CN111039814A - 一种丙帕他莫晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种丙帕他莫晶型及其制备方法，涉及化学有机合成技术领域，本发明以乙酰氨基酚和氯乙酰氯作为起始原料，经氯乙酰化反应和氨化反应制得丙帕他莫晶型，该丙帕他莫晶型未在现有技术中有过报道；并且利用所述制备方法制得丙帕他莫固体，以便在后续的成盐反应制备盐酸丙帕他莫时精确控制投料量，防止盐酸用量过多或过少，避免现有技术利用丙帕他莫油状物制备盐酸丙帕他莫存在的严重影响产品盐酸丙帕他莫收率和纯度的问题。

Description

一种丙帕他莫晶型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及化学有机合成技术领域，具体涉及一种丙帕他莫晶型及其制备方法。
背景技术：
丙帕他莫，二十世纪七十年代中后期被合成，在接下来的十年时间里，极少有研究者涉足其研究，直至八十年代中后期，随着扑热息痛在解热镇痛临床中的广泛应用和扑热息痛应用中暴露出的弱点，人们把目光投向寻找扑热息痛的前体药物，因而丙帕他莫在临床上开始受到关注和重视，尤其是近几年来，关于丙帕他莫临床研究和临床应用的报道很多。丙帕他莫临床主要用于疼痛的对症治疗，尤其是外科手术后疼痛及癌症疼痛，也可用于发热的对症治疗，如感染性疾病的发热，恶性疾病的发热。
盐酸丙帕他莫(Propacetamol Hydrochloride)，化学名为4-乙酰氨基苯酚二乙胺基醋酸酯盐酸盐，简称丙帕他莫，为扑热息痛(对乙酰氨基酚)的前体药物，易溶于水，稳定性好，能配制成稳定的水溶液，给药后在体内可以迅速而完全地转变为扑热息痛，从而发挥解热镇痛作用，临床试验表明在体内的代谢途径与扑热息痛相似，但因其在体内须经酯酶分解才发生药效，故毒副作用低于扑热息痛，由于给药途径的不同，静脉或肌肉注射给药，可提高药物生物利用度、减少药物剂量，且起效快、镇痛效果显著，用于术后中重度疼痛和癌症疼痛治疗。该药最大优点是止痛作用强但副作用少，且无吗啡样依赖性和成瘾性。
该药注射剂普鲁百服宁(Pro.Bufferin)由法国UPSA公司生产，于1995年在法国上市。到2003年截止已有超过1亿人次使用该药。目前，国内有其进口粉针剂，但国内没有原料上市和生产，也鲜见其生产研究和临床研究报道。丙帕他莫在国际国内市场均占有良好发展前景。
有关盐酸丙帕他莫的合成文献报道较少，国内所报道的合成方法基本相同都是参照日本文献以对乙酰胺基苯酚(即扑热息痛)为原料经氯乙酰化、氨化、成盐三步反应制得，只是各文献报道的工艺各步反应所使用的溶媒或催化剂有所不同，另外，有的文献报道氯乙酰化步骤中间体需要分离精制后进行下一步反应，而有的文献报道不经分离直接进行下步反应；国外有专利报道以氯乙酰化后产物为起始原料经氨化、成盐两步反应制得盐酸丙帕他莫。
我国对乙酰氨基酚年产量3万吨以上，约占全球40％的份额，其价格极其便宜，遵从原料便宜易得和工艺简便易操作等原则，我们直接选定文献报道的合成路线，即以对乙酰氨基酚为起始原料，经氯乙酰化、氨化、成盐三步反应制得盐酸丙帕他莫。但在工艺研究中，对反应工艺进行优化，选择了低毒价廉的反应试剂、更为有效的催化剂和更经济适宜的反应温度，并通过平行试验对反应条件进行了优化，提高了反应收率。从而降低了合成成本，使反应条件对环境更为友好，污染程度降低，因而更有利于工业化生产。
本发明对丙帕他莫合成工艺进行较全面的研究，并对其质量进行研究。国内外没有关于丙帕他莫晶型专利的报道，相关文献丙帕他莫为油状物，没有纯化，直接进行下步反应，对下步反应纯化带来困难，导致产品有关物质、溶液的澄清度与颜色等检测项不合格，收率降低，成本增加。因此本发明将丙帕他莫制成固体，质量易控，成盐反应投料能精确控制，防止盐酸用量过多或过少，使产品杂质增多增大，影响产品质量，收率。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种丙帕他莫晶型及其制备方法，利用该方法制得丙帕他莫固体，在降低制备成本的同时保证后续经成盐反应制备的盐酸丙帕他莫产品的收率和纯度。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
一种丙帕他莫晶型，结构式如下：
Figure BDA0002271734600000021
其XRD图谱特征峰具有2θ角为4.716，13.226，13.973，14.248，15.728，16.812，18.345，18.788，20.960，21.643，22.640，23.030，23.477，24.587，24.950，25.408，26.593，27.184，28.318，29.863，31.787，32.477，33.651，34.026，35.516，36.843，37.087，37.755，38.140，39.180，40.181，43.178，47.531。
上述晶型的XRD图谱如说明书附图1所示。
上述晶型的制备方法：将乙酰氨基酚和氯乙酰氯加入反应溶剂中，在缚酸剂存在下经氯乙酰化反应生成中间体，中间体在碘化钾作用下与二乙胺经氨化反应生成丙帕他莫粗品，丙帕他莫粗品经脱色、析晶得到丙帕他莫晶型。
具体合成路线如下：
Figure BDA0002271734600000031
所述对乙酰氨基酚与氯乙酰氯比例的摩尔比为1:1-2，优选1:1.2；
所述缚酸剂为无水碳酸钾、吡啶、三乙胺中的一种或几种，优选无水碳酸钾。
所述反应溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙醚、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，优选丙酮。
所述脱色采用的脱色剂为活性炭。
所述活性炭的用量为乙酰氨基酚质量的1-10％，优选5％。
所述析晶采用的结晶溶剂为乙酸乙酯/正己烷、丙酮/正己烷、二氯甲烷/正己烷、乙酸乙酯/正庚烷、丙酮/正庚烷、二氯甲烷/正庚烷，优选乙酸乙酯/正庚烷。
本发明的有益效果是：本发明以乙酰氨基酚和氯乙酰氯作为起始原料，经氯乙酰化反应和氨化反应制得丙帕他莫晶型，该丙帕他莫晶型未在现有技术中有过报道；并且利用所述制备方法制得丙帕他莫固体，以便在后续的成盐反应制备盐酸丙帕他莫时精确控制投料量，防止盐酸用量过多或过少，避免现有技术利用丙帕他莫油状物制备盐酸丙帕他莫存在的严重影响产品盐酸丙帕他莫收率和纯度的问题。
附图说明：
图1为丙帕他莫晶型的XRD图谱；
图2为丙帕他莫晶型的XRD图谱数据；
图3为实施例1产品的色谱图；
图4为实施例2产品的色谱图；
图5为实施例3产品的色谱图；
图6为实施例4产品的色谱图。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体图示和实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
向三口烧瓶中加入对乙酰氨基酚100.0g(0.6615mol，1eq)、丙酮1L、无水碳酸钾110.4g(0.8000mol，1.2eq)，0-5℃冰浴下，机械搅拌并缓慢滴加氯乙酰氯63mL(0.8000mol，1.2eq)，滴完后冰浴下继续反应0.5h，室温反应6h。反应完毕，将碘化钾5.5g(0.0662mol，0.1eq)加入反应液，40℃下加入二乙胺105.5g(1.4424mol，2.18eq)，反应2h，过滤，滤液加入活性炭5g，回流脱色，过滤，减压蒸干，用乙酸乙酯200mL溶解，缓慢滴加正庚烷600mL析晶，过滤，30℃减压干燥，得到类白色固体119.8g，收率68.5％，纯度99.1％。
实施例2
向三口烧瓶中加入对乙酰氨基酚100.0g(0.66mol，1eq)、丙酮1L、吡啶63.3g(0.80mol，1.2eq)，0-5℃冰浴下，机械搅拌并缓慢滴加氯乙酰氯63mL(0.80mol，1.2eq)，滴完后冰浴下继续反应0.5h，室温反应6h。反应完毕，将碘化钾5.5g(0.07mol，0.1eq)加入反应液，40℃下加入二乙胺105.5g(1.44mol，2.18eq)，反应2h，过滤，滤液加入活性炭5g，回流脱色，过滤，减压蒸干，用乙酸乙酯200mL溶解，缓慢滴加正庚烷600mL析晶，过滤，30℃减压干燥，得到类白色固体105.8g，收率60.5％，纯度98.1％。
实施例3
向三口烧瓶中加入对乙酰氨基酚100.0g(0.66mol，1eq)、丙酮1L、无水碳酸钾110.4g(0.80mol，1.2eq)，0-5℃冰浴下，机械搅拌并缓慢滴加氯乙酰氯69mL(1.00mol，1.5eq)，滴完后冰浴下继续反应0.5h，室温反应6h。反应完毕，将碘化钾5.5g(0.07mol，0.1eq)加入反应液，40℃下加入二乙胺105.5g(1.44mol，2.18eq)，反应2h，过滤，滤液加入活性炭7g，回流脱色，过滤，减压蒸干，用乙酸乙酯200mL溶解，缓慢滴加正己烷600mL析晶，过滤，30℃减压干燥，得到类白色固体121.4g，收率69.4％，纯度98.6％。
实施例4
向三口烧瓶中加入对乙酰氨基酚100.0g(0.66mol，1eq)、四氢呋喃1L、无水碳酸钾110.4g(0.80mol，1.2eq)，0-5℃冰浴下，机械搅拌并缓慢滴加氯乙酰氯69mL(1.00mol，1.5eq)，滴完后冰浴下继续反应0.5h，室温反应6h。反应完毕，将碘化钾5.5g(0.0662mol，0.1eq)加入反应液，40℃下加入二乙胺105.5g(1.4424mol，2.18eq)，反应2h，过滤，滤液加入活性炭7g，回流脱色，过滤，减压蒸干，用二氯甲烷200mL溶解，缓慢滴加正庚烷600mL析晶，过滤，30℃减压干燥，得到类白色固体107.0g，收率61.2％，纯度97.2％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (9)

1.一种丙帕他莫晶型，其特征在于，结构式如下：
Figure FDA0002271734590000011
其XRD图谱特征峰具有2θ角为4.716，13.226，13.973，14.248，15.728，16.812，18.345，18.788，20.960，21.643，22.640，23.030，23.477，24.587，24.950，25.408，26.593，27.184，28.318，29.863，31.787，32.477，33.651，34.026，35.516，36.843，37.087，37.755，38.140，39.180，40.181，43.178，47.531。
2.权利要求1所述的丙帕他莫晶型，其特征在于：所述丙帕他莫晶型的XRD图谱如说明书附图1所示。
3.权利要求1所述的丙帕他莫晶型的制备方法，其特征在于：将乙酰氨基酚和氯乙酰氯加入反应溶剂中，在缚酸剂存在下经氯乙酰化反应生成中间体，中间体在碘化钾作用下与二乙胺经氨化反应生成丙帕他莫粗品，丙帕他莫粗品经脱色、析晶得到丙帕他莫晶型。
4.根据权利要求3所述的丙帕他莫晶型的制备方法，其特征在于：所述对乙酰氨基酚与氯乙酰氯比例的摩尔比为1:1-2。
5.根据权利要求3所述的丙帕他莫晶型的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂为无水碳酸钾、吡啶、三乙胺中的一种或几种。
6.根据权利要求3所述的丙帕他莫晶型的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙醚、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
7.根据权利要求3所述的丙帕他莫晶型的制备方法，其特征在于：所述脱色采用的脱色剂为活性炭。
8.根据权利要求7所述的丙帕他莫晶型的制备方法，其特征在于：所述活性炭的用量为乙酰氨基酚质量的1-10％。
9.根据权利要求3所述的丙帕他莫晶型的制备方法，其特征在于：所述析晶采用的结晶溶剂为乙酸乙酯/正己烷、丙酮/正己烷、二氯甲烷/正己烷、乙酸乙酯/正庚烷、丙酮/正庚烷、二氯甲烷/正庚烷。
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