CN116836077A - 一种n-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成领域，特别是涉及有机药物合成领域，更为具体的说是涉及N‑(8‑[2‑羟基苯甲酰基]‑氨基)辛酸钠的制备方法。本发明以1,6‑己二醇为原料，通过氰化得到辛二腈实现碳链延长，并进一步通过水解、氰化后与2‑羟基苯甲酸甲酯对接制备目标化合物，可以大大降低合成成本，且在合成中无需分离混合产物，该技术方案整体原料成本低，制备工艺简单，产品收率高，是一个适合于工业化生产的N‑(8‑[2‑羟基苯甲酰基]‑氨基)辛酸钠制备方法。

Description

一种N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，特别是涉及有机药物合成领域，更为具体的说是涉及N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的制备方法。
背景技术
N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠，又称SNAC，其结构如下所示：
SNAC是一种化学合成的脂肪酸衍生物，其最早是由Emisphere公司在众多的促渗透剂中筛选得到的高效分子。SNAC能够通过非共价键形式与API结合，使API构型发生改变，从而暴露出更多疏水区域，进而促进API的跨细胞膜渗透。载体分子SNAC与药物分子结合后形成的具有疏水亲脂性的可运输的复合物能够跨细胞转运，但是同时，由于二者的弱关联作用，载体和药物在进入血液循环时又能够通过简单的稀释发生分离。因此，SNAC是一种重要的制剂辅料。
在CN113861062 A中公开了一种SNAC的制备方法，其是以邻羟基苯甲酸甲酯为原料，通过与8-氨基辛酸反应制备得到目标化合物SNAC，其收率在70％左右，虽然相较于其在背景技术中引用的美国专利5650386及CN03114941.3A收率高，但是收率仍有进一步提高的空间，并且在该文献公开的技术方案中需要辛酸长链分子化合物作为原料，该化合物成本较高，使得整体技术方案实施成本高，难以获得市场竞争力。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种新的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠制备方法，从而能够提高产品收率，降低生产成本，促进N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠工业化生产。
为了解决上述技术问题，本发明公开了N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的制备方法，该制备方法是以1，6-己二醇为原料，先合成得到辛二腈(化合物2)，然后经水解得到化合物3和化合物3’组成的混合物，然后进一步氢化得到化合物4和化合物4’组成的混合物，最后混合物与2-羟基苯甲酸甲酯对接，得到目标化合物(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠；
进一步地，1,6-己二醇先与卤代试剂反应，得到卤代产物化合物1后，再进一步与氰化剂反应，得到氰化产物辛二腈(化合物2)；
其中X为Cl或Br。
进一步优选地，1，6-己二醇、卤代试剂的摩尔比为1：2～2.4。
优选地，所述卤代试剂选自氯化锌+盐酸、氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、磺酰氯、草酰氯、三光气、亚甲基三氯化磷、氯气、氰基三氯甲烷、NCS、三氯异氰尿酸、三溴化磷、NBS、五溴化磷、三溴氧磷、三氯氧磷+溴素中的一种。
作为一个优选的技术方案，化合物1与氰化剂的摩尔比为1:2～3。
优选地，所述氰化剂选自氰化钠、氰化钾中的一种。
作为一个优选的技术方案，化合物2在碱性条件下水解得到化合物3与化合物3’组成的混合物，其中化合物2与碱的摩尔比为1:1～1.3。
优选地，碱为碱金属氢氧化物。
在一个优选的技术方案中，氢化反应是在氢气中进行，加氢压力为20～40bar。
作为优选，本发明进一步公开，混合物与2-羟基苯甲酸甲酯对接是在碱性环境中进行。进一步优选地，其中化合物4与化合物4’的混合物、碱、2-羟基苯甲酸甲酯的摩尔比为1:1～1.3:1～1.1。
本发明以1,6-己二醇为原料，通过氰化得到辛二腈实现碳链延长，并进一步通过水解、氰化后与2-羟基苯甲酸甲酯对接制备目标化合物，可以大大降低合成成本。而且，在合成过程中，无需分离化合物3和化合物3’，该混合物中间物可以直接连续反应得到化合物4和化合物4’的混合物，这一混合物仍无需分离纯化，在与2-羟基苯甲酸甲酯对接成盐步骤中均转化为目标产物，不仅工艺简单，而且显著提高合成收率。本发明公开的技术方案整体原料成本低，制备工艺简单，产品收率高，是一个适合于工业化生产的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠制备方法。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
向反应器中加入氯化锌(29.99g，0.22mol)和1，6-己二醇(11.82g，0.1mol)，然后在25～30℃下滴加浓盐酸(121.5g，30％，1mol)，然后升温至回流状态，反应5h，监控反应结束。
静置，分离出有机层，水层用甲基叔丁基醚(80ml)萃取三次，萃取液与有机层合并，用饱和碳酸氢钠(80ml)洗涤三次，清水洗涤一次，有机层干燥后减压回收溶剂，得到化合物1(14.93g，0.0963mol)，收率96.3％。
实施例2：
将化合物1(15.51g，0.1mol)溶解于DMF(300ml)，然后加入氰化钠(10.78g、0.22mol)和氯化铵(11.77g，0.22mol)，升温至120℃，并在该温度下回流6h。
反应后，冷却至室温，体系中先加入水，再加入甲基叔丁基醚(300ml)，重复该操作，萃取三次，合并甲基叔丁基醚萃取液，用饱和碳酸氢钠(300ml)洗涤三次，清水洗涤一次，有机层干燥后减压回收溶剂，得到化合物2(12.03g，0.0883mol)，收率88.3％。
实施例3：
向反应器中加入化合物2(13.62g，0.1mol)、氢氧化钠(4.4g，0.11mol)，甲醇(80ml)，升温至回流反应8小时。
反应结束后，降至室温，加入冰水(100ml)、甲苯(100ml)，充分搅拌，静置，分液，水相用甲苯(50ml)萃取一次，萃取液与有机层合并，用水洗涤一次，将有机相浓缩干溶剂，得到混合产物(15.04g)，经检测折算该混合产物中含化合物3(12.15g，0.0783mol)和化合物3’(1.9g，0.0123mol)，总转化率90.6％。
实施例4：
在高压反应器加入无水CoBr2(0.44g，0.002mol)和三乙基硼氢化钠的THF溶液(6ml，1.0M，0.006mol)混合，加入THF(100ml)，然后加入含化合物3和化合物3’的混合物16.6g(3和3’合计0.1mol)，反应器用氢气置换三次，氢气加压至30bar，升温110～130℃下搅拌4小时。
当反应完成时，将体系通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼。向收集的滤液中加入盐酸，产生白色固体沉淀。通过真空过滤收集固体并真空干燥，得到混合产物(15.86g)，经检测后折算，该混合产物中含化合物4(12.63g，0.0793mol)和化合物4’(1.98g，0.0125mol)，总转化率91.8％。
实施例5：
向含有化合物4和化合物4’的混合物17.3g(4和4’合计0.1mol)中加入氢氧化钠(4.4g，0.11mol)，异丙醇(10ml)和水(20ml)，升温至回流反应8小时，反应完全后冷却至-12℃，加入2-羟基苯甲酸甲酯(15.98g，0.105mol)，保持在-15℃～-10℃再反应1小时，自然升温至环境温度，浓缩去大部分异丙醇，有固体析出，至固体完全析出后，过滤，固体用甲醇重结晶，得化合物5(27.48g，0.0912mol)，收率91.2％。
实施例6-8：
其他条件同实施例1，不同的是改变1，6-己二醇、卤代试剂的摩尔比，卤代试剂种类，实施例1与实施例6-8的反应条件和结果，详见表1。
表1实施例1、实施例6-8的不同条件与结果
实施例 1，6-己二醇：卤代试剂 卤代试剂种类 收率/％
1 1:2.2 氯化锌+盐酸 96.3
6 1:2 氯化锌+盐酸 94.4
7 1:2.4 氯化锌+盐酸 93.4
8 1:2.2 氯化亚砜 91.8
实施例9-10：
其他条件同实施例2，改变化合物1与氰化剂的摩尔比，实施例2及实施例9-10的反应条件和收率详见表2。
表2实施例2、实施例9-10的不同条件与结果
实施例 化合物1:氰化剂 收率/％
2 1:2.2 88.3
9 1:2 86.6
10 1:3 87.5
实施例11-13：
其他条件同实施例3，改变化合物2与碱的摩尔比和/或碱的种类，实施例3及实施例11-13的反应条件和收率详见表3。
表3实施例3、实施例11-13的不同条件与结果
实施例 化合物2:碱 碱的种类 转化率/％
3 1:1.1 氢氧化钠 90.6
11 1:1 氢氧化钠 86.7
12 1:1.3 氢氧化钠 88.4
13 1:1.1 氢氧化钾 89.6
实施例14-15：
其他条件同实施例4，仅改变氢气压力，实施例4及实施例14-15的反应条件和收率详见表4。
表4实施例4、实施例14-15的不同条件与结果
实施例16-17：
其他条件同实施例5，改变化合物4与化合物4’组成的混合产物、碱、2-羟基苯甲酸甲酯的摩尔比，实施例5及实施例16-17的反应条件和收率详见表5。
表5实施例5、实施例16-17的不同条件与结果
实施例 混合物：:碱：2-羟基苯甲酸甲酯 收率/％
5 1:1.1:1.05 91.2
16 1:1:1 87.9
17 1:1.3:1.1 90.8
需要说明的是，上述仅仅是本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的保护范围，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，在上述实施例的基础上还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

Claims (10)

1.N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的制备方法，其特征是：该制备方法是以1，6-己二醇为原料，先合成得到化合物2辛二腈，然后经水解得到化合物3和化合物3’组成的混合物，然后进一步氢化得到化合物4和化合物4’组成的混合物，最后混合物与2-羟基苯甲酸甲酯对接，得到目标化合物(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠；
2.根据权利要求1所述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的制备方法，其特征是：1,6-己二醇先与卤代试剂反应，得到卤代产物化合物1后，再进一步与氰化剂反应，得到氰化产物辛二腈(化合物2)；
其中X为Cl或Br。
3.根据权利要求2所述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的制备方法，其特征是：1，6-己二醇、卤代试剂的摩尔比为1：2～2.4。
4.根据权利要求2或3所述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的制备方法，其特征是：所述卤代试剂选自氯化锌+盐酸、氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、磺酰氯、草酰氯、三光气、亚甲基三氯化磷、氯气、氰基三氯甲烷、NCS、三氯异氰尿酸、三溴化磷、NBS、五溴化磷、三溴氧磷、三氯氧磷+溴素中的一种。
5.根据权利要求2所述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的制备方法，其特征是：化合物1与氰化剂的摩尔比为1:2～3。
6.根据权利要求5所述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的制备方法，其特征是：所述氰化剂选自氰化钠、氰化钾中的一种。
7.根据权利要求1所述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的制备方法，其特征是：化合物2在碱性条件下水解得到化合物3与化合物3’组成的混合物，其中化合物2与碱的摩尔比为1:1～1.3。
8.根据权利要求7所述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的制备方法，其特征是：碱为碱金属氢氧化物。
9.根据权利要求1所述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的制备方法，其特征是：氢化反应是在氢气中进行，加氢压力为20～40bar。
10.根据权利要求1所述的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的制备方法，其特征是：混合物与2-羟基苯甲酸甲酯对接是在碱性环境中进行，进一步优选地，其中化合物4与化合物4’的混合物、碱、2-羟基苯甲酸甲酯的摩尔比为1:1～1.3:1～1.1。
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