CN111848527A - 一种4-氯-2-（2-氟-4-甲氧基苯基）-6-甲氧基喹唑啉及其合成方法 - Google Patents

一种4-氯-2-（2-氟-4-甲氧基苯基）-6-甲氧基喹唑啉及其合成方法 Download PDF

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汤艳峰
王纯
孙同明
王淼
王艳青
沈璐婕
徐润生
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，公开了一种4‑氯‑2‑(2‑氟‑4‑甲氧基苯基)‑6‑甲氧基喹唑啉及其合成方法。本发明提供的合成方法为：以2‑氨基‑5‑甲氧基苯甲酸为原料，经氨基化、取代及酰化反应三步反应制备了4‑氯‑2‑(2‑氟‑4‑甲氧基苯基)‑6‑甲氧基喹唑啉。该合成方法合成路径简单，成本低，效率高。

Description

一种4-氯-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉及其合 成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，一种4-氯-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉及其合成方法。
背景技术
吡唑衍生物是一类重要的氮杂环化合物，广泛地存在于整个自然界，常常具有重要的生理和药理活性。例如，吡唑衍生物是重要的医药中间体，可用于许多药物的合成。此外，吡唑作为精细化工产品中间体，在催化剂、医药、农药、等领域用途广泛。因此，吡唑衍生物的合成具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种可以作为医药中间体的化合物，即4-氯-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉，同时提供其合成方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种化合物，所述化合物为4-氯-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉，分子结构如式1所示：
Figure BDA0002626455050000011
本发明还提供了一种上述化合物的合成方法，以2-氨基-5-甲氧基苯甲酸为原料，经三步反应合成化合物，合成路线如下式所示：
Figure BDA0002626455050000012
所述合成方法包括：
S1.将2-氨基-5-甲氧基苯甲酸，加入溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并三氮唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，反应2h，降温至0℃滴加氨水，反应1h，得2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺；
S2.将步骤S1得到的2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺，加入无水乙醇，然后依次加入2-氟-4-甲氧基苯甲醛和CuCl2.2H2O，回流反应12h，得2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)；
S3.将步骤S2得到的2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)加入到氯仿中，搅拌澄清，缓慢滴加氯化亚砜，升温至回流，滴加N,N-二甲基甲酰胺，反应2h，得4-氯-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉。
进一步的，所述步骤S2中的反应温度为60～90℃。
进一步的，所述步骤S3中的反应温度为50～70℃。
与现有技术相比，本发明提供了一种新的医药中间体，且本发明提供的合成方法合成路径简单，成本低，效率高。
具体实施方法
下面具体实施方式，对本发明的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。
实施例1
S1、2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺的合成：
在500mL的四口烧瓶中16.5g(S)-2-氨基-1-丙醇溶于300mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入14.7g的1-羟基苯并三氮唑和21g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，反应2h，降温至0℃滴加6.9g氨水，反应1h。TLC监测原料反应完全，旋蒸溶剂，加入300mL5％的碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯(4x200mL)萃取，合并有机相，干燥旋干，用100mL(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)打浆，得2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺11.3g，收率69％。
S2、2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)的合成：
在500mL的四口烧瓶中，加入11.1g的2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺，依次加入200mL的无水乙醇和16g的2-氟-4-甲氧基苯甲醛和43g的CuCl2.2H2O，控制温度在80℃左右，反应12h。TLC监测原料反应完全，过滤，滤饼依次用水(2x200mL)和甲醇(2x200mL)洗涤，过滤烘干得2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)9.5g，收率47％。
S3、4-氯-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉的合成：
在300mL的反应瓶中加入6g的2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)溶于0.5L氯仿中，滴加35.7g氯化亚砜，然后升温至60℃，滴加5mL的N,N-二甲基甲酰胺，反应2h。TLC监测原料反应完全，旋干反应液，加入100mL的石油醚，过滤，将滤饼倒入100mL水中,过滤烘干得4-氯-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉2.4g，收率38％。
实施例2
S1、2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺的合成：
在500mL的四口烧瓶中16.5g(S)-2-氨基-1-丙醇溶于300mL的N,N-二甲基甲酰胺中依次加入14.7g的1-羟基苯并三氮唑和21g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，反应2h，降温至10℃滴加6.9g氨水，反应1h。TLC监测原料反应完全，旋蒸溶剂，加入300mL 5％的碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯(4x200mL)萃取，合并有机相，干燥旋干，用100mL(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)打浆，得2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺10.7g，收率65％。
S2、2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)的合成：
在500mL的四口烧瓶中，加入11.1g的2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺，依次加入200mL的无水乙醇和16g的2-氟-4-甲氧基苯甲醛和43g的CuCl2.2H2O，控制温度在90℃左右，反应12h。TLC监测原料反应完全，滤饼依次用水(2x200mL)和甲醇(2x200mL)洗涤，过滤烘干得2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)10g，收率50％。
S3、4-氯-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉的合成：
在300mL的反应瓶中加入6g的2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)溶于0.5L氯仿中，滴加35.7g氯化亚砜，然后升温至50℃，滴加5mL的N,N-二甲基甲酰胺，反应2h。TLC监测原料反应完全，旋干反应液，加入100mL的石油醚，过滤，将滤饼倒入100mL水中,过滤烘干得4-氯-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉2.1g，收率33.5％。
实施例3
S1、2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺的合成：
在500mL的四口烧瓶中16.5g(S)-2-氨基-1-丙醇溶于300mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入14.7g的1-羟基苯并三氮唑和21g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，反应2h，降温至-5℃滴加6.9g氨水，反应1h。TLC监测原料反应完全，旋蒸溶剂，加入300mL 5％的碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯(4x200mL)萃取，合并有机相，干燥旋干，用100mL(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)打浆，得2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺11.9g，收率72.6％。
S2、2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)的合成：
在500mL的四口烧瓶中，加入11.1g的2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺，依次加入200mL的无水乙醇和16g的2-氟-4-甲氧基苯甲醛和43g的CuCl2.2H2O，控制温度在60℃左右，反应12h。TLC监测原料反应完全，过滤，滤饼依次用水(2x200mL)和甲醇(2x200mL)洗涤，过滤烘干得2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)7.3g，收率36％。
S3、4-氯-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉的合成：
在300mL的反应瓶中加入6g的2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)溶于0.5L氯仿中，滴加35.7g氯化亚砜，然后升温至70℃，滴加5mL的N,N-二甲基甲酰胺，反应2h。TLC监测原料反应完全，旋干反应液，加入100mL的石油醚，过滤，将滤饼倒入100mL水中,过滤烘干得4-氯-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉3.1g，收率41％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点，对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (4)

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为4-氯-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉，分子结构如式1所示：
Figure FDA0002626455040000011
2.如权利要求1所述的化合物的合成方法，其特征在于，以2-氨基-5-甲氧基苯甲酸为原料，经三步反应合成化合物，合成路线如下式所示：
Figure FDA0002626455040000012
所述合成方法包括：
S1.将2-氨基-5-甲氧基苯甲酸，加入溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并三氮唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，反应2h，降温至0℃滴加氨水，反应1h，得2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺；
S2.将步骤S1得到的2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺，加入无水乙醇，然后依次加入2-氟-4-甲氧基苯甲醛和CuCl2.2H2O，回流反应12h，得2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)；
S3.将步骤S2得到的2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)加入到氯仿中，搅拌澄清，缓慢滴加氯化亚砜，升温至回流，滴加N,N-二甲基甲酰胺，反应2h，得4-氯-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基喹唑啉。
3.如权利要求2所述合成方法，其特征在于：所述步骤S2的反应温度为60～90℃。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S3的反应温度为50～70℃。
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