CN115521216A - 一种乙酰水杨酸衍生物晶体及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种乙酰水杨酸衍生物晶体及其制备方法和用途。具体而言，本发明提供一种2‑(二乙氨基)乙基2‑乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体，其化学结构如式I所示，所述晶体的X‑射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：8.2°±0.2°，11.0°±0.2°，13.4°±0.2°，16.5°±0.2°，25.4°±0.2°。

Description

一种乙酰水杨酸衍生物晶体及其制备方法和用途
本申请是申请号为201510151946.2、申请日为2015年4月1日、发明名称为“一种乙酰水杨酸衍生物晶体及其制备方法和用途”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及化学制药领域，尤其涉及一种乙酰水杨酸衍生物—2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体及其制备方法和用途。
背景技术
阿司匹林，又名乙酰水杨酸，于1853年被首次合成，并于1899年被应用于临床治疗。阿司匹林具有多种药物功效，其通过血管扩张短期内起到缓解头痛的效果，因此可用来镇痛解热。阿司匹林为治疗风湿热的首选药物，用药后可解热、减轻炎症，使关节症状好转，血沉下降。除风湿性关节炎外，该品也用于治疗类风湿性关节炎，可改善症状，为进一步治疗创造条件。此外，阿司匹林用于骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼病，也能缓解症状。阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，因而可阻止血栓形成，临床可用于预防暂时性脑缺血发作、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜或其他手术后的血栓形成，也可用于治疗不稳定型心绞痛。阿司匹林还可用来减轻皮肤粘膜淋巴结综合症(川崎病)。研究还发现，阿司匹林在预防结肠癌、直肠癌、食道癌等方面起到了作用。因此，阿司匹林在治疗上的用途是非常有价值的。
然而，口服阿司匹林易产生胃肠道的不良反应。最主要的有消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎等症状。因此，研究人员一直在尝试研究其他给药途径的阿司匹林衍生物，以求减轻或避免服用阿司匹林所产生的胃肠道不良反应。
中国专利CN 101484415 B公开了一种水溶性阿司匹林前药(一种乙酰水杨酸衍生物)，治疗中，该前药可通过透皮给药进入体内，避免了普通阿司匹林口服产生的胃肠道不良反应。
然而，上述专利没有公开水溶性阿司匹林前药的任何化合物晶型。研究固体药物晶型有利于控制药物在制备、贮存过程中的稳定性。根据晶型的特点确定制剂工艺，改善固体药物制剂的性能，可有效保证生产的批间药物等效性。因此，获得化合物的晶型是保证药物质量的重要措施。
发明内容
本发明首次提供了一种乙酰水杨酸衍生物—2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体。
本发明的另一个目的是提供所述2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体的制备方法。
本发明的再一个目的是提供所述2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体的用途。
本发明的第四个目的是提供一种含有2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体的药物组合物。
在本发明的第一方面，提供了一种2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体，其化学结构如式I所示，所述晶体的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：11.0°±0.2°，20.6°±0.2°，25.1°±0.2°，8.2°±0.2°，16.5°±0.2°，13.4°±0.2°，25.4°±0.2°；
Figure BDA0003852498240000021
在另一优选例中，所述晶体的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：10.8°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶体的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：22.8°±0.2°，30.4°±0.2°，19.2°±0.2°，17.6°±0.2°，10.6°±0.2°，23.0°±0.2°，35.7°±0.2°，27.9°±0.2°,18.2°±0.2°，24.8°±0.2°,22.1°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶体的红外吸收光谱在2988.0cm-1，2974.6cm-1，2953.7cm-1，2889.1cm-1，1725.9cm-1，1759.1cm-1，1605.6cm-1，1576.1cm-1，1484.0cm-1，1448.2cm-1，1389.9cm-1，1068.7cm-1，1087.1cm-1，757.0cm-1，以及范围2487.3cm-1-2563.4cm-1处有吸收峰；更佳地，所述晶体有如图1所示的红外光谱。
在本发明的第二方面，提供了一种2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体，其化学结构如式I所示，所述晶体为正交晶型，采用X-射线单晶衍射测定，晶格参数为：
Figure BDA0003852498240000031
α＝β＝γ＝90°；
Figure BDA0003852498240000032
在另一优选例中，采用X-射线单晶衍射测定，所述晶体还包括下述特征：
-晶体学空间群：Pbca；
-单位晶格体积：
Figure BDA0003852498240000033
-晶体大小：0.211×0.176×0.112mm3；
-晶体密度：1.267mg/m3；
-晶格内不对称单位数：8；
-单位晶胞中的电子数目：F(0000)＝1344。
在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体的制备方法，所述的方法包括步骤：
(1)将2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料和无水乙腈混合，使原料完全溶解，得到溶液；
(2)将溶液冷却至0-30℃，析出如上所述的本发明提供的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体。
在另一优选例中，所述2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料与无水乙腈的最终质量体积比为1：2-1：20w/v；更佳地，为1：4-1：10w/v。
在另一优选例中，所述溶解过程需要加热；更佳地，所述溶解过程需要加热至使无水乙腈回流。
在另一优选例中，将第(2)步析出的晶体进行过滤、干燥；所述过滤方法采用抽滤；所述干燥采用真空干燥，更佳地采用真空旋干。
在另一优选例中，将溶液冷却至4-25℃析出晶体。
在本发明的第四方面，提供了一种如上所述的本发明提供的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体的用途，用于制备治疗乙酰水杨酸适应症的药物。
在另一优选例中，所述乙酰水杨酸适应症选自：感冒发热、头痛、神经痛、肌肉痛、痛经、风湿热、风湿性关节炎、痛风症、癌症、糖尿病、糖尿病并发症、心脑血管疾病、预防中风、预防缺血性心脏病、预防短暂性脑缺血、预防心肌栓塞、减少心律失常的发病率和死亡率。
在另一优选例中，所述药物的剂型是口服给药剂型或者透皮给药剂型；更佳地，选自口服液、胶囊剂、片剂、溶液、乳液、软膏、乳胶、凝胶剂型。
在本发明的第五方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物中含有治疗有效量的如上所述的本发明提供的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体和药学上可接受的载体；
在另一优选例中，所述药物组合物的剂型是口服给药剂型或者透皮给药剂型；更佳地，所述药物组合物的剂型选自口服液、胶囊剂、片剂、溶液、乳液、软膏、乳胶、凝胶剂型。
在本发明的第六方面，提供了一种药物组合物的制备方法，所述的方法包括步骤：将治疗有效量的如上所述的本发明提供的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体和药学上可接受的载体混合，得到药物组合物。
据此，本发明提供了一种2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐的新晶体。
附图说明
图1显示了本发明所述的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体的红外吸收光谱图。
图2显示了本发明所述的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体的X-射线单晶衍射结构图。
具体实施方式
2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体的鉴定和性质
本发明提供的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体采用多种方式和仪器对其性质进行了研究。
“X射线粉末衍射(XRPD)”是目前用于测定晶体构造(即晶型)的常用试验方法。采用X射线粉末衍射仪，在X射线透过晶体时产生一系列衍射图谱，该图谱中不同的衍射线及其强度由一定结构的原子团所决定，由此确定晶体的具体晶型结构。
测定晶体的X射线粉末衍射的方法在本领域中是已知的。本发明的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体具有特定的晶体形态，在X-射线粉末衍射(XRPD)图中具有特定的特征峰。具体而言，本发明的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：11.0°±0.2°，20.6°±0.2°，25.1°±0.2°，8.2°±0.2°，16.5°±0.2°，13.4°±0.2°，25.4°±0.2°；在一个优选实施方式中，该图谱还在下述2θ角有特征峰：10.8°±0.2°；在一个更优选实施方式中，该图谱还在下述2θ角有特征峰：22.8°±0.2°，30.4°±0.2°，19.2°±0.2°，17.6°±0.2°，10.6°±0.2°，23.0°±0.2°，35.7°±0.2°，27.9°±0.2°,18.2°±0.2°，24.8°±0.2°,22.1°±0.2°；更佳地，所述2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体的X-射线粉末衍射结果详细数据如表1所示，所使用的测量参数包括：
测量条件：Cu-Kα；
管压/管流：40kV/40mA；
扫描角度：3.0221°-44.9861°
表1
Figure BDA0003852498240000051
Figure BDA0003852498240000061
Figure BDA0003852498240000071
本发明的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体也可采用红外图谱法(IR)来检测，其测定方法在本领域中是已知的。该晶体的红外图谱显示在2988.0cm-1，2974.6cm-1，2953.7cm-1，2889.1cm-1，1725.9cm-1，1759.1cm-1，1605.6cm-1，1576.1cm-1，1484.0cm-1，1448.2cm-1，1389.9cm-1，1068.7cm-1，1087.1cm-1，757.0cm-1，以及范围2487.3cm-1-2563.4cm-1处有吸收峰。优选具有与图1基本一致的红外图谱。
“X-射线单晶衍射”是利用单晶体对X射线的衍射效应来测定晶体结构的实验方法。本发明提供的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体采用X-射线单晶衍射测定，其主要特征包括：
-正交晶型；
-晶格参数：
Figure BDA0003852498240000072
α＝β＝γ＝90°。
在一个优选实施方式中，采用X-射线单晶衍射测定的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体，其的主要特征还包括：
─晶体学空间群：Pbca；
─单位晶格体积：
Figure BDA0003852498240000073
─晶体大小：0.211×0.176×0.112mm3；
─晶体密度：1.267mg/m3；
─晶格内不对称单位数：8；
─单位晶胞中的电子数目：F(0000)＝1344。
在另一优选实施方式中，所述2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体的X-射线单晶衍射结构图基本上与图2所示一致。
在一个更加优选的实施方式中，所述X-射线单晶衍射设定的数据收集的角度范围在1.895°-25.997°。
本发明提供的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体具有纯度高(99.3％)，稳定性好等优势。
2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体制备方法
为了获得本发明所述2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐的晶体，发明人经过多次尝试，结晶效果均不理想，具体结果如下：
(a)取10g 2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料，加入20-30ml二氯甲烷使之完全溶液，搅拌条件下缓慢加入正已烷或石油醚溶液，有白色固体慢慢析出，但固体晶型不好。
(b)取10g 2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料，加入5mL-15mL二氯甲烷，加热回流1小时使原料完全溶解，缓慢冷却至室温后，未析出固体，-20℃冷冻条件下放置24小时以上，析出少量固体，固体晶型不好。
(c)取10g 2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料，加入25ml乙醇溶解，加热至50℃，使原料慢慢溶解，冷却至室温，固体未析出或析出少量。
发明人经过不断地选择与优化，最终确定了一种制备2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体的方法，其结晶效果好且效率高，所述方法包括以下步骤：
第一步，将2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料和无水乙腈混合，使原料完全溶解，得到溶液；
第二步，将溶液冷却使析出白色晶体。
在上述第一步中，2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料和无水乙腈混合后，加热至回流温度，使2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料完全溶解；2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料与加入的无水乙腈的最终质量体积比范围在1：2-1：20w/v；优选在1：4-1：10w/v。
在一种实施方式中，是在加热条件下，连续加入无水乙腈与2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料，搅拌混合，直至2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料完全溶解，得到溶液。
在上述第二步中，将溶液冷却至0-30℃；优选冷却至4-25℃。
在一种更佳的实施方案中，将第二步中得到的白色晶体进行过滤、干燥。所述过滤方法采用抽滤；所述干燥采用真空干燥，更佳地采用真空旋干。
本发明提供的上述制备方法中涉及的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料可以通过本领域常规的方法获得，这些方法中涉及的参数本领域技术人员可以通过有限次实验进行确定。所述的获得原料的方法包括但不限于，
(1)以阿司匹林为原料，在催化剂作用下与氯化亚砜反应得到邻乙酰水杨酰氯，后与二乙氨基乙醇反应生成2-(二乙氨基)-乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯，最后与氯化氢气反应得到2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料。反应过程如式Ⅲ所示。其中，在所述与氯化亚砜反应步骤中，所述催化剂选自但不限于：N,N-二甲基甲酰胺，吡啶，N,N-二异丙基乙胺，更优选反应温度范围在40℃-60℃，更优选的阿司匹林与氯化亚砜的当量比为1：1.1。在所述与二乙氨基乙醇反应步骤中，更优选的二乙氨基乙醇和乙酰水杨酰氯的反应当量比为1：1，更优选的反应温度范围在10℃-30℃，更优选的反应时间在2-6小时，更优选的在与二乙氨基乙醇反应完成后，采用甲基叔丁基醚作为萃取溶剂，调节溶液pH至碱性(较佳调至pH7.1-10.0，更佳至pH8.0-9.0)，冰浴萃取。在所述与氯化氢气反应步骤中，更优选的需要控制通入氯化氢气的量，使反应液pH范围在pH3.0-4.0。
Figure BDA0003852498240000091
(2)以阿司匹林为原料，在脱水剂作用下与二乙氨基乙醇脱水生成2-(二乙氨基)-乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯，随后与氯化氢气反应得到2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料。反应过程如式Ⅳ所示。其中，在阿司匹林与二乙氨基乙醇反应步骤中，所述脱水剂选自但不限于：N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)，N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)。其中，通过调整反应温度、反应时间及催化剂等条件，可提高最终产物的得率。各步骤所需的反应温度、反应时间、是否需要及如何选择催化剂等条件，本领域技术人员可通过有限次的实验进行确定。
Figure BDA0003852498240000101
(3)以阿司匹林为原料，在催化剂作用下与二乙氨基溴乙烷反应成2-(二乙氨基)-乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯，随后与氯化氢气反应得到2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料。反应过程如式Ⅴ所示。其中，在所述阿司匹林与乙氨基溴乙烷反应步骤中，使用的催化剂选自但不限于：碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，吡啶。其中，通过调整反应温度、反应时间及催化剂等条件，可提高最终产物的得率。各步骤所需的反应温度、反应时间、是否需要及如何选择催化剂等条件，本领域技术人员可通过有限次的实验进行确定。
Figure BDA0003852498240000102
2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体的用途及其组合物
根据中国专利CN 101484415 B公开的内容，本发明所制得的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐可通过口服或者透皮给药的方式用来治疗任何乙酰水杨酸(阿司匹林)的适应症，优选透皮给药的方式，可以减少普通阿司匹林肠胃道的副作用。本发明所制得的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体易于储藏和使用，且纯度高(99.3％)，因此可作为原料药提供或用于制备预防或治疗各种乙酰水杨酸可有效发挥作用的疾病的药物。其中，所述乙酰水杨酸可有效发挥作用的疾病选自：感冒发热、头痛、神经痛、肌肉痛、痛经、风湿热、风湿性关节炎、痛风症、癌症、糖尿病、糖尿病并发症、心脑血管疾病、预防中风、预防缺血性心脏病、预防短暂性脑缺血、预防心肌栓塞、减少心律失常的发病率和死亡率。
因此，本发明还涉及包含本发明2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体的药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效量的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体，以及药学上可接受的载体。
如本文所用，术语“含有”或“包括”包括了“包含”、“基本上由……构成”、和“由……构成”。术语“治疗有效量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。
优选的，所述的“药学上可接受的载体”选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、包覆材料、赋形剂、或缓/控释剂。在组合物中，药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、润湿剂或乳化剂、矫味剂、pH缓冲物质等。通常，可将这些物质配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的水性载体介质中。
此外，本发明所述的药物组合物剂型优选口服剂型及透皮给药剂型，例如口服液、胶囊剂、片剂、溶液、乳液、软膏、乳胶、凝胶剂型等。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、首次获得一种稳定的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体，是保证该化合物制备药物时质量可控的重要措施。
2、本发明提供的制备2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体的方法，能耗低，收率稳定，易于工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体的制备
a.制备2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料
以甲苯为溶剂，N,N-二甲基甲酰胺为催化剂，在反应温度50℃条件下，使阿司匹林与氯化亚砜以当量比1:1.1进行反应，反应2小时，反应生成邻乙酰水杨酰氯；接着，二乙氨基乙醇和酰化产物邻乙酰水杨酰氯以当量比1:1进行反应，反应温度为25℃，时间为4小时，反应生成2-(二乙氨基)-乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯；甲基叔丁基醚萃取水相，取水相冰浴调碱；再使用乙酸异丙酯为萃取剂，萃取水相，取乙酸异丙酯相；成盐过程中以乙酸异丙酯为溶剂，随后严格控制通入氯化氢气的量，使反应液pH为3.5左右。反应结束得到2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料。
b.制备2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体
在加热回流条件下，向2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料中连续加入无水乙腈搅拌混合，直至2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐完全溶解。其中，2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料与无水乙腈的最终质量体积比为1：4。缓慢冷却至25℃，析出白色晶体，抽滤后进行固体真空旋干。
实施例2
2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体的X-射线粉末衍射测定
取实施例1所得到的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐的晶体进行X-射线粉末衍射，使用的检测仪器为：Panalytical X’Pert Powder粉末X射线衍射仪；测量条件：Cu-Kα；管压/管流：40kV/40mA；扫描角度：3.0221°-44.9861°；扫描步长：0.0260°；发射狭缝：0.2177；测试温度：25℃。得到的数据如表1所示。
表1
Figure BDA0003852498240000131
Figure BDA0003852498240000141
实施例3
2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体的X-射线单晶衍射测定
取实施例1所得到的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体进行X-射线单晶衍射，使用仪器为Bruker SMART APEX CCD单晶衍射仪；测试温度：293K；扫描波长：
Figure BDA0003852498240000142
吸收纠正因子：0.243mm-1；数据收集的角度范围：1.895°-25.997°；衍射指标范围：-17<＝h<＝19，-8<＝k<＝8，-24<＝l<＝35。结构图见图2。得到的特征数据表征如下：
─正交晶型；
─晶格参数：
Figure BDA0003852498240000151
α＝β＝γ＝90°。
─晶体学空间群：Pbca；
─单位晶格体积：
Figure BDA0003852498240000152
─晶体大小：0.211×0.176×0.112mm3；
─晶体密度：1.267mg/m3；
─晶格内不对称单位数：8；
─单位晶胞中的电子数目：F(0000)＝1344。
实施例4
2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体的制备
a.制备2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料
以阿司匹林为原料，以三氯甲烷为溶剂，N,N-二环己基碳二亚胺为脱水剂(阿司匹林与N,N-二环己基碳二亚胺的当量比为1：2)，与二乙氨基乙醇以当量比1：1.2反应生成2-(二乙氨基)-乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯，随后通入氯化氢气，反应过和中严格控制通入氯化氢气的量，使得pH在pH3.0左右。反应得到2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料。
b.制备2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体
在加热条件下，向2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料中连续加入无水乙腈溶液搅拌混合，直至2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐完全溶解，其中，2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料与无水乙腈的最终质量体积比为1：10。缓慢冷却至4℃，析出白色晶体，抽滤后进行固体真空旋干。
实施例5
2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体的红外吸收光谱测定
取实施例4所得到的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体进行红外吸收光谱测定，使用仪器为Nicolet iZ10傅立叶变换红外光谱仪。使用溴化钾压片法；样品扫描次数：32；背景扫描次数：32；分辨率：4.000；采样增益：1.0；动镜速度：0.6329。得到的红外吸收光谱如图1所示。
实施例6
2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体的稳定性试验
取实施例1所得到的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体，置于25℃±2℃条件下，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测pH值、有关物质与含量。其中，pH值是取样品约1.0g，加水50mL，振摇10分钟，滤过，取续滤液10mL用pH计检测；有关物质与含量均采用高效液相检测(外标法)。结果显示，本发明所述晶体在25℃±2℃条件下放置12个月，其稳定性非常好。具体数据见表2所示。
表2
Figure BDA0003852498240000161
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (10)

1.一种2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体，其化学结构如式I所示，所述晶体的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：8.2°±0.2°，11.0°±0.2°，13.4°±0.2°，16.5°±0.2°，25.4°±0.2°；
Figure FDA0003852498230000011
2.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶体的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角中的一个、任意两个或全部三个还有特征峰：10.8°±0.2°，20.6°±0.2°和25.1°±0.2°。
3.如权利要求1或2所述的晶体，其特征在于，所述晶体的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：22.8°±0.2°，30.4°±0.2°，19.2°±0.2°，17.6°±0.2°，10.6°±0.2°，23.0°±0.2°，35.7°±0.2°，27.9°±0.2°,18.2°±0.2°，24.8°±0.2°,22.1°±0.2°。
4.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶体的红外吸收光谱在2988.0cm-1，2974.6cm-1，2953.7cm-1，2889.1cm-1，1725.9cm-1，1759.1cm-1，1605.6cm-1，1576.1cm-1，1484.0cm-1，1448.2cm-1，1389.9cm-1，1068.7cm-1，1087.1cm-1，757.0cm-1，以及范围2487.3cm-1-2563.4cm-1处有吸收峰。
5.一种2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体，其化学结构如式I所示，所述晶体为正交晶型，采用X-射线单晶衍射测定，晶格参数为：
Figure FDA0003852498230000013
Figure FDA0003852498230000014
α＝β＝γ＝90°；
Figure FDA0003852498230000012
6.如权利要求5所述的晶体，其特征在于，采用X-射线单晶衍射测定，所述晶体还包括下述特征：
-晶体学空间群：Pbca；
-单位晶格体积：
Figure FDA0003852498230000021
-晶体大小：0.211×0.176×0.112mm3；
-晶体密度：1.267mg/m3；
-晶格内不对称单位数：8；
-单位晶胞中的电子数目：F(0000)＝1344。
7.一种如权利要求1-6任一所述的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)将2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料和无水乙腈混合，使原料完全溶解，得到溶液；
(2)将溶液冷却至0-30℃，析出如权利要求1-6任一所述的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料与无水乙腈的最终质量体积比为1：2-1：20w/v；优选为1：4-1：10w/v。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，将溶液冷却至4-25℃析出晶体。
10.一种如权利要求1－6任一所述的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体的用途，其特征在于，用于制备治疗乙酰水杨酸适应症的药物。
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