CN111233770A - 一种手性吡唑衍生物及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，公开了一种手性吡唑衍生物及其合成方法。该手性吡唑衍生物为(1‑(4’‑氨基‑5’‑氨基甲酰基‑1’‑吡唑基)‑(S)‑2‑丙基‑苄氧酰胺，其合成方法包括：以(S)‑2‑氨基‑1‑丙醇为原料，经活泼氢保护、磺酰化、取代、插羰基反应，酰胺化及脱水反应六步反应制备了1‑(4’‑氨基‑5’‑氨基甲酰基‑1’‑吡唑基)‑(S)‑2‑丙基‑苄氧酰胺。本发明提供的合成方法，合成过程简单，成本低，效率高，为手性吡唑衍生物的合成提供了一种高效合成的方法。

Description

一种手性吡唑衍生物及其合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种手性吡唑衍生物及其合成方法，尤其是涉及一种手性吡唑衍生物1-(4’-氨基-5’-氨基甲酰基-1’-吡唑基)-(S)-2-丙基-苄氧酰胺及其合成方法。
背景技术
吡唑衍生物是一类重要的氮杂环化合物，广泛地存在于整个自然界，常常具有重要的生理和药理活性。例如，吡唑衍生物是重要的医药中间体，可用于许多药物的合成。此外，吡唑作为精细化工产品中间体，在催化剂、医药、农药、等领域用途广泛。因此，吡唑衍生物的合成具有非常重要的意义。
1-(4’-氨基-5’-氨基甲酰基-1’-吡唑基)-(S)-2-丙基-苄氧酰胺作为吡唑衍生物的一种，是重要的医药中间体，因此对该化合物的合成研究具有重要现实意义。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种可以作为医药中间体的化合物，即一种手性吡唑衍生物1-(4’-氨基-5’- 氨基甲酰基-1’-吡唑基)-(S)-2-丙基-苄氧酰胺，同时提供其合成方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种手性吡唑衍生物，所述手性吡唑衍生物为1-(4’-氨基-5’-氨基甲酰基-1’-吡唑基)-(S) -2-丙基-苄氧酰胺，所述手性吡唑衍生物的分子结构如式1所示：
Figure BDA0002394883660000011
本发明还提供了一种上述的手性吡唑衍生物的合成方法，
该手性吡唑衍生物的合成路线如下式所示：
Figure BDA0002394883660000012
具体包括以下步骤：
S1.将(S)-2-氨基-1-丙醇加入到二氧六环和水的混合溶液中，加入碳酸钾和N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺，反应12h，得(S)-2-苄氧酰胺基-1-丙醇；
S2.将步骤S1得到的(S)-2-苄氧酰胺基-1-丙醇加入到二氯甲烷中，然后加入有机碱和甲磺酰氯，反应12h，得(S)-2-苄氧酰胺基-1-甲磺酸酯；
S3.将步骤S2得到的(S)-2-苄氧酰胺基-1-甲磺酸酯加入到DMF中，然后加入4-硝基吡唑，随后加入无机碱，反应2h，得(S)-1-(4’-硝基吡唑)-2-丙基苄氧酰胺；
S4.将步骤S3得到的(S)-1-(4’-硝基吡唑)-2-丙基苄氧酰胺加入到四氢呋喃中，控制反应温度，然后加入二异丙基氨基锂，反应3h，通入二氧化碳，然后升温至室温，加水，反应得(S)-1-(4’-硝基-5’-吡唑甲酸)-2- 丙基苄氧酰胺；
S5.将步骤S4得到的(S)-1-(4’-硝基-5’-吡唑甲酸)-2-丙基苄氧酰胺加入到DMF中，随后加入1-羟基苯并三唑、氯化铵、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)羰二亚胺和三乙胺，室温过夜，得(S)-1-(4’-硝基-5’-吡唑甲酰胺)-2- 丙基苄氧酰胺；
S6.将步骤S5得到的(S)-1-(4’-硝基-5’-吡唑甲酰胺)-2-丙基苄氧酰胺，加入到甲醇中，然后加入氯化铵，室温下加入锌粉，加完后搅拌1h，控制反应温度，反应得1-(4’-氨基-5’-氨基甲酰基-1’-吡唑基)-(S)-2-丙基 -苄氧酰胺。
优选的，步骤S1中，所述反应的温度为10～50℃，所述混合溶液中二氧六环和水的体积比为1:0.5～2。
优选的，步骤S2中，所述反应的温度为0～20℃，所述有机碱为三乙胺、吡啶和三乙醇胺中的一种。
优选的，步骤S3中，所述反应的温度为10～50℃，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种。
优选的，所述步骤S4的反应温度为-80～0℃。
优选的，所述步骤S6的反应温度为40～80℃。
与现有技术相比，本发明合成方法简单，成本低，效率高，为该类化合物材料的大量生产和后续研究提供坚实的基础。
附图说明
图1为实施例1制备的手性吡唑衍生物的1H-NMR谱图。
具体实施方式
下面具体实施方式，对本发明的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。
实施例1
S1、(S)-2-苄氧酰胺基-1-丙醇的合成：
在10L的四口烧瓶中，将392g(S)-2-氨基-1-丙醇溶于含有2L的二氧六环和4L的水的混合溶液，机械搅拌下，加入432.2g碳酸钾，运用冰浴降温至20℃以下后，缓慢分批次加入1300g N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺，滴加完自然升至室温反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，在体系中加入4L水，乙酸乙酯萃取2次(2×4L)，有机相用2M盐酸洗涤，干燥并浓缩至干，用4L石油醚打浆，得(S)-2-苄氧酰胺基-1-丙醇固体1060g，收率为97％。
S2、(S)-2-苄氧酰胺基-1-甲磺酸酯的合成：
在10L的四口烧瓶中，将588g(S)-2-苄氧酰胺基-1-丙醇溶于4.5L的二氯甲烷，机械搅拌下，加入 435g三乙胺，运用冰浴降温至10℃以下后，缓慢滴加295.5g甲烷磺酰氯，滴加完自然升至室温反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，在体系中加入3L水，分液，水相用二氯甲烷萃取1次，有机相用2M盐酸洗涤依次，饱和盐水洗涤依次，无水硫酸钠干燥并浓缩至干，得(S)-2-苄氧酰胺基-1-甲磺酸酯固体600g，收率为97％。
S3、(S)-1-(4’-硝基吡唑)-2-丙基苄氧酰胺的合成：
在3L的反应瓶中，将451.6g(S)-2-苄氧酰胺基-1-甲磺酸酯溶于1.5L DMF，机械搅拌下，加入325g 碳酸钾和177.7g 4-硝基吡唑，80℃反应2h。薄层色谱分析原料反应完全，冷却至室温，在体系中加入3L 冰水，有大量固体产生，过滤，水洗，烘干，得(S)-1-(4’-硝基吡唑)-2-丙基苄氧酰胺344g，产率72％。
S4、((S)-1-(4’-硝基-5’-吡唑甲酸)-2-丙基苄氧酰胺的合成：
在1L的四颈瓶中，将108g(S)-1-(4’-硝基吡唑)-2-丙基苄氧酰胺溶于1L四氢呋喃，机械搅拌下，运用低温循环冷却泵降温至-45℃以下后，缓慢滴加204mL的2M的二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液。滴加完-45℃保温3h。通入CO2气体，通气10min后，自然升至室温过夜。薄层色谱分析原料反应完全，加入水淬灭反应，浓缩干四氢呋喃，加水1L，乙酸乙酯萃取2次(2×1L)，水相用12M盐酸调节pH＝1-2，乙酸乙酯萃取2次(2×1L)，无水硫酸钠干燥并浓缩至干，得到90g((S)-1-(4’-硝基-5’-吡唑甲酸)-2-丙基苄氧酰胺，产率为72.8％。
S5、(S)-1-(4’-硝基-5’-吡唑甲酰胺)-2-丙基苄氧酰胺：
在1L的四颈瓶中，将48g((S)-1-(4’-硝基-5’-吡唑甲酸)-2-丙基苄氧酰胺溶于,0.5L的DMF，机械搅拌下，加入22.4g 1-羟基苯并三唑、14.8g氯化铵、39.7g 1-乙基-3(3-二甲基丙胺)羰二亚胺和27.9g 三乙胺，室温下反应过夜。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩除去DMF，加入1.5L的水，搅拌0.5h，过滤，滤饼水洗，固体用1M氢氧化钠水溶液打浆0.5h，过滤，水洗，烘干，得到36g(S)-1-(4’-硝基-5’- 吡唑甲酰胺)-2-丙基苄氧酰胺，产率为75.3％。
S6、1-(4’-氨基-5’-氨基甲酰基-1’-吡唑基)-(S)-2-丙基-苄氧酰胺：
在1L的四颈瓶中，将36g(S)-1-(4’-硝基-5’-吡唑甲酰胺)-2-丙基苄氧酰胺溶于0.5L的甲醇，机械搅拌下，加入49.8g氯化铵和58.7g锌粉，60℃下反应过夜。薄层色谱分析原料反应完全，冷却至室温，乙醇洗固体，滤液浓缩至干，加入1L水，氨水调节pH＝8-9，乙酸乙酯萃取2次(2×1L)，无水硫酸钠干燥并浓缩至干，用石油醚和乙酸乙酯混合液150ml(V:V＝1:1)打浆除去易溶性杂质，用石油醚和乙酸乙酯混合液200ml(V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1:3)打浆得粗产品，再用150mL的甲基叔丁基醚打浆，烘干，得到 13.3g 1-(4’-氨基-5’-氨基甲酰基-1’-吡唑基)-(S)-2-丙基-苄氧酰胺，其1H-NMR谱图如图1所示。产率为 47％。
实施例2
S1、(S)-2-苄氧酰胺基-1-丙醇的合成：
在10L的四口烧瓶中，将392g(S)-2-氨基-1-丙醇溶于含有2L的二氧六环和2L的水的混合溶液，机械搅拌下，加入432.2g碳酸钾，运用冰浴降温至20℃以下后，缓慢分批次加入1300g N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺，滴加完自然升至室温反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，在体系中加入2L水，乙酸乙酯萃取2次(2×4L)，有机相用2M盐酸洗涤，干燥并浓缩至干，用2L石油醚打浆，得(S)-2-苄氧酰胺基-1-丙醇固体1000g，收率为91.5％。
S2、(S)-2-苄氧酰胺基-1-甲磺酸酯的合成：
在3L的四口烧瓶中，将588g(S)-2-苄氧酰胺基-1-丙醇溶于4.5L的二氯甲烷，机械搅拌下，加入339g 吡啶，运用冰浴降温至10℃以下后，缓慢滴加295.5g甲烷磺酰氯，滴加完自然升至室温反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，在体系中加入3L水，分液，水相用二氯甲烷萃取1次，有机相用2M盐酸洗涤依次，饱和盐水洗涤依次，无水硫酸钠干燥并浓缩至干，得(S)-2-苄氧酰胺基-1-甲磺酸酯固体558g，收率为90％。
S3、(S)-1-(4’-硝基吡唑)-2-丙基苄氧酰胺的合成：
在3L的反应瓶中，将451.6g(S)-2-苄氧酰胺基-1-甲磺酸酯溶于1.5L DMF，机械搅拌下，加入325g 碳酸钠和177.7g 4-硝基吡唑，80℃反应2h。薄层色谱分析原料反应完全，冷却至室温，在体系中加入3L 冰水，分有大量固体产生，过滤，水洗，烘干，得(S)-1-(4’-硝基吡唑)-2-丙基苄氧酰胺362g，产率75.7％。
S4、((S)-1-(4’-硝基-5’-吡唑甲酸)-2-丙基苄氧酰胺的合成：
在1L的四颈瓶中，将108g(S)-1-(4’-硝基吡唑)-2-丙基苄氧酰胺溶于1L四氢呋喃，机械搅拌下，运用低温循环冷却泵降温至-30℃以下后，缓慢滴加408mL的2M的二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液。滴加完-30℃保温3h。通入CO2气体，通气10min后，自然升至室温过夜。薄层色谱分析原料反应完全，加入水淬灭反应，浓缩干四氢呋喃，加水0.5L，乙酸乙酯萃取2次(2×1L)，水相用12M盐酸调节pH＝1-2，乙酸乙酯萃取2次(2×1L)，无水硫酸钠干燥并浓缩至干，得到76g((S)-1-(4’-硝基-5’-吡唑甲酸)-2-丙基苄氧酰胺，产率为61.5％。
S5、(S)-1-(4’-硝基-5’-吡唑甲酰胺)-2-丙基苄氧酰胺：
在1L的四颈瓶中，将48g((S)-1-(4’-硝基-5’-吡唑甲酸)-2-丙基苄氧酰胺溶于0.5L的DMF，机械搅拌下，加入22.4g 1-羟基苯并三唑、14.8g氯化铵、39.7g 1-乙基-3(3-二甲基丙胺)羰二亚胺和27.9g 三乙胺，50℃下反应过夜。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩除去DMF，加入1.5L的水，搅拌0.5h，过滤，滤饼水洗，固体用1M氢氧化钠水溶液打浆0.5h，过滤，水洗，烘干，得到40g(S)-1-(4’-硝基-5’- 吡唑甲酰胺)-2-丙基苄氧酰胺，产率为83.6％。
S6、1-(4’-氨基-5’-氨基甲酰基-1’-吡唑基)-(S)-2-丙基-苄氧酰胺：
在1L的四颈瓶中，将36g(S)-1-(4’-硝基-5’-吡唑甲酰胺)-2-丙基苄氧酰胺溶于0.5L的甲醇，机械搅拌下，加入49.8g氯化铵和58.7g锌粉，40℃下反应过夜。薄层色谱分析原料反应完全，冷却至室温，乙醇洗固体，滤液浓缩至干，加入1L水，氨水调节pH＝8-9，乙酸乙酯萃取2次(2×1L)，无水硫酸钠干燥并浓缩至干，用石油醚和乙酸乙酯混合液150ml(V:V＝1:1)打浆除去易溶性杂质，用石油醚和乙酸乙酯混合液 200ml(V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1:3)打浆得粗产品，再用150mL的甲基叔丁基醚打浆，烘干，得到15.6g 1-(4’- 氨基-5’-氨基甲酰基-1’-吡唑基)-(S)-2-丙基-苄氧酰胺，产率为55.1％。
实施例3
S1、(S)-2-苄氧酰胺基-1-丙醇的合成：
在10L的四口烧瓶中，将392g(S)-2-氨基-1-丙醇溶于含有2L的二氧六环和1L的水的混合溶液，机械搅拌下，加入432.2g碳酸钾，运用冰盐浴降温至20℃以下后，缓慢分批次加入1300g N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺，滴加完自然升至室温反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，在体系中加入4L水，乙酸乙酯萃取2次(2×4L)，有机相用2M盐酸洗涤，干燥并浓缩至干，用2L石油醚打浆，得(S)-2-苄氧酰胺基-1-丙醇固体996g，收率为91.2％。
S2、(S)-2-苄氧酰胺基-1-甲磺酸酯的合成：
在10L的四口烧瓶中，将588g(S)-2-苄氧酰胺基-1-丙醇溶于4.5L的二氯甲烷，机械搅拌下，加入 642g三乙醇胺，运用冰浴降温至10℃以下后，缓慢滴加295.5g甲烷磺酰氯，滴加完自然升至室温反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，在体系中加入3L水，分液，水相用二氯甲烷萃取1次，有机相用2M盐酸洗涤依次，饱和盐水洗涤依次，无水硫酸钠干燥并浓缩至干，得(S)-2-苄氧酰胺基-1-甲磺酸酯固体480g，收率为77.6％。
S3、(S)-1-(4’-硝基吡唑)-2-丙基苄氧酰胺的合成：
在3L的反应瓶中，将451.6g(S)-2-苄氧酰胺基-1-甲磺酸酯溶于1.5L DMF，机械搅拌下，加入325g 碳酸氢钠和177.7g 4-硝基吡唑，80℃反应2h。薄层色谱分析原料反应完全，冷却至室温，在体系中加入 3L冰水，分有大量固体产生，过滤，水洗，烘干，得(S)-1-(4’-硝基吡唑)-2-丙基苄氧酰胺324g，产率67％。
S4、((S)-1-(4’-硝基-5’-吡唑甲酸)-2-丙基苄氧酰胺的合成：
在1L的四颈瓶中，将54g(S)-1-(4’-硝基吡唑)-2-丙基苄氧酰胺溶于0.5L四氢呋喃，机械搅拌下，运用低温循环冷却泵降温至-60℃以下后，缓慢滴加204mL的2M的二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液。滴加完-60℃保温3h。通入CO2气体，通气10min后，自然升至室温过夜。薄层色谱分析原料反应完全，加入水淬灭反应，浓缩干四氢呋喃，加水0.5L，乙酸乙酯萃取2次(2×0.5L)，水相用12M盐酸调节pH＝1-2，乙酸乙酯萃取2次(2×0.5L)，无水硫酸钠干燥并浓缩至干，得到52g((S)-1-(4’-硝基-5’-吡唑甲酸)-2-丙基苄氧酰胺，产率为84.1％。
S5、(S)-1-(4’-硝基-5’-吡唑甲酰胺)-2-丙基苄氧酰胺：
在1L的四颈瓶中，将52g((S)-1-(4’-硝基-5’-吡唑甲酸)-2-丙基苄氧酰胺溶于0.5L的DMF，机械搅拌下，加入22.4g 1-羟基苯并三唑、14.8g氯化铵、39.7g 1-乙基-3(3-二甲基丙胺)羰二亚胺和27.9g 三乙胺，10℃下反应过夜。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩除去DMF，加入1.5L的水，搅拌0.5h，过滤，滤饼水洗，固体用1M氢氧化钠水溶液打浆0.5h，过滤，水洗，烘干，得到38g(S)-1-(4’-硝基-5’- 吡唑甲酰胺)-2-丙基苄氧酰胺，产率为74.1％。
S6、1-(4’-氨基-5’-氨基甲酰基-1’-吡唑基)-(S)-2-丙基-苄氧酰胺：
在1L的四颈瓶中，将36g(S)-1-(4’-硝基-5’-吡唑甲酰胺)-2-丙基苄氧酰胺溶于0.5L的甲醇，机械搅拌下，加入49.8g氯化铵和58.7g锌粉，80℃下反应过夜。薄层色谱分析原料反应完全，冷却至室温，乙醇洗固体，滤液浓缩至干，加入1L水，氨水调节pH＝8-9，乙酸乙酯萃取2次(2×1L)，无水硫酸钠干燥并浓缩至干，用石油醚和乙酸乙酯混合液150ml(V:V＝1:1)打浆除去易溶性杂质，用石油醚和乙酸乙酯混合液 200ml(V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1:3)打浆得粗产品，再用150mL的甲基叔丁基醚打浆，烘干，得到12.6g 1-(4’- 氨基-5’-氨基甲酰基-1’-吡唑基)-(S)-2-丙基-苄氧酰胺，产率为44.5％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (7)

1.一种手性吡唑衍生物，其特征在于，所述手性吡唑衍生物为1-(4’-氨基-5’-氨基甲酰基-1’-吡唑基)-(S)-2-丙基-苄氧酰胺，所述手性吡唑衍生物的分子结构如式1所示：
Figure FDA0002394883650000011
2.一种权利要求1所述的手性吡唑衍生物的合成方法，其特征在于，
所述合成方法的合成路线如下式所示：
Figure FDA0002394883650000012
所述合成方法具体包括以下步骤：
S1.将(S)-2-氨基-1-丙醇加入到二氧六环和水的混合溶液中，加入碳酸钾和N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺，反应12h，得(S)-2-苄氧酰胺基-1-丙醇；
S2.将步骤S1得到的(S)-2-苄氧酰胺基-1-丙醇加入到二氯甲烷中，然后加入有机碱和甲磺酰氯，反应12h，得(S)-2-苄氧酰胺基-1-甲磺酸酯；
S3.将步骤S2得到的(S)-2-苄氧酰胺基-1-甲磺酸酯加入到DMF中，然后加入4-硝基吡唑，随后加入无机碱，反应2h，得(S)-1-(4’-硝基吡唑)-2-丙基苄氧酰胺；
S4.将步骤S3得到的(S)-1-(4’-硝基吡唑)-2-丙基苄氧酰胺加入到四氢呋喃中，控制反应温度，然后加入二异丙基氨基锂，反应3h，通入二氧化碳，然后升温至室温，加水，反应得(S)-1-(4’-硝基-5’-吡唑甲酸)-2-丙基苄氧酰胺；
S5.将步骤S4得到的(S)-1-(4’-硝基-5’-吡唑甲酸)-2-丙基苄氧酰胺加入到DMF中，随后加入1-羟基苯并三唑、氯化铵、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)羰二亚胺和三乙胺，室温过夜，得(S)-1-(4’-硝基-5’-吡唑甲酰胺)-2-丙基苄氧酰胺；
S6.将步骤S5得到的(S)-1-(4’-硝基-5’-吡唑甲酰胺)-2-丙基苄氧酰胺，加入到甲醇中，然后加入氯化铵，室温下加入锌粉，加完后搅拌1h，控制反应温度，反应得1-(4’-氨基-5’-氨基甲酰基-1’-吡唑基)-(S)-2-丙基-苄氧酰胺。
3.如权利要求2所述的手性吡唑衍生物的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述反应的温度为10～50℃，所述混合溶液中二氧六环和水的体积比为1:0.5～2。
4.如权利要求2所述的手性吡唑衍生物的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述反应的温度为0～20℃，所述有机碱为三乙胺、吡啶和三乙醇胺中的一种。
5.如权利要求2所述的手性吡唑衍生物的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述反应的温度为10～50℃，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种。
6.如权利要求2所述的手性吡唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤S4的反应温度为-80～0℃。
7.如权利要求2所述的手性吡唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤S6的反应温度为40～80℃。
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