CN111100144B - 一种头孢硫脒的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢硫脒的合成工艺。1,3‑二异丙基脒基‑2‑硫代乙酸盐酸盐先与对硝基苯磺酰氯反应，然后与7‑ACA发生酰胺化反应生成头孢硫脒。本发明提供的头孢硫脒的合成工艺一锅完成，操作简单，收率显著提高。

Description

一种头孢硫脒的合成工艺
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢硫脒的合成工艺。
背景技术
头孢硫脒，其化学名称为(6R,7R)-3[(乙酰氧)甲基]-7-[α-(N,N-二异丙基硫脒基)-乙酰氨基]8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐。
头孢硫脒是一种β-内酰胺类抗生素，属于第一代头孢菌素，抗菌谱与头孢噻吩相似，对革兰氏阳性菌具有很好的效果，是一种抗G+肠球菌的专属头孢菌素，主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、胆道、尿路、妇科病、败血病、肺炎、脑膜炎等感染，临床使用无菌结晶性粉末。
目前，生产头孢硫脒常用7-ACA与溴乙酰溴在碱的作用下反应生成溴乙酰7-ACA，再与N,N-二异丙基硫脲反应生成头孢硫脒。如专利CN1640878A公开了一种头孢硫脒的制备方法，使用丙酮和水为溶剂，在碳酸氢钠作用下在-10℃下反应，反应后滴加一种酸，乙酸乙酯萃取结晶，该类方法溴乙酰7-ACA的残留量较高，重结晶也很难去除，且溴乙酰溴价格较高。
傅海燕等人【头孢硫脒的改进制备[J]中国医药工业杂志，2009,40(12)：888-889】以氯乙酰氯为原料与母核进行缩合反应，通过催化剂与N,N’-二异丙基硫脲反应从而得到头孢硫脒。本方法使用氯乙酰氯代替溴乙酰溴，降低了生产成本，且最后一步中不需要加碱，降低杂质产生的可能性，提高产品的稳定性和质量，产品含量>97％，但在氯乙酰7-ACA合成过程中，仍需要酸碱双滴加来控制PH，操作复杂，且氯乙酰氯反应活性较低，延长了工艺时间。
专利CN101704827A公开了一种合成头孢硫脒的新路线，N,N-二异丙基硫脲和碳酸氢钠在丙酮和水中与2-溴乙酸反应，然后在三苯基氧膦和三光气的作用下与7-ACA反应生成头孢拉硫脒。该方法仍然需要加入水，且需要酸碱双滴加调节析晶，工艺较复杂。
刘丹青等人【头孢硫脒的合成方法改进[J].中国药物化学杂志，2001,11(5):293-294】以1,3-二异丙基脒基-2-硫代-乙酸盐酸盐为原料，经Vilsmeier试剂活化后，与带有保护基的7-ACA缩合得到头孢硫脒，本方法操作简便，适宜于规模生产，但收率只有56％。
CN101921284A公开了一种头孢硫脒的新方法，先将7-ACA用BSA硅烷化，再与溴乙酰溴反应，再在碱性试剂中与N,N-二异丙基硫脲反应生成头孢硫脒，该方法用BSA硅烷化解决了生产中碳酸氢钠溶解时带来的操作不便，避免了7-ACA长时间在碱性溶剂的不稳定性，但精制后纯度为98.48％，并不理想。
综上所述，现有技术中头孢硫脒的合成方法主要存在以下问题：
(1)合成头孢硫脒中间体的过程中反应溶剂有水，溴乙酰溴易水解，不利于反应进行。
(2)溴乙酰溴反应活性高，但价格昂贵，且易产生溴乙酰7-ACA杂质；氯乙酰氯价格较低，但反应活性也较低。
(3)反应过程需要酸碱双滴加，操作复杂，不易控制。
发明内容
为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种头孢硫脒的合成工艺，与现有技术相比，本发明提供的头孢硫脒的合成方法操作简单，收率和纯度较高。
本发明提供的头孢硫脒的合成工艺，按以下步骤进行：
(1)二氯甲烷溶剂中加入1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐，加入催化剂I，加入一种碱，降温至0～10℃，缓慢滴加对硝基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，控温0～10℃反应，反应结束后过滤，得滤液A；
(2)向滤液A中加入催化剂II，缓慢加入7-ACA，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH，控制室温反应，反应结束后，40℃减压蒸馏，加入丙酮析晶，过滤，真空干燥得头孢硫脒，
反应路线如下：
Figure BDA0002344708180000021
其中：
步骤(1)中催化剂I为4-吡咯烷基吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶中的一种或几种，催化剂I与1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐的摩尔比为1.5～2.0:1。
步骤(1)中所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种，所用碱与1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐的摩尔比为1.1～1.5:1。
步骤(1)中对硝基苯磺酰氯与1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐的摩尔比为1.1：1。
步骤(2)中所用催化剂II为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种，所用催化剂II与1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐的摩尔比为1:1。
步骤(2)中7-ACA与1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐的摩尔比为1:1。
步骤(2)中调节pH至4.5-6.0。
本发明取得以下有益技术效果：
1.头孢硫脒的合成反应一锅完成，操作简单，收率显著提高。
2.对硝基苯磺酰氯具有吸电子性，其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，促进了酰胺反应的顺利进行，所得产品收率和纯度均较高。
具体实施方式
实施例1
(1)250mL反应瓶中加入二氯甲烷60ml，加入1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐10.17g，加入4-吡咯烷基吡啶8.90g，加入氢氧化钠1.76g，降温至0～10℃，缓慢滴加对硝基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(9.72g溶于30ml二氯甲烷)，15min左右滴加完毕，控温0～10℃搅拌1h，HPLC检测反应基本完全，过滤，得滤液A。
(2)向滤液A中加入N,N-二甲基甲酰胺2.92g，缓慢加入7-ACA10.88g，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至4.5，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至4.5，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至4.5，控制室温搅拌2h，HPLC监控反应结束，40℃减压蒸馏，加入丙酮120mL析晶1h，过滤，40℃真空干燥4h，得头孢硫脒17.04g，收率90.2％，HPLC检测纯度99.9％，最大单杂0.06％。
实施例2
(1)250mL反应瓶中加入二氯甲烷60ml，加入1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐10.17g，加入4-二甲氨基吡啶9.77g，加入氢氧化钾2.69g，降温至0～10℃，缓慢滴加对硝基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(9.72g溶于30ml二氯甲烷)，15min左右滴加完毕，控温0～10℃搅拌1h，HPLC检测反应基本完全，过滤，得滤液A。
(2)向滤液A中加入N,N-二甲基乙酰胺3.48g，缓慢加入7-ACA10.88g，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至5.0，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至5.0，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至5.0，控制室温搅拌2h，HPLC监控反应结束，40℃减压蒸馏，加入丙酮100mL析晶1h，过滤，40℃真空干燥4h，得头孢硫脒16.83g，收率89.1％，HPLC检测纯度99.8％，最大单杂0.09％。
实施例3
(1)250mL反应瓶中加入二氯甲烷60ml，加入1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐10.17g，加入2,6-二甲基吡啶7.72g，加入碳酸钠6.36g，降温至0～10℃，缓慢滴加对硝基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(9.72g溶于30ml二氯甲烷)，15min左右滴加完毕，控温0～10℃搅拌1h，HPLC检测反应基本完全，过滤，得滤液A。
(2)向滤液A中加入N,N-二异丙基乙胺5.17g，缓慢加入7-ACA10.88g，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至5.5，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至5.5，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至5.5，控制室温搅拌2h，HPLC监控反应结束，40℃减压蒸馏，加入丙酮110mL析晶1h，过滤，40℃真空干燥4h，得头孢硫脒16.70g，收率88.4％，HPLC检测纯度99.8％，最大单杂0.08％。
实施例4
(1)250mL反应瓶中加入二氯甲烷60ml，加入1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐10.17g，加入4-吡咯烷基吡啶9.48g，加入碳酸钾7.19g，降温至0～10℃，缓慢滴加对硝基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(9.72g溶于30ml二氯甲烷)，15min左右滴加完毕，控温0～10℃搅拌1h，HPLC检测反应基本完全，过滤，得滤液A。
(2)向滤液A中加入N,N-二甲基甲酰胺2.92g，缓慢加入7-ACA10.88g，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至6.0，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至6.0，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至6.0，控制室温搅拌2h，HPLC监控反应结束，40℃减压蒸馏，加入丙酮120mL析晶1h，过滤，40℃真空干燥4h，得头孢硫脒16.81g，收率89.0％，HPLC检测纯度99.8％，最大单杂0.10％。
对比例1
(1)250mL反应瓶中加入二氯甲烷60ml，加入1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐10.17g，加入氢氧化钠1.76g，降温至0～10℃，缓慢滴加对硝基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(9.72g溶于30ml二氯甲烷)，15min左右滴加完毕，控温0～10℃搅拌1h，HPLC检测反应基本完全，过滤，得滤液A。
(2)向滤液A中加入N,N-二甲基甲酰胺2.92g，缓慢加入7-ACA10.88g，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至4.5，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至4.5，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至4.5，控制室温搅拌2h，HPLC监控反应结束，40℃减压蒸馏，加入丙酮120mL析晶1h，过滤，40℃真空干燥4h，得头孢硫脒14.75g，收率78.1％，HPLC检测纯度94.8％，最大单杂0.33％。
对比例2
(1)250mL反应瓶中加入二氯甲烷60ml，加入1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐10.17g，加入4-吡咯烷基吡啶8.90g，降温至0～10℃，缓慢滴加对硝基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(9.72g溶于30ml二氯甲烷)，15min左右滴加完毕，控温0～10℃搅拌1h，HPLC检测反应基本完全，过滤，得滤液A。
(2)向滤液A中加入N,N-二甲基甲酰胺2.92g，缓慢加入7-ACA10.88g，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至4.5，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至4.5，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至4.5，控制室温搅拌2h，HPLC监控反应结束，40℃减压蒸馏，加入丙酮120mL析晶1h，过滤，40℃真空干燥4h，得头孢硫脒11.96g，收率63.3％，HPLC检测纯度90.7％，最大单杂0.19％。
对比例3直接加入对硝基苯磺酰氯
(1)250mL反应瓶中加入二氯甲烷60ml，加入1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐10.17g，加入4-吡咯烷基吡啶8.90g，加入氢氧化钠1.76g，降温至0～10℃，加入对硝基苯磺酰氯9.72g，控温0～10℃搅拌1.5h，HPLC检测反应基本完全，过滤，得滤液A。
(2)向滤液A中加入N,N-二甲基甲酰胺2.92g，缓慢加入7-ACA10.88g，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至4.5，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至4.5，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至4.5，控制室温搅拌2h，HPLC监控反应结束，40℃减压蒸馏，加入丙酮120mL析晶1h，过滤，40℃真空干燥4h，得头孢硫脒16.13g，收率85.4％，HPLC检测纯度98.9％，最大单杂0.21％。
对比例4不加催化剂2
(1)250mL反应瓶中加入二氯甲烷60ml，加入1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐10.17g，加入4-吡咯烷基吡啶8.90g，加入氢氧化钠1.76g，降温至0～10℃，缓慢滴加对硝基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(9.72g溶于30ml二氯甲烷)，15min左右滴加完毕，控温0～10℃搅拌1h，HPLC检测反应基本完全，过滤，得滤液A。
(2)向滤液A中缓慢加入7-ACA10.88g，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至4.5，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至4.5，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至4.5，控制室温搅拌2.5h，HPLC监控反应结束，40℃减压蒸馏，加入丙酮120mL析晶1h，过滤，40℃真空干燥4h，得头孢硫脒15.28g，收率80.9％，HPLC检测纯度99.1％，最大单杂0.27％。
对比例5
(1)250mL反应瓶中加入二氯甲烷60ml，加入1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐10.17g，加入4-吡咯烷基吡啶8.90g，加入氢氧化钠1.76g，降温至0～10℃，缓慢滴加对硝基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(9.72g溶于30ml二氯甲烷)，15min左右滴加完毕，控温0～10℃搅拌1h，HPLC检测反应基本完全，过滤，得滤液A。
(2)向滤液A中加入N,N-二甲基甲酰胺2.92g，缓慢加入7-ACA10.88g，控制室温搅拌4h，HPLC监控反应结束，40℃减压蒸馏，加入丙酮120mL析晶1h，过滤，40℃真空干燥4h，得头孢硫脒11.37g，收率60.2％，HPLC检测纯度98.3％，最大单杂1.06％。
对比例6
(1)250mL反应瓶中加入二氯甲烷60ml，加入1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐10.17g，加入4-吡咯烷基吡啶8.90g，加入氢氧化钠1.76g，降温至0～10℃，缓慢滴加对硝基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(9.72g溶于30ml二氯甲烷)，15min左右滴加完毕，控温0～10℃搅拌1h，HPLC检测反应基本完全，过滤，得滤液A。
(2)向滤液A中加入N,N-二甲基甲酰胺2.92g，缓慢加入7-ACA10.88g，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至4.5，控制室温搅拌2.5h，HPLC监控反应结束，40℃减压蒸馏，加入丙酮120mL析晶1h，过滤，40℃真空干燥4h，得头孢硫脒15.66g，收率82.9％，HPLC检测纯度98.0％，最大单杂0.20％。
对比例7
(1)250mL反应瓶中加入二氯甲烷60ml，加入1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐10.17g，加入4-吡咯烷基吡啶8.90g，加入氢氧化钠1.76g，降温至0～10℃，缓慢滴加对硝基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(9.72g溶于30ml二氯甲烷)，15min左右滴加完毕，控温0～10℃搅拌1h，HPLC检测反应基本完全，过滤，得滤液A。
(2)向滤液A中加入N,N-二甲基甲酰胺2.92g，缓慢加入7-ACA10.88g，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至4.0，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至4.0，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至4.0，控制室温搅拌2h，HPLC监控反应结束，40℃减压蒸馏，加入丙酮120mL析晶1h，过滤，40℃真空干燥4h，得头孢硫脒16.38g，收率86.7％，HPLC检测纯度99.1％，最大单杂0.18％。
对比例8
(1)250mL反应瓶中加入二氯甲烷60ml，加入1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐10.17g，加入4-吡咯烷基吡啶8.90g，加入氢氧化钠1.76g，降温至0～10℃，缓慢滴加对硝基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(9.72g溶于30ml二氯甲烷)，15min左右滴加完毕，控温0～10℃搅拌1h，HPLC检测反应基本完全，过滤，得滤液A。
(2)向滤液A中加入N,N-二甲基甲酰胺2.92g，缓慢加入7-ACA10.88g，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至6.5，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至6.5，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至6.5，控制室温搅拌2h，HPLC监控反应结束，40℃减压蒸馏，加入丙酮120mL析晶1h，过滤，40℃真空干燥4h，得头孢硫脒15.92g，收率84.3％，HPLC检测纯度98,8％，最大单杂0.31％。

Claims (3)

1.一种头孢硫脒的合成工艺，其特征在于，按以下步骤进行：
(1)二氯甲烷溶剂中加入1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐，加入催化剂I，加入一种碱，降温至0～10℃，缓慢滴加对硝基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，控温0～10℃反应，反应结束后过滤，得滤液A，所述催化剂I为4-吡咯烷基吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶中的一种或几种，催化剂I与1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐的摩尔比为1.5～2.0:1，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种，碱与1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐的摩尔比为1.1～1.5:1；
(2)向滤液A中加入催化剂II，缓慢加入7-ACA，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至4.5-6.0，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至4.5-6.0，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH至4.5-6.0，控制室温反应，反应结束后，40℃减压蒸馏，加入丙酮析晶，过滤，真空干燥得头孢硫脒，所述催化剂II为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种，催化剂II与1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐的摩尔比为1:1；
反应路线如下：
Figure FDA0003792970930000011
2.根据权利要求1所述头孢硫脒的合成工艺，其特征在于，步骤(1)中对硝基苯磺酰氯与1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐的摩尔比为1.1：1。
3.根据权利要求1所述头孢硫脒的合成工艺，其特征在于，步骤(2)中7-ACA与1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐的摩尔比为1:1。
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