CN111875557B - 一种噻唑类衍生物及其合成方法 - Google Patents

一种噻唑类衍生物及其合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111875557B
CN111875557B CN202010835759.7A CN202010835759A CN111875557B CN 111875557 B CN111875557 B CN 111875557B CN 202010835759 A CN202010835759 A CN 202010835759A CN 111875557 B CN111875557 B CN 111875557B
Authority
CN
China
Prior art keywords
thiazole
dimethoxy
ethyl
phenyl
reacting
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010835759.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111875557A (zh
Inventor
汤艳峰
刘维群
朱金丽
王纯
潘锦洋
沈璐婕
徐润生
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nantong University
Original Assignee
Nantong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nantong University filed Critical Nantong University
Priority to CN202010835759.7A priority Critical patent/CN111875557B/zh
Publication of CN111875557A publication Critical patent/CN111875557A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111875557B publication Critical patent/CN111875557B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种噻唑类衍生物及其合成方法，特别是涉及一种噻唑类衍生物(Z)‑4‑((2‑(2‑(2‑(2,5‑二甲氧基苯基)噻唑‑5基)乙基亚氨基)(苯基)甲基)‑1,3‑苯二酚及其合成方法，本发明提供的合成方法为：以2,5‑二甲氧基苯甲酰胺和2‑氯乙酸乙酯为原料，经羰基硫、取代、环化、取代、氯代、氰化、酰胺化、水解以及取代反应九步反应制备了(Z)‑4‑((2‑(2‑(2‑(2,5‑二甲氧基苯基)噻唑‑5基)乙基亚氨基)(苯基)甲基)‑1,3‑苯二酚，为该噻唑类衍生物的合成提供了一种高效合成的方法。

Description

一种噻唑类衍生物及其合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种噻唑类衍生物及其合成方法，特别是涉及一种噻唑类衍生物(Z)-4-((2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5基)乙基亚氨基)(苯基)甲基)-1,3-苯二酚及其合成方法。
背景技术
噻唑衍生物是一类重要的氮杂环化合物，广泛地存在于整个自然界，常常具有重要的生理和药理活性。例如，噻唑衍生物是重要的医药中间体，可用于许多药物的合成。此外，噻唑作为精细化工产品中间体，在催化剂、医药、农药、等领域用途广泛。因此，噻唑衍生物的合成以及其合成方法的研究具有非常重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种噻唑类衍生物(Z)-4-((2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5基)乙基亚氨基)(苯基)甲基)-1,3-苯二酚，该噻唑类衍生物可以作为医药中间体，其合成方法合成路径简单，成本低，效率高。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种噻唑类衍生物，即(Z)-4-((2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5基)乙基亚氨基)(苯基)甲基)-1,3-苯二酚，分子结构如式1所示：
Figure BDA0002639633120000011
本发明还提供了一种上述噻唑类衍生物的合成方法，其特征在于，以2,5-二甲氧基苯甲酰胺和2-氯乙酸乙酯为原料，经羰基硫、取代、环化、取代、氯代、氰化、酰胺化、水解以及取代反应九步反应合成，合成路线如式2所示：
Figure BDA0002639633120000021
所述合成方法包括：
S1.将2,5-二甲氧基苯甲酰胺，加入1,4二氧六环中，加入五硫化二磷，控制反应温度70-90℃，反应2h，得2,5-二甲氧基苯并硫代酰胺；
S2.将2-氯乙酸乙酯加入甲基叔丁基醚中，加入乙醇钠，室温反应12h，得2-氯-3-氧代丙酸乙酯；
S3.将步骤S1得到的2,5-二甲氧基苯并硫代酰胺加入到乙腈中，加入步骤S2得到的2-氯-3-氧代丙酸乙酯，随后加入有机碱，控制反应温度为75-95℃，反应12h，得(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-羧酸乙酯；
S4.将步骤S3得到的(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-羧酸乙酯加入乙醇，控制反应温度为60℃，然后加入硼氢化钠，控制反应温度为75-90℃，反应12h，得(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲醇；
S5.将步骤S4得到的(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲醇加入到二氯甲烷中，控制反应温度0-35℃，滴加氯化亚砜，反应1h，得5-(氯甲基)-2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑；
S6.将步骤S5得到的5-(氯甲基)-2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑，加入DMF和水的混合溶剂中，滴加氰化钾溶液，室温反应过夜，得2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙腈；
S7.将步骤S6得到的2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙腈，加入甲醇中，控制反应温度为-5～5℃，加入碳酸酐二叔丁酯和六水合二氯化镍，分批加入硼氢化钠，反应1h，得2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
S8.将步骤S7得到的2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯，加入1,4二氧六环中，滴加盐酸二氧六环，室温反应1h，得2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙胺盐酸盐。
S9.将步骤S8得到的2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙胺盐酸盐，加入乙醇中，随后加入2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮和碳酸钾，加热至70～90℃，反应3h，得(Z)-4-((2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5基)乙基亚氨基)(苯基)甲基)-1,3-苯二酚。
优选的，所述步骤S3中，有机碱为三乙胺、吡啶、三乙醇胺中的一种。
优选的，所述步骤S6中的反应温度为20-35℃，所述DMF与水的混合溶剂中DMF与水的比例为20:7。
优选的，所述步骤S8中的反应温度为20～35℃。
与现有技术相比，本发明提供了一种新的医药中间体，且本发明提供的合成方法合成路径简单，成本低，效率高。
具体实施方法
下面具体实施方式，对本发明的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。
实施例1
S1、2,5-二甲氧基苯并硫代酰胺的合成：
在5L的四口烧瓶中896.5g 2,5-二甲氧基苯甲酰胺溶于4L的二氧六环中，机械搅拌下，加入385.43g五硫化二磷，升温至70℃反应2h。薄层色谱分析原料反应完全，在体系中加入3L水，乙酸乙酯萃取3次(2×1L)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得2,5-二甲氧基苯并硫代酰胺固体695.7g，收率为71.3％。
S2、2-氯-3-氧代丙酸乙酯的合成：
在10L的四口烧瓶中加入400g的乙醇钠，加入6L甲基叔丁基醚，冰水浴降温至5℃以下，滴加600g 2-氯乙酸乙酯和472g甲酸乙酯，滴加完升温至室温反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，在体系中加入5L水，用2L甲基叔丁基醚萃取一次，水相用HCl调节pH至1～2，甲基叔丁基醚萃取(2×3L)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干燥得2-氯-3-氧代丙酸乙酯固体550g，收率为80％。
S3、2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-羧酸乙酯的合成：
在5L的反应瓶中加入695.4g 2,5-二甲氧基苯并硫代酰胺溶于3L乙腈中，机械搅拌下，加入713g三乙胺和635.4g 2-氯-3-氧代丙酸乙酯，升温至回流反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，在体系中加入3L水，乙酸乙酯萃取3次(3×1L)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-羧酸乙酯固体279.3g，产率27％。
S4、(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲醇的合成：
在5L的四颈瓶中加入281.3g 2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-羧酸乙酯溶于1L乙醇中，机械搅拌下，升温至60℃，分批加入72.96g氢化铝锂，继续升温至回流反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，加入3L水，乙酸乙酯萃取2次(2×1L)，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲醇固体221.7g，产率为92％。
S5、5-(氯甲基)-2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑的合成：
在3L的四颈瓶中加入223.4g(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲醇溶于1L的二氯甲烷，机械搅拌下，冰水浴降温，滴加1058.4g氯化亚砜，在0℃反应1h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩干反应液，用碳酸氢钠调节pH至中性，二氯甲烷萃取3次(3×0.5L)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得5-(氯甲基)-2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑固体231.5g，产率为96.7％。
S6、2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙腈的合成：
在5L的四颈瓶中加入242.4g 5-(氯甲基)-2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑溶于2L的DMF和0.7L的水中，机械搅拌下，滴加170.41g的氰化钾，室温反应过夜。薄层色谱分析原料反应完全，倒入5L水，乙酸乙酯萃取2次(2×1L)，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙腈固体141.7g，产率为60.5％。
S7、2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯的合成：
在3L的四颈瓶中加入117g 2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙腈溶于900mL的甲醇中，机械搅拌下，降低温度至0℃，加入196.2g碳酸酐二叔丁酯和237.6g六水合二氯化镍，分批加入119.7g硼氢化钠，反应1h。薄层色谱分析原料反应完全，倒入2L水，乙酸乙酯萃取2次(2×1L)，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩至干，柱层析得2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯固体94g，产率为57.4％。
S8、2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙胺盐酸盐的合成：
在2L的四颈瓶中加入93.5g 2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯溶于200mL的1,4二氧六环中，机械搅拌下，冰水浴降温，滴加100mL盐酸二氧六环，滴加完室温反应1h。薄层色谱分析原料反应完全，将反应液过滤，烘干得2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙胺盐酸盐固体79.4g，产率为92％。
S9、(Z)-4-((2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5基)乙基亚氨基)(苯基)甲基)-1,3-苯二酚的合成：
在2L的四颈瓶中加入33.7g 2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙胺盐酸盐溶于300mL的乙醇中，机械搅拌下，加入22.8g的2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮和27.6g的碳酸钾，升温至80℃，反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤分离固体产物，并用用乙醚洗涤以除去杂质和在干燥器中干燥得到烘干得(Z)-4-((2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5基)乙基亚氨基)(苯基)甲基)-1,3-苯二酚固体36.8g，产率为80％。
实施例2
S1、2,5-二甲氧基苯并硫代酰胺的合成：
在5L的四口烧瓶中896.5g 2,5-二甲氧基苯甲酰胺溶于4L的二氧六环中，机械搅拌下，加入385.43g五硫化二磷，升温至80℃反应1.5h。薄层色谱分析原料反应完全，在体系中加入3L水，乙酸乙酯萃取3次(2×1L)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得2,5-二甲氧基苯并硫代酰胺固体727.9g，收率为74.6％。
S2、2-氯-3-氧代丙酸乙酯的合成：
在10L的四口烧瓶中加入400g的乙醇钠，加入6L甲基叔丁基醚，冰水浴降温至5℃以下，滴加600g 2-氯乙酸乙酯和472g甲酸乙酯，滴加完升温至室温反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，在体系中加入5L水，用2L甲基叔丁基醚萃取一次，水相用HCl调节pH至1～2，甲基叔丁基醚萃取(2×3L)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干燥得2-氯-3-氧代丙酸乙酯固体571g，收率为83％。
S3、2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-羧酸乙酯的合成：
在5L的反应瓶中加入695.4g 2,5-二甲氧基苯并硫代酰胺溶于3L乙腈中，机械搅拌下，加入713g三乙胺和635.4g 2-氯-3-氧代丙酸乙酯，升温至95℃反应8h。薄层色谱分析原料反应完全，在体系中加入3L水，乙酸乙酯萃取3次(3×1L)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-羧酸乙酯固体306.2g，产率29.6％。
S4、(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲醇的合成：
在5L的四颈瓶中加入281.3g 2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-羧酸乙酯溶于1L乙醇中，机械搅拌下，升温至60℃，分批加入72.96g氢化铝锂，继续升温至90℃反应8h。薄层色谱分析原料反应完全，加入3L水，乙酸乙酯萃取2次(2×1L)，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲醇固体229g，产率为95％。
S5、5-(氯甲基)-2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑的合成：
在3L的四颈瓶中加入223.4g(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲醇溶于1L的二氯甲烷，机械搅拌下，冰水浴降温，滴加1058.4g氯化亚砜，升温至20℃反应2h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩干反应液，用碳酸氢钠调节pH至中性，二氯甲烷萃取3次(3×0.5L)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得5-(氯甲基)-2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑固体234.9g，产率为98.1％。
S6、2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙腈的合成：
在5L的四颈瓶中加入242.4g 5-(氯甲基)-2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑溶于2L的DMF和0.7L的水中，机械搅拌下，滴加170.41g的氰化钾，20℃反应18h。薄层色谱分析原料反应完全，倒入5L水，乙酸乙酯萃取2次(2×1L)，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙腈固体136.1g，产率为58.1％。
S7、2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯的合成：
在3L的四颈瓶中加入117g 2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙腈溶于900mL的甲醇中，机械搅拌下，降低温度至0℃，加入196.2g碳酸酐二叔丁酯和237.6g六水合二氯化镍，分批加入119.7g硼氢化钠，反应2h。薄层色谱分析原料反应完全，倒入2L水，乙酸乙酯萃取2次(2×1L)，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩至干，柱层析得2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯固体98.4g，产率为60.1％。
S8、2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙胺盐酸盐的合成：
在2L的四颈瓶中加入93.5g 2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯溶于200mL的1,4二氧六环中，机械搅拌下，冰水浴降温，滴加100mL盐酸二氧六环，滴加完35℃反应0.8h。薄层色谱分析原料反应完全，将反应液过滤，烘干得2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙胺盐酸盐固体78.5g，产率为90.8％。
S9、(Z)-4-((2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5基)乙基亚氨基)(苯基)甲基)-1,3-苯二酚的合成：
在2L的四颈瓶中加入33.7g 2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙胺盐酸盐溶于300mL的乙醇中，机械搅拌下，加入22.8g的2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮和27.6g的碳酸钾，升温至70℃，反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤分离固体产物，并用用乙醚洗涤以除去杂质和在干燥器中干燥得到烘干得(Z)-4-((2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5基)乙基亚氨基)(苯基)甲基)-1,3-苯二酚固体33.5g，产率为73％。
实施例3
S1、2,5-二甲氧基苯并硫代酰胺的合成：
在5L的四口烧瓶中896.5g 2,5-二甲氧基苯甲酰胺溶于4L的二氧六环中，机械搅拌下，加入385.43g五硫化二磷，升温至60℃反应4h。薄层色谱分析原料反应完全，在体系中加入3L水，乙酸乙酯萃取3次(2×1L)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得2,5-二甲氧基苯并硫代酰胺固体672.3g，收率为68.9％。
S2、2-氯-3-氧代丙酸乙酯的合成：
在10L的四口烧瓶中加入400g的乙醇钠，加入6L甲基叔丁基醚，冰水浴降温至5℃以下，滴加600g 2-氯乙酸乙酯和472g甲酸乙酯，滴加完升温至室温反应18h。薄层色谱分析原料反应完全，在体系中加入5L水，用2L甲基叔丁基醚萃取一次，水相用HCl调节pH至1～2，甲基叔丁基醚萃取(2×3L)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干燥得2-氯-3-氧代丙酸乙酯固体522.5g，收率为76％。
S3、2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-羧酸乙酯的合成：
在5L的反应瓶中加入695.4g 2,5-二甲氧基苯并硫代酰胺溶于3L乙腈中，机械搅拌下，加入713g三乙胺和635.4g 2-氯-3-氧代丙酸乙酯，升温至75℃反应24h。薄层色谱分析原料反应完全，在体系中加入3L水，乙酸乙酯萃取3次(3×1L)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-羧酸乙酯固体262.7g，产率25.4％。
S4、(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲醇的合成：
在5L的四颈瓶中加入281.3g 2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-羧酸乙酯溶于1L乙醇中，机械搅拌下，升温至60℃，分批加入72.96g氢化铝锂，继续升温至75℃反应18h。薄层色谱分析原料反应完全，加入3L水，乙酸乙酯萃取2次(2×1L)，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲醇固体219.8g，产率为91.2％。
S5、5-(氯甲基)-2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑的合成：
在3L的四颈瓶中加入223.4g(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲醇溶于1L的二氯甲烷，机械搅拌下，冰水浴降温，滴加1058.4g氯化亚砜，升温至35℃反应1h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩干反应液，用碳酸氢钠调节pH至中性，二氯甲烷萃取3次(3×0.5L)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得5-(氯甲基)-2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑固体226.2g，产率为94.5％。
S6、2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙腈的合成：
在5L的四颈瓶中加入242.4g 5-(氯甲基)-2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑溶于2L的DMF和0.7L的水中，机械搅拌下，滴加170.41g的氰化钾，35℃反应8h。薄层色谱分析原料反应完全，倒入5L水，乙酸乙酯萃取2次(2×1L)，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙腈固体149.2g，产率为63.7％。
S7、2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯的合成：
在3L的四颈瓶中加入117g 2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙腈溶于900mL的甲醇中，机械搅拌下，降低温度至0℃，加入196.2g碳酸酐二叔丁酯和237.6g六水合二氯化镍，分批加入119.7g硼氢化钠，反应0.8h。薄层色谱分析原料反应完全，倒入2L水，乙酸乙酯萃取2次(2×1L)，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩至干，柱层析得2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯固体91.1g，产率为55.6％。
S8、2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙胺盐酸盐的合成：
在2L的四颈瓶中加入93.5g 2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯溶于200mL的1,4二氧六环中，机械搅拌下，冰水浴降温，滴加100mL盐酸二氧六环，滴加完20℃反应2h。薄层色谱分析原料反应完全，将反应液过滤，烘干得2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙胺盐酸盐固体80.7g，产率为93.4％。
S9、(Z)-4-((2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5基)乙基亚氨基)(苯基)甲基)-1,3-苯二酚的合成：
在2L的四颈瓶中加入33.7g 2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙胺盐酸盐溶于300mL的乙醇中，机械搅拌下，加入22.8g的2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮和27.6g的碳酸钾，升温至90℃，反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，过滤分离固体产物，并用用乙醚洗涤以除去杂质和在干燥器中干燥得到烘干得(Z)-4-((2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5基)乙基亚氨基)(苯基)甲基)-1,3-苯二酚固体35.8g，产率为78％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点，对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (2)

1.一种噻唑类衍生物的合成方法，其特征在于，所述噻唑类衍生物为(Z)-4-((2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5基)乙基亚氨基)(苯基)甲基)-1,3-苯二酚,所述噻唑类衍生物的分子结构如式1所示：
Figure FDA0004186722700000011
所述噻唑类衍生物以2,5-二甲氧基苯甲酰胺和2-氯乙酸乙酯为原料，经九步反应合成，合成路线如式2所示：
Figure FDA0004186722700000012
所述合成方法包括：
S1.将2,5-二甲氧基苯甲酰胺，加入1,4二氧六环中，加入五硫化二磷，控制反应温度70-90℃，反应2h，得2,5-二甲氧基苯并硫代酰胺；
S2.将2-氯乙酸乙酯加入甲基叔丁基醚中，加入乙醇钠，与甲酸乙酯室温反应12h，得2-氯-3-氧代丙酸乙酯；
S3.将步骤S1得到的2,5-二甲氧基苯并硫代酰胺加入到乙腈中，加入步骤S2得到的2-氯-3-氧代丙酸乙酯，随后加入有机碱，控制反应温度为75-95℃，反应12h，得(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-羧酸乙酯；
S4.将步骤S3得到的(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-羧酸乙酯加入乙醇，控制反应温度为60℃，然后加入氢化铝锂，控制反应温度为75-90℃，反应12h，得(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲醇；
S5.将步骤S4得到的(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲醇加入到二氯甲烷中，控制反应温度0-35℃，滴加氯化亚砜，反应1h，得5-(氯甲基)-2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑；
S6.将步骤S5得到的5-(氯甲基)-2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑，加入DMF和水的混合溶剂中，滴加氰化钾溶液，室温反应过夜，得2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙腈；所述DMF与水的混合溶剂中DMF与水的比例为20:7；
S7.将步骤S6得到的2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙腈，加入甲醇中，控制反应温度为-5～5℃，加入碳酸酐二叔丁酯和六水合二氯化镍，分批加入硼氢化钠，反应1h，得2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
S8.将步骤S7得到的2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯，加入1,4二氧六环中，滴加盐酸二氧六环，室温反应1h，得2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙胺盐酸盐；
S9.将步骤S8得到的2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5-基)乙胺盐酸盐，加入乙醇中，随后加入2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮和碳酸钾，加热至70～90℃，反应3h，得(Z)-4-((2-(2-(2-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-5基)乙基亚氨基)(苯基)甲基)-1,3-苯二酚。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S3中，有机碱为三乙胺、吡啶和三乙醇胺中的一种。
CN202010835759.7A 2020-08-19 2020-08-19 一种噻唑类衍生物及其合成方法 Active CN111875557B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010835759.7A CN111875557B (zh) 2020-08-19 2020-08-19 一种噻唑类衍生物及其合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010835759.7A CN111875557B (zh) 2020-08-19 2020-08-19 一种噻唑类衍生物及其合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111875557A CN111875557A (zh) 2020-11-03
CN111875557B true CN111875557B (zh) 2023-06-02

Family

ID=73204091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010835759.7A Active CN111875557B (zh) 2020-08-19 2020-08-19 一种噻唑类衍生物及其合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111875557B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6426354B1 (en) * 1998-04-23 2002-07-30 Novartis Ag Certain heteroaryl substituted thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme
CN104557763A (zh) * 2014-12-31 2015-04-29 南通雅本化学有限公司 一种2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑的合成方法
CN108033929A (zh) * 2017-12-27 2018-05-15 青岛黄海制药有限责任公司 一种抗痛风药非布司他中间体杂质的合成方法及其合成杂质的应用
CN109379891A (zh) * 2016-06-01 2019-02-22 卡尔维斯塔制药有限公司 作为激肽释放酶抑制剂的n-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的多晶型
CN111233770A (zh) * 2020-02-28 2020-06-05 南通大学 一种手性吡唑衍生物及其合成方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6426354B1 (en) * 1998-04-23 2002-07-30 Novartis Ag Certain heteroaryl substituted thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme
CN104557763A (zh) * 2014-12-31 2015-04-29 南通雅本化学有限公司 一种2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑的合成方法
CN109379891A (zh) * 2016-06-01 2019-02-22 卡尔维斯塔制药有限公司 作为激肽释放酶抑制剂的n-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的多晶型
CN108033929A (zh) * 2017-12-27 2018-05-15 青岛黄海制药有限责任公司 一种抗痛风药非布司他中间体杂质的合成方法及其合成杂质的应用
CN111233770A (zh) * 2020-02-28 2020-06-05 南通大学 一种手性吡唑衍生物及其合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN111875557A (zh) 2020-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2013272011B2 (en) Processes to produce certain 2-(pyridine-3-yl)thiazoles
ES2759514T3 (es) Procedimiento de preparación de un inhibidor de PDE4
KR20170131508A (ko) 레디파스비르 및 이의 유도체의 제조방법 및 레디파스비르를 제조하기 위한 중간체 화합물
CN114805314A (zh) 一种恩赛特韦的合成方法
US9828340B2 (en) Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide
CN111875557B (zh) 一种噻唑类衍生物及其合成方法
KR20190046126A (ko) 아코티아미드의 개선된 제조방법
CN116836077A (zh) 一种n-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的制备方法
JP6884857B2 (ja) フェニルアラニン類化合物の製造方法
CN111848546B (zh) 一种2-(氨基甲基)噻唑-5-腈及其合成方法
CN107778271B (zh) 抗癌化合物cx1409的合成方法
CN112272665A (zh) 制备立他司特的方法
CN110563721A (zh) 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法
CN108658931A (zh) 一种雷替曲塞关键中间体的制备方法
CN110878097B (zh) 菲格替尼的制备方法
CN111039838B (zh) 一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法
CN111662233B (zh) 一种一步法合成4-氯-1h-咪唑-2-羧酸乙酯的方法
CN110590641B (zh) 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法
CN108822057B (zh) 一种ae活性酯的合成方法
KR100554108B1 (ko) 에르도스테인의 제조방법
CN115785081A (zh) 一种雷替曲塞的制备方法
CN112375015A (zh) 双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备方法
KR100302348B1 (ko) 니자티딘의 제조방법
KR101546713B1 (ko) 프라미펙솔의 제조방법
JP2022025121A (ja) プロリンアミド化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant