CN102526165A - 一种红景天有效部位、其制备方法、其药物组合物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种从红景天属植物中提取分离得到的有效部位、其制备方法、其药物组合物以及它们在制备抗代谢综合征药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体地涉及一种从红景天属植物中提取分离得到的有效部位、其制备方法、其药物组合物以及它们在制备抗代谢综合征药物中的用途。
背景技术
红景天属植物为景天科(Crassulaceae)红景天属(Rhodiola)植物。全世界约有90种,多分布于喜马拉雅地区、亚洲西部至北部,经朝鲜、日本至北美洲,中国为红景天属植物的分布中心。我国红景天植物约有70种,主要分布在西南、西北、华北、华中及东北地区,西南及西北地区种类多,蕴藏量较大。其中,西藏产30余种,资源分布较丰富,种类及蕴藏量均占世界首位;其次为云南和四川,分别为28种和26种,蕴藏量仅次于西藏;青海、新疆、甘肃蕴藏量较大;河北、黑龙江、吉林蕴藏量较少。多数红景天都生长于海拔2500~5000m的石灰岩、花岗岩山地冰川、山梁草地或山谷岩石上。
红景天药用历史悠久,藏名“索罗玛宝”。《晶珠本草》上说,红景天的功效是养肺、清热、滋补元气等。西藏民间更常用红景天来治疗咳血、咯血、肺炎咳嗽和妇女白带等症。我国最早的本草经典古籍《神农本草经》上品中即有景天的记载:“味苦酸、平、无毒,主大热火疮,身烦热邪恶气,诸虫毒痂疮,寒热风痹,诸不足花,女主人漏下赤白,轻身明目,久服通神不老。”明代李时珍《本草纲目》中称其为“本草上品”。清代康熙皇帝赐名为“仙赐草”,在红景天产区就有人将它用作滋补强壮药,消除疲劳,抵御寒冷。民间常用其作为补品和治疗疾病,用它煎水或泡酒来消除重体力劳动带来的疲劳及抵抗高寒山区的冬季寒冷。红景天属植物中所含化学成分的种类较多,根据文献报道从红景天属植物中分离得到的化合物约有100多个,可大致分为八类化合物,即萜类,黄酮类,氰苷类,苯丙烯类,苯乙醇苷及苄醇苷类,酚酸类,木脂素类以及其它类,其中酚酸类,苯乙醇苷类 化合物为红景天属植物中的共有成分,且在植物中含量较高。
代谢综合征是一系列慢性疾病,包括糖耐量受损/2型糖尿病及其并发症、肥胖症、血脂紊乱、非酒精性脂肪肝、冠心病等临床异常,已成为严重威胁人类健康的三大疾病之一。代谢综合征的发病率逐年增加,不仅严重影响病人的生活质量,甚至威胁患者的生命,给社会带来沉重的经济负担。胰岛素抵抗(insulin resistance)指机体对胰岛素的敏感性和(或)反应性降低,是代谢综合征主要的病理生理基础。胰岛素与细胞膜上的胰岛素受体结合后,激活细胞内胰岛素信号传导系统中一系列信号因子,最后产生相应的生物效应。在胰岛素信号传导系统中,胰岛素受体等许多因子均因发生酪氨酸磷酸化而激活;激活后的因子在蛋白酪氨酸磷酸酶的作用下去磷酸化而失活。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是蛋白磷酸酶家族中的重要成员之一,可使胰岛素受体、胰岛素受体底物等许多激活的信号因子之磷酸化的酪氨酸去磷酸化,从而终止信号的进一步传递,被认为是胰岛素增敏剂的重要靶点之一。
已上市的胰岛素增敏剂类药物主要的作用靶点为过氧化物酶增殖体激活受体γ(PPARγ),可直接增强2型糖尿病患者的外周组织对胰岛素的敏感性,降低其空腹和餐后血糖,如罗格列酮和匹格列酮。该类药物的主要副作用是水肿和体重增加。
已上市的α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物主要有阿卡波糖、伏格利波糖和米格列醇3种。其主要作用靶点在小肠α-葡萄糖苷酶,通过抑制双糖、多糖分解成单糖,从而延缓碳水化合物的吸收。随着德国拜耳拜唐平于上世纪90年代初的上市,这类药被公认为治疗糖尿病的新途径,现已成为我国治疗糖尿病的一线药物,并进一步扩大适应症到糖耐量减低和肥胖症病人。目前临床上治疗糖尿病的口服药物有胰岛素增敏剂、促葡萄糖代谢剂、促胰岛素分泌剂、和α-葡萄糖苷酶抑制剂等。
治疗肥胖症的药物主要有食欲抑制药、营养吸收抑制药、脂质代谢调节药物和能量代谢促进药等几大类。
脂质代谢紊乱调节药物主要包括阿托伐他汀等他汀类药物和非诺 贝特等贝特类药物。前者通过选择性抑制3-羟基3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶,后者通过激活过氧化物酶增殖因子激活受体α(PPARα),从而影响脂质代谢的多个环节。该类药物的常见副作用为胃肠道反应、肝功能损伤、肌痛、过敏等。
为了开发新的纯天然的抗代谢综合征药物,本发明通过对红景天属植物进行了系统的提取分离研究,制备得到了一种新的红景天有效部位,其具有明显的增加胰岛素敏感性、改善糖代谢紊乱以及调节脂代谢紊乱的作用。
发明内容
本发明的一方面提供了一种红景天有效部位。
本发明的另一方面提供了制备所述红景天有效部位的制备方法。
本发明的又一个方面涉及一种药物组合物,其包括所述红景天有效部位以及药学上可接受的载体。
本发明的又一方面涉及所述的红景天有效部位在制备治疗和/或预防代谢综合征的药物中的应用。
本发明的又一方面涉及所述的红景天有效部位在制备胰岛素增敏剂类药物中的应用。
本发明的又一方面涉及所述的红景天有效部位在制备胰岛素增敏剂类保健品中的应用。
本发明的又一方面涉及所述的红景天有效部位在制备治疗和/或预防糖尿病的药物中的应用。
本发明的又一方面涉及所述的红景天有效部位在制备治疗和/或预防糖尿病的保健品中的应用。
本发明的又一方面涉及所述的红景天有效部位在制备治疗和/或预防肥胖症和高血脂的药物中的应用。
本发明的又一方面涉及所述的红景天有效部位在制备治疗和/或预防肥胖症和高血脂的保健品中的应用。
本发明的再一方面涉及所述的红景天有效部位在制备治疗和/或预防代谢综合征的复方中的应用。
为解决本发明的技术问题,本发明采用如下技术方案:
一种红景天有效部位的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)将红景天属植物的干燥根茎粉碎,用甲醇、乙醇或丙酮进行提取,提取液减压回收溶剂,得浸膏;将浸膏调整到合适的密度,在纯水中进行水沉,将沉淀过滤,滤液减压浓缩,得红景天总提取物;
(2)将红景天总提取物用大孔吸附树脂进行分离,用水、乙醇体系进行梯度洗脱,将洗脱液减压浓缩,冷冻干燥后得红景天有效部位。
其中,步骤(1)中提取溶剂的浓度优选为30%至95%,其用量优选为药材重量的6至12倍;提取过程可重复2至3次,每次提取时间为1至3小时;优选将浸膏密度调整为1.15至1.19;浸膏密度调整是指在20℃下,用纯水来调整浸膏的密度;水沉步骤在4至10℃下静置24至96小时,所需的纯水的量为浸膏重量的4至10倍;
步骤(2)中所述的大孔吸附树脂为弱极性或中性大孔树脂,其型号选自Diaion HP-10、Diaion HP-20、Diaion HP-30、Diaion HP-40、Diaion HP-50、DM301、NKA-9、AB-8、D101、DM130、LSA-10、LSA-20、DM-18和D312等;优选为Diaion HP-20、Diaion HP-40、D101、AB-5;梯度洗脱首先用水进行洗脱,然后用乙醇、水混合溶剂进行梯度洗脱;优选依次采用水、5%乙醇、50%乙醇和95%乙醇四个梯度进行洗脱;每个梯度的洗脱剂用量优选为2至4个柱体积;优选收集50%乙醇洗脱液得到的洗脱物。
本发明所述的大孔吸附树脂的生产厂家分别为日本三菱公司、安徽三星树脂科技有限公司、沧州宝恩吸附材料科技有限公司和天津市海光化工有限公司。
本发明所述的红景天属植物包括但不限于大花红景天、狭叶红景天、高山红景天、玫瑰红景天、德钦红景天、喜马红景天、帕里红景天、菱叶红景天、四裂红景天、云南红景天、大株红景天、长鞭红景天、唐古特红景天、圣地红景天、小丛红景天和库页红景天。
本发明涉及由上述方法得到的红景天有效部位。
经过对所得到的红景天有效部位进行进一步的柱色谱分离以及HPLC分离,并利用核磁共振、红外光谱、紫外光谱、质谱以及与标准 品的比对等手段进行鉴定,发现红景天有效部位主要包括木脂素类化合物、氰苷类化合物、酚酸类化合物以及黄烷类化合物。由不同品种的红景天得到的有效部位中各个成分的含量有所不同。具体地,红景天有效部位包含以下化合物:
1、木脂素类化合物:包括但不限于以下16个木脂素类化合物,(7S,8R)-3-甲氧基-8-O-4′型异木脂素-3′-O-β-D-葡萄糖苷(1),(7S,8S)-3-甲氧基-8-O-4′型异木脂素-3′-O-β-D-葡萄糖苷(2),(7R,8S)-3-甲氧基-8-O-4′型异木脂素-3′-O-β-D-葡萄糖苷(3),(7R,8R)-3-甲氧基-8-O-4′型异木脂素-3′-O-β-D-葡萄糖苷(4),(7R,8R)-3,3′-二甲氧基-8-O-4′型异木脂素-4-O-β-D-葡萄糖苷(5),5′-甲氧基-8′-羟基-(+)-异落叶松脂醇-4′-O-β-D-葡萄糖苷(6),8′-羟基-(+)-异落叶松脂醇-9-O-β-D-木糖苷(7),(+)-环橄榄脂素-4′-O-β-D-葡萄糖苷(8),(+)-异落叶松脂醇(9),(+)-异落叶松脂醇-4′-O-β-D-葡萄糖苷(10),(+)-异落叶松脂醇-4-O-β-D-葡萄糖苷(11),(+)-异落叶松脂醇-9-O-β-D-木糖苷(12),(7S,8R)-二氢脱氢二松柏醇-3′-O-β-D-葡萄糖苷(13),(7R,8S)-二氢脱氢二松柏醇-4-O-β-D-葡萄糖苷(14),(7S,8R)-二氢脱氢二松柏醇-9-O-α-L-鼠李糖苷(15),橄榄脂素-4-O-β-D-葡萄糖苷(16),它们的化学结构式如附图1所示。
2、氰苷类化合物:包括但不限于以下3个氰苷类化合物,分别为:红景天氰苷A(17),垂盆草苷(18),红景天氰苷D(19),它们的化学结构式如附图1所示。
3、酚酸类化合物:包括但不限于以下8个酚酸类化合物,分别为:没食子酸(20),3-甲氧基没食子酸(21),3,5-二甲氧基苯甲酸-4-O-β-D-葡萄糖苷(22),原儿茶酸(23),香草酸(24),香草酸-4-O-β-D-葡萄糖苷(25),酪醇(26),红景天苷(27),它们的化学结构式如附图1所示。
4、黄烷类化合物:包括但不限于黄烷单体化合物表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)(28)(其化学结构如附图1所示)。除此之外还确定了有效部位中含有由八种不同类型黄烷母核通过C-4和C-8缩合或者C-4和C-6缩合而成的原花青素类化合物。这八种母核分别为:(-)-表儿茶素,(+)-儿茶素,(-)-表儿茶素没食子酸酯,(+)-儿茶素没食子酸酯,(-)-表没食子儿茶素,(+)-没食子儿茶素,(-)-表没食子儿茶素没食子酸 酯,(+)-没食子儿茶素没食子酸酯,它们的化学结构如附图2所示。
在上述化合物中,化合物1、2、6、7为新化合物,其波谱数据如下:
化合物1:白色无定型粉末,[α]20 D+19.3(c 0.027,MeOH);CD(MeOH)nm:233(-15.0),278(-1.7);UV(MeOH)λmax nm:278,233;IR(KBr)νmax:3365,2925,1605,1506,1453,1427,1261,1217,1121,1060,1020;HRESIMS m/z 549.1950[M+Na]+(Calcd for C25H34O12Na,549.1948).1H-NMR(D2O,500MHz)δ:7.06(1H,s,H-2),6.91(1H,d,J=8.0Hz,H-5),6.97(1H,d,J=8.0Hz,H-6),4.99(1H,d,J=5.5Hz,H-7),4.62(1H,m,H-8),3.65(2H,m,H-9),7.06(1H,s,H-2′),6.92(1H,d,J=8.0Hz,H-5′),6.87(1H,d,J=8.0Hz,H-6′),2.63(2H,t,J=7.5Hz,H-7′),1.83(2H,m,H-8′),3.60(2H,m,H-9′),5.15(1H,d,J=7.5Hz,H-1″),3.67(1H,m,H-2″),3.60(1H,m,H-3″),3.54(1H,m,H-4″),3.65(1H,m,H-5″),3.94(2H,m,H-6″),3.83(3H,s,OCH3-3)。13C-NMR(125MHz,D2O)δ:135.2(C-1),113.9(C-2),150.2(C-3),147.7(C-4),118.2(C-5),122.8(C-6),75.6(C-7),87.2(C-8),63.5(C-9),139.7(C-1′),120.1(C-2′),149.3(C-3′),148.8(C-4′),120.3(C-5′),126.3(C-6′),33.5(C-7′),36.0(C-8′),63.8(C-9′),103.6(C-1″),76.0(C-2″),79.0(C-3″),72.4(C-4″),78.5(C-5″),63.5(C-6″),58.8(OCH3-3)。
化合物2:白色无定型粉末,[α]20 D+12.3(c 0.031,MeOH);CD(MeOH)nm:238(+5.9),290(+0.5);UV(MeOH)λmax nm:275,225;IR(KBr)νmax:3361,2928,1600,1508,1448,1426,1267,1217,1119,1067;HRESIMS m/z 549.1943[M+Na]+(Calcd for C25H34O12Na,549.1948). 1H-NMR(D2O,500MHz)δ:6.99(1H,d,J=1.5Hz,H-2),6.87(1H,d,J=8.0Hz,H-5),6.99(1H,d,J=8.0Hz,H-6),4.89(1H,d,J=7.5Hz,H-7),4.71(1H,m,H-8),3.58(2H,m,H-9),6.98(1H,d,J=1.5Hz,H-2′),6.91(1H,d,J=8.0Hz,H-5′),6.87(1H,dd,J=8.0,1.5Hz,H-6′),2.59(2H,t,J=7.0Hz,H-7′),1.80(2H,m,H-8′),3.47(2H,m,H-9′),4.76(1H,d,J=7.5Hz,H-1″),3.58(1H,m,H-2″),3.37(1H,m,H-3″),3.49(1H,m,H-4″),3.55(1H,m,H-5″),4.03(2H,m,H-6″),3.75(3H,s,OCH3-3)。 13C-NMR(125MHz,D2O)δ:135.6(C-1),114.2(C-2),150.1(C-3),147.7(C-4),118.2(C-5),123.9(C-6),74.8(C-7),85.4(C-8),63.4(C-9),139.6(C-1′),120.4(C-2′),148.8(C-3′),148.5(C-4′),121.4(C-5′),126.6(C-6′),33.5(C-7′),36.1(C-8′),63.9(C-9′),103.6(C-1″),76.0(C-2″),79.0(C-3″),72.4(C-4″),78.5(C-5″),63.7(C-6″),58.8(OCH3-3)。
化合物6:白色无定型粉末,[α]20 D-5.4(c 0.026,MeOH);CD(MeOH)nm:239(+10.1),273(+3.6),288(-0.9);UV(MeOH)λmax nm:282,237;IR(KBr)νmax:3351,2930,1600,1512,1492,1453,1412,1270,1227,1111,1072,1031;HRESIMS m/z 591.2056[M+Na]+(Calcd for C27H36O13Na,591.2048).1H-NMR(D2O,500MHz)δ:6.84(1H,s,H-2),6.87(1H,d,J=8.5Hz,H-5),6.73(1H,d,J=8.5Hz,H-6),4.06(1H,d,J=8.5Hz,H-7),2.07(1H,m,H-8),3.82(2H,m,H-9),6.83(1H,s,H-2′),2.81(1H,d,J=16.5Hz,H-7′a),3.21(1H,d,J=16.5Hz,H-7′b),3.74(2H,m,H-9′),4.94(1H,d,J=7.5Hz,H-1″),3.37(1H,m,H-2″),3.37(1H,m,H-3″),3.66(1H,m,H-4″),3.53(1H,m,H-5″),3.89(2H,m,H-6″),3.82(3H,s,OCH3-3),3.89(3H,s,OCH3-3′),3.27(3H,s,OCH3-5′)。13C-NMR(125MHz,D2O)δ:142.4(C-1),115.8(C-2),150.1(C-3),145.9(C-4),118.1(C-5),124.3(C-6),43.5(C-7),51.4(C-8),62.3(C-9),134.9(C-1′),112.3(C-2′),154.6(C-3′),139.1(C-4′),153.8(C-5′),128.5(C-6′),41.6(C-7′),76.7(C-8′),70.2(C-9′),105.1(C-1″),76.3(C-2″),79.0(C-3″),72.1(C-4″),78.5(C-5″),63.1(C-6″),58.9(OCH3-3),59.1(OCH3-3′),63.2(OCH3-5′)。
化合物7:白色无定型粉末,[α]20 D+43.5(c 0.023,MeOH);CD(MeOH)nm:238(+8.6),274(+7.1),292(-9.4);UV(MeOH)λmax nm:285,233;IR(KBr)νmax:3382,2935,1600,1512,1462,1430,1368,1255,1218,1124,1072,1035;HRESIMS at m/z 531.1837[M+Na]+(Calcd for C25H32O11Na,531.1842).1H-NMR(D2O,500MHz)δ:6.86(1H,s,H-2),6.90(1H,d,J=7.5Hz,H-5),6.78(1H,d,J=7.5Hz,H-6),3.98(1H,m,H-7),2.27(1H,m,H-8),3.75(1H,d,J=11.5Hz,H-9a),3.96(1H,d,J=12.0Hz,H-9b),6.86(1H,s,H- 2′),6.33(1H,s,H-5′),2.81(1H,d,J=17.0Hz,H-7′a),3.18(1H,d,J=17.0Hz,H-7′b),3.74(1H,m,H-9′a),3.62(1H,m,H-9′b),4.15(1H,d,J=7.5Hz,H-1″),3.28(1H,m,H-2″),3.42(1H,m,H-3″),3.60(1H,m,H-4″),3.82(1H,m,H-5″),3.86(3H,s,OCH3-3),3.82(3H,s,OCH3-3′)。13C-NMR(125MHz,D2O)δ:140.4(C-1),116.4(C-2),150.4(C-3),146.4(C-4),118.2(C-5),125.4(C-6),46.5(C-7),48.6(C-8),71.1(C-9),128.6(C-1′),115.6(C-2′),148.9(C-3′),145.9(C-4′),118.9(C-5′),134.7(C-6′),40.9(C-7′),76.2(C-8′),70.1(C-9′),106.7(C-1″),76.3(C-2″),78.3(C-3″),72.0(C-4″),67.8(C-5″),58.8(OCH3-3),58.8(OCH3-3′)。
本发明涉及一种药物组合物,包括所述的红景天有效部位及药学上可接受的载体。
本发明还涉及含有作为活性成份的红景天有效部位以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常红景天有效部位占药物组合物总重量的0.1~95%。
本发明还提供一种药物组合物,它包括药物有效剂量的作为活性成分的红景天有效部位及药学上可接受的载体。
本发明所述的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时,如果需要,可将本发明的红景天有效部位与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合,制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的红景天有效部位或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药,给药途径可为肠道或非肠道,如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺、皮肤、阴道、腹膜、直肠等,优选口服给药。
本发明的红景天有效部位或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、腹腔注射和穴位注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括水包油型、油包水 型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等;半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明的红景天有效部位可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将单位给药剂型制成片剂,可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂,包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等;湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等;粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯毗咯烷酮、聚乙二丙醇等;崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯毗咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与构椽酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠;润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片,例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片,或双层片和多层片。
为了将给药单元制成丸剂,可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是,例如稀释剂与吸收剂,如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、月桂酸聚乙二醇甘油酯、高岭土、滑石粉等;粘合剂,如阿拉伯胶、黄菩胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等;崩解剂,如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
为了将给药单元制成栓剂,可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是,例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级 醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。
为了将给药单元制成胶囊,将本发明的红景天有效部位与上述的各种载体混合,并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分制成微囊剂,混悬于水性介质中形成混悬剂,亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如,将本发明的红景天有效部位制成注射用制剂,如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂,这种制剂可以是含水或非水的,可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外,为了制备等渗注射液,可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油,此外,还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。
此外,如需要,也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
为达到用药目的,增强治疗效果,本发明的红景天有效部位或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明的药物组合物的给药剂量取决于许多因素,例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度,患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应,给药途径、给药次数、治疗目的,因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲,本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明药物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量,加以适当的调整,以达到其治疗有效量的要求,完成本发明的预防或治疗目的。本发明的红景天有效部位的每天的合适剂量范围:本发明的红景天有效部位的用量为1~1000mg/Kg体重,上述剂量可以单一剂量形式或分成几个,例如二、三或四个剂量形式给药,这取决于给药医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。每一种治疗所需总剂量可分成多次或按一次剂量给药。本发明的化合物或药物组合物可单独服用,或与其他治疗药物或对症药物合并使用并调整剂量。
本发明具有如下技术优势:
1、通过大孔树脂对红景天提取物进行有效部位的富集,除去了大量的糖类成分以及其它一些杂质成分,大大降低了使用的剂量,制备所得的有效部位仅为原生药的1%-3%,有利于进一步开发制备成各种剂型的中成药。
2.本发明制备所得的有效部位具有明显的抗代谢综合征作用,其中包括增加胰岛素敏感性作用,改善糖代谢紊乱作用,以及调节脂代谢紊乱作用。
3.本发明所提供的制备方法具有工艺简单、易操作、生产成本低、安全可靠等优点,整个过程符合绿色环保的要求。
附图说明
图1红景天有效部位中28个化合物单体的结构
图2红景天有效部位中包含的不同类型的原花青素类化合物及其聚合方式
图3.大花红景天有效部位改善胰岛素抵抗小鼠胰岛素耐量的作用
A.胰岛素负荷后血糖水平的变化;B.AUC值
n=8;###<0.001vs正常对照;*,p<0.05;**,p<0.01vs模型动物.
图4.大花红景天有效部位增加胰岛素抵抗小鼠正糖钳实验中GIR水平的作用n=7;###<0.001vs正常对照;***,p<0.001vs模型动物.
图5.大花红景天有效部位控制对胰岛素抵抗小鼠血糖水平的作用
n=8.***,p<0.001vs模型动物;
图6.大花红景天有效部位改善胰岛素抵抗小鼠葡萄糖耐量的作用
A.葡萄糖负荷后血糖水平的变化;B.AUC值. n=8;###<0.001vs正常对照;*,p<0.05;***,p<0.001vs模型动物.
图7.大花红景天有效部位对糖尿病小鼠血糖水平的影响
n=8.*,p<0.05vs模型动物.
图8.大花红景天有效部位对小鼠蔗糖耐量的影响
n=8.***,p<0.001 vs 正常对照.
图9.大花红景天有效部位减低对胰岛素抵抗肥胖小鼠体重的作用
n=10;###<0.001vs正常对照;*,p<0.05,**,p<0.01,***,p<0.001vs模型动物
图10.大花红景天有效部位减少胰岛素抵抗肥胖小鼠脂肪重量的作用
n=10;###<0.001vs正常对照;*,p<0.05,**,p<0.01vs模型动物
图11.大花红景天有效部位调节对IR肥胖小鼠血胆固醇水平的作用n=10;###<0.001vs正常对照;*,**,***,p<0.05,0.01,0.001vs模型动物.
图12.大花红景天有效部位对α-葡萄糖苷酶的抑制作用
图13.不同种类的红景天有效部位对PTP1B的抑制作用
A,大花红景天有效部位;B,狭叶红景天;C,高山红景天
具体实施方式
下面的实施例及药理活性实验用于进一步说明本发明,但这并不意味着对本发明的任何限制。
1、红景天有效部位的制备
实施例1
采用干燥的大花红景天根茎作为原生药,粉碎后以80%乙醇回流提取3次,每次用量为原生药重量的8倍,提取时间为每次2小时, 将提取液合并后过滤,滤液减压浓缩回收乙醇至无醇味,得浸膏,调节浸膏密度为1.16,加入5倍量的水进行水沉,5℃下静置72小时,将沉淀过滤,滤液减压浓缩后进行HP-20大孔吸附树脂分离,采用纯水,50%乙醇,95%乙醇三个梯度进行洗脱,将50%乙醇的洗脱液减压浓缩,经冷冻干燥后得到大花红景天的有效部位。
实施例2
采用干燥的狭叶红景天根茎作为原生药,粉碎后以95%乙醇回流提取2次,每次用量为原生药重量的7倍,提取时间为每次3小时,将提取液合并后过滤,滤液减压浓缩回收乙醇至无醇味,得浸膏,调节浸膏密度为1.18,加入8倍量的水进行水沉,5℃下静置96小时,将沉淀过滤,滤液减压浓缩后进行HP-40大孔吸附树脂分离,采用纯水,5%乙醇,50%乙醇,95%乙醇四个梯度进行洗脱,将50%乙醇的洗脱液减压浓缩,经冷冻干燥后得到狭叶红景天的有效部位。
实施例3
采用干燥的高山红景天根茎作为原生药,粉碎后以70%甲醇回流提取2次,每次用量为原生药重量的8倍,提取时间为每次2小时,将提取液合并后过滤,滤液减压浓缩回收甲醇,得浸膏,调节浸膏密度为1.17,加入6倍量的水进行水沉,5℃下静置48小时,将沉淀过滤,滤液减压浓缩后进行D101大孔吸附树脂分离,采用纯水,5%乙醇,50%乙醇,95%乙醇四个梯度进行洗脱,50%乙醇的洗脱液减压浓缩,经冷冻干燥后得到高山红景天的有效部位。
实施例4
采用干燥的大花红景天根茎作为原生药,粉碎后以丙酮-水(7∶3)回流提取3次,每次用量为原生药重量的10倍,提取时间为每次2小时,将提取液合并后过滤,滤液减压浓缩回收丙酮,得浸膏,调节浸膏密度为1.18,加入8倍量的水进行水沉,5℃下静置72小时,将沉淀过滤,滤液减压浓缩后进行AB-8大孔吸附树脂分离,采用纯水,5%乙醇,50%乙醇,95%乙醇四个梯度进行洗脱,将50%乙醇的洗脱液减压浓缩,经冷冻干燥后得到大花红景天的有效部位。
2、红景天有效部位的药理活性实验
实施例5 大花红景天有效部位改善胰岛素抵抗小鼠胰岛素耐量的作用
实验方法:
用高脂高糖饲料,喂养C57BL小鼠形成胰岛素抵抗小鼠模型。将模型动物随机分成5组,分别为模型动物、罗格列酮、和大花红景天-L、大花红景天-M、大花红景天-H组,分别口服溶剂0.5%CMC-Na、阳性对照药罗格列酮8mg/kg、和大花红景天有效部位100、200、400mg/kg。同时,设同批正常动物作为正常对照组。连续给药22天,给动物皮下注射胰岛素0.24U/kg,观察胰岛素负荷后机体血糖的变化,并计算血糖-时间曲线下面积(AUC),即胰岛素耐量实验(ITT)。
实验结果:
结果显示(见图3),与正常对照组比较,模型动物组动物胰岛素负荷后各时间点血糖下降百分数均有降低,且AUC值明显增高,显示出明显的胰岛素抵抗现象。与模型动物组比较,罗格列酮组动物对胰岛素的反应性明显增强,使胰岛素负荷后各时间点血糖的下降百分数均明显增加,且AUC水平明显降低,且显示一定的剂量相关性。说明大花红景天有效部位与罗格列酮类似,具有一定的改善机体胰岛素耐量的作用。
实施例6 大花红景天有效部位增加胰岛素抵抗小鼠胰岛素依赖的葡萄糖处置能力的作用
实验方法:
用高脂高糖饲料,喂养C57BL小鼠形成胰岛素抵抗小鼠模型。模型动物分组如实施例5。连续给药27天,进行正常血糖-高胰岛素钳夹(正糖钳)实验,观察动物在正糖钳实验中稳态时葡萄糖输注速率(GIR)的变化,即机体对胰岛素依赖的葡萄糖处置能力的变化。该指标为公认的评价机体胰岛素抵抗的金指标。
实验结果:
结果显示(见图4),与正常对照组比较,模型动物组GIR值明显降低,显示出明显的胰岛素抵抗现象。与模型动物组比较,罗格列酮 组的GIR值显著增加;大花红景天有效部位具有明显的改善机体胰岛素抵抗的作用,使其GIR值显著增加,且显示一定的剂量相关性。说明大花红景天有效部位与罗格列酮类似,具有明显的胰岛素增敏作用。
实施例7 大花红景天有效部位控制胰岛素抵抗小鼠血糖水平的作用
实验方法:
用高脂高糖饲料,喂养C57BL小鼠形成胰岛素抵抗的小鼠模型。将模型动物随机分成4组,分别为模型动物、罗格列酮、和大花红景天-L、大花红景天-H组,分别口服溶剂0.5%CMC-Na、阳性对照药罗格列酮8mg/kg、和大花红景天有效部位100、400mg/kg。同时,设同批正常动物作为正常对照组。连续给药13天,实验当天清晨(8:00)尾静脉取血,测定非禁食血糖(相当于餐后血糖)。
实验结果:
结果显示,与正常对照组比较,模型动物组的非禁食血糖水平略有升高。与模型动物组比较,罗格列酮、大花红景天-L、大花红景天-H组的非禁食血糖水平均明显降低。说明大花红景天有效部位具有明显的控制胰岛素抵抗小鼠餐后血糖的作用(图5)。
实施例8 大花红景天有效部位改善胰岛素抵抗小鼠葡萄糖耐量的作用
实验方法:
用高脂高糖饲料,喂养C57BL小鼠形成胰岛素抵抗小鼠模型。将模型动物随机分成4组,分组同实施例7。同时,设同批正常动物作为正常对照组。连续给药25天,进行腹腔注射葡萄糖耐量实验(IPGTT),并计算血糖-时间曲线下面积(AUC)。
实验结果:
结果显示(图6),与正常对照组比较,模型动物组葡萄糖负荷后各时间点血糖均明显升高,显示出明显的葡萄糖耐量减低现象。与模型动物组比较,罗格列酮、大花红景天-L、大花红景天-H组动物的葡 萄糖耐量均得到明显改善,使葡萄糖负荷后各时间点血糖的增加程度明显减低,AUC值明显降低。
实施例9 大花红景天有效部位控制糖尿病小鼠血糖水平的作用
实验方法:
应用雄性ICR小鼠,尾静脉注射四氧嘧啶72h后,选择血糖水平高于200mg/dl的动物作为糖尿病小鼠模型,根据血糖水平随机分3组,分别为模型动物、二甲双胍、和大花红景天组,分别口服溶剂水、二甲双胍200mg/kg、和大花红景天有效部位200mg/kg。连续给药7天,实验当天清晨(8:00)尾静脉取血,测定非禁食(no-fasting)血糖(相当于餐后血糖)。
实验结果:
结果显示,与模型动物组比较,大花红景天组的非禁食血糖水平明显降低(见图7)。
实施例10 大花红景天有效部位对小鼠蔗糖耐量的影响
实验方法:
正常雄性ICR小鼠,体重22-24g。禁食过夜,随机分成3组:对照组、阿卡波糖、和大花红景天组,分别口服水、阳性对照药阿卡波糖10mg/kg、和大花红景天有效部位400mg/kg。在给药的同时口服双糖蔗糖4g/kg。测定蔗糖负荷后0、30、60、120min时的血糖水平,并计算血糖-时间曲线下面积(AUC),即进行蔗糖耐量(OSTT)实验。
实验结果:
结果显示(图8),与阿卡波糖的作用类似,大花红景天有效部位可明显减低正常小鼠蔗糖负荷后的血糖升高水平,使血糖-时间曲线下面积AUC值明显降低。
实施例11 大花红景天有效部位对胰岛素抵抗肥胖小鼠体重和脂肪重的影响
实验方法:
用高脂高糖饲料,喂养C57BL小鼠形成胰岛素抵抗肥胖小鼠模型。将模型动物随机分成4组,分别为模型动物、非诺贝特、和大花红景天-L、大花红景天-H组,分别口服溶剂0.5%CMC-Na、阳性对照药非诺贝特100mg/kg、和大花红景天有效部位100、400mg/kg。同时,设同批正常动物作为正常对照组。连续给药18天,观察动物的体重变化。实验结束时,断头处死动物,分离附睾脂肪和腹膜后脂肪,称重。
实验结果:
结果显示,与正常对照组相比,模型动物组的体重和脂肪重均明显增高。与模型动物组比较,大花红景天-L、大花红景天-H组动物的体重均持续地减低(图9);脂肪重量明显减少(图10)。大花红景天有效部位这些作用与阳性对照药非诺贝特类似。
实施例12 大花红景天有效部位调节胰岛素抵抗肥胖小鼠高胆固醇血症的作用
实验方法:
用高脂高糖饲料,喂养C57BL小鼠形成胰岛素抵抗合并高胆固醇血症的肥胖IR小鼠模型。将模型动物随机分成4组,分别为模型动物、非诺贝特、和大花红景天-L、大花红景天-H组,分别口服溶剂0.5%CMC-Na、非诺贝特50mg/kg、和大花红景天有效部位100、400mg/kg。同时设同批正常动物作为正常对照组。连续给药7天,给药后禁食2h,取血,测定动物血胆固醇水平。
实验结果:
结果显示(图11),与正常对照组相比,模型动物组血胆固醇水平明显增高。与模型动物组比较,非诺贝特、大花红景天-L和大花红景天-H组均可明显降低模型小鼠的血胆固醇水平。说明大花红景天有效部位与非诺贝特类似,具有明显的改善胰岛素抵抗小鼠的高胆固醇血症的作用。
实施例13 大花红景天有效部位对α-葡萄糖苷酶的抑制作用
实验方法:
化学物质PNPG(p-Nitrophenyl-alpha-D-glucopyranoside)经(-葡 萄糖苷酶(alpha-glucosidase)的催化,生成葡萄糖和PNP(p-Nitropheny),后者可在波长400nm处有特异吸收峰。根据此原理,以PNPG为底物,体外检测样品对1.4mU α-葡萄糖苷酶在37℃下每分钟生产PNP量的影响。以样品溶剂为对照,计算样品对α-葡萄糖苷酶的抑制百分率,以评价样品对α-葡萄糖苷酶活性的影响。对浓度为62.5μg/ml时的抑制率超过80%的样品,检测其50%抑制的浓度IC50。
实验结果:
大花红景天有效部位在浓度为62.5μg/ml时对α-葡萄糖苷酶的抑制率为99.6%。大花红景天有效部位对α-葡萄糖苷酶50%抑制的浓度IC50为12.59μg/ml(见图12)。
实施例14 三种红景天有效部位对基因重组人PTP1B的抑制作用
实验方法:
利用BL21 E.Coli大肠杆菌制备基因重组的人蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)工程菌,并应用GST亲和层析柱纯化蛋白,得到PTP1B蛋白。以硝基磷酸盐为底物,进行PTP1B的酶学反应,观察药物对PTP1B蛋白活性的影响。
实验结果:
结果显示(图13),大花红景天、狭叶红景天和高山红景天有效部位在终浓度为10μg/ml时对基因重组的人PTP1B的抑制率分别为91.8%,78.9%,80.3%;其对PTP1B的50%抑制率的浓度(IC50)分别为0.1061μg/ml,0.1057μg/ml,0.5076μg/ml。说明大花红景天,狭叶红景天和高山红景天的有效部位对PTP1B(胰岛素增敏剂靶点之一)均具有一定的抑制作用。
Claims (20)
1.一种红景天有效部位的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)将红景天属植物的干燥根茎粉碎,用甲醇、乙醇或丙酮进行提取,提取液减压回收溶剂,得浸膏;将浸膏调整到合适的密度,在纯水中进行水沉,将沉淀过滤,滤液减压浓缩,得红景天总提取物;
(2)将红景天总提取物用大孔吸附树脂进行分离,用水、乙醇体系进行梯度洗脱,将洗脱液减压浓缩,冷冻干燥后得红景天有效部位。
2.如权利要求1所述的制备方法,其中步骤(1)中提取溶剂的浓度为30%至95%,其用量为药材重量的6至12倍。
3.如权利要求1所述的制备方法,其中步骤(1)中的提取过程可重复2至3次,每次提取时间为1至3小时。
4.如权利要求1所述的制备方法,其中步骤(1)中将浸膏密度调整为1.15至1.19。
5.如权利要求1所述的制备方法,其中所述水沉步骤在4至10℃下静置24至96小时,所需的纯水的量为浸膏重量的4至10倍。
6.如权利要求1所述的制备方法,其中步骤(2)中所述的大孔吸附树脂为弱极性或中性大孔树脂,其型号选自Diaion HP-10、Diaion HP-20、Diaion HP-30、Diaion HP-40、Diaion HP-50、DM301、NKA-9、AB-8、D101、DM130、LSA-10、LSA-20、DM-18和D312。
7.如权利要求1所述的制备方法,其中步骤(2)中进行梯度洗脱时,每个梯度的洗脱体积为2至4个柱体积。
8.如权利要求1所述的制备方法,其中的红景天属植物选自大花红景天、狭叶红景天、高山红景天、玫瑰红景天、德钦红景天、喜马红景天、帕里红景天、菱叶红景天、四裂红景天、云南红景天、大株红景天、长鞭红景天、唐古特红景天、圣地红景天、小丛红景天和库页红景天。
9.根据权利要求1至8任意一项所得到的红景天有效部位。
10.根据权利要求9所述的红景天有效部位,其特征在于其成份包含木脂素类化合物、氰苷类化合物、酚酸类化合物和黄烷类化合物。
11.一种药物组合物,其包括权利要求9所述的红景天有效部位以及药学上可接受的载体。
12.根据权利要求10所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的剂型可以为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服液或混悬剂。
13.根据权利要求9所述的红景天有效部位在制备治疗和/或预防代谢综合征的药物中的应用。
14.根据权利要求9所述的红景天有效部位在制备胰岛素增敏剂类药物中的应用。
15.根据权利要求9所述的红景天有效部位在制备胰岛素增敏剂类保健品中的应用。
16.根据权利要求9所述的红景天有效部位在制备治疗和/或预防糖尿病的药物中的应用。
17.根据权利要求9所述的红景天有效部位在制备治疗和/或预防糖尿病的保健品中的应用。
18.根据权利要求9所述的红景天有效部位在制备治疗和/或预防肥胖症和高血脂的药物中的应用。
19.根据权利要求9所述的红景天有效部位在制备治疗和/或预防肥胖症和高血脂的保健品中的应用。
20.根据权利要求9所述的红景天有效部位在制备治疗和/或预防代谢综合征的复方中的应用。
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