CN115501192A - 注射用盐酸丙帕他莫的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，属于制剂技术领域，所述制备方法是取pH调节剂配制水溶液，加入盐酸丙帕他莫和稳定剂溶解，过滤，滤液经冻干，即得所述注射用盐酸丙帕他莫；所述盐酸丙帕他莫是对乙酰氨基酚与氯乙酰氯在过量的三乙胺作用下进行酰化反应后，再与二乙胺进行氨解反应，然后经酸化、重结晶制得。本发明采用过量的三乙胺作为缚酸剂和催化剂进行酰化反应，在反应过程中三乙胺盐酸盐析出，可以降低丙酮溶剂中氯离子的浓度，从而促进反应正向进行，提高反应收率；同时，酰化反应完成后，可以直接过滤回收三乙胺盐酸盐，无需加入冰水进行处理，避免了中间产物发生水解反应，从而进一步提高产品收率。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂制备技术，尤其涉及一种注射用盐酸丙帕他莫的制备方法。
背景技术
盐酸丙帕他莫，化学名4-乙酰氨基苯酚二乙氨基醋酸酯盐酸盐，为扑热息痛(对乙酰氨基酚)的前体药物，给药后在体内经酯酶水解转变为扑热息痛发挥药效，故毒副作用低于扑热息痛。临床主要用于疼痛的对症治疗，尤其是外科手术后疼痛及癌症疼痛，无吗啡样依赖性和成隐性。
目前文献报道的丙帕他莫合成路线基本都是以对乙酰氨基酚为原料。吉爱国等人报道了以N，N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，不加任何催化剂和缚酸剂，直接对乙酰氨基酚氯乙酰化，然后不经碘代直接氨化，但该方法反应时间长，收率低(16％)，且N，N-二甲基甲酰胺为极性溶剂，溶解性较好，在加水时产物析出不完全。另外，N，N-二甲基甲酰胺的沸点较高，残留溶剂难以去除完全，不利于后续反应进行。在此基础上，唐渝等人报道了以丙酮为反应溶剂，以碳酸钾作为催化剂和缚酸剂进行氯乙酰化反应，中间体不经纯化，用碘化钾作催化剂直接进行氨解，收率可达47％。但由于碳酸钾为无机物，不溶于丙酮，两相反应效果不佳，且碳酸钾的碱性太强，生成的中间体氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯和终产物丙帕他莫均可部分的水解，导致收率较低。陈晓英等人报道了以丙酮为反应溶剂，吡啶为催化剂和缚酸剂进行氯乙酰化得中间体氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯，然后不经碘化，将反应中间体分批加入二乙胺反应液中，反应毕，乙醚萃取，丙酮溶解后通入氯化氢酸化成盐，用乙醇重结晶得目标产物，收率达52％。以吡啶为催化剂和缚酸剂，氨化一步未经过碘代催化，因此收率较低，且反应完成后还需采用了萃取的方式来提纯化合物，不利于工业化生产。武锬洋等人报道了以对乙酰基氨基酚为起始原料，以吡啶作为缚酸剂和催化剂经酰化反应制备氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯，再在丙酮溶剂中经碘化钾催化进行氨解反应，然后酸化成盐制备盐酸丙帕他莫的方法，但该方法在制备氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯时，需要加入冰水去除吡啶盐酸盐，而氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯由于自身具有酚酯结构，在去除吡啶盐酸盐时会出现部分水解现象，导致收率下降；同时由于在氨解反应过程中加入了丙酮和碘化钾，这导致后续很难将产品与碘化钾完全分离，影响产品纯度。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种盐酸丙帕他莫的制备方法及注射用盐酸丙帕他莫的制备方法。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一种注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，所述制备方法是取pH调节剂配制水溶液，加入盐酸丙帕他莫和稳定剂溶解，过滤，滤液经冻干，即得所述注射用盐酸丙帕他莫。
进一步的，所述盐酸丙帕他莫的制备过程如下：
1)取对乙酰氨基酚与过量的三乙胺加至丙酮中溶解降温，缓慢滴加氯乙酰氯进行酰化反应，酰化反应完成后，过滤回收三乙胺盐酸盐，所得滤液中加入二乙胺进行氨解反应，氨解反应完成后，再次过滤回收三乙胺盐酸盐，浓缩，得丙帕他莫粗品；
2)取丙帕他莫粗品溶于丙酮中，脱色，滴加氯化氢丙酮溶液，析晶，过滤，所得固体经乙醇重结晶，即得所述盐酸丙帕他莫；
回收的三乙胺盐酸盐还可以作为副产品使用。
进一步的，所述对乙酰氨基酚与三乙胺的摩尔比为1：3.2～3.5。
进一步的，所述对乙酰氨基酚与氯乙酰氯的摩尔比为1：1.05～1.1。
进一步的，所述对乙酰氨基酚与二乙胺的摩尔比为1：1.3～1.5。
进一步的，步骤1)中，所述对乙酰氨基酚与丙酮的重量体积比为1g：5～6mL。
进一步的，加入二乙胺时，所述滤液还需降温至5～10℃。
进一步的，加入二乙胺后，先维持5～10℃进行第一次反应15～30min，然后升温至25～30℃进行第二次反应0.5～1h，最后升温至40～50℃进行第三次反应至氨解反应完成。
进一步的，缓慢滴加氯乙酰氯前且对乙酰氨基酚和三乙胺溶于丙酮后，所得体系需降温至0～5℃；
滴加氯乙酰氯过程中所述体系还需维持0～5℃；
酰化反应的温度为0～5℃。
进一步的，所述pH调节剂为枸橼酸和枸橼酸钠，所述pH调节剂配制的水溶液的pH值为4.0～6.0。
本发明的盐酸丙帕他莫的制备方法及注射用盐酸丙帕他莫的制备方法的有益效果为：
本发明采用过量的三乙胺作为缚酸剂和催化剂进行酰化反应，反应过程中生成的三乙胺盐酸盐不溶于溶剂丙酮，而反应物和产物均溶于丙酮，因此在反应过程中三乙胺盐酸盐析出，可以降低丙酮溶剂中氯离子的浓度，从而促进反应正向进行，提高反应收率；同时，酰化反应完成后，可以直接过滤回收三乙胺盐酸盐，无需加入冰水进行处理，避免了中间产物氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯发生水解反应，从而进一步提高产品收率；
本发明采用过量的三乙胺作为酰化反应及氨解反应过程中的缚酸剂和催化剂，制备的中间产物氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯无需后处理，仅需简单过滤回收三乙胺盐酸盐，即可直接加入乙二胺进行氨解反应；由此本发明采用“一锅法”制备丙帕他莫，能够有效减少中间产物的纯化过程，进而较少操作步骤，并且采用“一锅法”还能减少溶剂用量，降低生产成本；
本发明采用过量的三乙胺作为氨解反应的催化剂和缚酸剂，在反应过程中无需加入碘化钾，即可进行氨解反应，避免了后续难以分离碘化钾的问题，简化了后处理步骤，提高了产品纯度；且在氨解反应过程中，由于生成的副产物三乙胺盐酸盐随反应进行不断从溶剂中析出，因此能够降低反应体系中的氯离子浓度，从而促使反应正向进行，进而提高反应收率；
本发明丙帕他莫处理过程中，通过过滤回收三乙胺盐酸盐，并经浓缩即可除去剩余的三乙胺和丙酮，后处理操作简单，便于工业化生产。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
实施例1一种盐酸丙帕他莫的制备方法
本实施例为一种盐酸丙帕他莫的制备方法，包括以下具体步骤：
1)取151.16g(1mol)对乙酰氨基酚与333.93g(3.3mol)三乙胺加至800mL丙酮中溶解降温至0℃，维持0℃缓慢滴加118.59g(1.05mol)氯乙酰氯，0℃条件下搅拌进行酰化反应，TLC监测酰化反应完成后，过滤回收三乙胺盐酸盐，所得滤液降温至5℃，加入102.40g(1.4mol)二乙胺，维持5℃进行第一次反应30min，然后升温至25℃进行第二次反应1h，最后再升温至45℃进行第三次反应至氨解反应完成，TLC监测氨解反应完成后，再次过滤回收三乙胺盐酸盐，减压浓缩(除去溶剂及多余的三乙胺和二乙胺等)，得239.68g丙帕他莫粗品；
回收的三乙胺盐酸盐可作为副产品使用。
2)取239.68g丙帕他莫粗品加至1.5L丙酮中溶解，再加入2g活性炭脱色，然后再滴加氯化氢丙酮溶液，滴至pH值为1～2(本实施例为pH值为1.5)，析晶，过滤，少量丙酮洗涤，干燥，所得固体即为271.84g盐酸丙帕他莫粗品；
取所有盐酸丙帕他莫粗品加入3.4L乙醇加热至完全溶解，加入3g活性炭脱色，趁热过滤除去活性炭，降温析晶，过滤，少量无水乙醇洗涤，干燥，即得230.82g白色粉末状的盐酸丙帕他莫，标记为M1。
其中，盐酸丙帕他莫的总收率76.74％，纯度99.92％。
具体化学反应式如下：
实施例2～5盐酸丙帕他莫的制备方法
实施例2～5分别为一种盐酸丙帕他莫的制备方法，它们的步骤与实施例1基本相同，不同之处仅在于工艺参数的不同，具体详见表1：
表1实施例2～5中各项工艺参数一览表
实施例2～5其它部分的工艺参数及步骤，与实施例1相同。
实施例6一种注射用盐酸丙帕他莫的制备方法
本实施例利用实施例1中制备的盐酸丙帕他莫M1制备一种注射用盐酸丙帕他莫，具体制备过程包括依次进行的以下步骤：
先用800mL注射用水溶解，加入枸橼酸和枸橼酸钠，调节pH值至5.0，加入2000g盐酸丙帕他莫和500g甘露醇，搅拌溶解，定容至1000mL，无菌微孔滤膜过滤2～3次(本实施例过滤2次)，分装至1000支玻璃瓶中，放入冻干箱中，-40±5℃预冻4h；药品冻结后，开启冷凝器，冷凝器温度达到-50℃时，开启真空系统，使系统真空度达10Pa，维持1小时；启动加热装置，使药品温度保持在-20±5℃，时间为8h；再将药品升温至40～45℃(本实施例为40℃)，真空保温干燥8h。冻干结束，压全塞，出箱，即得注射用盐酸丙帕他莫(药品规格为2g/支)，标记为N1。
实施例7～10注射用盐酸丙帕他莫的制备方法
实施例7～10分别使用实施例2～5制备的盐酸丙帕他莫M2～M5制备注射用盐酸丙帕他莫，它们的步骤与实施例1基本相同，不同之处仅在于工艺参数的不同，具体详见表2：
表2实施例7～10中各项工艺参数一览表
实施例7～10其它部分的内容，与实施例6相同。
实验例1
对比例1～4为实施例1中制备盐酸丙帕他莫的对比试验，区别仅在于：
对比例1中采用2.5mol的三乙胺，得178.26g盐酸丙帕他莫，标记为DM1，总收率59.27％，纯度为99.89％。采用的三乙胺量稍微过量，导致收率急剧下降，可能是由于在氨解反应过程中并未加入碘化钾，而三乙胺用量相对较少，碱性有所降低，导致氨解反应收率明显降低。
对比例2中采用4.5mol的三乙胺，得229.84g盐酸丙帕他莫，标记为DM2，总收率76.42％，纯度为99.16％。三乙胺用量过多，产品纯度略有降低。
对比例3中采用1.3mol的氯乙酰氯，得188.72g盐酸丙帕他莫，标记为DM3，总收率62.74％，纯度为97.29％。氯乙酰氯用量过大时，由于酰化反应后未经后处理，氯乙酰氯与二乙胺反应，导致氨解副产物增加，且氨解反应不完全，从而影响产品收率和纯度。
对比例4中采用1.1mol的二乙胺，得194.76g盐酸丙帕他莫，标记为DM4，总收率64.75％，纯度为99.91％。二乙胺用量过低时，氨解反应不完全，从而影响产品收率。
从对比例1～4可以看出，本发明的制备工艺更有助于制备盐酸丙帕他莫。
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (10)
1.一种注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，其特征在于，所述制备方法是取pH调节剂配制水溶液，加入盐酸丙帕他莫和稳定剂溶解，过滤，滤液经冻干，即得所述注射用盐酸丙帕他莫。
2.根据权利要求1所述的注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，其特征在于，所述盐酸丙帕他莫的制备过程如下：
1)取对乙酰氨基酚与过量的三乙胺加至丙酮中溶解降温，缓慢滴加氯乙酰氯进行酰化反应，酰化反应完成后，过滤回收三乙胺盐酸盐，所得滤液中加入二乙胺进行氨解反应，氨解反应完成后，再次过滤回收三乙胺盐酸盐，浓缩，得丙帕他莫粗品；
2)取丙帕他莫粗品溶于丙酮中，脱色，滴加氯化氢丙酮溶液，析晶，过滤，所得固体经乙醇重结晶，即得所述盐酸丙帕他莫。
3.根据权利要求2所述的注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，其特征在于，所述对乙酰氨基酚与三乙胺的摩尔比为1：3.2～3.5。
4.根据权利要求2或3所述的注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，其特征在于，所述对乙酰氨基酚与氯乙酰氯的摩尔比为1：1.05～1.1。
5.根据权利要求2或3所述的注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，其特征在于，所述对乙酰氨基酚与二乙胺的摩尔比为1：1.3～1.5。
6.根据权利要求2或3所述的注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述对乙酰氨基酚与丙酮的重量体积比为1g：5～6mL。
7.根据权利要求2或3所述的注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，其特征在于，加入二乙胺时，所述滤液还需降温至5～10℃。
8.根据权利要求2或3所述的注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，其特征在于，加入二乙胺后，先维持5～10℃进行第一次反应15～30min，然后升温至25～30℃进行第二次反应0.5～1h，最后升温至40～50℃进行第三次反应至氨解反应完成。
9.根据权利要求2或3所述的注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，其特征在于，缓慢滴加氯乙酰氯前且对乙酰氨基酚和三乙胺溶于丙酮后，所得体系需降温至0～5℃；
滴加氯乙酰氯过程中所述体系还需维持0～5℃；
酰化反应的温度为0～5℃。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂为枸橼酸和枸橼酸钠，所述pH调节剂配制的水溶液的pH值为4.0～6.0。
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