CN104276962B - 一种阿司匹林衍生物及其组合物与应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种由通式1表示的阿司匹林衍生物及其制备方法，该衍生物穿越生物膜的效率相比阿司匹林大幅度提高，使其经皮吸收成为可能。本发明还涉及包含该种阿司匹林衍生物的药物组合物，以及它在制备治疗阿司匹林适应症药物中的应用。

Description

一种阿司匹林衍生物及其组合物与应用

技术领域

本发明涉及一种阿司匹林衍生物及其制备方法与应用，以及以该衍生物为活性成分的药物组合物。

背景技术

早在1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔(Gerhardt)就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1897年德国化学家菲利克斯·霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。阿司匹林已应用超过百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，能够降低血栓发生的危险，在心血管疾病患者中应用广泛，尤其对于冠心病、脑梗塞及血栓性病变，疗效确切。

胃肠道症状是阿司匹林最常见的不良反应，较常见的症状有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛等。口服阿司匹林可直接剌激胃黏膜引起上腹不适及恶心呕吐。长期使用易致胃黏膜损伤，引起胃溃疡及胃出血。长期使用应经常监测血像、大便隐血试验及必要的胃镜检査。

在阿司匹林应用方法和时间上，不少人也存在着误区，自从阿司匹林肠溶片问世后，往往就忽略了该药对胃粘膜的伤害问题，似乎用了肠溶片就保险了，再也不会对胃部造成伤害。有的医生认为阿司匹林虽然是长期给药，但服用的剂量很小，不至于伤害胃粘膜。其实，问题并不这么简单，不少患者最终确实出现了隐忧。

肠溶阿司匹林的药理作用原理，是利用药片外层的包衣能耐酸，故在胃的酸性环境中通过时，药片并不崩解，在到达肠道弱碱性肠液中才崩解而被吸收，以发挥其药理效应。可是如果药片到达胃内时，胃内容物呈弱碱性，就不能保证它不崩解，因为人们的饮食习惯与食品结构并不相同。

因此，本领域迫切需要寻找到一种新型的阿司匹林衍生物克服阿司匹林胃肠道的不良反应。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明首先提供了一种阿司匹林衍生物，用如下通式1表示：

其中，R₁代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、C6的烷基，R₂代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、C6的烷基，X^2-代表二价负离子，n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10。在一个优选的实施方案中，所述X^2-选自SO₄ ^2-、CO₃ ^2-、酒石酸根离子。在一个更优选的实施方案中，所述通式1表示的化合物为乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐。

药物无论是经过胃肠道给药，还是其他途径给药(例如透皮给药、粘膜给药等)，都需要以分子形式穿过屏障膜。药物首先需要溶解，且如果药物具有理想的生物学特性，它会从高浓度的区域扩散到低浓度的区域，跨过生物膜进入血液或全身循环系统。所有生物膜都含有脂类作为主要成分，生物膜结构中起主导作用的分子都具有含有磷酸盐的高极性头部结构和两条高度疏水的碳氢尾链。生物膜具有双层结构，亲水头部结构朝向两侧的水相区域。非常亲水的药物无法通过生物膜的脂质层，而非常疏水的药物则因相似相容的原因作为生物膜的一部分停留其中，从而不能有效进入内部的细胞质。

本发明所提供的阿司匹林衍生物(通式1化合物)具有两个结构特点：一个亲脂性的部分(油溶性部分)和一个在生理pH条件下质子化形式存在的一级或二级胺基团(水溶性部分)。这样的水溶－油溶平衡结构使药物的溶解性大大增加，并能有效穿过屏障膜。因此，本发明阿司匹林衍生物(通式1化合物)穿越生物膜的效率大幅度提高，使其透皮吸收成为可能，而透皮给药方式就可以最大程度地避免阿司匹林胃肠道不良反应。

本发明另一方面还提供了一种药物组合物，其特征在于，它包含治疗有效量的通式1化合物，以及药学上可接受的载体。在一个优选的实施方案中，所述药物组合物是由治疗有效量的通式1化合物，以及药学上可接受的载体组成的。

在另一个优选的实施方案中，所述药物组合物的剂型选自透皮给药剂型、粘膜给药剂型、或口服给药剂型。

在还有一个优选的实施方案中，所述药物组合物的剂型选自口服液、片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂、滴丸剂、搽剂、软膏剂、贴剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂、或粉雾剂。

本发明还涉及所述通式1化合物在制备治疗阿司匹林适应症药物中的应用。其中，所述药物是通过透皮给药、粘膜给药、或口服给药的方式给予患者。

在一个优选的实施方案中，所述阿司匹林适应症选自糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脑血管疾病。在另一个优选的实施方案中，所述阿司匹林适应症选自疼痛、发热、炎症、风湿、关节炎、血栓、癌症、中风、痴呆。

本发明还提供了一种制备通式1化合物的方法，包括如下步骤：

(1)阿司匹林或阿司匹林的酸性卤化物(例如乙酰水杨酰氯)与通式2表示的化合物反应得到通式3表示的化合物，

(2)通式3表示的化合物再与二价酸反应得到通式1表示的化合物，

其中，R₁代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、C6的烷基，R₂代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、C6的烷基，n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10。

在一个优选的实施方案中，在步骤2)中，所述二价酸为硫酸。

附图说明

图1显示了实施例2单位面积透过量-取样时间图。图中，y轴代表单位面积透过量(μg/cm²)，x轴代表取样时间(小时)。

具体实施方式

具体而言，本发明提供了一种阿司匹林衍生物，用如下通式1表示：

其中，R₁代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、C6的烷基(优选C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、更优选C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、还要优选C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、最优选C1的烷基、C2的烷基)，R₂代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、C6的烷基(优选C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、更优选C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、还要优选C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、最优选C1的烷基、C2的烷基)，X^2-代表二价负离子(优选SO₄ ^2-、CO₃ ^2-、酒石酸根离子)，n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10。

在本发明中，术语“C1的烷基”优选甲基；“C2的烷基”优选乙基；“C3的烷基”优选丙基、异丙基；“C4的烷基”优选丁基、仲丁基、叔丁基。

在最优选的实施方案中，本发明阿司匹林衍生物(通式1化合物)为乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐。

通过本发明实施例2与实施例3试验数据可知，本发明通式1化合物(乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐)可以快速透过皮肤进入体内，并且通式1化合物的酯键可以在血液中被酶迅速水解，即在体内可以形成阿司匹林，并发挥阿司匹林的药物疗效，例如实施例4证明了本发明通式1化合物(乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐)通过透皮给药治疗糖尿病模型小鼠。由于未经过胃肠道吸收，即可以最大程度避免阿司匹林胃肠道不良反应。此外，本发明通式1化合物的溶解度相比阿司匹林也大幅度增加，即使口服给予本发明通式1化合物，对胃肠道的刺激也大为降低。

因此，本发明还涉及所述通式1化合物在制备治疗阿司匹林适应症药物中的应用。其中，所述药物是通过透皮给药、粘膜给药、或口服给药的方式给予患者。

在一个优选的实施方案中，所述阿司匹林适应症选自糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脑血管疾病。在另一个优选的实施方案中，所述阿司匹林适应症选自疼痛、发热、炎症、风湿、关节炎、血栓、癌症、中风、痴呆。

本发明另一方面提供了一种药物组合物，它包含治疗有效量的通式1的化合物，以及药学上可接受的载体。此处的术语“包含……”指的是该药物组合物中还可以含有任何其它组分，这些组分可以以任何含量存在，只要以该含量存在的该组分对于本发明的药物组合物的疗效没有实质性的影响即可。在一个优选的实施方案中，本发明药物组合物是由治疗有效量的通式1的化合物，以及药学上可接受的载体组成的。

术语“药学上可接受的载体”应当与本发明药物组合物中的活性成分阿司匹林衍生物(通式1化合物)相容，即能与其共混而不会在通常情况下大幅度降低药物的疗效。可作为“药学上可接受的载体”包括但不限于：糖类，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、海藻糖；淀粉，如玉米淀粉、土豆淀粉；纤维素或其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素；西黄蓍胶粉末；明胶；滑石粉；凡士林；固体润滑剂，如硬脂酸、硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油、可可油；醇类，如乙醇、丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇；氨基己酸，海藻酸；乳化剂，如吐温；润湿剂，如月桂基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂；抗氧化剂；药用防腐剂；无热原水；等渗盐溶液；缓冲液等，或其组合。

本发明药物组合物可以通过透皮给药、粘膜给药、或口服给药。药物组合物的剂型可以选自口服液、片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂、滴丸剂、搽剂、软膏剂、贴剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂、或粉雾剂等。例如，口服给药制剂是将治疗有效量的本发明所述阿司匹林衍生物(通式1化合物)与例如乳糖、纤维素、滑石粉等药学上可接受的载体直接混合制备成片剂、胶囊等；或与例如无热原水、醇类、植物油等药学上可接受的载体直接混合制备成口服液等。又如，透皮给药制剂是将治疗有效量的本发明所述阿司匹林衍生物(通式1化合物)与凡士林、聚乙二醇等药学上可接受的载体直接混合制备成乳膏、软膏等；或与无热原水、乙醇等药学上可接受的载体直接混合制备成搽剂等。

此外，从本发明实施例6数据可知，本发明通式1表示的化合物(二价盐)相比一价盐(例如盐酸盐、醋酸盐等)在稳定性方便有更大的优势。因此，本发明通式1表示的化合物(二价盐)在制备药物制剂(尤其是水性制剂)时有明显的便利。

本发明阿司匹林衍生物(通式1化合物)的制备方法包括如下步骤：

(1)阿司匹林或阿司匹林的酸性卤化物(例如乙酰水杨酰氯)与通式2表示的化合物反应得到通式3表示的化合物，

(2)通式3表示的化合物再与二价酸反应得到通式1表示的化合物，

其中，R₁代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、C6的烷基(优选C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、更优选C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、还要优选C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、最优选C1的烷基、C2的烷基)，R₂代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、C6的烷基(优选C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、更优选C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、还要优选C1的烷基、C2的烷基、C3 的烷基、最优选C1的烷基、C2的烷基)，n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10。

在一个优选的实施方案中，在步骤2)中，所述二价酸选自硫酸、碳酸、酒石酸。

在另一个优选的实施方案中，在步骤1)中，当选用阿司匹林的酸性卤化物(例如乙酰水杨酰氯)与通式2表示的化合物反应时，可以使用三乙胺促进反应的进行。

在还有一个优选的实施方案中，在步骤1)中，当选用阿司匹林与通式2表示的化合物反应时，可以使用缩合剂或脱水剂加快反应的进行。较佳的缩合剂或脱水剂选自1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、卡特缩合剂(BOP试剂)等。

此外，为了更好地获得通式1化合物的晶体，可以采用重结晶试剂对步骤2)获得的产物进行重结晶。较佳的重结晶试剂选自卤代烃(例如二氯甲烷)、烷烃类化合物(例如正庚烷、正己烷)、醇类化合物(异丁醇)、乙腈、甲苯等。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的主要优点在于：

1、首次提供可通过透皮吸收的阿司匹林衍生物。

2、本发明提供的阿司匹林衍生物透皮或粘膜吸收效果优异，且稳定性好。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。

本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1

乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐的制备

将乙酰水杨酰氯(19.86g，0.1mol，1.0eq)置于250ml的三颈瓶中，注入二氯甲烷100mL搅拌溶解后，将混合液用冰水浴冷却到1-2℃，加入二乙氨基乙醇(12.89g，0.11mol，1.1eq)，加入三乙胺(15.18g，0.15mol，1.5eq)有少量白色烟雾生成，缓慢升到室温，在室温下继续搅拌4小时后，停止反应。向体系中加入60mL的饱和碳酸钠溶液，调pH为9-10；分液，有机相用60mL饱和食盐水溶液洗，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，滤去固体，减压蒸出溶剂，得到淡黄色液体26.0g。将该液体溶解在60mL正己烷中，在冰水浴冷却下，加入浓硫酸(4.35g，0.5eq)，有白色固体析出，蒸干溶剂得到粗产品。粗产品用100ml二氯甲烷重结晶，得到白色固体25.6g，产率78.01％。溶解度：700mg/mL。元素分析：C₃₀H₄₄N2O₁₂S；分子量：656.26。计算值(％)C:54.86；H:6.75；N:4.27；O:29.33；S:4.88；测定值(％)C:54.80；H:6.72；N:4.24；O:29.37；S:4.87。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.42(t,6H,J＝6.6Hz)，2.36(s,3H)，3.21(q,4H,J＝6.6Hz)，3.38(t,2H,J＝6.6Hz)，4.86(t,2H,J＝6.6Hz)，7.14(d,1H,J＝7.8Hz)，7.36(t,1H,J＝7.8Hz)，7.62(t,1H,J＝7.8Hz)，7.99(d,1H,J＝7.8Hz)，12.7(br,1H)。¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.6，21.0，47.3，49.8，58.9，122.1，123.8，126.1，131.3，134.6，150.8，163.5，169.6。

实施例2

乙酰水杨酸(阿司匹林)与乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐体外透皮速率试验

体外透皮试验采用黄海RYJ-12B型药物透皮扩散实验仪进行测量，其中透皮用皮肤采用小鼠的腹部皮肤，接受液用生理盐水并以1000转/分进行搅拌，采用0.5mmol/mL的乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐的生理盐水溶液和1.0mmol/mL的乙酰水杨酸的生理盐水的混悬液作为供体溶液。其中扩散池的有效接触面积是2.8cm²，接受池体积为6.5cm³。将接受池中加满生理盐水。向供体池中加入供体溶液1.0mL，分别在以下时间点，0小时、0.5小时、1小时、1.5小时、2.0小时、2.5小时、3.0小时、3.5小时、4.0小时、5小时、6小时在接收池带支口的地方取出0.5mL溶液，同时补加空白的生理盐水0.5mL。通过高效液相色谱法检测取出溶液中乙酰水杨酸或乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐的含量，并计算经皮累积释放量Qn＝6.5*Cn+∑0.5*Cn-1(其中，Cn是取样时刻下取出溶液中乙酰水杨酸或乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐的含量，C_n-1是上一取样时刻下取出溶液中乙酰水杨酸或乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐的含量)，单位面积透过量为Qn/2.8。用单位面积透过量对取样时间作图，结果见图1。

从图1中可以看出，乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐的平均渗透速率为2003.4μg/cm²/小时，乙酰水杨酸的平均渗透速率为8.356μg/cm²/小时，结果说明乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐比乙酰水杨酸在皮肤中的扩散速度快了约240倍。

实施例3

乙酰水杨酸(阿司匹林)与乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐体内吸收试验

将SD大鼠随机分组。分为4组分别给药：蒸馏水阴性对照组、阿司匹林口服阳性对照组(灌胃，375mg/kg)、阿司匹林透皮组(透皮给药，375mg/kg)、乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐透皮给药组(透皮给药，685mg/kg)。给药前先取空白血，给药后按照0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、24小时、30小时、48小时、54小时、72小时依次眼眶取血，经处理后通过高效液相色谱法测定血浆中水杨酸的浓度(阿司匹林半衰期很短，在血浆中小于15分钟，所以很难定量)。其中高效液相色谱条件如下：

(1)0.01M磷酸氢二钠缓冲溶液(pH2.5)：乙腈＝75：25；

(2)流速：1ml/min；

(3)色谱柱：反相C18，250mm*4.60mm*5μm；

(4)柱温：室温；

(5)检测波长：234nm；

(6)进样量：10μl。

结果显示，乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐被大鼠皮肤迅速吸收，水杨酸血浆浓度比阿司匹林透皮给药组高出50-100倍，达到阿司匹林灌胃给药组水杨酸血浆浓度的一半。

实施例4

乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐对糖尿病小鼠的影响

建立四氧嘧啶致糖尿病小鼠模型(具体实验方法参照《实验动物与实验动物模型》第十一章“内分泌系统实验动物模型”中的第四节“降血糖药”，中国医药科技出版社出版，杜力军、赵玉男著)，并将糖尿病小鼠按血糖值分层随机分组。分为7组(每组10只，雌雄各半)分别给药：正常对照组、糖尿病模型组、盐酸二甲双胍阳性对照组(灌胃，200mg/kg)、阿司匹林试验组(灌胃，540mg/kg)及乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐试验组(透皮给药，1550mg/kg)，每日一次。给药14天后，二甲双胍阳性对照组、阿司匹林试验组与乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐试验组所有小鼠多饮、多尿、机体消瘦等类似于人类糖尿病症状明显改善。给药14天后空腹血糖检测值如下表所示：

结果显示，乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐试验组(透皮给药，1550mg/kg)表现出与阿司匹林试验组(灌胃，540mg/kg)相近的降糖效果。

实施例5

包含乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐的药物组合物的制备

(一)搽剂的制备

配方如下表所示：

乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐	100g
		纯化水	加至1000ml

配制工艺：将100g乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐溶解于1000ml的纯化水中，最后分装、贴标。

(二)软膏剂的制备

配方如下表所示：

乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐	15g
		羧甲基纤维素	50g
凡士林	200g
		对羟基苯甲酸乙酯	5g
纯化水	加至1000ml

配制工艺：先将羧甲基纤维素与凡士林混匀，然后加入含处方量的乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐的热纯化水，放置溶胀成凝胶后，加入处方量的对羟基苯甲酸乙酯，再加入纯化水至1000ml，最后分装、贴标。

(三)贴剂的制备

配方如下表所示：

乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐	25g
		维生素C	7.5g
丙烯酸酯压敏胶	700g

配制工艺：先将处方量的乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐与维生素C加热熔于30ml乙醇中，一边搅拌一边加入丙烯酸酯压敏胶，充分搅拌均匀，室温放置，涂膜，然后加热挥发乙醇，覆盖聚烯烃薄膜被衬层，最后切割、包装、贴标。

(四)片剂的制备

配方如下表所示：

乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐	240g
		微晶纤维素	180g
喷雾干燥的乳糖	1000g
		羧甲基淀粉	60g
十八烷基富马酸钠	10g
		胶态二氧化硅	10g

配制工艺：先将全部粉末过0.6mm筛，然后将过筛后粉末在混合器中混合30分钟，用压片机压片，150mg/片，最后包装、贴标。

实施例6

乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐水溶液的稳定性研究

分别配制10％(w/v)乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐水溶液、10％(w/v)乙酰水杨酸二乙氨基乙酯盐酸盐水溶液、10％(w/v)乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐水溶液，置于25℃±2℃条件下，观察样品性状、颜色，并分别在0天、1天、2天、5天、10天、20天、30天时，分别取样，测试样品pH值、主药含量。其中，pH值使用pH试纸检测；主成分含量检测方法：移取20μl样品溶液，加入1.2ml纯净水，稀释后采用高效液相色谱法检测，其中高效液相色谱条件如下：

(1)0.01M磷酸氢二钠缓冲溶液(pH2.5)：乙腈＝75：25；

(2)流速：1ml/min；

(3)色谱柱：反相C18，250mm*4.60mm*5μm；

(4)柱温：室温；

(5)检测波长：234nm；

(6)进样量：10μl。

结果如下表所示：

注：主药含量理论初始值为100。“-”代表未检测。

结果显示，乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐最不稳定，水溶液刚刚配制完就发生严重降解，即第0天主药含量只有70％。乙酰水杨酸二乙氨基乙酯盐酸盐水溶液在25℃±2℃条件下迅速降解，存放5天后，主药含量降低到95％以下；10天后，更是降低到75％左右。而乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐水溶液在25℃±2℃条件下，存放30天后，主药含量仍能保持在95％左右。综上可见，乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐水溶液在25℃±2℃条件下的稳定性明显优于乙酰水杨酸二乙氨基乙酯盐酸盐水溶液。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (24)

1.通式1表示的化合物：

其中，R₁代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、C6的烷基，R₂代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、C6的烷基，X^2-为SO₄ ^2-，n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R₁代表甲基或乙基，R₂代表甲基或乙基。

3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R₁代表乙基，R₂代表乙基，n＝2。

4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为乙酰水杨酸二乙氨基乙酯硫酸盐。

5.权利要求1所述通式1表示的化合物在制备治疗阿司匹林适应症的药物中的应用。

6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述阿司匹林适应症选自糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病、脑血管疾病。

7.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述阿司匹林适应症选自疼痛、发热、炎症、风湿、关节炎、血栓、癌症、中风、痴呆。

8.如权利要求5-7任一项所述的应用，其特征在于，所述药物是通过透皮给药、粘膜给药、或口服给药的方式给予患者。

9.如权利要求5-7任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型选自透皮给药剂型、粘膜给药剂型、或口服给药剂型。

10.如权利要求5-7任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为水性制剂。

11.如权利要求5-7任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型选自口服液、片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂、滴丸剂、搽剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂、或粉雾剂。

12.一种药物组合物，其特征在于，它包含治疗有效量的权利要求1所述通式1表示的化合物，以及药学上可接受的载体。

13.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是由治疗有效量的权利要求1所述通式1表示的化合物，以及药学上可接受的载体组成的。

14.如权利要求12或13所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型选自透皮给药剂型、粘膜给药剂型、或口服给药剂型。

15.如权利要求12或13所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为水性制剂。

16.如权利要求12或13所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型选自口服液、片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂、滴丸剂、搽剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂、或粉雾剂。

17.一种制备权利要求1所述通式1表示的化合物的方法，所述方法包括步骤：

(1)阿司匹林或阿司匹林的酸性卤化物与通式2表示的化合物反应得到通式3表示的化合物，

(2)通式3表示的化合物与硫酸反应得到通式1表示的化合物，

其中，R₁代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、C6的烷基，R₂代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、C6的烷基，n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10。

18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，当选用阿司匹林的酸性卤化物与通式2表示的化合物反应时，使用三乙胺促进反应的进行。

19.如权利要求17或18所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述阿司匹林的酸性卤化物为乙酰水杨酰氯。

20.如权利要求17所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，当选用阿司匹林与通式2表示的化合物反应时，使用缩合剂或脱水剂加快反应的进行。

21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述缩合剂或脱水剂选自1,3-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、卡特缩合剂。

22.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述方法还包括采用重结晶试剂对步骤(2)获得的产物进行重结晶的过程。

23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述重结晶试剂选自卤代烃、烷烃类化合物、醇类化合物。

24.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述重结晶试剂选自二氯甲烷、正庚烷、正己烷、异丁醇、乙腈、甲苯。