CN104945455B - 香豆素苷类化合物、其制法和药物组合物与用途 - Google Patents

香豆素苷类化合物、其制法和药物组合物与用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及秦皮甲素或茵芋苷衍生的新香豆素苷类化合物和其合成方法，及其和7‑O‑甲基秦皮甲素作为药物，在糖尿病血管病变相关疾病方面的用途。体外活性评价显示，化合物具有显著的自由基清除作用及抑制ADP诱导的血小板聚集作用。整体动物药效评价实验结果表明，7‑O‑甲基秦皮甲素能够对抗实验性高脂血症，抑制动脉粥样硬化的形成，而且7‑O‑甲基秦皮甲素的活性明显优于秦皮甲素，具有抗糖尿病血管病变相关疾病方面的应用前景。

Description

香豆素苷类化合物、其制法和药物组合物与用途
技术领域：
本发明涉及秦皮甲素或茵芋苷衍生的新型香豆素苷类化合物和其合成方法，及其和7-O-甲基秦皮甲素作为药物，在糖尿病血管病变相关疾病方面的用途。
背景技术：
糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症，它成为仅次于心脏病和癌症之后严重威胁人类健康的第三大疾病，它所引起的系列并发症如心脑血管疾病、神经系列并发症、肌体坏损症、高血压、酮症酸中毒等，会产生致残、致盲、致死的严重后果。对心脑血管疾病防治所需的医疗支出，占糖尿病医疗费用中最主要部分。所以，糖尿病血管病变相关疾病是糖尿病的严重并发症之一，是糖尿病患者致残和死亡的主要原因。
目前，有关糖尿病血管病变的发生发展机理的研究存在多种学说，主要有多元醇通路学说、蛋白激酶C系统学说、氧化应激学说、非酶糖基化学说等。近年来对非酶糖基化作用与糖尿病血管病变的关系的研究最为引人注目。晚期糖基化终末化产物(advancedglycation end products,AGEs)是蛋白质和脂类非酶糖基化后生成的多种不同物质的统称。研究表明，AGEs与多种疾病密切相关，如糖尿病慢性并发症，衰老，动脉粥样硬化，高血压，老年痴呆等。正常情况下，体内AGEs的水平维持在一个较为平衡的状态，但当生成过多如糖尿病、摄入AGEs 过多或排出障碍如肾病等情况下，会产生一系列病理生理改变。晚期糖基化终末化产物(AGEs)累积是引起糖尿病并发症的主要原因之一。AGEs在血液和组织中沉积，通过直接修饰蛋白质使基质功能和脂质代谢紊乱，通过受体介导的信号传导机制促进糖尿病并发症、老年痴呆、心血管疾病尤其是动脉粥样硬化的发生和发展。
秦皮甲素是中药秦皮的主要有效成分之一，现代药理研究表明，秦皮甲素具有抗病原微生物、抗炎镇痛、抗氧化以及神经保护、血管保护、抗动脉粥样硬化等作用。前期研究发现秦皮甲素对AGEs有较好的抑制作用和裂解作用。但由于其结构中含有一个葡萄糖及酚羟基，脂溶性较差，生物利用度低，影响临床疗效。茵芋苷也是一个已知的化合物，广泛分布于多种植物中，其结构同秦皮甲素结构类似，都为香豆素苷类化合物。
秦皮甲素
茵芋苷
发明内容：
本发明要解决的技术问题是，提供一系列秦皮甲素或茵芋苷衍生的新型香豆素苷类化合物。
本发明一方面提供这类化合物的制备方法。
本发明另一方面提供含有这类化合物的药物组合物。
本发明再一方面提供这类化合物的制药用途。
本发明的新的化合物如通式I，通式II所示：
通式I化合物
通式II化合物
本发明的另一个目的是提供这类新型香豆素苷类化合物通式I，通式II的制备方法；
通式I化合物的制备方法：
第一步，将桂皮酸（I-a′）或者对羟基桂皮酸（I-b′）或者阿魏酸（I-c′）或者对氟苯甲酸（I-d′）或者对氯苯甲酸（I-e′）与氯化亚砜或者草酰氯在二氯甲烷中制备得到相应的酰氯(I-a′′、I-b′′、I-c′′、I-d′′、I-e′′)。
第二步，将第一步制得的酰氯，滴加至茵芋苷（I′）中，发生缩合反应，TLC检测反应。停止反应后，将反应液浓缩，再用正相或反相色谱分离纯化得到I-a、I-b、I-c、I-d、I-e。
第二步所用溶剂首选为DMF、吡啶。反应化合物酰氯与茵芋苷最优摩尔比是1:1.2。反应温度最优为室温。反应时间最优为6小时。色谱分离最优为反相HPLC制备色谱。反相HPLC制备色谱最优溶剂条件为45%甲醇水溶液。
通式化合物I的具体反应步骤如下：
通式II化合物的制备方法：
A）将按I化合物的制备方法中制得的酰氯(I-a′′、I-b′′、I-c′′、I-d′′、I-e′′)滴加到秦皮甲素（II′）中，得到化合物II-a、II-b、II-c、II-d、II-e。制备方法与通式I化合物的制备方法相同。即将桂皮酸（I-a′）或者对羟基桂皮酸（I-b′）或者阿魏酸（I-c′）或者对氟苯甲酸（I-d′）或者对氯苯甲酸（I-e′）与氯化亚砜或者草酰氯在二氯甲烷中制备得到相应的酰氯(I-a′′、I-b′′、I-c′′、I-d′′、I-e′′)。
B）将一溴代乙烷，在碱存在的情况下，滴加到秦皮甲素（II′）中，TLC检测反应。停止反应后，用酸调节PH，得到化合物II-f。所用溶剂优选为DMF。所用碱优选为无水碳酸钾。反应温度优选为室温。反应时间优选为10小时。所用酸优选为盐酸。
C）将N,N二甲氨基甲酰氯在碱和催化剂存在的情况下，滴加到秦皮甲素（II′）中，TLC检测反应。停止反应后，用酸调节PH，再用正相或反相色谱分离纯化得到化合物II-g、II-h。所用溶剂优选为吡啶。所用碱优选为无水氢氧化钠。所用催化剂优选TBAH。反应温度优选为室温。反应时间优选为10小时。所用酸优选为盐酸。色谱分离最优为正相硅胶色谱分离。正相硅胶色谱分离最优洗脱条件为为氯仿：甲醇的体积比为15：1～10：1。
通式化合物II的具体反应步骤如下：
具体反应步骤为：
本发明还涉及7-O-甲基秦皮甲素(化合物III)在预防或治疗糖尿病血管病变相关疾病药物中的新应用及其制备方法。
化合物III的制备方法：
将硫酸二甲酯，在碱存在的情况下，滴加到秦皮甲素（II′）中，TLC检测反应。停止反应后，用酸调节PH，得到化合物III。所用溶剂优选为DMF。所用碱优选为无水碳酸钾。反应温度优选为室温。反应时间优选为10小时。所用酸优选为盐酸。
本发明再一方面还涉及以通式I、通式II、通式III化合物作为活性成份的药物组合物用于预防或者治疗糖尿病血管病变相关的疾病,包括血栓、高脂血症、动脉粥样硬化。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量%。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂（包括真溶液和胶体溶液）、乳剂（包括o/w型、w/o型和复乳）、混悬剂、注射剂（包括水针剂、粉针剂和输液）、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂（包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、胶囊剂（包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气（粉）雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
附图说明
图1化合物对ADP诱导的血小板聚集作用的影响
图2化合物对自由基清除的作用
图3化合物对大鼠血清甘油三酯（TG）的影响
图4化合物对大鼠血清总胆固醇（T-CHO）的影响
图5化合物对大鼠血清LDL的影响
图6化合物对大鼠血清HDL的影响
图7化合物对大鼠血清AGEs的影响
图8化合物对大鼠血清细胞间粘附分子1（ICAM-1）的影响
图9化合物对大鼠血清NO的影响
图10化合物对大鼠血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的影响
图11化合物对大鼠血清胰岛素样生长因子-2（IGF-2）的影响
本发明的优点：
直接以常用中药提取的单体化合物秦皮甲素和茵芋苷为原料，经过1～2步反应，合成方法简单，成本低廉，易于工业生产。
本发明的香豆素苷类化合物具有显著的自由基清除作用及抑制ADP诱导的血小板聚集作用。
7-O-甲基秦皮甲素抗糖尿病血管病变的活性明显优于秦皮甲素。
具体实施方式：
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制于本发明的内容。
实施例16′-O-桂皮酸茵芋苷酯（I-a）的合成
在5ml的干燥圆底烧瓶中，加入干燥的桂皮酸74mg（0.5mmol），用无水二氯甲烷溶解，室温搅拌下滴加草酰氯126mg（100ul,1.0mmol），滴加完毕后，加一滴无水DMF，催化反应。反应1h，TLC检测反应。反应完成后，将反应液浓缩蒸干。即得桂皮酰氯。用无水DMF溶解备用。
在5ml的干燥圆底烧瓶中，加入干燥的茵芋苷194mg（0.6mmol），用无水吡啶溶解，室温搅拌下，滴加桂皮酰氯的DMF溶液，约20min滴完。室温下反应，TLC检测反应。停止反应后，将反应液浓缩，反相HPLC制备色谱分离（流动相为45%CH3OH），得到白色固体40mg，即化合物I-a，收率18%。
化合物I-a ESI-MS m/z:477[M+Na]+，493[M+K]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.91(1H,d,J=9.6Hz,H-4),7.65(1H,d,J=16Hz,H-7′′),7.66～7.39(5H,H-2′′～6′′),7.57(1H,d,J=8.8Hz,H-5),7.07(1H,d,J=2Hz,H-8),7.00(1H,dd,J=8.8,2Hz,H-6),6.59(1H,d,J=16Hz,H-8′′),6.28(1H,d,J=9.6Hz,H-3),5.13(1H,d,J=7.2Hz,H-1′),4.46(1H,brd,J=12Hz,H-6′a),4.19(1H,dd,J=12,7.2Hz,H-6′b),3.80～3.24(4H,m,H-2′～5′)。
实施例26′-O-对羟基桂皮酸茵芋苷酯（I-b）的合成
在5ml的干燥圆底烧瓶中，加入干燥的对羟基桂皮酸82mg（0.5mmol），用无水二氯甲烷溶解，室温搅拌下滴加草酰氯126mg（100ul,1.0mmol），滴加完毕后，加一滴无水DMF，催化反应。反应1h，TLC检测反应。反应完成后，将反应液浓缩蒸干。即得对羟基桂皮酰氯。用无水DMF溶解备用。
在5ml的干燥圆底烧瓶中，加入干燥的茵芋苷194mg（0.6mmol），用无水吡啶溶解，室温搅拌下，滴加对羟基桂皮酰氯的DMF溶液，约20min滴完。室温下反应，TLC检测反应。停止反应后，将反应液浓缩，反相HPLC制备色谱分离（流动相为45%CH3OH），得到白色固体40mg，即化合物I-b，收率10%。
化合物I-b ESI-MS m/z:493[M+Na]+，509[M+K]+。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:7.93(1H,d,J=9.3Hz,H-4),7.59(2H,J=8.4Hz,H-2′′,6′′),7.50(2H,H-5,7′′),7.08(1H,brs,H-8),6.99(1H,brd,J=7.8Hz,H-6),6.77(2H,d,J=8.4Hz,H-3′′,5′′),6.34(1H,d,J=15.9Hz,H-8′′),6.29(1H,d,J=9.3Hz,H-3),5.12(1H,d,J=6.9Hz,H-1′),4.43(1H,d,J=11.7Hz,H-6′a),4.14(1H,dd,J=11.7,6.6Hz,H-6′b),3.80～3.24(4H,m,H-2′～5′)。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:166.7,160.4,160.2,155.3,145.2,144.4,143.3,130.6(2C),129.7,127.1,125.1,116.1(2C),113.9,113.6,113.6,103.3,99.9,76.6,74.1,73.3,70.2,63.6。
实施例36′-O-阿魏酸茵芋苷酯（I-c）的合成
在5ml的干燥圆底烧瓶中，加入干燥的阿魏酸97mg（0.5mmol），用无水二氯甲烷溶解，室温搅拌下滴加草酰氯126mg（100ul,1.0mmol），滴加完毕后，加一滴无水DMF，催化反应。反应1h，TLC检测反应。反应完成后，将反应液浓缩蒸干。即得阿魏酰氯。用无水DMF溶解备用。
在5ml的干燥圆底烧瓶中，加入干燥的茵芋苷194mg（0.6mmol），用无水吡啶溶解，室温搅拌下，滴加阿魏酰氯的DMF溶液，约20min滴完。室温下反应，TLC检测反应。停止反应后，将反应液浓缩，反相HPLC制备色谱分离（流动相为45%CH3OH），得到白色固体30mg，即化合物I-c，收率12%。
化合物I-c ESI-MS m/z:523[M+Na]+，539[M+K]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.91(1H,d,J=9.6Hz,H-4),7.59(1H,d,J=8.8Hz,H-5),7.48(1H,d,J=16Hz,H-7′′),7.25(1H,brs,H-2′′),7.04(1H,brd,J=8Hz,H-6′′),7.02(1H,brs,H-8),6.99(1H,brd,J=8.8Hz,H-6),6.75(1H,d,J=8Hz,H-5′′),6.41(1H,d,J=16Hz,H-5′′),6.27(1H,d,J=9.6Hz,H-3),5.12(1H,d,J=6.8Hz,H-1′),4.42(1H,brd,J=12Hz,H-6′a),4.14(1H,dd,J=12,5.6Hz,H-6′b),3.79(3H,s,-OCH3),3.80～3.24(4H,m,H-2′～5′)。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:166.5,160.1,159.9,155.0,149.1,148.0,145.3,144.0,129.4(2C),123.2,115.5,113.9,113.5,113.3,113.2,111.1,103.1,99.6,76.2,73.8,73.0,69.8,63.2,55.6。
实施例46′-O-对氟苯甲酸茵芋苷酯（I-d）的合成
在5ml的干燥圆底烧瓶中，加入干燥的对氟苯甲酸70mg（0.5mmol），用无水二氯甲烷溶解，室温搅拌下滴加草酰氯126mg（100ul,1.0mmol），滴加完毕后，加一滴无水DMF，催化反应。反应1h，TLC检测反应。反应完成后，将反应液浓缩蒸干。即得对氟苯甲酰氯。用无水DMF溶解备用。
在5ml的干燥圆底烧瓶中，加入干燥的茵芋苷194mg（0.6mmol），用无水吡啶溶解，室温搅拌下，滴加对氟苯甲酰氯的DMF溶液，约20min滴完。室温下反应，TLC检测反应。停止反应后，将反应液浓缩，用甲醇重结晶，得到白色固体60mg，即化合物I-d，收率26%。
化合物I-d ESI-MS m/z:469[M+Na]+，485[M+K]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.03(1H,d,J=8.8Hz,H-2′′/6′′),8.02(1H,d,J=8.8Hz,H-2′′/6′′),7.99(1H,d,J=9.6Hz,H-4),7.59(1H,d,J=8.4Hz,H-5),7.39(1H,d,J=8.8Hz,H-3′′/5′′),7.36(1H,d,J=8.8Hz,H-3′′/5′′),7.11(1H,d,J=2Hz,H-8),6.99(1H,dd,J=8.4,2Hz,H-6),6.34(1H,d,J=9.6Hz,H-3),5.16(1H,d,J=6.8Hz,H-1′),4.64(1H,dd,J=12.4,1.6Hz,H-6′a),4.20(1H,dd,J=12,4.4Hz,H-6′b),3.40～3.24(4H,m,H-2′～5′)。
实施例56′-O-对氯苯甲酸茵芋苷酯（I-e）的合成
在5ml的干燥圆底烧瓶中，加入干燥的对氯苯甲酸78mg（0.5mmol），用无水二氯甲烷溶解，室温搅拌下滴加草酰氯126mg（100ul,1.0mmol），滴加完毕后，加一滴无水DMF，催化反应。反应1h，TLC检测反应。反应完成后，将反应液浓缩蒸干。即得对氯苯甲酰氯。用无水DMF溶解备用。
在5ml的干燥圆底烧瓶中，加入干燥的茵芋苷194mg（0.6mmol），用无水吡啶溶解，室温搅拌下，滴加对氯苯甲酰氯的DMF溶液，约20min滴完。室温下反应，TLC检测反应。停止反应后，将反应液浓缩，用甲醇重结晶，得到白色固体92mg，即化合物I-e，收率40%。
化合物I-e ESI-MS m/z:485[M+Na]+，501[M+K]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.99(1H,d,J=9.6Hz,H-4),7.95(1H,d,J=8.8Hz,H-2′′,6′′),7.62(1H,d,J=8.8Hz,H-3′′,5′′),7.59(1H,d,J=8.4Hz,H-5),7.11(1H,d,J=2Hz,H-8),6.98(1H,dd,J=8.4,2Hz,H-6),6.34(1H,d,J=9.6Hz,H-3),5.16(1H,d,J=6.8Hz,H-1′),4.64(1H,dd,J=12,1.6Hz,H-6′a),4.20(1H,dd,J=12,8Hz,H-6′b),3.80～3.24(4H,m,H-2′～5′)。
实施例67-O-桂皮酸秦皮甲素酯（II-a）的合成
在5ml的干燥圆底烧瓶中，加入干燥的桂皮酸74mg（0.5mmol），用无水二氯甲烷溶解，室温搅拌下滴加草酰氯126mg（100ul,1.0mmol），滴加完毕后，加一滴无水DMF，催化反应。反应1h，TLC检测反应。反应完成后，将反应液浓缩蒸干。即得桂皮酰氯。用无水DMF溶解备用。
在5ml的干燥圆底烧瓶中，加入干燥的秦皮甲素204mg（0.6mmol），用无水吡啶溶解，室温搅拌下，滴加桂皮酰氯的DMF溶液，约20min滴完。室温下反应，TLC检测反应。停止反应后，将反应液浓缩，反相HPLC制备色谱分离（流动相为45%CH3OH），得到化合物II-a，收率27%。
化合物II-a ESI-MS m/z:471[M+H]+，493[M+Na]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.98(1H,d,J=9.6Hz,H-4),7.87(1H,d,J=16Hz,H-7′′),7.80(2H,m,H-2′′,6′′),7.61(1H,brs,H-5),7.47(2H,m,H-3′′,5′′),7.42(1H,brs,H-8),6.88(1H,d,J=16Hz,H-8′′),6.49(1H,d,J=9.6Hz,H-3),4.86(1H,d,J=7.2Hz,H-1′),3.70(1H,dd,J=10,5.6Hz,H-6′a),3.49(1H,brd,J=10Hz,H-6′b),3.40～3.14(4H,m,H-2′～5′)。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:164.1,159.8,148.5,146.8,145.8,143.8,143.0,133.9,130.9,128.9(2C),128.7(2C),116.8,116.6,115.4,111.7,109.3,101.4,77.1,76.7,73.1,69.5,60.6。
实施例77-O-对羟基桂皮酸秦皮甲素酯（II-b）的合成
在5ml的干燥圆底烧瓶中，加入干燥的对羟基桂皮酸82mg（0.5mmol），用无水二氯甲烷溶解，室温搅拌下滴加草酰氯126mg（100ul,1.0mmol），滴加完毕后，加一滴无水DMF，催化反应。反应1h，TLC检测反应。反应完成后，将反应液浓缩蒸干。即得对羟基桂皮酰氯。用无水DMF溶解备用。
在5ml的干燥圆底烧瓶中，加入干燥的秦皮甲素204mg（0.6mmol），用无水吡啶溶解，室温搅拌下，滴加对羟基桂皮酰氯的DMF溶液，约20min滴完。室温下反应，TLC检测反应。停止反应后，将反应液浓缩，反相HPLC制备色谱分离（流动相为45%CH3OH），得到白色固体19mg，即化合物II-b，收率7.7%。
化合物II-b ESI-MS m/z:509[M+Na]+，485[M-H]-。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.98(1H,d,J=9.6Hz,H-4),7.97(1H,d,J=16Hz,H-7′′),7.64(1H,d,J=8.4Hz,H-2′′,6′′),7.58(1H,s,H-5),7.38(1H,s,H-8),6.82(1H,d,J=8.4Hz,H-3′′,5′′),6.62(1H,d,J=16Hz,H-8′′),6.48(1H,d,J=9.6Hz,H-3),4.87(1H,d,J=7.2Hz,H-1′),3.68～3.15(6H,m,H-2′～6′)。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:165.2,161.1,160.6,149.2,147.8,146.6,145.0,143.9,131.5(2C),117.4,116.6(2C),115.0,113.2,113.2,112.4,102.0,77.8,77.4,73.8,70.2,61.3。
实施例87-O-阿魏酸秦皮甲素酯（II-c）的合成
在5ml的干燥圆底烧瓶中，加入干燥的阿魏酸97mg（0.5mmol），用无水二氯甲烷溶解，室温搅拌下滴加草酰氯126mg（100ul,1.0mmol），滴加完毕后，加一滴无水DMF，催化反应。反应1h，TLC检测反应。反应完成后，将反应液浓缩蒸干。即得阿魏酰氯。用无水DMF溶解备用。
在5ml的干燥圆底烧瓶中，加入干燥的秦皮甲素204mg（0.6mmol），用无水吡啶溶解，室温搅拌下，滴加阿魏酰氯的DMF溶液，约20min滴完。室温下反应，TLC检测反应。停止反应后，将反应液浓缩，反相HPLC制备色谱分离（流动相为45%CH3OH），得到白色固体30mg，即化合物II-c，收率6.5%。
化合物II-c ESI-MS m/z:539[M+Na]+，515[M-H]-。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.98(1H,d,J=9.6Hz,H-4),7.76(1H,d,J=16Hz,H-7′′),7.59(1H,s,H-5),7.41(1H,brs,H-2′′),7.38(1H,s,H-8),7.20(1H,brd,J=8Hz,H-6′′),6.82(1H,d,J=8Hz,H-5′′),6.70(1H,d,J=16Hz,H-8′′),6.48(1H,d,J=9.6Hz,H-3),4.89(1H,d,J=7.6Hz,H-1′),3.83(3H,s,-OCH3),3.72～3.29(6H,m,H-2′～6′)。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:165.2,160.6,149.2,148.7,148.2,146.6,146.6,144.6,143.9,126.1,124.4,117.4,116.6,116.3,115.9,113.0,112.4,112.2,101.9,77.8,77.5,73.9,70.2,61.3,56.4。
实施例97-O-对氟苯甲酸秦皮甲素酯（II-d）的合成
在5ml的干燥圆底烧瓶中，加入干燥的对氟苯甲酸70mg（0.5mmol），用无水二氯甲烷溶解，室温搅拌下滴加草酰氯126mg（100ul,1.0mmol），滴加完毕后，加一滴无水DMF，催化反应。反应1h，TLC检测反应。反应完成后，将反应液浓缩蒸干。即得对氟苯甲酰氯。用无水DMF溶解备用。
在5ml的干燥圆底烧瓶中，加入干燥的秦皮甲素204mg（0.6mmol），用无水吡啶溶解，室温搅拌下，滴加对氟苯甲酰氯的DMF溶液，约20min滴完。室温下反应，TLC检测反应。停止反应后，将反应液浓缩，用甲醇重结晶，得到白色固体40mg，即化合物II-d，收率16%。
化合物II-d ESI-MS m/z:463[M+H]+，485[M+Na]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.22(1H,d,J=8.8Hz,H-2′′/6′′),8.21(1H,d,J=8.8Hz,H-2′′/6′′),7.99(1H,d,J=9.6Hz,H-4),7.64(1H,s,H-5),7.50(1H,s,H-8),7.43(1H,d,J=8.8Hz,H-3′′/5′′),7.41(1H,d,J=8.8Hz,H-3′′/5′′),6.50(1H,d,J=9.6Hz,H-3),4.88(1H,d,J=7.6Hz,H-1′),3.70～3.08(6H,m,H-2′～6′)。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:165.0,163.7,160.5,149.3,146.5,144.5,143.8,133.9,133.8,125.9,117.7,116.8,116.6,116.5,116.4,116.2,102.3,77.8,77.4,73.9,70.2,61.3。
实施例107-O-对氯苯甲酸秦皮甲素酯（II-e）的合成
在5ml的干燥圆底烧瓶中，加入干燥的对氯苯甲酸78mg（0.5mmol），用无水二氯甲烷溶解，室温搅拌下滴加草酰氯126mg（100ul,1.0mmol），滴加完毕后，加一滴无水DMF，催化反应。反应1h，TLC检测反应。反应完成后，将反应液浓缩蒸干。即得对氯苯甲酰氯。用无水DMF溶解备用。
在5ml的干燥圆底烧瓶中，加入干燥的秦皮甲素204mg（0.6mmol），用无水吡啶溶解，室温搅拌下，滴加对氯苯甲酰氯的DMF溶液，约20min滴完。室温下反应，TLC检测反应。停止反应后，将反应液浓缩，用甲醇重结晶，得到白色固体57mg，即化合物II-e，收率24%。
化合物II-e ESI-MS m/z:479[M+H]+，501[M+Na]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.14(2H,d,J=8.4Hz,H-2′′,6′′),8.00(1H,d,J=9.6Hz,H-4),7.67(2H,d,J=8.4Hz,H-3′′,5′′),7.64(1H,s,H-5),7.52(1H,s,H-8),6.50(1H,d,J=9.6Hz,H-3),4.85(1H,d,J=8Hz,H-1′),3.67～3.08(6H,m,H-2′～6′)。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:163.8,160.5,149.3,146.4,144.5,143.8,139.7,132.6(2C),129.8(2C),128.1,117.8,116.8,112.5,102.4,77.8,77.4,73.8,70.2,61.3。
实施例117-O-乙基秦皮甲素（II-f）的合成
在250ml的干燥圆底烧瓶中，加入干燥的秦皮甲素15g（30mmol），用无水DMF溶解，加入无水碳酸钾18g(90mmol)，室温搅拌10min。再滴加一溴代乙烷9.8g（90mmol），30min滴完。反应过夜，TLC检测反应。反应完成后，用2mol/L HCl调节PH至中性。然后将反应液浓缩，用甲醇重结晶，即化合物II-f，收率90%。
化合物II-f ESI-MS m/z:369[M+H]+，407[M+K]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.88(1H,d,J=9.6Hz,H-4),7.38(1H,s,H-5),7.06(1H,s,H-8),6.28(1H,d,J=9.6Hz,H-3),4.93(1H,d,J=6.8Hz,H-1′),4.13(2H,q,J=6.8Hz,CH2),3.13～3.50(6H,m,H-2′～6′),1.35(3H,t,J=6.8Hz,CH3)。
实施例127-O-N,N-二甲氨基甲酸秦皮甲素酯（II-g），6′,7-O-二-N,N-二甲氨基甲酸秦皮甲素酯（II-h）的合成
在250ml的干燥圆底烧瓶中，加入干燥的秦皮甲素15g（30mmol），用无水吡啶溶解，加入氢氧化钠2.5g（60mmol），TBAH100mg，室温搅拌10min。再滴加N,N二甲氨基甲酰氯6.5g（5.5ml,60mmol），30min滴完。反应过夜，TLC检测反应。反应完成后，用2mol/L HCl调节PH至中性。然后将反应液浓缩得到初产物。将初产物硅胶板样，采用硅胶柱层析分离（氯仿-甲醇15:1-10:1），得到化合物II-g（7-O-N,N-二甲氨基甲酸秦皮甲素酯）4.5g和II-h（7,6′-O-二-N,N-二甲氨基甲酸秦皮甲素酯）190mg，收率分别为37%、1.3%。
化合物II-g ESI-MS m/z:434[M+Na]+，450[M+K]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.96(1H,d,J=9.6Hz,H-4),7.54(1H,s,H-5),7.28(1H,s,H-8),6.45(1H,d,J=9.6Hz,H-3),4.81(1H,d,J=7.2Hz,H-1′),3.69(1H,brd,J=10.8Hz,H-6′a),3.47(1H,dd,J=10.8,5.6Hz,H-6′b),3.33～3.14(4H,m,H-2′～5′),3.15(3H,s,CH3),2.90(3H,s,CH3)。
化合物II-h ESI-MS m/z:505[M+Na]+，521[M+K]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.94(1H,d,J=9.6Hz,H-4),7.52(1H,s,H-5),7.26(1H,s,H-8),6.46(1H,d,J=9.6Hz,H-3),4.81(1H,d,J=7.2Hz,H-1′),3.72～3.14(6H,m,H-2′～6′),3.00(3H,s,CH3),2.88(3H,s,CH3),2.79(6H,s,2CH3)。
实施例137-O-甲基秦皮甲素（III）的合成
在250ml的干燥圆底烧瓶中，加入干燥的秦皮甲素17g（50mmol），用无水DMF溶解，加入无水碳酸钾10.3g(75mmol)，室温搅拌10min。再滴加硫酸二甲酯9.5g（7.2ml,75mmol），30min滴完。反应过夜，TLC检测反应。反应完成后，用2mol/L HCl调节PH至中性。然后将反应液浓缩，用甲醇重结晶，即化合物III，收率100%。
化合物III ESI-MS m/z:377[M+Na]+，393[M+K]+。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:7.88(1H,d,J=9.6Hz,H-4),7.38(1H,s,H-5),7.08(1H,s,H-8),6.28(1H,d,J=9.6Hz,H-3),4.94(1H,d,J=6.6Hz,H-1′),3.86(-OCH3),3.68～3.15(6H,m,H-2′～6′)。
药理实验
实验例1化合物I-e、II-c对ADP诱导的血小板聚集作用的影响
大鼠麻醉，腹主动脉取血，3.2%枸橼酸钠抗凝，离心分离富血小板血浆（PRP）和贫血小板血浆(PPP)。测试杯中加入10μM待测药物和样品温育15min，加入诱导剂ADP，Born比浊法记录4min内血小板最大聚集率。阳性对照药为氯吡格雷、阿斯匹林。结果图1所示。化合物I-e、II-c有显著降低ADP诱导的血小板聚集作用。
实施例2化合物I-c、II-c对自由基清除的作用
采用二苯代苦味肼基自由基(DPPH)法评价化合物对脂性自由基的清除作用。96孔细胞培养板中加入新鲜配制的DPPH190μl/孔，待测药物和样品10μl/孔，药物和样品浓度为10μM，空白对照孔加10ul含1%DMSO的生理盐水，充分混匀，封板膜封板后室温下避光静置30分钟，517nm处测定吸光度值。样品对脂性自由基DPPH清除率（%）=（A空白对照-A样品）/A空白对照×100%。结果图2所示。化合物I-c、II-c表现出明显的对自由基清除的作用。
实施例3化合物III（ES-1）、化合物II-g（ES-2）对糖尿病高脂饮食大鼠的作用
考察化合物III（ES-1）、化合物II-g（ES-2）对糖尿病高脂饮食大鼠的作用。模型成功大鼠随机分为：正常对照组、模型对照组（Model）、ES（秦皮甲素）组30mg/kg、ES-1组30mg/kg、ES-2组30mg/kg、辛伐他汀阳性药组0.35mg/kg和氨基胍30mg/kg阳性药组。同时设置正常对照组（Normal），Normal组及Model组给予同体积生理盐水，每天1次，连续给药12周。给药12周后，取血，分离血清，测定大鼠血清中生化指标。整体动物药效评价实验结果表明，化合物III（ES-1）、化合物II-g（ES-2）能明显降低糖尿病高脂饮食大鼠血清中甘油三酯（图3）、总胆固醇（图4）、LDL（图5）、HDL（图6）、AGEs（图7）、细胞间粘附分子-1（图8）、NO（图9）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）（图10）和胰岛素样生长因子-2（IGF-2）（图11）的水平。

Claims (6)

1.如通式I所示化合物
其中，R1代表桂皮酰基，对羟基桂皮酰基，阿魏酰基，对氟苯甲酰基，对氯苯甲酰基。
2.如通式II所示化合物
其中，R2为氢时，R1代表桂皮酰基，对羟基桂皮酰基，阿魏酰基，对氟苯甲酰基，对氯苯甲酰基，N,N-二甲氨基甲酰基；
R2为N,N-二甲氨基甲酰基时，R1为N,N-二甲氨基甲酰基。
3.一种药物组合物，其含有作为活性成份的权利要求1～2中任一项的化合物和制药学上常用的载体。
4.根据权利要求3的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型选自片剂、胶囊、注射液。
5.权利要求1～2中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗糖尿病或者心血管疾病的药物中的用途。
6.根据权利要求5的应用，其特征在于，所述的心血管疾病选自血栓、高脂血症、动脉粥样硬化。
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