CN111004120A - 一种二对甲氧基苯甲酰酒石酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种二对甲氧基苯甲酰酒石酸的制备方法，包括如下步骤：1）室温下向反应瓶加入酒石酸及甲氧基苯甲酰氯，加入反应溶剂、氯化试剂及催化剂使其反应，待其反应完全生成酸酐后升温进行回流，温度降至50‑55℃加入水解溶剂和水，升温至80‑85℃反应0.5‑3.5h；加入析晶溶剂，降温至65‑70℃加入晶种，然后缓慢降温至40‑55℃进行析晶反应，随后降温进行抽滤、淋洗、烘干得到产品，本发明工艺流程简单，设备投资少，采用一锅法操作，劳动强度低，产品纯度99%以上，摩尔收率95%以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体及农药中间体合成过程中常用的手性拆分剂合成方法，更具体点是一种二对甲氧基苯甲酰酒石酸的制备方法。
背景技术
二对甲氧基苯甲酰酒石酸为白色结晶粉末、无臭、味微苦。微溶于水，PH值3～4，呈酸性，可溶于乙醇和丙酮等有机溶剂。在空气中易吸水。二对甲氧基苯甲酰酒石酸作为一种常用的手性拆分剂常用于有机胺类，虽然二对甲氧基苯甲酰酒石酸的合成方法较多，但各种方法普遍存在纯度偏低，杂质多影响拆分效果，并且操作步骤较多，劳动强度大，收率不高等缺点。
对甲基二苯甲酰酒石酸的一般合成方法为：先以酒石酸、对甲基苯甲酰氯和氯化亚砜为原料，以甲苯为溶剂，反应制得对甲基二苯甲酰酒石酸酐，再将对甲基二苯甲酰酒石酸酐加水经水解得对甲基二苯甲酰酒石酸。但该工艺的收率极低，约在35%左右。
发明内容
本发明的目的在于提供一种绿色环保同时收率质量都很高的二对甲氧基苯甲酰酒石酸的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种二对甲氧基苯甲酰酒石酸的制备方法，包括如下步骤：
1）室温下向反应瓶加入酒石酸及甲氧基苯甲酰氯，加入反应溶剂、氯化试剂及催化剂使其反应，待其反应完全生成酸酐后升温进行回流；
2）将步骤1）得到的反应液温度降至50-55℃加入水解溶剂和水，升温至80-85℃反应0.5-3.5h；
3）向步骤2）水解完成的反应液中加入析晶溶剂，降温至65-70℃加入晶种，然后缓慢降温至40-55℃进行析晶反应，随后降温进行抽滤、淋洗、烘干得到产品，
其中，所述水解溶剂为包括丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、DMF、三乙胺、水中的一种或几种的溶液与甲苯组成的混合溶剂，
所述酒石酸与所述甲氧基苯甲酰氯的质量比为1:2~1:2.5，酒石酸与氯化剂的质量比为1:0.7~1:1.6，酒石酸与析晶溶液的质量比为1:4.3~1:8.5，酒石酸与水解溶剂的质量比为1:2.3~1:3。
进一步的，所述酒石酸与所述反应溶剂的质量比为1:0.4~1:1.1。
进一步的，所述酒石酸与所述催化剂的质量比为1:0.004~1:0.008。
进一步的，所述步骤1）的反应为先将温度升至60-70℃，反应1-1.5h，然后继续缓慢升温至90-100℃，反应至完全生成酸酐。
进一步的，所述步骤1）中所述缓慢升温的平均速率为0.3℃/min。
进一步的，所述催化剂包括浓硝酸、浓盐酸、浓硫酸、浓磷酸、三氯化铁、氯化铜、氯化钙中的一种或几种。
进一步的，所述氯化剂包括三氯氧磷、磺酰氯、五氯化磷、三氯化磷、氯化亚砜、氯乙酰氯、氯气中的一种或几种。
进一步的，所述反应溶剂包括丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、DMF、二氯甲烷、乙腈、异丙醇、醋酸、三乙胺、水中的一种或几种。
进一步的，所述析晶溶剂包括丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、DMF、二氯甲烷、乙腈、异丙醇、醋酸、三乙胺、水中的一种或几种。
进一步的，所述氯化剂的加入方法为滴加或直接加入，加入时机为反应开始前加入或反应过程中加入。
本发明的反应路线如下：
相对于现有技术，本发明有如下创新：
1、本发明通过添加氯化试剂对酸酐生成反应的副产物进行再利用，由此极大降低反应体系中副产物的含量，因而能够省略离心除杂工序而直接水解，提高了制备效率。
2、现有包括离心除杂工序的制备方法中由于有离心除杂处理，后续对析晶的要求不高，无论晶体大小，其纯度都能合格，所以通常采用单一溶剂即可，但本发明的一锅法由于省略了离心除杂，虽然前序步骤中添加了氯化试剂处理副产物，但在析晶过程中仍会存在少量的杂质，后续发生结块则会包裹杂质使纯度降低，因此对水解和析晶工艺的控制尤为关键。本发明通过大量的实验研究发现当采用合适的水解溶剂同时严格控制水解溶剂、析晶溶剂与反应原料酒石酸的比例能够很好地控制反应溶液析晶成晶体从而提高其纯度。
本发明具有以下有益效果：本发明工艺流程简单，设备投资少，仅使用反应釜泠凝器离心机等少量设备，采用一锅法操作，劳动强度低，收率高；采用适当的氯化剂使反应副产物重新参与反应，提高原料利用率的同时减少副产物对产品质量的影响，产品质量高，同时副产物重新参与反应，减少副产物量，从源头实现工艺绿色环保，本发明的方法得到的二对甲氧基苯甲酰酒石酸纯度99%以上，摩尔收率95%以上。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1
向500ml三口瓶中投酒石酸24g，对甲氧基苯甲酰氯49.5g，甲苯10g，磺酰氯19g，浓磷酸0.1g，将内温升到60℃，反应1h，缓慢升内温到90℃约用时1.5小时，平均3℃/10min，升温过程有大量HCl溢出，待基本无HCl溢出后，升温，回流反应1.5小时，将内温降至55℃加入DMF35g、水20g，升温到85℃回流反应1小时，反应液加入甲苯150g，快速搅拌，降温到50℃加晶种，缓慢降温至40℃，用时1h，快速降温到15℃，用时30min。使用布式漏斗过滤，用甲苯50g淋洗，去离子水50g淋洗两次。35℃真空烘干，烘干过程取样中控水分，水分控制在0.2%以内时得到二对甲氧基苯甲酰酒石酸纯度为99.15%，摩尔收率约95.8%。
实施例2
向500ml三口瓶中投酒石酸24g，对甲氧基苯甲酰氯56.3g，甲苯25.6g，氯化亚砜36.6g，三氯化铁0.2g。将内温升到60℃，反应1h，缓慢升内温到90℃约用时1.5小时，平均3℃/10min，升温过程有大量HCl溢出，待基本无HCl溢出后，升温，回流反应1.5小时。将内温降至50℃加入甲醇32g、甲苯40g，升温到80℃回流反应1小时，反应液加入三乙胺104g，快速搅拌，降温到70℃加晶种，缓慢降温至40℃，用时1h，快速降温到15℃，用时30min。使用布式漏斗过滤，用甲苯72g淋洗，去离子水72g淋洗两次。35℃真空烘干，烘干过程取样中控水分，水分控制在0.2%以内时得到二对甲氧基苯甲酰酒石酸纯度为99.34%，摩尔收率约96.7%。
实施例3
向500ml三口瓶中投酒石酸24g，对甲氧基苯甲酰氯57g，甲苯15.6g，五氯化磷26.6g，浓硫酸0.2g。将内温升到60℃，反应1h，缓慢升内温到90℃约用时1.5小时，平均3℃/10min，升温过程有大量HCl溢出，待基本无HCl溢出后，升温，回流反应1.5小时。将内温降至50℃加入异丙醇32g、甲苯40g，升温到83℃回流反应1小时，反应液加入乙酸乙酯204g，快速搅拌，降温到60℃加晶种，缓慢降温至40℃，用时1h，然后快速降温到15℃，用时30min。使用布式漏斗过滤，用甲苯72g淋洗，去离子水72g淋洗两次。35℃真空烘干，烘干过程取样中控水分，水分控制在0.2%以内时得到二对甲氧基苯甲酰酒石酸的纯度为99.03，摩尔收率约95.5%。
实施例4
向500ml三口瓶中投酒石酸24g，对甲氧基苯甲酰氯59，甲苯15.6g，三氯氧磷26.6g，浓盐酸0.2g。将内温升到60℃，反应1h，缓慢升内温到90℃约用时1.5小时，平均3℃/10min，升温过程有大量HCl溢出，待基本无HCl溢出后，升温，回流反应1.5小时。将内温降至55℃加入丙酮32g、甲苯40g，升温到85℃回流反应1小时，反应液加入DMF 204g，快速搅拌，降温到70℃加晶种，缓慢降温至40℃，用时1h，快速降温到15℃，用时30min。使用布式漏斗过滤，用甲苯72g淋洗，去离子水72g淋洗两次。35℃真空烘干，烘干过程取样中控水分，水分控制在0.2%以内时得到二对甲氧基苯甲酰酒石酸99.01%，摩尔收率约95.2%。
对比例1
向500ml三口瓶中投酒石酸24g，对甲氧基苯甲酰氯57g，甲苯15.6g，五氯化磷26.6g，浓硫酸0.2g。将内温升到60℃，反应1h，缓慢升内温到90℃约用时1.5小时，平均3℃/10min，升温过程有大量HCl溢出，待基本无HCl溢出后，升温，回流反应1.5小时。将内温降至50℃加入甲苯72g，升温到83℃回流反应1小时，反应液加入乙酸乙酯204g，快速搅拌，降温到60℃加晶种，缓慢降温至40℃，用时1h，然后快速降温到15℃，用时30min。使用布式漏斗过滤，用甲苯72g淋洗，去离子水72g淋洗两次。35℃真空烘干，烘干过程取样中控水分，水分控制在0.2%以内时得到二对甲氧基苯甲酰酒石酸的纯度为93.16%，摩尔收率约95.5%。
对比例2
向500ml三口瓶中投酒石酸24g，对甲氧基苯甲酰氯57g，甲苯15.6g，五氯化磷26.6g，浓硫酸0.2g。将内温升到60℃，反应1h，缓慢升内温到90℃约用时1.5小时，平均3℃/10min，升温过程有大量HCl溢出，待基本无HCl溢出后，升温，回流反应1.5小时。将内温降至50℃加入甲苯72g，升温到83℃回流反应1小时，反应液加入乙酸乙酯50g，快速搅拌，降温到60℃加晶种，缓慢降温至40℃，用时1h，然后快速降温到15℃，用时30min。使用布式漏斗过滤，用甲苯72g淋洗，去离子水72g淋洗两次。35℃真空烘干，烘干过程取样中控水分，水分控制在0.2%以内时得到二对甲氧基苯甲酰酒石酸的纯度为87.65%，摩尔收率约75.5%。
对比例3
向500ml三口瓶中投酒石酸24g，对甲氧基苯甲酰氯59，甲苯15.6g，浓盐酸0.2g，将内温升到60℃，反应1h，缓慢升内温到90℃约用时1.5小时，平均3℃/10min，升温过程有大量HCl溢出，待基本无HCl溢出后，升温，回流反应1.5小时。将内温降至55℃加入丙酮32g、甲苯40g，升温到85℃回流反应1小时，反应液加入DMF 204g，快速搅拌，降温到70℃加晶种，缓慢降温至40℃，用时1h，快速降温到15℃，用时30min。使用布式漏斗过滤，用甲苯72g淋洗，去离子水72g淋洗两次。35℃真空烘干，烘干过程取样中控水分，水分控制在0.2%以内时得到二对甲氧基苯甲酰酒石酸37.82%，摩尔收率约47.9%。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种二对甲氧基苯甲酰酒石酸的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1）室温下向反应瓶加入酒石酸及甲氧基苯甲酰氯，加入反应溶剂、氯化试剂及催化剂使其反应，待其反应完全生成酸酐后升温进行回流；
2）将步骤1）得到的反应液温度降至50-55℃加入水解溶剂和水，升温至80-85℃反应0.5-3.5h；
3）向步骤2）水解完成的反应液中加入析晶溶剂，降温至65-70℃加入晶种，然后缓慢降温至40-55℃进行析晶反应，随后降温进行抽滤、淋洗、烘干得到产品，
其中，所述水解溶剂为包括丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、DMF、三乙胺、水中的一种或几种的溶液与甲苯组成的混合溶剂，
所述酒石酸与所述甲氧基苯甲酰氯的质量比为1:2~1:2.5，酒石酸与氯化剂的质量比为1:0.7~1:1.6，酒石酸与析晶溶液的质量比为1:4.3~1:8.5，酒石酸与水解溶剂的质量比为1:2.3~1:3。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述酒石酸与所述反应溶剂的质量比为1:0.4~1:1.1。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述酒石酸与所述催化剂的质量比为1:0.004~1:0.008。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤1）的反应为先将温度升至60-70℃，反应1-1.5h，然后继续缓慢升温至90-100℃，反应至完全生成酸酐。
5.如权利要求4任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤1）中所述缓慢升温的平均速率为0.3℃/min。
6.如权利要求1-3、5任一项所述的方法，其特征在于：所述催化剂包括浓硝酸、浓盐酸、浓硫酸、浓磷酸、三氯化铁、氯化铜、氯化钙中的一种或几种。
7.如权利要求1-3、5任一项所述的方法，其特征在于：所述氯化剂包括三氯氧磷、磺酰氯、五氯化磷、三氯化磷、氯化亚砜、氯乙酰氯、氯气中的一种或几种。
8.如权利要求1-3、5任一项所述的方法，其特征在于：所述反应溶剂包括丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、DMF、二氯甲烷、乙腈、异丙醇、醋酸、三乙胺、水中的一种或几种。
9.如权利要求1-3、5任一项所述的方法，其特征在于：所述析晶溶剂包括丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、DMF、二氯甲烷、乙腈、异丙醇、醋酸、三乙胺、水中的一种或几种。
10.如权利要求1-3、5任一项所述的方法，其特征在于：所述氯化剂的加入方法为滴加或直接加入，加入时机为反应开始前加入或反应过程中加入。
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 刘军: "《有机化学》", 31 August 2014, 武汉理工大学出版社 * |
| 李志成等: "L-（—）-二对甲氧基苯甲酰酒石酸的合成酰酒石酸的合成", 《应用化工》 * |
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