CN107892676A - 头孢地尼活性硫酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于头孢类化合物的制备技术领域，具体的涉及一种头孢地尼活性硫酯的制备方法。以去甲氨噻肟酸乙酯为原料，将其溶解在有机碱与惰性溶剂组成的混合溶液中，于25～50℃反应1～4h，添加醋酸酐，并控制pH值在5～10于35～42℃反应1～2h，得到乙酰化的去甲氨噻肟酸有机胺盐溶液；于10～35℃滴加DM和亚磷酸酯组成的预混合反应液，酯化反应0.5～1.5h，降温、抽滤，得到头孢地尼活性硫酯。该发明工艺避免了传统工艺中水相成酸和脱去结晶水的过程；有机碱能同时作为水解剂和酯化催化剂，减少无机碱的使用，不产生废水废盐，并且发明工艺短，绿色环保，有利于大规模生产。

Description

头孢地尼活性硫酯的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成中头孢类化合物的制备技术领域，具体的涉及一种头孢地尼活性硫酯的制备方法。
背景技术
头孢地尼活性硫酯，化学名称为：S-2-苯并噻唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基硫代乙酸酯，简称CAEM，分子式为：C14H10O3N4S3，分子量为：378，CAS：104797-47-9，其分子结构为：
头孢地尼是优良的第三代口服头孢类抗生素，临床上用于治疗敏感细菌引起的感染性疾病，具有广谱抗菌活性，安全性高，副作用少，临床应用效果好，属于国内外市场需求量较大的品种之一。活性酯法合成头孢地尼与环合法、酰氯法相比，反应条件温和，步骤少，收率高，减少了杂质E-异构体的生成。目前工业化的活性硫酯法是以7-AVCA与CAEM进行酰化，再脱除乙酰氧基保护基，得到头孢地尼，正逐步替代以S-2-苯并噻唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基硫代乙酸酯(BAEM)为原料的方法。
专利CN105130925公开了一种头孢地尼活性新酯的制备方法，以去甲氨噻肟酸乙酯为原料，经无机碱液水解处理，醋酸酐酰化，丙酮回流脱水，再与二硫化二苯并噻唑经缩合反应得到头孢地尼活性硫酯的方法，HPLC检查含量较高98.5％，但是其收率较低，水解酰化步骤均需用水作溶剂，会导致在溶剂水中有较多水解酰化产品的残余，影响最终收率，产废水量大，脱水还需要大量丙酮高温回流脱水，不利于环保与连续化生产，且脱水效果不佳时不利于后续酯化反应。
专利US4888429公开了一种头孢地尼活性硫酯的制备方法，以甲氨噻肟酸乙酯为原料，在有机溶剂中反应生成甲氨噻肟酸乙酯的盐、酰化和酯化得到头孢地尼活性硫酯。
专利201511010298.5也公开了一种头孢地尼活性硫酯的合成方法，同样以甲氨噻肟酸乙酯为原料，一步实现水解酰化，再将加和物在合适溶剂中进行酯化反应合成头孢地尼活性硫酯。此方法大量使用无机碱的同时省去了脱去结晶水的过程，但中间过程仍需要离心处理，并将固体中间产物转釜继续生产，不利于环保与连续化生产。
当前，工业化生产的头孢地尼活性硫酯均以去甲氨噻肟酸乙酯为原料，经无机碱液水解，然后酰化调酸析晶，再充分脱水后，与DM完成酯化并精制后制得。其中水解酰化需要大量用水，水中有残余产品的同时最后环保处理还产生大量废水废盐，且中间体产品水分不易脱除，严重影响最后酯化缩合。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种头孢地尼活性硫酯的制备方法。该制备方法无废水废盐产生，收率高，操作简单并且缩短了工艺流程。
本发明所述的头孢地尼活性硫酯的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)以去甲氨噻肟酸乙酯(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酸乙酯)为原料，将其溶解在有机碱与惰性溶剂组成的混合溶液中，于25～50℃反应1～4h，添加醋酸酐，并控制pH值在5～10之间于35～42℃反应1～2h，得到乙酰化的去甲氨噻肟酸有机胺盐溶液；
(2)于10～35℃滴加二硫化二苯并噻唑(DM)和亚磷酸酯组成的预混合反应液，酯化反应0.5～1.5h，降温、抽滤，得到头孢地尼活性硫酯。
其中：
有机碱为有机胺和碱金属盐类的预混合液。
有机胺为三甲胺、三乙胺、丙胺或三丙胺中的一种；碱金属盐类为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钾、乙醇钠或叔丁醇钾中的一种。
有机胺与碱金属盐类的摩尔比为1～1.5:1。
惰性溶剂为二氯甲烷、苯或四氯化碳中的任意一种或多种。
惰性溶剂与有机碱的体积比为5～20:1。
醋酸酐与去甲氨噻肟酸乙酯的摩尔比例为1.5～1.8:1；碱金属盐类与去甲氨噻肟酸乙酯的摩尔比例为1～1.2:1。
亚磷酸酯为亚磷酸三乙酯、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三丁酯或亚磷酸三苯酯中的一种。
亚磷酸酯与二硫化二苯并噻唑的摩尔比为1～1.3:1，其中二硫化二苯并噻唑与去甲氨噻肟酸乙酯的摩尔比为1～1.3:1。
二硫化二苯并噻唑和亚磷酸酯组成的预混合反应液滴加时间为1～3h。
本发明总的化学反应如下：
其中R1N表示C6H15N、C3H9N或C9H21N，R2表示CH3O-、C2H5O-或C4H9O-，M表示Na+或K+。
该方法以2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酸乙酯(去甲氨噻肟酸乙酯)为原料，将其溶解在有机碱与惰性混合溶剂中，再通过添加醋酸酐，一步反应实现去甲氨噻肟酸乙酯的水解、酰化，制备出乙酰化的去甲氨噻肟酸有机盐溶液，然后滴加二硫化二苯并噻唑(DM)与亚磷酸酯预混合反应液制备出头孢地尼活性硫酯。
本发明具有以下有益效果：
(1)避免了传统工艺中的水相成酸和脱去结晶水的过程；
(2)有机碱能同时作为水解剂和酯化催化剂，减少无机碱的使用，不产生废水废盐；
(3)发明工艺短，溶剂使用种类少，绿色环保，均一液相连续一锅法反应，利于大规模生产，反应溶剂可以回收套用，绿色环保。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
常温下，取干净的三口烧瓶，加入13g甲醇钠、24g三乙胺和400mL二氯甲烷，搅拌30min溶解，再投50g去甲氨噻肟酸乙酯，搅拌，25℃反应2h；
反应液中滴加28.4g的醋酸酐，控制pH值在5～10，40℃反应1h，得到乙酰化的去甲氨噻肟酸有机胺盐溶液，降温到18℃滴加DM和亚磷酸三乙酯预混合反应液150g，其中亚磷酸酯与二硫化二苯并噻唑的摩尔比为1:1，用时1.5h，降温至7℃以下，抽滤，40℃真空烘干4h，得到头孢地尼活性硫酯62.5g，质量收率125％，纯度99.15％。
实施例2
常温下，取干净的三口烧瓶，加入15g甲醇钾、12g丙胺和450mL四氯化碳，搅拌30min溶解，再投50g去甲氨噻肟酸乙酯，搅拌，35℃反应1h；
反应液中滴加28.4g的醋酸酐，pH值在5～10，35℃反应2h，得到乙酰化的去甲氨噻肟酸有机胺盐溶液，降温到18℃滴加DM和亚磷酸三甲酯预混合反应液135g，其中亚磷酸酯与二硫化二苯并噻唑的摩尔比为1.3:1，用时1.5h，降温至7℃以下，抽滤，40℃真空烘干4h，得到头孢地尼活性硫酯61.3g，质量收率123％，纯度99.16％。
实施例3
常温下，取干净的三口烧瓶，加入15g乙醇钠、35g三丙胺和450mL二氯甲烷，搅拌30min溶解，再投50g去甲氨噻肟酸乙酯，搅拌，25℃反应2h；
反应液中滴加28.4g的醋酸酐，pH值在5～10，40℃反应1h，得到乙酰化的去甲氨噻肟酸有机胺盐溶液，降温到18℃滴加DM和亚磷酸三苯酯预混合反应液200g，其中亚磷酸酯与二硫化二苯并噻唑的摩尔比为1:1，用时1.5h，降温至7℃以下，抽滤，40℃真空烘干4h，得到头孢地尼活性硫酯62.2g，质量收率124％，纯度99.07％。

Claims (10)

1.一种头孢地尼活性硫酯的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
(1)以去甲氨噻肟酸乙酯为原料，将其溶解在有机碱与惰性溶剂组成的混合溶液中，于25～50℃反应1～4h，添加醋酸酐，并控制pH值在5～10之间于35～42℃反应1～2h，得到乙酰化的去甲氨噻肟酸有机胺盐溶液；
(2)于10～35℃滴加二硫化二苯并噻唑和亚磷酸酯组成的预混合反应液，酯化反应0.5～1.5h，降温、抽滤，得到头孢地尼活性硫酯。
2.根据权利要求1所述的头孢地尼活性硫酯的制备方法，其特征在于：有机碱为有机胺和碱金属盐类的预混合液。
3.根据权利要求2所述的头孢地尼活性硫酯的制备方法，其特征在于：有机胺为三甲胺、三乙胺、丙胺或三丙胺中的一种；碱金属盐类为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钾、乙醇钠或叔丁醇钾中的一种。
4.根据权利要求2所述的头孢地尼活性硫酯的制备方法，其特征在于：有机胺与碱金属盐类的摩尔比为1～1.5:1。
5.根据权利要求1所述的头孢地尼活性硫酯的制备方法，其特征在于：惰性溶剂为二氯甲烷、苯或四氯化碳中的任意一种或多种。
6.根据权利要求1所述的头孢地尼活性硫酯的制备方法，其特征在于：惰性溶剂与有机碱的体积比为5～20:1。
7.根据权利要求1或4所述的头孢地尼活性硫酯的制备方法，其特征在于：醋酸酐与去甲氨噻肟酸乙酯的摩尔比例为1.5～1.8:1；碱金属盐类与去甲氨噻肟酸乙酯的摩尔比例为1～1.2:1。
8.根据权利要求1所述的头孢地尼活性硫酯的制备方法，其特征在于：亚磷酸酯为亚磷酸三乙酯、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三丁酯或亚磷酸三苯酯中的一种。
9.根据权利要求1所述的头孢地尼活性硫酯的制备方法，其特征在于：亚磷酸酯与二硫化二苯并噻唑的摩尔比为1～1.3:1；其中二硫化二苯并噻唑与去甲氨噻肟酸乙酯的摩尔比为1～1.3:1。
10.根据权利要求1所述的头孢地尼活性硫酯的制备方法，其特征在于：二硫化二苯并噻唑和亚磷酸酯组成的预混合反应液滴加时间为1～3h。
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