CN108822057B - 一种ae活性酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种AE活性酯的合成方法，以氨噻肟酸和2‑巯基苯并噻唑为原料，在缩合试剂、有机碱和有机溶剂存在的条件下，通过缩合反应制得。其中反应中使用的缩合试剂为氯甲酸酯类，有机碱为三乙胺、吡啶、N‑甲基吗啉、DMAP等，溶剂为二氯甲烷、乙腈或其混合溶剂：本发明合成AE活性酯的方法避开了传统工艺中使用有机磷缩合试剂，达到无磷污水排放，大大减小环保压力让企业能够实现可持续发展。另外溶剂可以回收循环利用，大大缩减了生产成本，具有较大的实施价值。

Description

一种AE活性酯的合成方法
技术领域
本发明涉及一种AE活性酯的合成法，尤其涉及一种以氨噻肟酸为原料合成AE活性酯的方法，该方法利用氯甲酸酯类化合物作为缩合试剂，在保证较高的收率同时避免了常规有机磷试剂的使用。
背景技术
AE活性酯，中文名称2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯，外观：浅黄色结晶状粉末，熔点：126～132℃，可以用于制造头孢噻肟、头孢三嗪、头孢曲松、头孢他美酯等先锋类药。
AE活性酯的传统合成工艺是以氨噻肟酸和二硫代二苯并噻唑为原料，在亚磷酸三乙酯、三乙胺存在的有机溶剂中缩合反应制备而得，其反应过程如下：
Figure BDA0001628270280000011
传统工艺中需要使用亚磷酸三乙酯等有机磷试剂，反应副产物难以回收再利用，只能以磷废水排放必然造成严重的环境污染，同时，原子经济性不好，反应过程中会产生一分子的2-硫化苯并噻唑，也难以回收利用，往往直接进行焚烧处理。
公开号为CN 1709880A的中国专利申请公开了一种AE活性酯的合成方法，该方法对反应条件进行了调整，同时在反应结束后对副产物进行一定程度的处理进行回收利用，可以解决上述问题。然而由于后处理方式过于复杂，并且，反应条件调整后反应收率有所下降，实际运用起来还存在较大的问题。
因此，开发出一种能够有效解决上述问题，同时，操作简单并且收率较高的方法具有重要的应用意义。
发明内容
为了减少工业生产中大量磷废水的排放甚至达到无磷废水排放，本发明提供了一种AE活性酯的合成方法，采用氯甲酸酯为缩合试剂，避免有机磷缩合试剂的使用，同时，保证了反应具有较高的效率。
一种AE活性酯的合成方法，在缩合试剂和有机碱的作用下，氨噻肟酸和2-巯基苯并噻唑在有机溶剂中发生缩合反应，反应结束后经过后处理得到所述的AE活性酯；
所述的缩合试剂为氯甲酸酯类化合物。
反应式如下：
Figure BDA0001628270280000021
其中，R为C1～C5烷基。
本发明中，通过采用氨噻肟酸与2-巯基苯并噻唑作为原料，在碱和氯甲酸酯类缩合剂的作用下进行酯交换反应，有效地较少了含磷污水的产生，同时，反应的收率和产物的纯度较高，具有工业应用价值。
同二硫代二苯并噻唑相比，2-巯基苯并噻唑反应活性更低，作为优选，所述的氯甲酸酯类化合物为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯中的一种。采用这些氯甲酸酯类化合物，可以使反应活性不高的2-巯基苯并噻唑在本反应中较好地转化为目标产物。
作为优选，所述的有机碱为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、DMAP等其中一种或几种的混合。
作为优选，所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈或其混合溶剂。
作为进一步的优选，所述的有机溶剂为二氯甲烷和乙腈的混合溶剂，两者体积比为1：1。采用该溶剂时，反应的收率最高。
作为优选，以摩尔量计，氨噻肟酸：2-巯基苯并噻唑：缩合试剂：有机碱＝1.0:1.05:1.05:2.0～2.2。本发明中，通过采用2-巯基苯并噻唑替二硫代二苯并噻唑作为反应原料，得到相同量的产物时，原子经济性更好(二硫代二苯并噻唑只能有一半结构进入产物中)。
作为优选，所述的缩合反应的温度为10～30℃，反应时间为1～10小时。
作为优选，反应过程中，先将氨噻肟酸和缩合试剂分散到有机溶剂中进行反应，然后再向中间反应液中分批加入2-巯基苯并噻唑进行进一步的反应，得到包含AE活性酯产物的反应液。
作为优选，所述的后处理包括：抽滤，用乙腈对滤饼进行洗涤，得到所述AE活性酯。
本发明的具体合成方法如下：在反应釜中加入氨噻肟酸、有机碱和溶剂搅拌均匀后，10℃以下滴加氯甲酸酯，加完后保温1～2h，再加入2-巯基苯并噻唑，升至室温搅拌反应2～3h，反应结束后冷却反应液，过滤并用二氯甲烷和乙腈的混合溶剂洗涤滤饼，真空干燥所得AE活性酯。
同现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明在保证传统工艺的反应收率的基础上，使用氯甲酸酯类化合物为新的缩合试剂，弃用了亚磷酸三乙酯等有机磷类缩合试剂，成功避免了工业生产中大量磷废水的产生，而且得到的产品均符合行业内产品的各项指标，具有较大的实施价值。
其中，产品的指标标准如下：
指标项目 指标
性状 淡黄色结晶性粉末
干燥失重 ≤0.5％
水分 ≤1.0％
含量 98.0％～102.0％
纯度 ≥99.5％
氨噻肟酸 ≤0.2％
M ≤0.1％
DM ≤0.1％
其它最大单一杂质 ≤0.2％
具体实施方式
以下通过具体实施案例来说明本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸(40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、二氯甲烷(200mL)和乙腈(200mL)，搅拌均匀并冷却至5～10℃，慢慢滴加氯甲酸甲酯(19.8g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应1～2h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25～30℃继续搅拌反应2～3h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯61.8g，收率88.1％，干燥失重0.35％，水分0.2％，氨噻肟酸0.06％，M 0.12％，DM0.08％，含量99.1％，纯度99.6％。
抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。
实施例2
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸(40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、二氯甲烷(200mL)和乙腈(200mL)，搅拌均匀并冷却至5～10℃，慢慢滴加氯甲酸乙酯(22.8g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应1～2h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25～30℃继续搅拌反应2～3h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯62.7g，收率89.5％，干燥失重0.48％，水分0.32％，氨噻肟酸0.05％，M0.1％，DM0.06％，含量99.0％，纯度99.5％。
抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。
实施例3
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸(40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、二氯甲烷(200mL)和乙腈(200mL)，搅拌均匀并冷却至5～10℃，慢慢滴加氯甲酸异丙酯(25.7g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应1～2h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25～30℃继续搅拌反应2～3h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯62.8g，收率89.6％，干燥失重0.45％，水分0.31％，氨噻肟酸0.06％，M0.09％，DM0.09％，含量98.9％，纯度99.6％。
抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。
实施例4
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸(40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、二氯甲烷(200mL)和乙腈(200mL)，搅拌均匀并冷却至5～10℃，慢慢滴加氯甲酸异丁酯(28.7g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应1～2h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25～30℃继续搅拌反应2～3h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯63.1g，收率90.0％，干燥失重0.46％，水分0.25％，氨噻肟酸0.11％，M0.08％，DM0.08％，含量99.2％，纯度99.4％。
抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。
实施例5
在装有机械搅拌和、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸(40.2g,0.2mol)、N-甲基吗啉(44.5g,0.44mol)、二氯甲烷(200mL)和乙腈(200mL)，搅拌均匀并冷却至5～10℃，慢慢滴加氯甲酸异丁酯(28.7g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应1～2h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25～30℃继续搅拌反应2～3h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯62.4g，收率89.0％，干燥失重0.44％，水分0.3％，氨噻肟酸0.07％，M0.05％，DM0.05％，含量98.7％，纯度99.7％。
抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。
实施例6
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸(40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、二氯甲烷(400mL)，搅拌均匀并冷却至5～10℃，慢慢滴加氯甲酸异丁酯(28.7g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应1～2h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25～30℃继续搅拌反应2～3h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯50.8g，收率72.5％，干燥失重0.45％，水分0.18％，氨噻肟酸0.04％，M0.05％，DM0.04％，含量99.5％，纯度99.8％。
抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。
实施例7
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸(40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、乙腈(400mL)，搅拌均匀并冷却至5～10℃，慢慢滴加氯甲酸异丁酯(28.7g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应1～2h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25～30℃继续搅拌反应2～3h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯66.6g，收率95.0％，干燥失重0.48％，水分0.38％，氨噻肟酸0.48％，M0.59％，DM0.57％，含量95％，纯度97.6％。
抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。

Claims (5)

1.一种AE活性酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000 mL烧瓶中，加入0.2mol氨噻肟酸、0.44 mol三乙胺、二氯甲烷200mL和乙腈200 mL，搅拌均匀并冷却至5~10 ℃，慢慢滴加0.21 mol氯甲酸甲酯，控制在1 h左右滴加完毕并继续搅拌反应1~2 h，将0.21 mol 2-巯基苯并噻唑分批次加入至体系中，保持温度在25~30 ℃继续搅拌反应2~3 h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯。
2.一种AE活性酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000 mL烧瓶中，加入0.2mol氨噻肟酸、0.44 mol三乙胺、二氯甲烷200mL和乙腈200 mL，搅拌均匀并冷却至5~10 ℃，慢慢滴加0.21 mol氯甲酸乙酯，控制在1 h左右滴加完毕并继续搅拌反应1~2 h；将0.21 mol 2-巯基苯并噻唑分批次加入至体系中，保持温度在25~30 ℃继续搅拌反应2~3 h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯。
3.一种AE活性酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000 mL烧瓶中，加入0.2mol氨噻肟酸、0.44 mol三乙胺、二氯甲烷200mL和乙腈200 mL，搅拌均匀并冷却至5~10 ℃，慢慢滴加0.21 mol氯甲酸异丙酯，控制在1 h左右滴加完毕并继续搅拌反应1~2 h；将0.21 mol 2-巯基苯并噻唑分批次加入至体系中，保持温度在25~30 ℃继续搅拌反应2~3 h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯。
4.一种AE活性酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000 mL烧瓶中，加入0.2mol氨噻肟酸、0.44 mol三乙胺、二氯甲烷200mL和乙腈200 mL，搅拌均匀并冷却至5~10 ℃，慢慢滴加0.21 mol氯甲酸异丁酯，控制在1 h左右滴加完毕并继续搅拌反应1~2 h，将0.21 mol 2-巯基苯并噻唑分批次加入至体系中，保持温度在25~30 ℃继续搅拌反应2~3 h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯。
5.一种AE活性酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在装有机械搅拌和、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000 mL烧瓶中，加入0.2mol氨噻肟酸、0.44 mol N-甲基吗啉、二氯甲烷200 mL和乙腈200 mL，搅拌均匀并冷却至5~10 ℃，慢慢滴加0.21 mol氯甲酸异丁酯，控制在1 h左右滴加完毕并继续搅拌反应1~2 h，将0.21 mol 2-巯基苯并噻唑分批次加入至体系中，保持温度在25~30 ℃继续搅拌反应2~3 h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯。
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