
作为优选方案,本发明中,所述步骤(3)中:用醋酸酐或乙酰氯乙酰化时,反应温度为0~80℃,优选为0~25℃,反应时间为2-12小时。
作为优选方案,本发明中,所述步骤(3)中:用醋酸酐上乙酰基时,反应溶剂为水,反应须在碱性条件下进行。醋酸酐与式Ⅲ化合物的当量比为:2.0:1到8:1。所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠中的一种,更优选的为氢氧化钠。碱与式Ⅲ化合物的当量比为:2.0:1到10:1,更优选的碱与式Ⅲ化合物的当量比为:2.0:1到5:1。
作为优选方案,本发明中,所述步骤(3)中:用氯乙酰上乙酰基时,反应溶剂为二氯甲烷、甲苯、THF,环己烷、正己烷、庚烷、乙腈、二氧六环中的至少一种,更优选的为二氯甲烷。氯乙酰与式Ⅲ化合物的当量比为:1.0:1到3.0:1。
作为优选方案,本发明中,所述步骤(3)中:所述的后处理包括:分液,收集有机相,将有机相蒸去溶剂,然后产品通过减压蒸馏纯化。
同现有的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸制备有技术相比,本发明的有益效果体现在:
(1)原料易得:所用原料甲基丙烯酸及硫氢化钠,硫化钠,卤代酸是常见的工业原料,来源丰富;所用溶剂均为常用易回收溶剂,可回收直接使用。
(2)工艺简单:从原料甲基丙烯酸通过三步得到3-乙酰巯基-2-甲基丙酸,反应简单,易工业化,反应为常规反应。
(3)化学收率高:本发明的总收率可达69%甚至更高。
(4)产品纯度高:本发明得到的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸经气相色谱检测,纯度高达98.5%以上。
(5)易于工业化:本发明中各步骤所使用的试剂均为常用试剂,毒性低,对环境友好;所用条件均为工业生产常用条件,对设备无特殊高温高压要求,各步骤操作简单,适合工业化大规模生产。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明,但是不用于限制本发明的内容。
实施例中所使用的原料甲基丙烯酸和其他试剂,溶剂都是商业购买的。实施例中测试分析使用的仪器为:AV-500核磁共振仪(德国Bruker公司);MS仪器为Thermo LcqFleet 2(美国热电公司)。气相色谱为7890A(美国安捷伦科技有限公司)。
实施例1
将100g化合物1,590g浓盐酸(36wt%),投入反应瓶中,氮气保护,开启搅拌,升温至65-70℃,保温反应6-7小时。TLC检测,反应完全后降温至20-30℃,静止,分液,收集上层有机相。有机相用水洗2-3次,收集有机相,减压蒸馏得淡黄色液体化合物2,产量123.8g,产率为87%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.92(m,2H),2.85(m,1H),1.16(d,J=7.8Hz,3H)。MS:123-124(MH)。GC:SE-54,30mx0.25mmx0.25μm(60℃-290℃),FID,25min,H2:Air:N2=30:300:30。
实施例2
将70g化合物1,822g氢溴酸(40%含量),投入反应瓶中,氮气保护,开启搅拌,升温至60-65℃,保温反应5-6小时。TLC检测,反应完全后降温至20-30℃,静止,分液,收集上层有机相。有机相用水洗2-3次,收集有机相,减压蒸馏得淡黄色液体化合物3,产量118.3g,产率为87.2%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.85(m,2H),2.81(m,1H),1.15(d,J=7.6Hz,3H)。MS:123-124(MH)。GC:SE-54,30mx0.25mmx0.25μm(60℃-290℃),FID,25min,H2:Air:N2=30:300:30。
实施例3
将100g化合物2,450ml水,4.6g碘化亚铜,6.5g四丁基溴化铵投入反应瓶中,开启搅拌,氮气保护,升温至75-80℃,分批加入101g硫氢化钠,1小时加完。75-80℃下反应3-4小时。TLC检测,反应完全后降温至5-10℃,滴加浓盐酸,调PH=1-2。150ml乙酸乙酯加入,搅拌30分钟后分液,收集有机相,水相再用60ml乙酸乙酯萃取一次,合并有机相。无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,减压蒸馏除去溶剂得淡黄色液体化合物4,产量90.2g,产率为92%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.95(m,2H),2.81(m,1H),1.65(s,1H),1.15(d,J=7.6Hz,3H)。MS:121-122(MH)。GC:SE-54,30mx0.25mmx0.25μm(60℃-290℃),FID,25min,H2:Air:N2=30:300:30。
实施例4
将110g化合物2,500mlDMF,5g碘化亚铜,7g四丁基溴化铵投入反应瓶中,开启搅拌,氮气保护,升温至80-85℃,分批加入112g硫氢化钠,1小时加完。80-85℃下反应4-5小时。TLC检测,反应完全后降温至20-25℃,过滤,少量DMF洗滤饼,收集滤液。减压除去大部分DMF,残留物中加入170ml乙酸乙酯,滴加浓盐酸,调PH=1-2。搅拌30分钟后分液,收集有机相,水相再用70ml乙酸乙酯萃取一次,合并有机相。无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,减压蒸馏除去溶剂得淡黄色液体化合物4,产量97.6g,产率为90.5%。
实施例5
将75g化合物2,340ml水,3.5g碘化亚铜,4.6g四丁基溴化铵投入反应瓶中,开启搅拌,氮气保护,升温至80-85℃,分批加入105g硫化钠,1小时加完。80-85℃下反应3-4小时。TLC检测,反应完全后降温至5-10℃,滴加浓盐酸,调PH=1-2。120ml乙酸乙酯加入,搅拌30分钟后分液,收集有机相,水相再用50ml乙酸乙酯萃取一次,合并有机相。无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,减压蒸馏除去溶剂得淡黄色液体化合物4,产量67.5g,产率为91.8%。
实施例6
将90g化合物3,400ml水,2.5g碘化亚铜,5.1g四丁基溴化铵投入反应瓶中,开启搅拌,氮气保护,升温至65-75℃,分批加入66.5g硫氢化钠,50分钟加完。65-75℃下反应3-4小时。TLC检测,反应完全后降温至5-10℃,滴加浓盐酸,调PH=1-2。130ml乙酸乙酯加入,搅拌30分钟后分液,收集有机相,水相再用50ml乙酸乙酯萃取一次,合并有机相。无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,减压蒸馏除去溶剂得淡黄色液体化合物4,产量60g,产率为92.6%。
实施例7
将85g化合物3,400mlDMF,2.3g碘化亚铜,5g四丁基碘化铵投入反应瓶中,开启搅拌,氮气保护,升温至80-85℃,分批加入62.8g硫氢化钠,50分钟加完。80-85℃下反应4-5小时。TLC检测,反应完全后降温至20-25℃,过滤,少量DMF洗滤饼,收集滤液。滤液减压除去大部分DMF,残留物中加入150ml乙酸乙酯,滴加浓盐酸,调PH=1-2。搅拌30分钟后分液,收集有机相,水相再用80ml乙酸乙酯萃取一次,合并有机相。无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,减压蒸馏除去溶剂得淡黄色液体化合物4,产量56.1g,产率为91.7%。
实施例8
将60g化合物3,270ml水,1.7g碘化亚铜,3.4g四丁基溴化铵投入反应瓶中,开启搅拌,氮气保护,升温至70-75℃,分批加入61.7g硫化钠,50分钟加完。70-75℃下反应4-5小时。TLC检测,反应完全后降温至5-10℃,滴加浓盐酸,调PH=1-2。90ml乙酸乙酯加入,搅拌30分钟后分液,收集有机相,水相再用45ml乙酸乙酯萃取一次,合并有机相。无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,减压蒸馏除去溶剂得淡黄色液体化合物4,产量39.4g,产率为91.2%。
实施例9
将80g化合物2,360ml水,1.5g氯化亚铜,5g四丁基溴化铵投入反应瓶中,开启搅拌,氮气保护,升温至75-80℃,分批加入81g硫氢化钠,1小时加完。75-80℃下反应5-6小时。TLC检测,反应完全后降温至5-10℃,滴加浓盐酸,调PH=1-2。120ml乙酸乙酯加入,搅拌30分钟后分液,收集有机相,水相再用50ml乙酸乙酯萃取一次,合并有机相。无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,减压蒸馏除去溶剂得淡黄色液体化合物4,产量65g,产率为83%。
实施例10
将50g化合物3,220ml水,1.3g溴化亚铜,2.8g四丁基溴化铵投入反应瓶中,开启搅拌,氮气保护,升温至70-75℃,分批加入37g硫氢化钠,45分钟加完。70-75℃下反应3-4小时。TLC检测,反应完全后降温至5-10℃,滴加浓盐酸,调PH=1-2。130ml乙酸乙酯加入,搅拌30分钟后分液,收集有机相,水相再用50ml乙酸乙酯萃取一次,合并有机相。无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,减压蒸馏除去溶剂得淡黄色液体化合物4,产量31.2g,产率为86.7%。
实施例11
将35g化合物2,160ml水,2.3g四丁基溴化铵投入反应瓶中,开启搅拌,氮气保护,升温至75-80℃,分批加入35.5g硫氢化钠,40分钟加完。75-80℃下反应7-8小时。TLC检测,反应完全后降温至5-10℃,滴加浓盐酸,调PH=1-2。50ml乙酸乙酯加入,搅拌30分钟后分液,收集有机相,水相再用30ml乙酸乙酯萃取一次,合并有机相。无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,减压蒸馏除去溶剂得淡黄色液体化合物4,产量21.6g,产率为63%。
实施例12
将75g化合物2,250ml水,2.6g碘化亚铜投入反应瓶中,开启搅拌,氮气保护,升温至80-85℃,分批加入77g硫化钠,1小时加完。80-85℃下反应3-4小时。TLC检测,反应完全后降温至5-10℃,滴加浓盐酸,调PH=1-2。90ml乙酸乙酯加入,搅拌30分钟后分液,收集有机相,水相再用40ml乙酸乙酯萃取一次,合并有机相。无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,减压蒸馏除去溶剂得淡黄色液体化合物4,产量56.5g,产率为76.8%。
实施例13
将60g化合物4,200ml水,50g氢氧化钠投入反应瓶中,开启搅拌,氮气保护,降温至0-5℃,滴加127.5g醋酸酐,1.5小时加完。0-5℃下反应3-4小时。TLC检测,反应完全后滴加浓盐酸,调PH=1-2。120ml乙酸乙酯加入,搅拌30分钟后分液,收集有机相,水相再用60ml乙酸乙酯萃取一次,合并有机相。无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,减压蒸馏除去溶剂后,减压蒸馏得到无色液体化合物5,产量73.7g,气相色谱纯度=99.2%,产率为91%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.46(s,1H),3.16-3.03(m,2H),2.79-2.68(m,1H),2.38-2.33(m,3H),1.29(t,J=5.4Hz,3H)。MS:163-164(MH)。GC:SE-54,30mx0.25mmx0.25μm(60℃-290℃),FID,25min,H2:Air:N2=30:300:30。
实施例14
将85g化合物4,120ml二氯甲烷投入反应瓶中,开启搅拌,氮气保护,室温20-25℃,滴加76g乙酰氯,1小时加完。20-25℃下反应2-3小时。TLC检测,减压蒸馏除去溶剂后,减压蒸馏得到无色液体化合物5,产量106.7g,气相色谱纯度=99.3%,产率为93%。
实施例15
将70g化合物4,350ml水,105g碳酸钾投入反应瓶中,开启搅拌,氮气保护,降温至0-5℃,滴加149g醋酸酐,1.5小时加完。0-5℃下反应4-5小时。TLC检测,反应完全后滴加浓盐酸,调PH=1-2。150ml乙酸乙酯加入,搅拌30分钟后分液,收集有机相,水相再用90ml乙酸乙酯萃取一次,合并有机相。无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,减压蒸馏除去溶剂后,减压蒸馏得到无色液体化合物5,产量80g,气相色谱纯度=99.1%,产率为85%。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法,其特征在于,步骤(1)的反应,卤代酸为盐酸或氢溴酸,盐酸浓度为30-36%,氢溴酸浓度为40-48%;
反应温度为0~100℃,反应时间为2-12小时。
3.根据权利要求1所述的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法,其特征在于,步骤(1)的反应,卤代酸与式Ⅰ化合物的当量比为:0.9:1到10:1。
4.根据权利要求1所述的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法,其特征在于,步骤(2)的反应,所述的硫化物为硫氢化钠或硫化钠,式Ⅱ化合物与硫氢化钠或硫化钠的当量比为:1:1到1:5;
反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、DMF、水中的至少一种或其混合溶剂;
反应需添加相转移催化剂,所述的相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵中的一种,相转移催化剂与式Ⅱ化合物的当量比为:0.02:1到0.5:1;
反应温度为20~100℃,反应时间为5-20小时。
5.根据权利要求1所述的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法,其特征在于,步骤(2)的反应,反应在添加催化剂条件下进行,催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜;
催化剂与式Ⅱ化合物的当量比为:0.01:1到0.5:1。
6.根据权利要求1所述的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法,其特征在于,步骤(3)的反应,上乙酰基的试剂为醋酸酐或乙酰氯,反应温度为0~80℃,反应时间为2-12小时。
7.根据权利要求6所述的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法,其特征在于,用醋酸酐上乙酰基时,反应溶剂为水,反应须在碱性条件下进行;
醋酸酐与式Ⅲ化合物的当量比为:2.0:1到8:1;
所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠中的一种;
碱与式Ⅲ化合物的当量比为:2.0:1到10:1。
8.根据权利要求6所述的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法,其特征在于,用氯乙酰上乙酰基时,反应溶剂为二氯甲烷、甲苯、THF,环己烷、正己烷、庚烷、乙腈、二氧六环中的至少一种;
氯乙酰与式Ⅲ化合物的当量比为:1.0:1到3.0:1。
9.根据权利要求6所述的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法,其特征在于,所述的后处理包括:分液,收集有机相,将有机相蒸去溶剂,然后产品通过减压蒸馏纯化。
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CN111039838B (zh) | 2022-04-05 |
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